JP4430500B2 - Hydrogen carbonate ion-containing chemicals - Google Patents
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Description
本発明は、カルシウムイオン濃度を約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整した炭酸水素イオンを含有する安定な薬液に関する。 The present invention relates to a stable chemical solution containing hydrogen carbonate ions adjusted to a calcium ion concentration of about 2.0 to about 2.6 mEq / L.
炭酸水素イオンはカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンと反応して、不溶性微粒子を生じ、ひいては結晶を析出することが知られている。それ故、炭酸水素ナトリウムを含有する薬液中にカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを長時間共存させることはできず、患者に投与する直前にそれぞれ別個に調製された薬液を混合調製する作業を行っていた。 It is known that hydrogen carbonate ions react with calcium ions and / or magnesium ions to form insoluble fine particles and thus precipitate crystals. Therefore, calcium ions and / or magnesium ions cannot coexist in a chemical solution containing sodium hydrogen carbonate for a long time, and work is performed to mix and prepare separately prepared chemical solutions immediately before administration to a patient. It was.
最近、炭酸水素イオンとカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを共存させた一剤型薬液に関する発明が開示されている（特許第３００３５０４号、以下「５０４号」という）。これは、クエン酸および／またはクエン酸塩を“ｐＨ調整剤”として使用することで、不溶性微粒子の発生を防止し、かつ安定な電解質輸液を提供するというものである。詳細には、使用するクエン酸塩の濃度は１〜５ｍＥｑ／Ｌであり、これによってｐＨを７．０〜７．８に調整し、かつ容器の空間のガスを不活性ガスと炭酸ガスの混合ガスで置換することが安定性を保つために必須であることが開示されている。 Recently, an invention relating to a one-agent type chemical solution in which hydrogen carbonate ions and calcium ions and / or magnesium ions coexist has been disclosed (Japanese Patent No. 3003504, hereinafter referred to as “504”). This is to use citric acid and / or citrate as a “pH adjuster” to prevent the generation of insoluble fine particles and provide a stable electrolyte infusion. Specifically, the concentration of citrate used is 1 to 5 mEq / L, whereby the pH is adjusted to 7.0 to 7.8, and the gas in the container space is mixed with an inert gas and carbon dioxide gas. It is disclosed that replacement with gas is essential for maintaining stability.
このように、クエン酸は輸液製剤のｐＨ調整剤として使用されているが、特に注意すべきことは、クエン酸による副作用（クエン酸中毒、クエン酸のキレート作用によるカルシウムイオン濃度の低下など）が発生しないように、かつｐＨ調整作用のみを発揮するように使用されなければならないことである。クエン酸中毒の症状としては、血圧低下、心機能抑制、心電図異常などが見られ、これらはクエン酸による血液中のカルシウムイオン濃度の低下が原因であることが報告されている（桑 克彦、検査と技術、Vol.19、No.2、１９９１）。特に、血管内に直接投与される輸液製剤にあっては、投与量が１〜２Ｌを超える場合も珍しくなく、投与量が多くなるにつれ体内にクエン酸が多量に投与されることになり、クエン酸中毒などの副作用が生じる可能性がある。 In this way, citric acid is used as a pH adjuster for infusion preparations. However, it should be noted that side effects (such as citric acid poisoning and calcium ion concentration decrease due to chelation of citric acid) are important. It must be used so that it does not occur and only exerts a pH adjusting action. Symptoms of citric acid poisoning include decreased blood pressure, cardiac function suppression, and electrocardiogram abnormality, which have been reported to be caused by a decrease in calcium ion concentration in the blood due to citric acid (Katsuhiko Kuwa, test) And Technology, Vol.19, No.2, 1991). In particular, in the case of infusion preparations administered directly into blood vessels, it is not uncommon for the dosage to exceed 1 to 2 L, and as the dosage increases, citric acid is administered in large quantities in the body. Side effects such as acid poisoning may occur.
一方、成人の血液中に存在するクエン酸の濃度は、約０．２７〜約０．４５ｍＥｑ／Ｌであると報告されている（Henry, R. J. et al.: Clinical Chemistry, Principle and Technics, 2nd ed, p1340-1349, Harper & Row, Maryland, 1974）。そうすると、５０４号に開示されたｐＨ調整剤として使用されるクエン酸濃度（１〜５ｍＥｑ／Ｌ）は、明らかに血液中のクエン酸濃度の正常値を大きく逸脱するものであり、それによってクエン酸中毒の発生やクエン酸のキレート作用による血液中カルシウムイオン濃度の低下などを起こす可能性があり、安全性に問題がある。 On the other hand, the concentration of citrate present in the adult blood has been reported to be about 0.27 to about 0.45mEq / L (Henry, RJ et al .: Clinical Chemistry, Principle and Technics, 2 nd ed, p1340-1349, Harper & Row, Maryland, 1974). Then, the citrate concentration (1 to 5 mEq / L) used as a pH adjuster disclosed in No. 504 clearly deviates significantly from the normal value of the citrate concentration in blood, thereby There is a possibility of causing poisoning and a decrease in blood calcium ion concentration due to the chelating action of citric acid.
また、血液中に存在するカルシウムイオン濃度は約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌであることが報告されている（佐藤 哲雄、外科Ｍｏｏｋ、No.13、１９８０）。血液中のカルシウムイオン濃度が低下すると、しびれ感、テタニー発作、不眠、痙攣、ＱＴ時間の延長などの症状を示すことも報告されている（赤津 拓彦、日本臨床、５７巻、１９９９年、ｐ２３９−２４２）。 In addition, it has been reported that the calcium ion concentration present in blood is about 2.0 to about 2.6 mEq / L (Tetsuo Sato, Surgical Mook, No. 13, 1980). It has been reported that when calcium ion concentration in the blood decreases, symptoms such as numbness, tetany attack, insomnia, convulsions, prolonged QT time, etc. (Takuhiko Akazu, Japanese Clinical, Vol. 57, 1999, p239) -242).
本発明者らの検討によると、ｐＨ調整剤として輸液薬液中に１〜５ｍＥｑ／Ｌもの多量のクエン酸を含有させると、輸液製剤中のカルシウムイオン濃度は極端に低下してしまうことが判明した。すなわち、従来の炭酸水素ナトリウムを含有する一剤型薬液にあっては、当該薬液中のカルシウムイオン濃度については全く無視された薬液となっており、これによっても副作用が発生する可能性がある。
従来の薬液においては、炭酸水素イオンを含有する薬液中にカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを共存させた一剤型薬液を開発することに重点を置き過ぎたために、当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度は極めて低いものとなっていた。すなわち、血液中に存在するカルシウムイオン濃度を全く無視したものとなっていたのである。 In conventional chemical solutions, too much emphasis was placed on developing a one-pack type chemical solution in which calcium ions and / or magnesium ions coexist in a chemical solution containing hydrogen carbonate ions. The ion concentration was extremely low. That is, the calcium ion concentration present in the blood was completely ignored.
本発明の目的は、炭酸水素イオンを含有する薬液中にカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを共存させた一剤型薬液において、当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を、血液中に存在するカルシウムイオン濃度と同等に調整した薬液を提供することにある。本発明のさらなる目的は、不溶性微粒子の発生を抑制し、かつ安定で安全性が向上された一剤型薬液を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a one-pack type drug solution in which calcium ions and / or magnesium ions coexist in a drug solution containing hydrogen carbonate ions, and the calcium ion concentration in the one-pack type drug solution is determined according to calcium present in blood. The object is to provide a chemical solution adjusted to be equal to the ion concentration. A further object of the present invention is to provide a one-pack type drug solution that suppresses the generation of insoluble fine particles and is stable and improved in safety.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を、血液中に存在するカルシウムイオン濃度（２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ）と同等に調整するためには、クエン酸および／またはクエン酸塩を使用するのが有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have determined that the calcium ion concentration in the one-drug chemical solution is the calcium ion concentration present in the blood (2.0 to 2.6 mEq / L). In order to adjust to the same level, it has been found useful to use citric acid and / or citrate, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、
１） カルシウムイオン、炭酸水素イオンおよびクエン酸イオンを含有する薬液であって、薬液中のカルシウムイオン濃度が約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整されたことを特徴とする一剤型薬液、
２） 前記炭酸水素イオン濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）記載の一剤型薬液、
３） 前記炭酸水素イオン濃度が２５〜３０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）記載の一剤型薬液、
４） 前記クエン酸イオン濃度が１．０ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする１）〜３）いずれか１記載の一剤型薬液、
５） 前記クエン酸イオン濃度が０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）〜３）いずれか１記載の一剤型薬液、
６） 前記クエン酸イオン濃度が０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）〜３）いずれか１記載の一剤型薬液、
７） 前記クエン酸イオンがクエン酸ナトリウム由来であることを特徴とする１）〜６）いずれか１記載の一剤型薬液、
８） 濃度１１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン、濃度１０ｍＥｑ／Ｌ以下のカリウムイオンおよび濃度９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオンを含み、ｐＨが６．５〜７．２であって、生理食塩液に対する浸透圧比が０．７〜１．１に調整されたことを特徴とする１）〜７）いずれか１記載の一剤型薬液、
９） 該薬液が電解質輸液である１）〜８）いずれか１記載の一剤型薬液、
１０） １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液を、ガス透過性の可撓性フィルム製容器である一次包装に充填し、当該一次包装をガス非透過性の可撓性フィルムである二次包装にて密封し、二次包装と一次包装との空間部である二次包装空間部に炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、当該二次包装空間部のガス雰囲気を、実質的に酸素が存在せず、かつ、炭酸ガスを１５〜２５％程度含む窒素ガス雰囲気としたことを特徴とする一剤型薬液含有包装体、
１１） １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液を、ガス難透過性合成樹脂製容器である一次包装に充填し、当該一次包装をガス非透過性の可撓性フィルムである二次包装にて密封し、二次包装と一次包装との空間部である二次包装空間部に炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、当該二次包装空間部のガス雰囲気を、実質的に酸素が存在せず、かつ、炭酸ガスを１５〜２５％程度含む窒素ガス雰囲気としたことを特徴とする一剤型薬液含有包装体、
１２） カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含有する一剤型薬液において、クエン酸および／またはクエン酸塩を用いることを特徴とする、一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度の調整方法、
１３） 前記カルシウムイオン濃度が約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１２）記載の調整方法、
１４） 前記炭酸水素イオンの濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌであって、前記クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度が１ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする１２）または１３）記載の調整方法、
１５） カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含有する一剤型薬液の製造方法であって、クエン酸および／またはクエン酸塩を当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度の調整に用いることを特徴とする、一剤型薬液の製造方法、
１６） 前記カルシウムイオン濃度が約２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ、前記炭酸水素イオンの濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、かつ前記クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度が１ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする１５）記載の一剤型薬液の製造方法、
１７） １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液をガス透過性の可撓性フィルムからなる一次包装に充填する工程、高圧蒸気滅菌する工程および炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置するとともにガス非透過性の可撓性フィルムにて密封包装する工程を記載した順に行うことを特徴とする一剤型薬液含有包装体の製造方法、
１８） １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液をガス難透過性合成樹脂容器からなる一次包装に充填する工程、高圧蒸気滅菌する工程および炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置するとともにガス非透過性の可撓性フィルムにて密封包装する工程を記載した順に行うことを特徴とする一剤型薬液含有包装体の製造方法、を提供する。
That is, the present invention
1) A chemical solution containing calcium ions, hydrogen carbonate ions and citrate ions, wherein the calcium ion concentration in the chemical solution is adjusted to about 2.0 to about 2.6 mEq / L Chemicals,
2) The one-part pharmaceutical solution according to 1), wherein the bicarbonate ion concentration is 20 to 35 mEq / L,
3) The one-part drug solution according to 1), wherein the bicarbonate ion concentration is 25 to 30 mEq / L,
4) The one-part pharmaceutical solution according to any one of 1) to 3), wherein the citrate ion concentration is 1.0 mEq / L or less,
5) The one-part pharmaceutical solution according to any one of 1) to 3), wherein the citrate ion concentration is 0.3 to 1.0 mEq / L,
6) The one-part pharmaceutical solution according to any one of 1) to 3), wherein the citrate ion concentration is 0.6 to 1.0 mEq / L,
7) The one-part drug solution according to any one of 1) to 6), wherein the citrate ion is derived from sodium citrate,
8) Containing sodium ions with a concentration of 110 to 150 mEq / L, potassium ions with a concentration of 10 mEq / L or less and chloride ions with a concentration of 90 to 130 mEq / L, having a pH of 6.5 to 7.2, and a physiological saline solution 1) to 7), wherein the osmotic pressure ratio is adjusted to 0.7 to 1.1,
9) The one-pack type drug solution according to any one of 1) to 8), wherein the drug solution is an electrolyte infusion;
10) 1) to 9) Fill the primary packaging which is a gas-permeable flexible film container with the one-pack type chemical solution described in any one of the above, and the primary packaging with a gas-impermeable flexible film. Sealed with a certain secondary packaging, a carbon dioxide generating oxygen scavenger is installed in the secondary packaging space, which is the space between the secondary packaging and the primary packaging, and the gas atmosphere in the secondary packaging space is substantially reduced. One-pack type drug solution-containing package characterized by having a nitrogen gas atmosphere containing no oxygen and about 15 to 25% carbon dioxide,
11) 1) to 9) The one-pack type chemical solution according to any one of 1) is filled into a primary packaging which is a gas-impermeable synthetic resin container, and the primary packaging is a gas-impermeable flexible film. Seal with secondary packaging, install a carbon dioxide generating oxygen scavenger in the secondary packaging space, which is the space between the secondary packaging and the primary packaging, and make the gas atmosphere in the secondary packaging space substantially A one-pack type drug solution-containing package characterized by having a nitrogen gas atmosphere containing no oxygen and about 15 to 25% carbon dioxide;
12) A method for adjusting the concentration of calcium ions in a one-drug-type drug solution, wherein citric acid and / or citrate is used in the one-drug-type drug solution containing calcium ions and bicarbonate ions,
13) The adjustment method according to 12), wherein the calcium ion concentration is about 2.0 to about 2.6 mEq / L,
14) The adjustment method according to 12) or 13), wherein the hydrogen carbonate ion concentration is 20 to 35 mEq / L, and the citric acid and / or citrate concentration is 1 mEq / L or less. ,
15) A method for producing a one-pack type drug solution containing calcium ions and hydrogen carbonate ions, characterized in that citric acid and / or citrate is used for adjusting the calcium ion concentration in the one-pack type drug solution. , A method for producing a one-part chemical solution,
16) The calcium ion concentration is about 2.0 to 2.6 mEq / L, the bicarbonate ion concentration is 20 to 35 mEq / L, and the citric acid and / or citrate concentration is 1 mEq / L or less. 15) A method for producing a one-part drug solution according to 15),
17) A step of filling a one-pack type chemical solution of any one of 1) to 9) into a primary package made of a gas-permeable flexible film, a step of high-pressure steam sterilization, and a carbon dioxide generating oxygen scavenger are installed. And a method for producing a package containing a one-pack type drug solution, wherein the step of hermetically packaging with a gas-impermeable flexible film is performed in the order described,
18) While installing the process which fills the primary packaging which consists of a one-pack type chemical | medical solution of any one of 1) -9) any gas-permeable synthetic resin container, the process of autoclave sterilization, and a carbon dioxide generation type | formula oxygen scavenger Provided is a method for producing a one-pack type drug solution-containing package, wherein the steps of hermetically packaging with a gas-impermeable flexible film are performed in the order described.
本発明によれば、一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度が血液中に存在するカルシウムイオン濃度（約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌ）と同等に調整されているので、血中カルシウムイオン濃度が低下した患者に投与しても安全であり、また、血中カルシウムイオン濃度を低下させる虞もない。さらに、クエン酸および／またはクエン酸塩をｐＨ調整剤として使用していないので、一剤型薬液中に含まれるクエン酸および／またはクエン酸塩の量が低減化でき、クエン酸中毒の問題も回避できる。 According to the present invention, since the calcium ion concentration in the one-pack type drug solution is adjusted to be equivalent to the calcium ion concentration (about 2.0 to about 2.6 mEq / L) existing in the blood, It is safe to administer to a patient whose concentration has decreased, and there is no risk of lowering the blood calcium ion concentration. Furthermore, since citric acid and / or citrate is not used as a pH adjuster, the amount of citric acid and / or citrate contained in a single-drug chemical can be reduced, and there is a problem of citric acid poisoning. Can be avoided.
本発明の一剤型薬液に含有されるクエン酸および／またはクエン酸塩は、ｐＨ調整剤として使用するのではなく、薬液中のカルシウムイオン濃度を約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整し、不溶性微粒子の発生を抑制し、安定な薬液を作製する目的で使用する。カルシウムイオン濃度を約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整するには、一剤型薬液中の総カルシウム濃度を約２．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌとする。 The citric acid and / or citrate contained in the one-pack type drug solution of the present invention is not used as a pH adjuster, but the calcium ion concentration in the drug solution is about 2.0 to about 2.6 mEq / L. It is used for the purpose of adjusting and suppressing the generation of insoluble fine particles and producing a stable chemical solution. In order to adjust the calcium ion concentration to about 2.0 to about 2.6 mEq / L, the total calcium concentration in the one-pack type drug solution is about 2.0 to about 4.0 mEq / L.
クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度としては、カルシウムイオン濃度を２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌの範囲とする観点より、一剤型薬液中に１ｍＥｑ／Ｌ以下となるように調整する。 The concentration of citric acid and / or citrate is adjusted so as to be 1 mEq / L or less in a one-pack type drug solution from the viewpoint of setting the calcium ion concentration in the range of 2.0 to 2.6 mEq / L.
また、本発明の一剤型薬液は、第１４改正日本薬局方に規定された注射剤の不溶性微粒子試験法の基準（一剤型薬液１ｍＬ中の微粒子数に換算するとき、平均粒子径１０μｍ以上２５個以下、２５μｍ以上３個以下であるものを適とし、それ以外は不適とする。）に適合しなければならない。また、適合したものであっても、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が１０以下である一剤型薬液が好ましい。さらに、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。なお、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成から好ましい範囲にはないが、上記不溶性微粒子試験法のみに適合したものであっても、本発明の範囲内のものである。 Further, the one-pack type drug solution of the present invention is based on the standard of the insoluble fine particle test method for injections prescribed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia (when converted to the number of fine particles in 1 mL of one-pack type drug solution, the average particle size is 10 μm or more. 25 or less, 25 μm or more and 3 or less is suitable, and other than that is unsuitable). Moreover, even if it is suitable, a one-part type drug solution in which the number of fine particles having an average particle diameter of 10 μm contained in 1 mL is 10 or less is preferable from the viewpoint of production of fine particles made of calcium carbonate. Furthermore, a one-part type drug solution in which the number of fine particles having an average particle diameter of 10 μm contained in 1 mL is 4 or less is more preferable. In addition, although it is not in a preferable range from the production of fine particles made of calcium carbonate, even those suitable only for the insoluble fine particle test method are within the scope of the present invention.
上記の好ましい条件に鑑みると、一次包装がガス透過性の可撓性フィルム容器の場合、０．３ｍＥｑ／Ｌより多く１．０ｍＥｑ／Ｌ以下とするのが好ましく、０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌとするのがより好ましい。一方、一次包装がガス難透過性合成樹脂容器の場合、０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌとするのが好ましく、０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌとするのがより好ましい。 In view of the above preferable conditions, when the primary packaging is a gas permeable flexible film container, it is preferably more than 0.3 mEq / L and not more than 1.0 mEq / L, and 0.6-1.0 mEq / L L is more preferable. On the other hand, when the primary packaging is a gas permeable synthetic resin container, it is preferably 0.3 to 1.0 mEq / L, more preferably 0.6 to 1.0 mEq / L.
また、クエン酸塩には、クエン酸のナトリウム塩、クエン酸のカリウム塩、クエン酸のカルシウム塩などが含まれるが、一剤型薬液中の電解質組成を生理的な血液濃度と同等とする観点より、クエン酸のナトリウム塩を使用するのが好ましい。クエン酸とクエン酸のナトリウム塩とでは、炭酸カルシウムからなる不溶性微粒子生成を抑える観点より、クエン酸のナトリウム塩を使用する方が好ましい。 Citrate includes sodium salt of citric acid, potassium salt of citric acid, calcium salt of citric acid, etc., from the viewpoint of making the electrolyte composition in a single-drug chemical solution equivalent to physiological blood concentration More preferably, the sodium salt of citric acid is used. For citric acid and sodium salt of citric acid, it is preferable to use sodium salt of citric acid from the viewpoint of suppressing the formation of insoluble fine particles composed of calcium carbonate.
炭酸水素イオン濃度としては、代謝性アシドーシスの改善などの薬効や生理的な血液濃度と同等とする観点より、２０〜３５ｍＥｑ／Ｌが好ましく、より好ましくは２５〜３０ｍＥｑ／Ｌである。ナトリウムイオン濃度としては、安全性および有効性の観点より、１１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌが好ましく、より好ましくは１２０〜１４０ｍＥｑ／Ｌである。カリウムイオン濃度としては、安全性および有効性の観点より、１０ｍＥｑ／Ｌ以下が好ましく、より好ましくは２〜６ｍＥｑ／Ｌである。塩化物イオン濃度（Ｃｌ−）としては、塩化物イオン濃度を生理的な血液濃度と同等とする観点より、９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌが好ましく、より好ましくは１００〜１２０ｍＥｑ／Ｌである。 The hydrogen carbonate ion concentration is preferably 20 to 35 mEq / L, more preferably 25 to 30 mEq / L, from the viewpoint of making it equivalent to a medicinal effect such as improvement of metabolic acidosis and a physiological blood concentration. The sodium ion concentration is preferably 110 to 150 mEq / L, more preferably 120 to 140 mEq / L, from the viewpoints of safety and effectiveness. The potassium ion concentration is preferably 10 mEq / L or less, more preferably 2 to 6 mEq / L, from the viewpoints of safety and effectiveness. The chloride ion concentration (Cl − ) is preferably 90 to 130 mEq / L, more preferably 100 to 120 mEq / L, from the viewpoint of making the chloride ion concentration equivalent to the physiological blood concentration.
ｐＨは血管痛および血管炎などを防ぐためにｐＨを血液と同等とする観点より、６．５〜７．２が好ましく、より好ましくは６．８〜７．０である。また、溶血などを防ぐために浸透圧を血液と同等とする観点より、生理食塩液に対する浸透圧比は０．７〜１．１に調整するのが好ましく、より好ましくは０．８〜１．０である。
ｐＨ調整剤には塩酸、炭酸ガス、酢酸、乳酸、酒石酸、ＤＬ-リンゴ酸、などを使用することができるが、特に塩酸が好ましい。
The pH is preferably 6.5 to 7.2, more preferably 6.8 to 7.0, from the viewpoint of making the pH equivalent to blood in order to prevent vascular pain and vasculitis. In order to prevent hemolysis and the like, the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is preferably adjusted to 0.7 to 1.1, more preferably 0.8 to 1.0 from the viewpoint of making the osmotic pressure equivalent to blood. is there.
Hydrochloric acid, carbon dioxide, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, DL-malic acid, and the like can be used as the pH adjuster, and hydrochloric acid is particularly preferable.
その他、本発明の一剤型薬液中には、カルシウムイオン濃度２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌに影響を与えない範囲で、公知の物質（マグネシウムイオン、リン酸イオン、亜鉛イオン、鉄イオンなど）を含めることができる。 In addition, in the one-pack type drug solution of the present invention, a known substance (magnesium ion, phosphate ion, zinc ion, iron ion, etc.) within a range not affecting the calcium ion concentration of 2.0 to 2.6 mEq / L. ) Can be included.
本発明の一剤型薬液は、循環血液量および組織間液の減少時における細胞外液の補給・補正および代謝性アシドーシスの改善、急性または慢性腎不全時における人工腎臓灌流液、ろ過型またはろ過透析型人工腎臓透析の補液などに用いることができる。 One-pack type drug solution of the present invention is a supplement / correction of extracellular fluid and reduction of metabolic acidosis when circulating blood volume and interstitial fluid are decreased, artificial kidney perfusion fluid during acute or chronic renal failure, filtration type or filtration It can be used as a replacement fluid for dialysis type artificial kidney dialysis.
本発明の一剤型薬液を製造するには、例えば、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３１〜４２ｇ、塩化カリウム４．５ｇ以下、炭酸水素ナトリウム９．９〜１７．４ｇ、クエン酸３ナトリウム・二水和物０．６ｇ以下を溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整し、塩化カルシウム・二水和物０．９〜１．８ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとする。また、必要に応じて炭酸ガス適量を通気するか、滅菌前の一次包装空間部に炭酸ガスまたは炭酸ガスと不活性ガスとの混合ガスを充填するか、後で行う滅菌工程を炭酸ガス雰囲気下としてもよい。その後、その薬液をメンブランフィルター（口径０．２２μｍ）でろ過しながら、約５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム製容器（一次包装）に充填し、１００〜１２０℃にて、１５〜６０分間滅菌を行う。冷却後、滅菌後の一次包装体をガス非透過性の可撓性フィルム（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置する。炭酸ガス発生型脱酸素剤としては、三菱瓦斯化学製、エージレスＲ ＧＭ−２０、ＧＭ−５０、ＧＭ−１００などが例示される。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸水素イオンの分解抑制、ｐＨ変動防止および長期保存の観点より炭酸ガスを１５％〜２５％、好ましくは１７％〜２３％程度含む窒素ガス雰囲気とするのがよい。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等とするのがよい。
In order to produce the one-pack type drug solution of the present invention, for example, 31 to 42 g of sodium chloride, 4.5 g or less of potassium chloride, 9.9 to 17.4 g of sodium hydrogen carbonate, 3 sodium citrate / dihydrate in 5 L of water for injection Dissolve 0.6 g or less of Japanese product, adjust the pH with an appropriate amount of dilute hydrochloric acid, dissolve 0.9 to 1.8 g of calcium chloride dihydrate, add water for injection, and make the
なお、ガス透過性の可撓性フィルムとしては、通常の医薬品用輸液容器に使用される合成樹脂が用いられる。例えば、公知のポリエチレン、ポリプロピレン、およびこれらを組み合わせた多層フィルムなどが挙げられ、ガス非透過性の可撓性フィルムとしては、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリエチレン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレートおよびこれらにシリカまたはアルミナを蒸着したもの、ならびにこれらを組み合わせた多層フィルムなどが用いられる。 In addition, as a gas-permeable flexible film, the synthetic resin used for the normal pharmaceutical infusion container is used. For example, publicly known polyethylene, polypropylene, and a multilayer film combining these may be mentioned. Examples of the gas non-permeable flexible film include ethylene-vinyl alcohol copolymer, polyethylene, nylon, polyethylene terephthalate, and silica. Or what vapor-deposited alumina, the multilayer film which combined these, etc. are used.
また、本発明の一剤型薬液には、一次包装容器としてガラス製およびガス難透過性合成樹脂製の容器も用いることができる。ガス難透過性合成樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニルおよびこれらの共重合体、混合物または多層構造体などが例示される。
実施例
Moreover, the container made from glass and a gas poorly permeable synthetic resin can also be used for the 1 agent type chemical | medical solution of this invention as a primary packaging container. Examples of the gas-impermeable synthetic resin include polyethylene, polypropylene, vinyl chloride and copolymers thereof, a mixture or a multilayer structure.
Example
炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸３ナトリウム二水和物を添加した際のｐＨ変化
まず、表１記載の処方に従い、塩酸でｐＨを７．０、６．９および６．８に調整した一剤型薬液を３種類調製した。次に、クエン酸３ナトリウム二水和物（分子量：２９４．１０、以下、単に「クエン酸ナトリウム」という）を、それぞれ、０．３、０．６、０．８、１．０、３．０および５．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン ０．３、０．６、０．８、１．０、３．０および５．０ｍＥｑ／Ｌ）となるように加えた（採取量を表２に示す）。なお、理論値とは、全てが解離している状態であると仮定して算出した値である。
Changes in pH when trisodium citrate dihydrate was added to a bicarbonate-containing chemical solution First, one agent adjusted to pH 7.0, 6.9 and 6.8 with hydrochloric acid according to the formulation described in Table 1 Three types of mold chemicals were prepared. Next, trisodium citrate dihydrate (molecular weight: 294.10, hereinafter simply referred to as “sodium citrate”) was added to 0.3, 0.6, 0.8, 1.0, 3. 0 and 5.0 mEq / L (theoretical values: citrate ions 0.3, 0.6, 0.8, 1.0, 3.0 and 5.0 mEq / L). (Shown in Table 2). The theoretical value is a value calculated on the assumption that all are dissociated.
その結果、図１に示したように、クエン酸ナトリウムを添加しても薬液のｐＨは変動しなかったことから、ｐＨ調整剤として作用していないことが明らかとなった。 As a result, as shown in FIG. 1, even when sodium citrate was added, the pH of the drug solution did not change, and thus it became clear that it did not act as a pH adjuster.
炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸を添加した際のｐＨ変化
実施例１と同様に、表１記載の処方に従い、塩酸でｐＨを７．０、６．９および６．８に調整した一剤型薬液を３種類調製した。次に、クエン酸一水和物(分子量：２１０．１４、以下、単に「クエン酸」という）を、それぞれ、０．３、０．６、０．８および１．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン ０．３、０．６、０．８および１．０ｍＥｑ／Ｌ）となるように加えた（採取量を表３に示す）。
その結果、図２に示したように、クエン酸を添加しても薬液のｐＨはほとんど変動しなかった。
Change in pH when citric acid was added to a bicarbonate-containing chemical solution In the same manner as in Example 1, according to the formulation described in Table 1, the one-pack type in which the pH was adjusted to 7.0, 6.9 and 6.8 with hydrochloric acid Three types of chemical solutions were prepared. Next, citric acid monohydrate (molecular weight: 210.14, hereinafter simply referred to as “citric acid”) was added to 0.3, 0.6, 0.8 and 1.0 mEq / L (theoretical value: Citrate ions (0.3, 0.6, 0.8, and 1.0 mEq / L) were added (collected amounts are shown in Table 3).
As a result, as shown in FIG. 2, the pH of the chemical solution hardly changed even when citric acid was added.
クエン酸ナトリウムを用いた一剤型薬液の処方とカルシウムイオン濃度
表４記載の処方に従い、一剤型薬液を６種類（処方１〜６）調製した。また、処方１〜６における各成分の濃度を表５に示す。なお、本明細書に記載の各成分の数値は、カルシウムイオン濃度についてのみ実測値で示し、その他については理論値で示した。
Formulation and calcium ion concentration of one-drug type chemical solution using sodium citrate According to the formulation shown in Table 4, six types of one-drug type chemical solution (
処方１〜６の一剤型薬液の製造は次のようにして行った。処方１の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇおよび炭酸水素ナトリウム１４．２ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム二水和物（以下、単に「塩化カルシウム」という）１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
Manufacture of the 1 type chemical | medical solution of prescription 1-6 was performed as follows. In the case of
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、製品１とした。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ ＧＭ−１００）を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸ガスを約２０％程度含む窒素ガス雰囲気となっていた。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等となっていた。
Then, while filtering through a membrane filter (pore size 0.22 μm), each 500 mL is filled into a gas-permeable flexible film (material: polyethylene, thickness: about 250 μm) (primary packaging) and autoclaved according to conventional methods. Went. After cooling, the sterilized primary package is a gas barrier flexible film (material; inner layer: polyethylene, intermediate layer: ethylene vinyl alcohol copolymer / nylon, outer layer: polyethylene terephthalate, thickness: about 100 μm) (secondary Packaging), and a carbon dioxide-generating oxygen scavenger along with an appropriate amount of air was installed in the space between the primary and secondary packaging (secondary packaging space) to obtain
処方２の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇ、炭酸水素ナトリウム１４．２ｇおよびクエン酸ナトリウム０．１８ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
In the case of
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ ＧＭ−１００）を設置し、製品２とした。
Then, while filtering through a membrane filter (pore size 0.22 μm), each 500 mL is filled into a gas-permeable flexible film (material: polyethylene, thickness: about 250 μm) (primary packaging) and autoclaved according to conventional methods. Went. After cooling, the sterilized primary package is a gas barrier flexible film (material; inner layer: polyethylene, intermediate layer: ethylene vinyl alcohol copolymer / nylon, outer layer: polyethylene terephthalate, thickness: about 100 μm) (secondary installed with sealed packaging at packaging), primary packaging and secondary packaging space (secondary packaging space) in an appropriate amount of air carbon dioxide-generating oxygen absorber a (Mitsubishi gas chemical, Ageless R GM-100) And
処方３〜６も処方２と同様に調製し、処方３〜６の製品（それぞれ製品３、４、５および６）を作製した。なお、処方３の場合は、クエン酸ナトリウムを０．３５ｇ添加し、処方４の場合は、クエン酸ナトリウムを０．４７ｇ添加し、処方５の場合は、クエン酸ナトリウムを０．５９ｇ添加し、処方６の場合は、塩化ナトリウムを３４．９ｇおよびクエン酸ナトリウムを１．７６ｇ添加している。
Formulations 3-6 were also prepared in the same manner as
製品１〜６について、それぞれ一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を測定した結果、製品１〜５のカルシウムイオン濃度は２．０４〜２．３４ｍＥｑ／Ｌを示した。これは血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲（２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ）と同等であった。一方、製品６のカルシウムイオン濃度は１．３２ｍＥｑ／Ｌを示し、血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲を大きく下回っていた（表５、図３）。
As a result of measuring the calcium ion concentration in the one-pack type chemical solution for each of the
すなわち、カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含む一剤型製剤において、カルシウムイオン濃度を２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌに企図する場合は、当該一剤型製剤中に添加するクエン酸ナトリウムを１ｍＥｑ／Ｌ以下（理論値：クエン酸イオン １ｍＥｑ／Ｌ以下）にしなければならないことが判明した。
That is, in a one-part preparation containing calcium ions and bicarbonate ions, when a calcium ion concentration is intended to be 2.0 to 2.6 mEq / L, sodium citrate added to the one-part preparation is added to 1 mEq / L. It was found that it should be L or less (theoretical value:
クエン酸を用いた一剤型薬液の処方とカルシウムイオン濃度
表６記載の処方に従い、一剤型薬液を７種類（処方７〜１３）を調製した。また、処方７〜１３における各成分の濃度を表７に示す（表５と同様に、カルシウムイオン濃度のみ測定値で示し、その他については理論値で示した）。
Formulation and calcium ion concentration of single-drug type chemical solution using citric acid Seven types of single-drug type chemical solution (prescriptions 7 to 13) were prepared according to the formulation shown in Table 6. Moreover, the density | concentration of each component in prescription 7-13 is shown in Table 7 (similar to Table 5, only the calcium ion density | concentration was shown by the measured value, and the other was shown by the theoretical value).
処方７〜１３の一剤型薬液の製造は次のようにして行った。処方７の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇおよび炭酸水素ナトリウム１４．２ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
Manufacture of the one-part type chemical | medical solution of prescriptions 7-13 was performed as follows. In the case of formulation 7, 36.0 g of sodium chloride, 1.80 g of potassium chloride and 14.2 g of sodium bicarbonate were dissolved in 5 L of water for injection, and the pH was adjusted with an appropriate amount of dilute hydrochloric acid. Thereafter, 1.20 g of calcium chloride was dissolved, and water for injection was added to make the
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ ＧＭ−１００）を設置し、製品７とした。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸ガスを約２０％程度含む窒素ガス雰囲気となっていた。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等となっていた。 Then, while filtering through a membrane filter (pore size 0.22 μm), each 500 mL is filled into a gas-permeable flexible film (material: polyethylene, thickness: about 250 μm) (primary packaging) and autoclaved according to conventional methods. Went. After cooling, the sterilized primary package is a gas barrier flexible film (material; inner layer: polyethylene, intermediate layer: ethylene vinyl alcohol copolymer / nylon, outer layer: polyethylene terephthalate, thickness: about 100 μm) (secondary installed with sealed packaging at packaging), primary packaging and secondary packaging space (secondary packaging space) in an appropriate amount of air carbon dioxide-generating oxygen absorber a (Mitsubishi gas chemical, Ageless R GM-100) Product 7 By installing a carbon dioxide generating oxygen scavenger, the gas atmosphere in the secondary packaging space is substantially nitrogen-free and a nitrogen gas atmosphere containing about 20% carbon dioxide. It was. Moreover, the space part in the primary package was also equivalent to the gas atmosphere in the space part in the secondary package.
処方８の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇ、炭酸水素ナトリウム１４．２ｇおよびクエン酸０．１２５ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
In the case of
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ ＧＭ−１００）を設置し、製品８とした。
Then, while filtering through a membrane filter (pore size 0.22 μm), each 500 mL is filled into a gas-permeable flexible film (material: polyethylene, thickness: about 250 μm) (primary packaging) and autoclaved according to conventional methods. Went. After cooling, the sterilized primary package is a gas barrier flexible film (material; inner layer: polyethylene, intermediate layer: ethylene vinyl alcohol copolymer / nylon, outer layer: polyethylene terephthalate, thickness: about 100 μm) (secondary installed with sealed packaging at packaging), primary packaging and secondary packaging space (secondary packaging space) in an appropriate amount of air carbon dioxide-generating oxygen absorber a (Mitsubishi gas chemical, Ageless R GM-100)
処方９〜１３の場合も処方８と同様に調製し、処方９〜１３の製品（それぞれ製品９〜１３）を作製した。なお、処方９の場合は、クエン酸を０．２５ｇ添加し、処方１０の場合は、クエン酸を０．３４ｇ添加し、処方１１の場合はクエン酸を０．４２ｇ添加し、処方１２の場合はクエン酸を１．２６ｇ添加し、処方１３の場合はクエン酸を２．１０ｇ添加している。
In the case of Formulations 9 to 13, preparations were made in the same manner as
製品７〜１３について、それぞれ一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を測定した結果、製品７〜１１のカルシウムイオン濃度は１．９６〜２．３４ｍＥｑ／Ｌを示した。これは血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲（２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ）とほぼ同等であった。一方、製品１２および１３のカルシウムイオン濃度は、それぞれ１．３０および０．８１ｍＥｑ／Ｌを示し、血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲を大きく下回っていた（表７、図４）。すなわち、カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含む一剤型製剤において、カルシウムイオン濃度を２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌと同等に企図する場合は、当該一剤型製剤中に添加するクエン酸濃度を１ｍＥｑ／Ｌ以下（理論値：クエン酸イオン １ｍＥｑ／Ｌ以下）にしなければならないことが判明した。
As a result of measuring the calcium ion concentration in the one-pack type chemical solution for each of the products 7 to 13, the calcium ion concentration of the products 7 to 11 was 1.96 to 2.34 mEq / L. This was almost equivalent to the normal range of calcium ion concentration in blood (2.0 to 2.6 mEq / L). On the other hand, the calcium ion concentrations of products 12 and 13 were 1.30 and 0.81 mEq / L, respectively, which was well below the normal range of calcium ion concentration in blood (Table 7, FIG. 4). That is, in a one-part preparation containing calcium ions and hydrogen carbonate ions, when the calcium ion concentration is intended to be equivalent to 2.0 to 2.6 mEq / L, the citric acid concentration added to the one-part preparation is It was found that it must be 1 mEq / L or less (theoretical value:
安定性試験
実施例３で作製した製品１〜６について、室温下にて１週間、２週間および３カ月保存した時の安定性試験を行った（それぞれ表８、表９および表１０）。
Stability test The
なお、ｐＨはｐＨメーター（東亜電波製、ＨＭ−60Ｖ型）、不溶性微粒子数は光遮蔽型自動微粒子測定装置（リオン製、ＫＬ−０３システム）、炭酸水素イオン含量％は液体クロマトグラフィー装置（島津製、ＬＣ−６Ａシステム）、および酸素および炭酸ガス濃度は包装用Ｏ２/ＣＯ２濃度計（東レエンジニアリング製、ＰＧ−1000型）を用いて行った。 The pH is a pH meter (manufactured by Toa Denki, HM-60V type), the number of insoluble fine particles is a light-shielding automatic fine particle measuring device (Lion, KL-03 system), and the bicarbonate ion content% is a liquid chromatography device (Shimadzu). Manufactured, LC-6A system), and oxygen and carbon dioxide gas concentrations were measured using a packaging O 2 / CO 2 concentration meter (manufactured by Toray Engineering, PG-1000 type).
また、不溶性微粒子数の測定は、第１４改正日本薬局方の注射剤の不溶性微粒子試験法に従い、一剤型薬液を室温で１週間、２週間および３ヵ月保存後にそれぞれ光遮蔽型自動微粒子測定装置により行った。いずれの期間も一剤型薬液１ｍＬ中の個数に換算するとき、１０μｍ以上２５個以下、２５μｍ以上３個以下であるものを適とし、それ以外は不適とした。 In addition, the number of insoluble fine particles was measured according to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia injection insoluble fine particle test method, after the one-part type drug solution was stored at room temperature for 1 week, 2 weeks and 3 months, respectively. It went by. In any period, when converted to the number in 1 mL of a one-pack type drug solution, those that are 10 μm or more and 25 or less and 25 μm or more and 3 or less are appropriate, and other than that are inappropriate.
その結果、製品１（クエン酸イオン無添加）の室温放置後１週間は、不溶性微粒子数が不適であることが判明した。製品２〜６についてはいずれの期間においても適となった。
As a result, it was found that the number of insoluble fine particles was unsuitable for 1 week after leaving Product 1 (without addition of citrate ions) at room temperature.
また、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。製品番号２〜６は１０μｍの不溶性微粒子数がいずれの期間においても４個以下であったので、より好ましい製品であると言える。すなわち、クエン酸ナトリウム濃度０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン ０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌ）の一剤型薬液がより好ましい。 In addition, from the viewpoint of producing fine particles made of calcium carbonate, a one-part type drug solution in which the number of fine particles having an average particle size of 10 μm contained in 1 mL is 4 or less is more preferable. Product Nos. 2 to 6 are more preferable products because the number of insoluble fine particles of 10 μm was 4 or less in any period. That is, a one-pack type drug solution having a sodium citrate concentration of 0.6 to 1.0 mEq / L (theoretical value: citrate ion 0.6 to 1.0 mEq / L) is more preferable.
安定性試験
実施例４で作製した製品７〜１３について、室温下にて１週間、２週間および３カ月保存した時の安定性試験を実施例５と同様に行った（それぞれ表１１、表１２および表１３）。
その結果、製品７（クエン酸イオン無添加）の室温放置１週間後の不溶性微粒子数は不適であると判明した。製品８〜１３についてはいずれの期間においても適となった。
Stability test About the products 7-13 produced in Example 4, the stability test when it preserve | saved at room temperature for 1 week, 2 weeks, and 3 months was done like Example 5 (Table 11, Table 12 respectively). And Table 13).
As a result, it was found that the number of insoluble fine particles after 1 week at room temperature of product 7 (no citrate ion added) was inappropriate.
また、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が１０以下である一剤型薬液が好ましい。さらに、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。製品番号８は平均粒子径１０μｍの微粒子数が１５個検出されたので、好ましい製品とは言えない。一方、製品番号９〜１３は１０μｍの不溶性微粒子数が４個以下であったので、より好ましい製品であると言える。すなわち、クエン酸濃度０．３ｍＥｑ/Ｌより多く１．０ｍＥｑ/Ｌ以下（理論値：クエン酸イオン ０．３ｍＥｑ／Ｌより多く１．０ｍＥｑ／Ｌ以下）であるとするのが好ましく、０．６〜１．０ｍＥｑ/Ｌ（理論値：クエン酸イオン ０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌ）とするのがより好ましい。製品８と製品２を比較すると、製品２の方が発生する不溶性微粒子数が少ない傾向を示した。従って、クエン酸イオンはクエン酸ナトリウム由来の方が好ましいと考えられる。
In addition, from the viewpoint of producing fine particles made of calcium carbonate, a one-pack type drug solution in which the number of fine particles having an average particle diameter of 10 μm contained in 1 mL is 10 or less is preferable. Furthermore, a one-part type drug solution in which the number of fine particles having an average particle diameter of 10 μm contained in 1 mL is 4 or less is more preferable. Product No. 8 is not a preferred product because 15 particles with an average particle size of 10 μm were detected. On the other hand, the product numbers 9 to 13 are more preferable products because the number of insoluble fine particles of 10 μm is 4 or less. That is, the citric acid concentration is preferably more than 0.3 mEq / L and 1.0 mEq / L or less (theoretical value: more than 0.3 mEq / L citrate ion and 1.0 mEq / L or less), 0.6 -1.0 mEq / L (theoretical value: citrate ion 0.6-1.0 mEq / L) is more preferable. When
ガス難透過性合成樹脂製容器に充填した製剤の安定性試験
実施例４で作製した処方７〜１０について、５００ｍＬずつをガス難透過性合成樹脂製容器（材質；ポリエチレン、厚み；約３００〜５００μｍ）（一次容器）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行い、冷却後、滅菌後の一次包装体をガス非透過性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ ＧＭ−１００）を設置し、それぞれ製品７Ａ〜１０Ａとした。
Stability test of preparation filled in container made of poorly gas permeable synthetic resin About prescriptions 7 to 10 prepared in Example 4, 500 mL each was made of a gas permeable synthetic resin container (material: polyethylene, thickness: about 300 to 500 μm). ) (Primary container), autoclaved according to conventional methods, and after cooling, the sterilized primary package is a gas-impermeable flexible film (material; inner layer: polyethylene, intermediate layer: ethylene vinyl alcohol) Copolymer / nylon, outer layer: polyethylene terephthalate, thickness: approx. 100μm) (secondary packaging) sealed and packaged with carbon dioxide with appropriate amount of air in the primary packaging and secondary packaging space (secondary packaging space) A gas generating oxygen scavenger (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., Ageless R GM-100) was installed, and products 7A to 10A were obtained.
製品７Ａ〜１０Ａについて、室温下にて３カ月保存した時の安定性試験を実施例５と同様に行った（表１４）。
その結果、製品７Ａ（クエン酸イオン無添加）の不溶性微粒子数は不適であると判明した。製品８Ａ〜１０Ａについてはいずれも適となった。
About the products 7A-10A, the stability test when it preserve | saved for three months at room temperature was done like Example 5 (Table 14).
As a result, it was found that the number of insoluble fine particles of product 7A (without addition of citrate ions) was inappropriate. All of the products 8A to 10A were suitable.
また、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。製品８Ａ〜１０Ａは１０μｍの不溶性微粒子数がいずれの期間においても４個以下であったので、より好ましい製品であると言える。すなわち、クエン酸濃度０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン ０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌ）とするのがより好ましい。 In addition, from the viewpoint of producing fine particles made of calcium carbonate, a one-part type drug solution in which the number of fine particles having an average particle size of 10 μm contained in 1 mL is 4 or less is more preferable. The products 8A to 10A are more preferable products because the number of insoluble fine particles of 10 μm was 4 or less in any period. That is, the citric acid concentration is more preferably 0.3 to 1.0 mEq / L (theoretical value: citrate ion 0.3 to 1.0 mEq / L).
炭酸水素イオン含量を変化させた製剤の安定化試験
表１５記載の処方に従い、製品３の炭酸水素イオン濃度を２５、３０および３５ｍＥｇ／Ｌと変化させた製剤（処方３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄ）を調製した。
Stabilization test of formulations with varying bicarbonate ion content Prepared formulations (formulations 3B, 3C and 3D) with the bicarbonate ion concentration of product 3 changed to 25, 30 and 35 mEg / L according to the formulation shown in Table 15 did.
処方３Ｂ〜３Ｄの一剤型薬液の製造は次のようにして行った。処方３Ｂの場合、注射用水３．５Ｌに塩化ナトリウム２４．５ｇ、塩化カリウム１.２０ｇ、クエン酸ナトリウム０．２３５ｇおよび炭酸水素ナトリウム８．５８ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム０．８０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を４Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。 Manufacture of the 1 type chemical | medical solution of prescription 3B-3D was performed as follows. In the case of Formulation 3B, 24.5 g of sodium chloride, 1.20 g of potassium chloride, 0.235 g of sodium citrate and 8.58 g of sodium bicarbonate were dissolved in 3.5 L of water for injection, and the pH was adjusted with an appropriate amount of dilute hydrochloric acid. Thereafter, 0.80 g of calcium chloride was dissolved, and water for injection was added to make the total volume 4L. Next, an appropriate amount of carbon dioxide gas was vented as necessary.
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、外層：アルミナを蒸着したポリエチレンテレフタレート、厚み；約６０μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、製品３Ｂとした。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ ＧＭ−１００）を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸ガスを約２０％程度含む窒素ガス雰囲気となっていた。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等となっていた。 Then, while filtering through a membrane filter (pore size 0.22 μm), each 500 mL is filled into a gas-permeable flexible film (material: polyethylene, thickness: about 250 μm) (primary packaging) and autoclaved according to conventional methods. Went. After cooling, the primary package after sterilization is hermetically packaged with a gas barrier flexible film (material; inner layer: polyethylene, outer layer: polyethylene terephthalate vapor-deposited alumina, thickness: about 60 μm) (secondary packaging). A carbon dioxide generating oxygen scavenger was installed together with an appropriate amount of air in the primary packaging and secondary packaging space (secondary packaging space) to obtain Product 3B. By installing a carbon dioxide generating oxygen scavenger (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., Ageless R GM-100), the gas atmosphere in the secondary packaging space is substantially free of oxygen and carbon dioxide gas. Was a nitrogen gas atmosphere containing about 20%. Moreover, the space part in the primary package was also equivalent to the gas atmosphere in the space part in the secondary package.
処方３Ｃおよび３Ｄも処方３Ｂと同様に調製し、処方３Ｃおよび３Ｄの製品（それぞれ製品３Ｃおよび３Ｄ）を作製した。なお、処方３Ｃの場合は、炭酸水素ナトリウムを１０．２９ｇ添加し、処方３Ｄの場合は、炭酸水素ナトリウムを１２．０１ｇ添加している。 Formulations 3C and 3D were prepared in the same manner as Formulation 3B to produce products of Formulations 3C and 3D (Products 3C and 3D, respectively). In the case of prescription 3C, 10.29 g of sodium hydrogen carbonate is added, and in the case of prescription 3D, 12.01 g of sodium hydrogen carbonate is added.
製品３Ｂ〜３Ｄについて、室温下にて３カ月保存した時の安定性試験を実施例５と同様に行った（表１７）。
その結果、製品３Ｂ〜３Ｄについてはいずれも適となった。
The products 3B to 3D were subjected to a stability test when stored for 3 months at room temperature in the same manner as in Example 5 (Table 17).
As a result, the products 3B to 3D were all suitable.
ラットアシドーシスモデルにおける各種製品の投与による血中イオン化カルシウム濃度の変動
ＳＤ系雄性ラット（５週齢）を１５時間以上絶食した後、ウレタン（１．２ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を用いて麻酔し、ヘパリン１００Ｕ／ラットを静脈内投与した。その後、薬液投与用および脱血用カテーテルをそれぞれ大腿静脈および大腿動脈に留置した。大腿動脈に留置したカニューレより１ｍＬ脱血し，その１０分後および２０分後にそれぞれ１ｍＬおよび０．５ｍＬ脱血を行った。最終の脱血（０．５ｍＬの脱血）終了５分後に頸静脈より血中イオン化カルシウム濃度を測定するための血液０．５ｍＬを採血し、その後薬液投与用カテーテルより酢酸リンゲル液（クエン酸ナトリウム濃度０ｍＥｇ／Ｌ）、製品９（クエン酸ナトリウム濃度０．６ｍＥｑ／Ｌ）、製品１１（クエン酸ナトリウム濃度１．０ｍＥｑ／Ｌ）、または製品１２（クエン酸ナトリウム濃度３．０ｍＥｑ／Ｌ）の製剤をそれぞれ２０ｍＬ／ｋｇ／分の速度で１０分間投与した。投与終了直後、頸静脈より０．５ｍＬ採血しイオン化カルシウムを測定し、製剤投与前の血漿イオン化カルシウム濃度との差を求めた（図５）。
Changes in blood ionized calcium concentration by administration of various products in rat acidosis model After SD male rats (5 weeks old) were fasted for 15 hours or more, they were anesthetized using urethane (1.2 g / kg, intraperitoneal administration). Heparin 100 U / rat was administered intravenously. Thereafter, the drug solution administration and blood removal catheters were placed in the femoral vein and the femoral artery, respectively. From the cannula placed in the femoral artery, 1 mL of blood was removed, and 10 and 20 minutes later, 1 mL and 0.5 mL of blood were removed, respectively. Five minutes after the end of the final blood removal (0.5 mL blood removal), 0.5 mL of blood was collected from the jugular vein to measure the blood ionized calcium concentration, and then Ringer's acetate acetate (sodium citrate concentration) from the catheter for
その結果、ラットアシドーシスモデルに、イオン化カルシウム濃度を変化させた製剤を静脈内投与すると製剤中のイオン化カルシウム濃度の含有量に依存して血中イオン化カルシウム濃度が低下した。この低下は製品１１および１２（クエン酸ナトリウム濃度１ｍＥｑ／Ｌおよび３ｍＥｑ／Ｌ）においては，コントロールとして用いた酢酸リンゲル液（クエン酸ナトリウム濃度０ｍＥｑ／Ｌ）に比べ統計学的に有意な変化であった。この結果より、血中イオン化カルシウム濃度の有意な低下を引き起こす製品１１および１２は炭酸水素イオン含有薬液としては不適であり、血中イオン化カルシウム濃度の低下がわずかであった製品９が炭酸水素イオン含有薬液として好適な製品であることがわかる。
As a result, when a formulation with different ionized calcium concentration was intravenously administered to a rat acidosis model, the blood ionized calcium concentration decreased depending on the content of ionized calcium concentration in the formulation. This decrease was statistically significant in products 11 and 12 (
本発明の一剤型薬液は、循環血液量および組織間液の減少時における細胞外液の補給・補正および代謝型アンドーシスの改善、急性または慢性腎不全時における人工腎臓灌流液、ろ過型またはろ過透析型人工腎臓透析の補液などに用いることができる。 The one-pack type drug solution of the present invention is a supplement / correction of extracellular fluid when circulating blood volume and interstitial fluid are reduced and improvement of metabolic type andosis, artificial kidney perfusion fluid during acute or chronic renal failure, filtration type or filtration It can be used as a replacement fluid for dialysis type artificial kidney dialysis.
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