JP5360608B2 - PROLINAMIDE DERIVATIVE, ORGANIC CATALYST COMPRISING SALT OF THE SAME AND ACID, AND METHOD FOR PRODUCING β-HYDROXYcarbonyl COMPOUND USING THE ORGANIC CATALYST - Google Patents

PROLINAMIDE DERIVATIVE, ORGANIC CATALYST COMPRISING SALT OF THE SAME AND ACID, AND METHOD FOR PRODUCING β-HYDROXYcarbonyl COMPOUND USING THE ORGANIC CATALYST Download PDF

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Description

本発明は、プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩構成された有機触媒およびその有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a prolinamide derivative, an organic catalyst composed of a salt of the prolinamide derivative and an acid, and a method for producing a β-hydroxycarbonyl compound using the organic catalyst.

従来、金属触媒を用いる不斉合成技術は盛んに研究されてきた。2000年にList、Barbasらによって“有機触媒”と名づけられた新規触媒系が盛んに研究されるようになってきた(非特許文献1参照)。特に彼らが報告したL−プロリンをアルドール反応の触媒として用いる合成法は、L−プロリンが安価に入手可能であることから爆発的に研究が行われている。   Conventionally, asymmetric synthesis techniques using metal catalysts have been actively studied. In 2000, a new catalyst system named “organic catalyst” by List, Barbas et al. Has been actively studied (see Non-Patent Document 1). In particular, the synthesis method using L-proline reported by them as a catalyst for the aldol reaction has been studied explosively because L-proline is available at a low cost.

また、プロリン触媒の修飾化も検討されており、その一例としてN−アリールスルホニル−L−プロリンアミド(N-arylsulfonyl-L-prolinamide)が挙げられる(例えば、非特許文献2、3、4参照)。ちなみに、このN−アリールスルホニル−L−プロリンアミドは、S、O、N等のヘテロ官能基を有さないアリール基を持つものである。
B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. A. Berkessel, B. Koch, J. Lex, Adv. Synth. Catal. 2004, 346,1141-1146 A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, D. A. Longbottom, J. B. Gold, S. V. Ley, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84-96 H. Sunden, N. Dahlin, I. Ibrahen, H. Adolfsson, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3385-3389
In addition, modification of a proline catalyst has been studied, and an example thereof is N-arylsulfonyl-L-prolinamide (see, for example, Non-Patent Documents 2, 3, and 4). . By the way, this N-arylsulfonyl-L-prolinamide has an aryl group having no hetero functional group such as S, O, and N.
B. List, RA Lerner, CF Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. A. Berkessel, B. Koch, J. Lex, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1141-1146 AJA Cobb, DM Shaw, DA Longbottom, JB Gold, SV Ley, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84-96 H. Sunden, N. Dahlin, I. Ibrahen, H. Adolfsson, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3385-3389

しかし、上記した従来の有機触媒のいずれにおいても、アルドール反応の触媒として用いた場合、反応生成物の立体選択性が低い場合が多いという問題がある。   However, any of the conventional organic catalysts described above has a problem that the stereoselectivity of the reaction product is often low when used as a catalyst for an aldol reaction.

特に、アルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成において、上記した従来の有機触媒を用いた場合では、合成されるコンボルタマイジン誘導体の立体選択性が低いという問題がある。   In particular, when synthesizing a convoltamidine derivative by an aldol reaction, when the above-described conventional organic catalyst is used, there is a problem that the stereoselectivity of the synthesized convoltamidine derivative is low.

本発明は上記点に鑑みて、アルドール反応に用いられる有機触媒であって、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる新規有機触媒を提供することを第1の目的とするまた、この新規有機触媒を用いたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法を提供することを第2の目的とする。 In view of the above points, the present invention has a first object to provide a novel organic catalyst that is an organic catalyst used in an aldol reaction and can enhance the stereoselectivity of a reaction product as compared with a conventional catalyst. To do . Further, to provide a method for producing a β- hydroxycarbonyl compounds using this novel organic catalyst and the second object.

本発明者は、分子内相互作用によって新しい不斉空間を分子内に創成することで、上記目的を達成しようとする戦略のもと、プロリンアミドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を導入することにより、プロリンアミドのアミド水素とヘテロ原子との分子内水素結合が可能な下記の新規有機触媒の合成に成功し、本発明を完成するに至った。 The present inventor introduces a heteroarylsulfonyl group on the nitrogen atom of proline amide under the strategy of achieving the above objective by creating a new asymmetric space in the molecule by intramolecular interaction. As a result, the following novel organic catalyst capable of intramolecular hydrogen bonding between the amide hydrogen of the proline amide and the heteroatom was successfully synthesized, and the present invention was completed.

請求項1に記載の新規有機触媒は、カルボニル化合物とケトンとのアルドール反応に用いられる有機触媒であって、 The novel organic catalyst according to claim 1 is an organic catalyst used for an aldol reaction between a carbonyl compound and a ketone,

(式中のRは、置換基を有しても良いヘテロアリール基を表す)
式(I)で示される構造、もしくは、式(I)で示される構造の鏡像異性体であり、式(I)中のプロリンアミドのアミド水素と前記ヘテロアリール基のヘテロ原子との間に分子内水素結合が形成されているプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩で構成されることを特徴とするものである。
(Wherein R represents a heteroaryl group which may have a substituent)
Structure of formula (I), or enantiomers der structure represented by the formula (I) is, between the amide hydrogen of prolinamide in formula (I) with heteroatoms of the heteroaryl group proline amide derivative intramolecular hydrogen bonds that are formed, or, the same is characterized in being constituted by salts with acids.

請求項1に記載の新規有機触媒としては、請求項2、3、に記載の構成を採用することが好ましい。 As the novel organic catalyst according to claim 1, it is preferable to adopt the structure according to claims 2, 3, and 4 .

請求項2に記載の新規有機触媒は、式(I)中のヘテロアリール基がチオフェンであり、 The novel organic catalyst according to claim 2, wherein the heteroaryl group in formula (I) is thiophene,

式(II)で示される構造、もしくは、式(II)で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩で構成されるものである。 A structure represented by the formula (II) or a proline amide derivative which is an enantiomer of the structure represented by the formula (II) or a salt thereof with an acid.

さらに、請求項3に記載の新規有機触媒は、式(II)中の酸がトリフルオロ酢酸であり、 Further, in the novel organic catalyst according to claim 3, the acid in formula (II) is trifluoroacetic acid,

(式中のTFAはトリフルオロ酢酸を表す)
式(III)で示される構造、もしくは、式(III)で示される構造の鏡像異性体であるプロリンアミド誘導体と酸との塩で構成されるものである。
(Wherein TFA represents trifluoroacetic acid)
It is composed of a salt of a structure represented by the formula (III) or a prolinamide derivative which is an enantiomer of the structure represented by the formula (III) and an acid.

また、請求項4に記載の新規有機触媒は、式(I)中のヘテロアリール基が、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、N−アルキルイミダゾリル基のいずれか1つであることを特徴とするものである。The novel organic catalyst according to claim 4, wherein the heteroaryl group in formula (I) is any one of benzothienyl group, furyl group, benzofuryl group, pyridyl group, quinolyl group, imidazolyl group, and N-alkylimidazolyl group. Or one of them.
また、請求項5に記載の発明では、請求項1、2、3、4に記載の有機触媒が、カルボニル化合物とケトンとのアルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成に用いられるものであることを特徴としている。In the invention described in claim 5, the organic catalyst described in claims 1, 2, 3, and 4 is used for the synthesis of a combortamidine derivative by an aldol reaction between a carbonyl compound and a ketone. It is characterized by.

また、請求項に記載の発明では、請求項1、2、3、4のいずれか1つに記載の有機触媒を用いて、カルボニル化合物とケトンとの前記アルドール反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造することを特徴としている。 Moreover, in invention of Claim 6 , using the organic catalyst as described in any one of Claims 1, 2 , 3 , and 4 , it is (beta) -hydroxycarbonyl compound by the said aldol reaction of a carbonyl compound and a ketone. It is characterized by manufacturing.

請求項に記載の発明のように、請求項1〜に記載の新規有機触媒を用いることで、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる。 As in the invention described in claim 6 , by using the novel organic catalyst described in claims 1 to 4 , the stereoselectivity of the reaction product can be enhanced as compared with the conventional catalyst.

特に、請求項に記載の発明のように、前記ケトンとしてイサチン誘導体を用い、前記カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いた前記アルドール反応により、前記β−ヒドロキシカルボニル化合物としてのコンボルタマイジン誘導体を製造する場合に、請求項1〜に記載の新規有機触媒を用いることで、従来の有機触媒を用いた場合よりも、コンボルタマイジン誘導体を高立体選択的に製造することができる。 In particular, as in the invention described in claim 7 , by using the isdoline derivative as the ketone and the aldol reaction using acetone or acetaldehyde as the carbonyl compound, the convoltamidine derivative as the β-hydroxycarbonyl compound is obtained. In the production, the novel organic catalyst according to any one of claims 1 to 4 can be used to produce a convoltamidine derivative with higher stereoselectivity than when a conventional organic catalyst is used.

<プロリンアミド誘導体、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩>
本発明の化合物は、式(I)もしくは式(IV)の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩である。
<Proline amide derivative, salt of the proline amide derivative and acid>
The compound of the present invention is a proline amide derivative represented by the chemical structural formula of formula (I) or formula (IV), or a salt of the proline amide derivative and an acid.

ここで、式(I)もしくは式(IV)の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体は、式(I)もしくは式(IV)の化学構造式で示されるプロリンアミドだけでなく、これから誘導される化合物を包含するものである。   Here, the proline amide derivative represented by the chemical structural formula of the formula (I) or the formula (IV) is derived not only from the proline amide represented by the chemical structural formula of the formula (I) or the formula (IV) but also from this. Includes compounds.

式(I)と式(IV)の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体同士は、鏡像異性体の関係である。式(I)はL−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示しており、式(IV)はD−プロリン構造のプロリンアミド誘導体を示している。   The proline amide derivatives represented by the chemical structural formulas of the formula (I) and the formula (IV) are in an enantiomeric relationship. Formula (I) shows a proline amide derivative having an L-proline structure, and Formula (IV) shows a proline amide derivative having a D-proline structure.

また、式(I)、式(IV)中のRはヘテロアリール基を表している。ヘテロアリール基は、S、O、N等のヘテロ官能基を有するアリール基である。このヘテロアリール基としては、例えば、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、N−アルキルイミダゾリル基などが挙げられる。このヘテロアリール基は、置換基、例えば、アルキル基やハロゲン等を有していても良い。   Moreover, R in Formula (I) and Formula (IV) represents a heteroaryl group. A heteroaryl group is an aryl group having a heterofunctional group such as S, O, and N. Examples of the heteroaryl group include a thienyl group, a benzothienyl group, a furyl group, a benzofuryl group, a pyridyl group, a quinolyl group, an imidazolyl group, and an N-alkylimidazolyl group. This heteroaryl group may have a substituent such as an alkyl group or halogen.

式(I)もしくは式(IV)の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体において、例えば、ヘテロアリール基としてチエニル基を用いた場合は、式(II)もしくは式(V)で示される化学構造式となる。   In the proline amide derivative represented by the chemical structural formula of formula (I) or formula (IV), for example, when a thienyl group is used as the heteroaryl group, the chemical structural formula represented by formula (II) or formula (V) It becomes.

また、式(I)もしくは式(IV)の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体との塩を形成する酸としては、トリフルオロ酢酸(TFA)、カルボン酸誘導体、硫酸誘導体、塩酸、リン酸等が挙げられる。   Examples of the acid that forms a salt with the proline amide derivative represented by the chemical structural formula of formula (I) or formula (IV) include trifluoroacetic acid (TFA), carboxylic acid derivative, sulfuric acid derivative, hydrochloric acid, phosphoric acid, etc. Is mentioned.

例えば、式(I)もしくは式(IV)の化学構造式で示されるプロリンアミド誘導体とトリフルオロ酢酸との塩は、式(VI)もしくは式(VII)で示される化学構造式となる。   For example, a salt of a proline amide derivative represented by the chemical structural formula of formula (I) or formula (IV) and trifluoroacetic acid has a chemical structural formula represented by formula (VI) or formula (VII).

さらに、式(VI)、式(VII)中のヘテロアリール基としてチエニル基を用いた場合は、式(III)もしくは式(VIII)で示される化学構造式となる。   Furthermore, when a thienyl group is used as the heteroaryl group in formula (VI) or formula (VII), the chemical structural formula is represented by formula (III) or formula (VIII).

式(I)、式(IV)で示されるプロリンアミド誘導体は、プロリンと、ヘテロアリールスルホンアミドと、縮合剤とを用いた縮合反応により合成される。ここで、プロリンとしては、L−プロリンもしくはD−プロリンが用いられ、ヘテロアリールスルホンアミドとしては、所望のヘテロアリール基を有するもの、例えば、2−チオフェンスルホンアミド、2−ベンゾチオフェンスルホンアミド等が用いられる。   The proline amide derivatives represented by the formulas (I) and (IV) are synthesized by a condensation reaction using proline, heteroarylsulfonamide, and a condensing agent. Here, as proline, L-proline or D-proline is used, and as heteroarylsulfonamide, those having a desired heteroaryl group, for example, 2-thiophenesulfonamide, 2-benzothiophenesulfonamide, etc. Used.

また、式(I)、式(IV)で示されるプロリンアミド誘導体と酸との塩は、式(I)、式(IV)で示されるプロリンアミド誘導体と酸との反応により合成される。
<β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法>
次に、上記した化合物を触媒として用いたアルドール反応によるβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法について説明する。
Moreover, the salt of the proline amide derivative shown by Formula (I) and Formula (IV) and an acid is synthesize | combined by reaction of the proline amide derivative shown by Formula (I) and Formula (IV), and an acid.
<Method for Producing β-Hydroxycarbonyl Compound>
Next, a method for producing a β-hydroxycarbonyl compound by an aldol reaction using the above compound as a catalyst will be described.

β−ヒドロキシカルボニル化合物は、医薬品、農薬などの基本骨格として重要な化合物であり、この化合物としては、例えば、コンボルタマイジンA、コンボルタマイジンE、4−ヒドロキシ−4−(4−ニトロフェニル)ブタン−2−オン等が挙げられる。   The β-hydroxycarbonyl compound is an important compound as a basic skeleton for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like, and examples of this compound include Comboltamidine A, Comboltamidine E, 4-hydroxy-4- (4-nitro). Phenyl) butan-2-one and the like.

そして、β−ヒドロキシカルボニル化合物は、一般式(IX)で示されるα位に水素を持つカルボニル化合物と、一般式(X)で示されるケトンもしくはアルデヒドとのアルドール反応によって、一般式(XI)で示される化合物として製造される。   The β-hydroxycarbonyl compound is obtained by the general formula (XI) by an aldol reaction between a carbonyl compound having hydrogen at the α-position represented by the general formula (IX) and a ketone or aldehyde represented by the general formula (X). Manufactured as the indicated compound.

ここで、一般式(IX)で示されるα位に水素を持つカルボニル化合物や、一般式(X)で示されるケトンもしくはアルデヒドとしては、特に限定されず、一般的なものを用いることが可能である。   Here, the carbonyl compound having hydrogen at the α-position represented by the general formula (IX) and the ketone or aldehyde represented by the general formula (X) are not particularly limited, and general compounds can be used. is there.

このとき用いる触媒は、上記した式(I)もしくは式(IV)で示されるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩である。これにより、後述の実施例からわかるように、従来の触媒よりも反応生成物の立体選択性を高めることができる。例えば、従来の触媒による反応生成物の立体選択性が60%ee程度であったものを70%ee以上とすることができる。   The catalyst used at this time is the proline amide derivative represented by the above formula (I) or formula (IV) or a salt thereof with an acid. Thereby, the stereoselectivity of a reaction product can be improved rather than the conventional catalyst so that the below-mentioned Example may show. For example, a conventional catalyst having a stereoselectivity of about 60% ee can be made 70% ee or more.

これは、上記したプロリンアミド誘導体およびそれと酸との塩では、プロリンアミドのアミド水素と、ヘテロアリール基のヘテロ原子との分子内水素結合が形成されることで、分子内に不斉空間が存在することが要因であると考えられる。   This is because the proline amide derivative and the salt thereof with an acid form an asymmetric space in the molecule by forming an intramolecular hydrogen bond between the amide hydrogen of the proline amide and the hetero atom of the heteroaryl group. This is considered to be a factor.

上記アルドール反応においては、例えば、下記の反応式に示すように、ケトンとして、式(XII)で示されるイサチン誘導体を用い、カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いることで、β−ヒドロキシカルボニル化合物として、式(XIII)で示されるコンボルタマイジン誘導体が製造される。   In the aldol reaction, for example, as shown in the following reaction formula, an isatin derivative represented by the formula (XII) is used as a ketone, acetone or acetaldehyde is used as a carbonyl compound, and as a β-hydroxycarbonyl compound, A convoltamidine derivative represented by the formula (XIII) is produced.

ここで、式(XII)、式(XIII)中のXおよびYとしては、水素、アルキル基、エステル基、ハロゲン等が挙げられる。   Here, examples of X and Y in the formula (XII) and the formula (XIII) include hydrogen, an alkyl group, an ester group, and a halogen.

また、コンボルタマイジン誘導体は、コンボルタマイジンA、コンボルタマイジンEおよびこれらから誘導される化合物を包含するものである。   Further, the convoltamidine derivatives include convoltamidine A, convoltamidine E, and compounds derived therefrom.

コンボルタマイジンAは、式(XIII)中のRがCHのものであり、特に、(R)−コンボルタマイジンAは、ヒト急性骨髄性白血病細胞HL−60に分化誘導作用することが知られている。コンボルタマイジンAは、イサチン誘導体とアセトンとの直接的アルドール反応により製造される。Comboltamidine A is one in which R in formula (XIII) is CH 3 , and in particular, (R) -comboltamidine A acts to induce differentiation in human acute myeloid leukemia cells HL-60. It has been known. Comboltamidine A is produced by a direct aldol reaction between an isatin derivative and acetone.

一方、コンボルタマイジンEは、式(XIII)中のRがHのものを還元することによって得られるものである。コンボルタマイジンEは、イサチン誘導体とアセトアルデヒドとの直接的アルドール反応後、反応生成物を還元することで製造される。   On the other hand, convoltamidine E is obtained by reducing a compound in which R in formula (XIII) is H. Comboltamidine E is produced by reducing the reaction product after a direct aldol reaction between an isatin derivative and acetaldehyde.

このようなアルドール反応によりコンボルタマイジン誘導体を製造する場合に、上記した式(I)もしくは式(IV)で示されるプロリンアミド誘導体、または、それと酸との塩を触媒として用いることで、後述の実施例からわかるように、従来の有機触媒を用いた場合よりも、コンボルタマイジン誘導体を高立体選択的に製造することができる。   When producing a convoltamidine derivative by such an aldol reaction, the proline amide derivative represented by the above formula (I) or formula (IV) or a salt thereof with an acid is used as a catalyst. As can be seen from the examples, the convoltamidine derivative can be produced with higher stereoselectivity than when a conventional organic catalyst is used.

なお、以上の説明では、本発明の化合物の用途として、アルドール反応の触媒を挙げたが、アルドール反応以外の化学反応の触媒としても使用可能であり、触媒以外の用途での使用も可能である。   In the above explanation, the catalyst of the aldol reaction is cited as the application of the compound of the present invention, but it can be used as a catalyst for chemical reactions other than the aldol reaction, and can be used for applications other than the catalyst. .

以下、本発明を具体化した実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。   Examples of the present invention will be described below, and the present invention will be described in more detail.

(ヘテロアリール基がキノリル基であるプロリンアミドおよびそのトリフルオロ酢酸塩の製造)
N-Boc-L-プロリン(1.0 g, 4.65 mmol)と8-キノリンスルホンアミド(959 mg, 4.65 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(959 mg, 4.65 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(568 mg, 4.65 mmol)を加えて、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
(Production of proline amide in which heteroaryl group is quinolyl group and trifluoroacetate thereof)
To a methylene chloride solution of N-Boc-L-proline (1.0 g, 4.65 mmol) and 8-quinolinesulfonamide (959 mg, 4.65 mmol), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (959 mg, 4.65 mmol) and 4-Dimethylaminopyridine (568 mg, 4.65 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the solution was filtered through celite, washed with methylene chloride, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.

そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO230 g,塩化メチレン/メタノール = 98:2)により精製を行い、N-8-キノリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(2.1 g,98%)を得た。このとき、Rf = 0.55 (dichloromethane/methanol = 98:2)である。なお、()中の%は得られた化合物の収率を示しており、以下の実施例、比較例においても同様である。Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 30 g, methylene chloride / methanol = 98: 2) to obtain N-8-quinolylsulfonyl-L-Boc-prolinamide (2.1 g, 98%). . At this time, Rf = 0.55 (dichloromethane / methanol = 98: 2). In addition,% in () has shown the yield of the obtained compound, and is the same also in a following example and a comparative example.

以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.44-1.55 (m, 9H), 1.93-2.25 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.25-4.35 (m,1H), 7.60-7.74 (m, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 9.22-9.25 (m, 1H).
また、このN-8-キノリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.23 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.914 mL, 12.3mmol)を加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 ml)を加えて、3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
Hereinafter, the identification result by NMR of this obtained compound is shown.
1H NMR δ 1.44-1.55 (m, 9H), 1.93-2.25 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 2H), 8.19- 8.24 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 9.22-9.25 (m, 1H).
In addition, this methylene chloride solution of N-8-quinolylsulfonyl-L-Boc-prolinamide (500 mg, 1.23 mmol) was cooled to 0 ° C., and trifluoroacetic acid (0.914 mL, 12.3 mmol) was added for 24 hours. Stir and distill off the solvent under reduced pressure. Thereto, benzene (15 ml) was added and azeotroped three times under reduced pressure to remove excess trifluoroacetic acid.

さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215gdichloromethane/methanol = 90:10)により精製を行い、N-8-キノリルスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(388 mg, 79%)を得た。このとき、Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80:20) である。Further, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 15 gdichloromethane / methanol = 90: 10) to obtain trifluoroacetate (388 mg, 79%) of N-8-quinolylsulfonyl-L-prolinamide. At this time, Rf = 0.50 (dichloromethane / methanol = 80: 20).

以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.44-2.11 (m, 6H), 2.95-3.16 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 8.03(d, J =8.2Hz, 2H), 8.26-8.45 (m, 2H), 8.87 (brs, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 24.3, 30.2, 46.4, 62.6, 122.0, 126.0, 128.8, 131.1, 131.9, 136.8, 142.6, 144.2, 150.6, 171.1;
IR(KBr) 2963, 1616, 1559, 1495, 1457, 1397, 1262, 1127, 1029, 847, 804, 672 cm−1;
MS(APCI) m/z 304.05 [M−CF3COOH].
The identification results of the obtained compound by NMR, IR and MS (APCI) are shown below.
1H NMR (DMSO) δ 1.44-2.11 (m, 6H), 2.95-3.16 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2Hz , 2H), 8.26-8.45 (m, 2H), 8.87 (brs, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 24.3, 30.2, 46.4, 62.6, 122.0, 126.0, 128.8, 131.1, 131.9, 136.8, 142.6, 144.2, 150.6, 171.1;
IR (KBr) 2963, 1616, 1559, 1495, 1457, 1397, 1262, 1127, 1029, 847, 804, 672 cm -1 ;
MS (APCI) m / z 304.05 [M−CF3COOH].

(ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造)
N-Boc-L-プロリン (316 mg, 1.47 mmol)と2-チオフェンスルホンアミド(240 mg, 1.47 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(303 mg, 1.47 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(180 mg, 1.47 mmol)を加えて、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
(Production of prolinamide whose heteroaryl group is a thienyl group and its trifluoroacetate salt)
To a methylene chloride solution of N-Boc-L-proline (316 mg, 1.47 mmol) and 2-thiophenesulfonamide (240 mg, 1.47 mmol), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (303 mg, 1.47 mmol) and 4-Dimethylaminopyridine (180 mg, 1.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the solution was filtered through celite, washed with methylene chloride, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.

そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, 塩化メチレン/メタノール =98:2)により精製を行い、N-2-チオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(551.2 mg, 97%)を得た。The product was purified by silica gel column chromatography (SiO 2 30 g, methylene chloride / methanol = 98: 2) to obtain N-2-thiophenesulfonyl-L-Boc-prolinamide (551.2 mg, 97%).

以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.39-1.48 (m, 9H), 1.64-1.95 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.10-4.23 (m,1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
また、このN-2-チオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.38 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.03 mL, 13.8 mmol)加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて3 回減圧下で共沸を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
Hereinafter, the identification result by NMR of this obtained compound is shown.
1H NMR δ 1.39-1.48 (m, 9H), 1.64-1.95 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.65 ( d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
The N-2-thiophenesulfonyl-L-Boc-prolinamide (500 mg, 1.38 mmol) in methylene chloride was cooled to 0 ° C, trifluoroacetic acid (1.03 mL, 13.8 mmol) was added, and the mixture was stirred for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure. Thereto, benzene (15 mL) was added and azeotroped three times under reduced pressure to remove excess trifluoroacetic acid.

その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g塩化メチレン/メタノール = 90:10)により精製を行い、 N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(315 mg, 64%)を得た。Thereafter, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 15 g methylene chloride / methanol = 90: 10) to obtain trifluoroacetate (315 mg, 64%) of N-2-thiophenesulfonyl-L-prolinamide. .

以下、この得られた化合物のNMR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.13 (m, 5H), 2.57-3.18 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.3, 29.0, 45.2, 61.8, 125.7, 128.8, 128.9, 146.7, 171.1;
MS(APCI) m/z 259.0 [M−CF3COOH].
The identification results of the obtained compound by NMR and MS (APCI) are shown below.
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.13 (m, 5H), 2.57-3.18 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m , 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.3, 29.0, 45.2, 61.8, 125.7, 128.8, 128.9, 146.7, 171.1;
MS (APCI) m / z 259.0 [M-CF3COOH].

(ヘテロアリール基がピリジル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造)
N-Boc-L-プロリン (500 mg, 2.3 mmol)と2-ピリジンスルホンアミド(363 mg, 2.3mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(480 mg,2.3 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(280 mg, 2.3 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
(Production of prolinamide whose heteroaryl group is a pyridyl group and its trifluoroacetate salt)
To a methylene chloride solution of N-Boc-L-proline (500 mg, 2.3 mmol) and 2-pyridinesulfonamide (363 mg, 2.3 mmol), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (480 mg, 2.3 mmol) and 4-Dimethylaminopyridine (280 mg, 2.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the solution was filtered through celite, washed with methylene chloride, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.

そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, 塩化メチレン/メタノール = 97:3)により精製を行い、N-2-ピリジンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(776 mg, 94%)を得た。このとき、Rf = 0.45 (塩化メチレン/メタノール = 97:3) である。Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 30 g, methylene chloride / methanol = 97: 3) to obtain N-2-pyridinesulfonyl-L-Boc-prolinamide (776 mg, 94%). At this time, Rf = 0.45 (methylene chloride / methanol = 97: 3).

以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.32-1.47 (m, 9H), 1.82-2.26 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H).
また、このN-2-ピリジンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(500 mg, 1.41 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.05 mL, 14.1 mmol)を加えて、20 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。これにより、黄色のオイル状になり、そこへ、ベンゼン(15 ml)を加えて、3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
Hereinafter, the identification result by NMR of this obtained compound is shown.
1H NMR δ 1.32-1.47 (m, 9H), 1.82-2.26 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.90- 7.97 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H).
In addition, a methylene chloride solution of this N-2-pyridinesulfonyl-L-Boc-prolinamide (500 mg, 1.41 mmol) was cooled to 0 ° C., and trifluoroacetic acid (1.05 mL, 14.1 mmol) was added for 20 hours. Stir and distill off the solvent under reduced pressure. As a result, a yellow oil was formed, benzene (15 ml) was added thereto, and azeotropy was performed 3 times under reduced pressure to remove an excess amount of trifluoroacetic acid.

その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g塩化メチレン/メタノール = 90:10)により精製を行い、N-2-ピリジンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩 (470.6 mg, 92%)を得た。このとき、Rf = 0.50 (塩化メチレン/メタノール = 70:30) である。Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 15 g methylene chloride / methanol = 90: 10) to obtain trifluoroacetate salt of N-2-pyridinesulfonyl-L-prolinamide (470.6 mg, 92%). . At this time, Rf = 0.50 (methylene chloride / methanol = 70: 30).

以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.65-1.92 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H);
IR(KBr) 3079, 1683, 1622, 1578, 1428, 1275, 1162, 1110, 837, 799, 778, 739, 721 cm−1;
MS(APCI) m/z 254.05 [M−CF3COOH].
The identification results of the obtained compound by NMR, IR and MS (APCI) are shown below.
1H NMR (DMSO) δ 1.65-1.92 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H), 8.48-8.51 (m, 1H) , 8.67-8.69 (m, 1H);
IR (KBr) 3079, 1683, 1622, 1578, 1428, 1275, 1162, 1110, 837, 799, 778, 739, 721 cm -1 ;
MS (APCI) m / z 254.05 [M−CF3COOH].

(ヘテロアリール基がフリル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造)
N-Boc-L-プロリン (1.00 g, 4.65 mmol)と2-フリルスルホンアミド(685 mg, 4.65mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(960 mg,4.65 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(568 mg, 4.65 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
(Production of prolinamide whose heteroaryl group is a furyl group and its trifluoroacetate salt)
To a methylene chloride solution of N-Boc-L-proline (1.00 g, 4.65 mmol) and 2-furylsulfonamide (685 mg, 4.65 mmol), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (960 mg, 4.65 mmol) and 4-Dimethylaminopyridine (568 mg, 4.65 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the solution was filtered through celite, washed with methylene chloride, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.

そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, dichloromethane/methanol =90:10)により精製を行い、N-2-フリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド(864.7mg, 54%)を得た。このとき、Rf = 0.55 (dichloromethane/methanol = 90:10) である。Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 30 g, dichloromethane / methanol = 90: 10) to obtain N-2-furylsulfonyl-L-Boc-prolinamide (864.7 mg, 54%). At this time, Rf = 0.55 (dichloromethane / methanol = 90: 10).

以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR δ 1.49 (s, 9H), 1.85-2.40 (m, 4H), 3.22-3.37 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.51(s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
また、このN-2-フリルスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (500 mg, 1.45 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.10 mL, 14.5 mmol)加えて、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて、3回減圧下で共沸を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
Hereinafter, the identification result by NMR of this obtained compound is shown.
1H NMR δ 1.49 (s, 9H), 1.85-2.40 (m, 4H), 3.22-3.37 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H).
In addition, a methylene chloride solution of this N-2-furylsulfonyl-L-Boc-prolinamide (500 mg, 1.45 mmol) was cooled to 0 ° C., trifluoroacetic acid (1.10 mL, 14.5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure. Thereto, benzene (15 mL) was added and azeotroped three times under reduced pressure to remove excess trifluoroacetic acid.

そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g dichloromethane/methanol = 90:10)により精製を行い、N-2-フリルスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(330 mg, 67%)を得た。このとき、Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80:20) である。Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 15 g dichloromethane / methanol = 90: 10) to obtain N-2-furylsulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (330 mg, 67%). At this time, Rf = 0.50 (dichloromethane / methanol = 80: 20).

以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.72-2.15 (m, 5H), 3.0-3.19 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.5, 29.3, 45.5, 62.1, 110.5, 111.9, 143.7, 153.5, 171.5;
IR(KBr) 3136, 2984, 2900, 1684, 1635, 1579, 1388, 1339, 1281, 1182, 1138, 1108, 1014, 914, 835, 755, 631 cm−1;
MS(APCI) m/z 243.05 [M−CF3COOH].
The identification results of the obtained compound by NMR, IR and MS (APCI) are shown below.
1H NMR (DMSO) δ 1.72-2.15 (m, 5H), 3.0-3.19 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO) δ 23.5, 29.3, 45.5, 62.1, 110.5, 111.9, 143.7, 153.5, 171.5;
IR (KBr) 3136, 2984, 2900, 1684, 1635, 1579, 1388, 1339, 1281, 1182, 1138, 1108, 1014, 914, 835, 755, 631 cm -1 ;
MS (APCI) m / z 243.05 [M-CF3COOH].

(ヘテロアリール基がベンゾチエニル基であるプロリンアミドとそのトリフルオロ酢酸塩の製造)
N-Boc-L-プロリン(221 mg, 1.03 mmol)と2-ベンゾチオフェンスルホンアミド(200 mg, 0.94 mmol)の塩化メチレン溶液に、N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド(194 mg, 0.94 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン( 114.8 mg, 0.94 mmol)を加え、室温で24 時間撹拌した。その後、その溶液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。
(Production of prolinamide whose heteroaryl group is benzothienyl group and its trifluoroacetate salt)
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (194 mg, 0.94 mmol) was added to a methylene chloride solution of N-Boc-L-proline (221 mg, 1.03 mmol) and 2-benzothiophenesulfonamide (200 mg, 0.94 mmol). And 4-dimethylaminopyridine (114.8 mg, 0.94 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the solution was filtered through celite, washed with methylene chloride, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.

そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO230 g, 塩化メチレン/メタノール =98:2)により精製を行い、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (236.3 mg, 56%)を得た。このとき、Rf = 0.20 (dichloromethane/methanol = 90:10) である。Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 30 g, methylene chloride / methanol = 98: 2) to obtain N-2-benzothiophenesulfonyl-L-Boc-prolinamide (236.3 mg, 56%). . At this time, Rf = 0.20 (dichloromethane / methanol = 90: 10).

以下、この得られた化合物のNMRによる同定結果を示す。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.60 (m, 10H), 1.75-1.97 (m, 4H), 3.20-3.46 (m,2H)4.26 (brs, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
また、このN-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-Boc-プロリンアミド (100 mg, 0.243 mmol)の塩化メチレン溶液を0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.18 mL, 2.43 mmol)加え、24 時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。そこへ、ベンゼン(15 mL)を加えて3回減圧下で共沸を行い、過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。
Hereinafter, the identification result by NMR of this obtained compound is shown.
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.60 (m, 10H), 1.75-1.97 (m, 4H), 3.20-3.46 (m, 2H) 4.26 (brs, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.83- 7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
Also, cool this methylene chloride solution of N-2-benzothiophenesulfonyl-L-Boc-prolinamide (100 mg, 0.243 mmol) to 0 ° C, add trifluoroacetic acid (0.18 mL, 2.43 mmol), and stir for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure. Thereto, benzene (15 mL) was added and azeotroped three times under reduced pressure to remove excess trifluoroacetic acid.

そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO215g塩化メチレン/メタノール = 90:10)により精製を行い、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(90 mg, 87%)を得た。The product was purified by silica gel column chromatography (SiO 2 15 g methylene chloride / methanol = 90: 10) to obtain N-2-benzothiophenesulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (90 mg, 87%). It was.

以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.16 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.83-7.94 (m, 2H), 8.50 (brs, 1H);
IR(KBr) 3070, 2876, 2782, 1683, 1636, 1588, 1541, 1456, 1360, 1273, 1128, 1070, 994, 856, 748, 624 cm−1;
MS(APCI) m/z 309.0 [M−CF3COOH].
The identification results of the obtained compound by NMR, IR and MS (APCI) are shown below.
1H NMR (DMSO) δ 1.70-2.16 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.83 -7.94 (m, 2H), 8.50 (brs, 1H);
IR (KBr) 3070, 2876, 2782, 1683, 1636, 1588, 1541, 1456, 1360, 1273, 1128, 1070, 994, 856, 748, 624 cm -1 ;
MS (APCI) m / z 309.0 [M-CF3COOH].

(ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンAの製造)
スリ付き試験管に、触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.5 mg, 0.0041 mmol,5mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え0℃に冷却し, 15 分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加え、0℃で4時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。
(Production of combortamidine A using trifluoroacetate of proline amide whose heteroaryl group is a thienyl group as a catalyst)
After adding N-2-thiophenesulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (1.5 mg, 0.0041 mmol, 5 mol%) as a catalyst to a test tube with a pickle, and substituting with nitrogen, acetone (1.2 mL, 16.4 mmol) was added and the mixture was cooled to 0 ° C. and stirred for 15 minutes. Then, pure water (14.8 μL 0.82 mmol) was added with a 25 μL microsyringe and stirred for 1 minute, then 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (25 mg, 0.082 mmol) was added, and the mixture was heated at 0 ° C. for 4 minutes. Stir for hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure.

そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンA(24.4 mg, 82.0%, 95.3% ee)を得たなお、()中のee %は得られた化合物の立体選択率を示しており、以下の実施例、比較例においても同様である。Then, purification was performed by silica gel chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 50/50) to obtain combortamidine A (24.4 mg, 82.0%, 95.3% ee). % Indicates the stereoselectivity of the obtained compound, and the same applies to the following examples and comparative examples.

以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J=16.2Hz) 3.74 (d, 1H, J=16.2Hz) 6.97 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 8.15(br s, 1H) ;
IR(KBr) 3320, 1707, 1609, 1581, 1473, 1434, 1360, 1317, 1168, 1079, 848, 772, 681 cm−1;
MS(APCI) m/z 361.8 [M−H].
The identification results of the obtained compound by NMR, IR and MS (APCI) are shown below.
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J = 16.2Hz) 3.74 (d, 1H, J = 16.2Hz) 6.97 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 8.15 (br s, 1H);
IR (KBr) 3320, 1707, 1609, 1581, 1473, 1434, 1360, 1317, 1168, 1079, 848, 772, 681 cm -1 ;
MS (APCI) m / z 361.8 [M−H].

(ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンAの製造)
10mLの丸底フラスコに触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.0 mg, 0.0027 mmol, 0.5 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(7.9 mL, 108 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、純水(97 μL 5.4 mmol)を100 μLマイクロシリンジで加え、1分間撹拌した。その後、その溶液に4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (164 mg, 0.54 mmol)を加えて、室温下で132時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO225g, hexane/ethyl acetate=50/50)により行い、コンボルタマイジンA (138.1 mg, 70.45%, 92.1% ee)を得た。
(Production of combortamidine A using trifluoroacetate of proline amide whose heteroaryl group is a thienyl group as a catalyst)
N-2-thiophenesulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (1.0 mg, 0.0027 mmol, 0.5 mol%) was added to a 10 mL round bottom flask as a catalyst, and the atmosphere was purged with nitrogen, followed by acetone (7.9 mL, 108 mmol) was added and stirred for 15 minutes. Then, pure water (97 μL 5.4 mmol) was added with a 100 μL microsyringe and stirred for 1 minute. Thereafter, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (164 mg, 0.54 mmol) was added to the solution and stirred at room temperature for 132 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, silica gel chromatography (SiO 2 25 g, hexane / ethyl acetate = 50/50) was performed to obtain combortamidine A (138.1 mg, 70.45%, 92.1% ee).

(ヘテロアリール基がフリル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンAの製造)
スリ付き試験管に触媒として、N-2-フリルスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(2.80 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加えて1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で1.5時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンA (26.8 mg, 90.0%, 87.9% ee)を得た。
(Production of combortamidine A using trifluoroacetate of proline amide whose heteroaryl group is a furyl group as a catalyst)
N-2-furylsulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (2.80 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%) was added as a catalyst to a test tube equipped with a pickle, and the atmosphere was purged with nitrogen, followed by acetone (1.2 mL, 16.4 mmol) was added, cooled to 0 ° C., and stirred for 15 minutes. Then, after adding pure water (14.8 μL 0.82 mmol) with a 25 μL microsyringe and stirring for 1 minute, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (25 mg, 0.082 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 minutes. Stir for hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 50/50) to obtain combortamidine A (26.8 mg, 90.0%, 87.9% ee).

(ヘテロアリール基がベンゾチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンAの製造)
スリ付き試験管に触媒として、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(3.48 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で7時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンA (28.3 mg, 95.1%, 92.1% ee)を得た。
(Production of combortamidine A using trifluoroacetate of proline amide whose heteroaryl group is a benzothienyl group as a catalyst)
After adding N-2-benzothiophenesulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate salt (3.48 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%) as a catalyst to a test tube with a pickled tube, acetone (1.2 mL, 16.4 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. and stirred for 15 minutes. Then, after adding pure water (14.8 μL 0.82 mmol) and stirring for 1 minute, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (25 mg, 0.082 mmol) was added and stirred at room temperature for 7 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 50/50) to obtain combortamidine A (28.3 mg, 95.1%, 92.1% ee).

(ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドを触媒として用いたコンボルタマイジンAの製造)
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミド (1.07
mg, 0.0041 mmol, 5 mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え0℃に冷却し、15分間撹拌した。その後、純水(14.8 μL 0.82 mmol)を25 μL マイクロシリンジで加え、1分間撹拌した後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で3.5時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンA (29.5 mg, 99.3%, 87.2% ee)を得た。
(比較例1)
プロリンを触媒として用いたコンボルタマイジンAの製造
スリ付き試験管に触媒として、L-プロリン(0.95 mg, 0.0082 mmol, 10mol%)を加えて窒素置換をした後、アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン (25 mg, 0.082 mmol)を加えて室温下で20時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、コンボルタマイジンA (26.6 mg, 96.3%, 44.6% ee)を得た。
<コンボルタマイジンAの製造例の比較>
上記した実施例6〜10、比較例1を比較すると、実施例6〜10で得られたコンボルタマイジンAの立体選択率は、それぞれ、95.3% ee、92.1% ee、87.9% ee、92.1% ee、87.2% eeであり、比較例1の44.6% eeよりも高いことが確認できる。
(Production of combortamidine A using a proline amide whose heteroaryl group is a thienyl group as a catalyst)
N-2-thiophenesulfonyl-L-prolinamide (1.07
mg, 0.0041 mmol, 5 mol%) was added to replace the nitrogen, acetone (1.2 mL, 16.4 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. and stirred for 15 minutes. Then, after adding pure water (14.8 μL 0.82 mmol) with a 25 μL microsyringe and stirring for 1 minute, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (25 mg, 0.082 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 minutes. Stir for hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification was performed by silica gel chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 50/50) to obtain combortamidine A (29.5 mg, 99.3%, 87.2% ee).
(Comparative Example 1)
Production of convoltamidine A using proline as catalyst After adding nitrogen as a catalyst in a test tube with a pickle, L-proline (0.95 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%) was substituted with acetone (1.2 mL, 16.4 mmol). ) Was added and stirred for 15 minutes. Then, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (25 mg, 0.082 mmol) was added and stirred at room temperature for 20 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 50/50) to obtain combortamidine A (26.6 mg, 96.3%, 44.6% ee).
<Comparison of Production Examples of Comboltamidine A>
When the above Examples 6 to 10 and Comparative Example 1 are compared, the stereoselectivities of the convoltamidine A obtained in Examples 6 to 10 are 95.3% ee, 92.1% ee, 87.9% ee, 92.1, respectively. % ee and 87.2% ee, which are higher than 44.6% ee of Comparative Example 1.

さらに、実施例6〜9を比較すると、実施例6、7の立体選択率が最も高いことから、プロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩の中では、ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いることが好ましいと言える。   Further, when Examples 6 to 9 are compared, the stereoselectivity of Examples 6 and 7 is the highest, and therefore, among the trifluoroacetate salts of proline amide derivatives, proline amide derivatives in which the heteroaryl group is a thienyl group. It can be said that it is preferable to use trifluoroacetate as a catalyst.

また、実施例6、7、10を比較すると、実施例6、7の方が立体選択率が高いことから、プロリンアミド誘導体とプロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩とでは、プロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いることが好ましいと言える。なお、実施例6〜9では、プロリンアミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩を用いていたが、他の酸の塩でも同様の結果が得られることが推測される。これは、酸のHがアセトンの活性に寄与していると考えられるからである。Further, when Examples 6, 7, and 10 are compared, since Examples 6 and 7 have higher stereoselectivity, the proline amide derivative and the trifluoroacetate of the proline amide derivative have the trifluoroacetate of the proline amide derivative. It can be said that it is preferable to use acetate as a catalyst. In Examples 6 to 9, the trifluoroacetate salt of a proline amide derivative was used, but it is presumed that similar results can be obtained with other acid salts. This is because the acid H + is considered to contribute to the activity of acetone.

(ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンEの製造)
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(3.74 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)を加えた後、4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(30.5 mg, 0.1 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(28.0 μL, 0.5mmol)を加えて室温に戻して48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し, 酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31.0 mg, 0.50 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (34.7 mg, 99.0%, 91.6% ee)を得た。
(Production of combortamidine E using trifluoroacetate of proline amide whose heteroaryl group is a thienyl group as a catalyst)
After adding N-2-thiophenesulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (3.74 mg, 0.01 mmol, 10 mol%) as a catalyst to a test tube with a pickled tube, 4,6-dibromoindoline-2,3 -Dione (30.5 mg, 0.1 mmol) was added, the atmosphere was replaced with nitrogen, tetrahydrofuran (0.5 mL) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. Thereafter, acetaldehyde (28.0 μL, 0.5 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 48 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, acetic acid (1.0 mL) was added, sodium cyanoborohydride (31.0 mg, 0.50 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. Further, 1N hydrochloric acid (1.0 mL) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (2.0 mL) and dried over sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 70/30) to obtain combortamidine E (34.7 mg, 99.0%, 91.6% ee).

以下、この得られた化合物のNMR、MS(APCI)による同定結果を示す。
1H NMR (acetone-d6) δ 2.45 (t, 2H J=6.6Hz), 3.46-3.55 (m, 2H) 3.63-3.68 (m, 1H) 5.20 (s, 1H) 7.05 (d, 1H J=1.4Hz) 7.31 (d, 1H J=1.4Hz) 9.51 (brs, 1H);
MS(APCI) m/z 349.8 [M-H].
The identification results of the obtained compound by NMR and MS (APCI) are shown below.
1H NMR (acetone-d6) δ 2.45 (t, 2H J = 6.6Hz), 3.46-3.55 (m, 2H) 3.63-3.68 (m, 1H) 5.20 (s, 1H) 7.05 (d, 1H J = 1.4Hz ) 7.31 (d, 1H J = 1.4Hz) 9.51 (brs, 1H);
MS (APCI) m / z 349.8 [MH].

(ヘテロアリール基がベンゾチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いたコンボルタマイジンEの製造)
スリ付き試験管に触媒として、N-2-ベンゾチオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(2.54 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して36時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8 mg, 0.40 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (22.6 mg, 78.7%, 90.1% ee)を得た。
(Production of combortamidine E using trifluoroacetate of proline amide whose heteroaryl group is a benzothienyl group as a catalyst)
After adding N-2-benzothiophenesulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (2.54 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%) as a catalyst to a test tube with a pickled tube, 4, 6-dibromoindoline-2, 3-dione (25.0 mg, 0.082 mmol) was added, the atmosphere was replaced with nitrogen, tetrahydrofuran (0.5 mL) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. Thereafter, acetaldehyde (46.0 μL, 0.82 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 36 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, acetic acid (1.0 mL) was added, sodium cyanoborohydride (24.8 mg, 0.40 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. Furthermore, 1N hydrochloric acid (1.0 mL) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (2.0 mL) and then dried over sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 70/30) to obtain combortamidine E (22.6 mg, 78.7%, 90.1% ee).

(ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドを触媒として用いたコンボルタマイジンEの製造)
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミド (2.13 mg, 0.0082 mmol, 10mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0 ℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して60時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8 mg, 0.40 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出した後、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い、コンボルタマイジンE (8.1 mg, 29.0%, 89.3% ee)を得た。
(比較例2)
プロリンを触媒として用いたコンボルタマイジンEの製造
スリ付き試験管に触媒として、L-プロリン (0.95 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%)を加えた後、4, 6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(25.0 mg, 0.082 mmol)を加えて窒素置換し、テトラヒドロフラン(0.5 mL)を加えて0℃に冷却した。その後、アセトアルデヒド(46.0 μL, 0.82mmol)を加えて室温に戻して48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸(1.0 mL)を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.8 mg, 0.41 mmol)を加えて3時間撹拌した。さらに、1規定塩酸(1.0 mL)を加えてジエチルエーテル(50 mL)により抽出し、有機層を飽和食塩水(2.0 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥を行った。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=70/30)により精製を行い, コンボルタマイジンE (17.8 mg, 62.0%, 59.9% ee)を得た。
<コンボルタマイジンEの製造例の比較>
実施例11〜13、比較例2を比較すると、実施例11〜13で得られたコンボルタマイジンEの立体選択率は、それぞれ、91.6% ee、90.1% ee、89.3% eeであり、比較例2の59.9% eeよりも高いことが確認できる。また、実施例11〜13、比較例2での触媒使用量は10 mol%と同量であるが、実施例11〜13の方が比較例2よりもコンボルタマイジンEの収率が高いことが確認できる。
(Production of combortamidine E using proline amide whose heteroaryl group is a thienyl group as a catalyst)
After adding N-2-thiophenesulfonyl-L-prolinamide (2.13 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%) as a catalyst to a test tube with a pickled tube, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (25.0 mg, 0.082 mmol) was added to replace the nitrogen, and tetrahydrofuran (0.5 mL) was added to cool to 0 ° C. Thereafter, acetaldehyde (46.0 μL, 0.82 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 60 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, acetic acid (1.0 mL) was added, sodium cyanoborohydride (24.8 mg, 0.40 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. Furthermore, 1N hydrochloric acid (1.0 mL) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (2.0 mL) and dried over sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 70/30) to obtain combortamidine E (8.1 mg, 29.0%, 89.3% ee).
(Comparative Example 2)
Manufacture of convoltamidine E using proline as catalyst After adding L-proline (0.95 mg, 0.0082 mmol, 10 mol%) as a catalyst to a test tube equipped with a proline, 4, 6-dibromoindoline-2,3 -Dione (25.0 mg, 0.082 mmol) was added, the atmosphere was replaced with nitrogen, tetrahydrofuran (0.5 mL) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. Thereafter, acetaldehyde (46.0 μL, 0.82 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 48 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, acetic acid (1.0 mL) was added, sodium cyanoborohydride (25.8 mg, 0.41 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. Furthermore, 1N hydrochloric acid (1.0 mL) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (2.0 mL) and then dried over sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 70/30) to obtain combortamidine E (17.8 mg, 62.0%, 59.9% ee).
<Comparison of Production Examples of Comboltamidine E>
Comparing Examples 11 to 13 and Comparative Example 2, the stereoselectivities of the convoltamidine E obtained in Examples 11 to 13 were 91.6% ee, 90.1% ee and 89.3% ee, respectively. It can be confirmed that it is higher than 59.9% ee of Example 2. Moreover, although the catalyst usage-amount in Examples 11-13 and Comparative Example 2 is the same amount as 10 mol%, Examples 11-13 have a higher yield of Comboltamidine E than Comparative Example 2. I can confirm that.

(ヘテロアリール基がチエニル基であるプロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を触媒として用いた4-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン-2-オンの製造)
スリ付き試験管に触媒として、N-2-チオフェンスルホニル-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩(1.87 mg, 0.005 mmol, 5 mol%)を加えて窒素置換した後、アセトン(0.73 mL, 10.0 mmol)を加えて15分間撹拌した。その後、4-ニトロベンズアルデヒド(15.1 mg, 0.10 mmol)を加えて室温下で48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO210g, hexane/ethyl acetate=50/50)により精製を行い、4-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン-2-オン(17.9 mg, 91.8%, 82.3% ee)を得た。
(Production of 4-hydroxy-4- (4-nitrophenyl) butan-2-one using trifluoroacetate of proline amide whose heteroaryl group is a thienyl group as a catalyst)
After adding N-2-thiophenesulfonyl-L-prolinamide trifluoroacetate (1.87 mg, 0.005 mmol, 5 mol%) as a catalyst to a test tube with a pickle, and replacing with nitrogen, acetone (0.73 mL, 10.0 mmol) ) Was added and stirred for 15 minutes. Then, 4-nitrobenzaldehyde (15.1 mg, 0.10 mmol) was added and stirred at room temperature for 48 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, purification was performed by silica gel column chromatography (SiO 2 10 g, hexane / ethyl acetate = 50/50), and 4-hydroxy-4- (4-nitrophenyl) butan-2-one (17.9 mg, 91.8%, 82.3 % ee).

この実施例14で得られた4-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタン-2-オンの立体選択性は、82.3% eeであり、70% eeを超えていることから、従来の触媒よりも立体選択性が高いと言える。   The stereoselectivity of 4-hydroxy-4- (4-nitrophenyl) butan-2-one obtained in Example 14 is 82.3% ee, which exceeds 70% ee. It can be said that the stereoselectivity is higher than that.

なお、上記した各実施例は、プロリンとしてL−プロリンを用いた例であったが、一般的な不斉合成では、立体構造が逆のものを触媒として用いれば、逆の構造の化合物が選択的に合成できることから、L−プロリンの鏡像異性体であるD−プロリンを用いた場合でも、アルドール反応の反応生成物の立体選択性が高いことが推測される。   Each example described above was an example in which L-proline was used as proline. However, in general asymmetric synthesis, if a compound having an opposite steric structure is used as a catalyst, a compound having the opposite structure is selected. Therefore, even when D-proline which is an enantiomer of L-proline is used, it is presumed that the stereoselectivity of the reaction product of the aldol reaction is high.

また、本発明は上記した実施形態および実施例に制限されるものではなく、その趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更して適用できることはいうまでもない。   The present invention is not limited to the above-described embodiments and examples, and it is needless to say that the present invention can be appropriately modified and applied without departing from the spirit thereof.

Claims (7)

カルボニル化合物とケトンとのアルドール反応に用いられる有機触媒であって、
式(I)

(式中のRは、置換基を有しても良いヘテロアリール基を表す)
で示される構造、もしくは、式(I)で示される構造の鏡像異性体であり、
式(I)中のプロリンアミドのアミド水素と式(I)中の前記ヘテロアリール基のヘテロ原子との間に分子内水素結合が形成されているプロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩で構成されることを特徴とする有機触媒
An organic catalyst used in an aldol reaction between a carbonyl compound and a ketone,
Formula (I)

(Wherein R represents a heteroaryl group which may have a substituent)
In indicated the structure, or, Ri enantiomers der the structure formula (I),
Proline amide derivative intramolecular hydrogen bonds that are formed between the heteroatoms of the heteroaryl group in amides hydrogen and expressions prolinamide in formula (I) (I), or its proline amide derivative with an acid An organic catalyst comprising a salt of
前記ヘテロアリール基がチオフェンであり、
式(II)

で示される構造、もしくは、式(II)で示される構造の鏡像異性体であるロリンアミド誘導体、または、そのプロリンアミド誘導体と酸との塩で構成されることを特徴とする請求項1に記載の有機触媒
The heteroaryl group is thiophene;
Formula (II)

In the structure shown or, flop Rorin'amido derivative enantiomers of structures represented by formula (II) or, according to claim 1, characterized in that it is composed of a salt thereof with proline amide derivative with an acid Organic catalyst .
前記酸がトリフルオロ酢酸であり、
式(III)

(式中のTFAはトリフルオロ酢酸を表す)
で示される構造、もしくは、式(III)で示される構造の鏡像異性体であるロリンアミド誘導体と酸との塩で構成されることを特徴とする請求項2に記載の有機触媒
The acid is trifluoroacetic acid;
Formula (III)

(Wherein TFA represents trifluoroacetic acid)
In the structure shown or organic catalyst according to claim 2, characterized in that it is constituted by salts with flops Rorin'amido derivatives and acid enantiomers of structures represented by formula (III).
前記ヘテロアリール基が、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、キノリル基、イミダゾリル基、N−アルキルイミダゾリル基のいずれか1つであることを特徴とする請求項1に記載の有機触媒。 The organic catalyst according to claim 1, wherein the heteroaryl group is any one of a benzothienyl group, a furyl group, a benzofuryl group, a pyridyl group, a quinolyl group, an imidazolyl group, and an N-alkylimidazolyl group. . 前記アルドール反応によるコンボルタマイジン誘導体の合成に用いられることを特徴とする請求項1ないし4のいずれか1つに記載の有機触媒。The organic catalyst according to any one of claims 1 to 4, wherein the organic catalyst is used for synthesizing a combortamidine derivative by the aldol reaction. 請求項1、2、3、4のいずれか1つに記載の有機触媒を用いて、カルボニル化合物とケトンとの前記アルドール反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造することを特徴とするβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。 Claim 1, 2, 3, with an organic catalyst according to any one of 4, by the aldol reaction between the carbonyl compound and a ketone, characterized by producing a β- hydroxycarbonyl compounds β- hydroxy A method for producing a carbonyl compound. 前記ケトンとしてイサチン誘導体を用い、前記カルボニル化合物としてアセトンまたはアセトアルデヒドを用いた前記アルドール反応により、前記β−ヒドロキシカルボニル化合物としてコンボルタマイジン誘導体を製造することを特徴とする請求項に記載のβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。 Using isatin derivative as the ketone, by the aldol reaction with acetone or acetaldehyde as the carbonyl compound, according to claim 6, characterized in that to produce the con voltaic My derivative as the β- hydroxycarbonyl compounds β -Production method of hydroxycarbonyl compound.
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