JP5355417B2 - 腫瘍の血管新生の定量化方法およびシステム - Google Patents

Description

本発明は、医療領域における試験信号、とりわけ腫瘍の血管新生の定量化の信号を処理する方法および対応するシステムに関する。より詳細には、本発明は、以下のステップ：
−二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））形式における時間ｔの関数である入力デジタル信号Ｆ（ｔ）を取得するステップであり、前記信号Ｆ（ｔ）は、刺激に応答して信号を発するために適用された物質の、試験基質内での刺激により生じたものであるステップ；
−予め設定したモデルの関数において前記入力信号Ｆ（ｔ）をモデル化するステップ；
−場合により、前記モデル化により導出された出力デジタル信号Ｉ（ｔ）を発生させるステップ；
を含む試験デジタル信号を処理する方法を取り扱う。

本発明は更に、試験基質内の腫瘍の血管新生の検出方法および対応する装置に関する。

組織または臓器の灌流の配分は、生理学や病態生理学に関する情報を提供する。

近年の臨床診療においては、組織灌流を評価するために様々な技術が利用可能である。組織灌流の評価の最も確立された技術には、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、造影剤を用いた核磁気共鳴イメージング法（ＭＲＩ）や、超音波検査法が含まれる。ＰＥＴやＭＲＩが放射線を電離し時間を消費する試験であるため煩雑な技術であるのに対して、超音波検査法は、短期間で繰り返し測定するのに効率的な技術を提供する。加えて、ＰＥＴスキャンやＭＲＩで用いられる造影剤は、正確には血管内薬でなく、間質腔に急速に拡散してしまう可能性がある。一方、超音波造影剤は血管腔に正確に留まり、この事実により、灌流の推定に適している。

超音波造影剤は通常、膜内に封入されたガスの微小気泡から構成されている。一旦注入されたこれらの造影剤と、その周辺環境との間で生み出された音響インピーダンスの変化が、血液からの後方散乱信号を増加させる。このように、超音波強度は組織内における造影剤の濃度や血流の量を反映する。これら造影剤の使用はしたがって、シグナルノイズ比を改善し、故に小深部血管や低速血流の研究を促進する。Ｌｅｖｏｖｉｓｔ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社の登録商標）やＳｏｎｏｖｕｅ（登録商標、Ｂｒａｃｃｏ社）は、２つの公知の超音波用造影剤である。

造影剤の注入には、現在２つの方法がある：インフュージョン（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）およびボーラス注入法（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）。

第一の方法は、微小気泡を破壊するために「瞬間的な」高メカニカルインデックスを適用する前に、個人に造影剤の一定濃度を運搬することを本質とする。その後、組織内の初期濃度を取得することで、再灌流の動力学を研究することが可能となる。この方法の一例が、国際特許出願のＷＯ２００４／１１０２７９号公報に開示されている。この文献は、再灌流時におけるローカル剤濃度を表す信号を提供する破壊−再灌流プロセスによって取得可能な組織灌流の非観血式定量化の方法に関する。そして、この信号から少なくとも１つのローカル組織灌流値が派生すると共に、Ｓ字特性を有する関数の少なくとも１つのパラメータの少なくとも１つの値に対応させられる。この出願で用いられたモデルの例としては、ガウシアン、レーリーや対数正規関数に基づくものがある。

第二の方法は、造影剤を一度に注入（ボーラス投与）し、組織内における造影剤の「流入」と「流出」信号を観察することを本質とする。ボーラス法は、造影剤の残留時間や組織からの流出速度といった、再灌流法では抽出不可能な特定の灌流パラメータを抽出できる造影取り込み曲線の取得を可能とする。更に、ボーラス法により得られる曲線の最大振幅は、再灌流法により得られる曲線の最大振幅よりも精度が高い。実務上の観点から、この技術は、映像ユニットにやって来た患者に対しても容易に適用できる。両者の方法において、造影取り込みを追跡することで経時的な信号強度の曲線が得られ、その経時信号強度の例を、図１に示す。

二次利用や開発のための「ノイズの無い」曲線を得るために、このようにして得られたこれらの造影取り込み曲線をモデル化すること、例えば、灌流を定量化するパラメータを、客観的に、再現性をもって、可能であれば自動的に抽出することが重要である。造影取り込み曲線は一般に、検出強度が最大強度まで急速に上昇する第一面と、その後造影取り込みが徐々にゆっくりと減少する第二面とから表される。注入技術用モデルは、指数関数：Ｉ（ｔ）＝Ａ（１−ｅ^（Ｂｔ））によって良好に確立されているように思われる。その一方で、ボーラスモデルは現在なお標準化されていない。ボーラスモデルを用いたことを特定する著者は非常に少ない。文献に見られる主なモデルはガンマ則分布または指数方程式のいずれかに基づくものである。これらの方程式は、以下、本発明の試験信号モデルと比較する際に提供される。

数々の実験や測定を通じて、これらガンマ則分布または指数方程式は、組織内のボーラス灌流の動力学を正しく示さないことが分かっている。このような灌流の定量化に関し、妥当性を十分に達成できない。したがって、腫瘍の血管新生の定量化においてより有効な技術を提供する、つまり、基本的に曲線モデルの最新技術の限界を超えるという従来技術からの要求がある。信号から試験ノイズ（例えば、呼吸中の患者のような外部状況や、測定機器によって提供される）を十分に除外するという他の要求がある。

本発明の第一の目的は、曲線と測定値の間のエラーギャップを最小化して測定値に適合すると共に、試験曲線のより高精度な使用、例えば灌流を定量化するパラメータのより良好な推定に繋がるような新規確立モデル曲線を用いた灌流モデル化によって、上述した問題の解決策を提供することである。

第一実施形態において、本発明は上述した方法を提供するものであって、前記モデル化ステップは以下のモデル：

に基づく。ここで、係数ａ_０，ａ_１，ａ_２，ｐ，ｑ，ＡやＢは、前記二次元データに基づいて推定される。

上で明らかにしたように、刺激は種々の形態：ＰＥＴ用ポジトロン照射、ＭＲＩ用磁場や超音波検査用超音波をとり得る。

本発明の好ましい実施形態において、入力信号Ｆ（ｔ）はｒａｗデータの検出に対応する。

本発明の方法で用いられる物質は、刺激のタイプに適合し、このことは、刺激に対する応答（エコー）をもたらすために、使用する刺激の特性に対して感受性が高いことを意味する。上述したように、超音波造影剤は、超音波刺激に適合する。

そのような方法で、灌流の定量化は、基質との関連において非観血式となる。

このモデルは、ボーラス灌流に関する試験信号の厳密な推定を行うことが示されている（詳細な説明を参照のこと）。このモデルの詳細な利点は、本発明のモデルと従来技術のモデルとの比較を通じて、以下の説明に記載されている。

この係数は試験データに多く依存するが、二次元データから直接逸脱するものではない。特に、試験データとモデル値の間の最小二乗の差の総和が限りなくゼロに近づくように前記係数が最適化されることを意味する最小二乗差異アプローチを通じて前記係数を決定することにより、前記データを用いるこのモデルに対して解決プロセスが実行される。

物質（例えば、造影剤）の物理的特性、基質や測定デバイスに従って、これらの係数は高い変数値をとり得る。

出力信号Ｉ（ｔ）の生成は、様々な形態：
−システムメモリ内の、モデル化のために用いる一般モデルや推定されたパラメータの記憶装置。記憶データはそのため信号Ｉ（ｔ）の全情報を構成する；
−グラフ表示用信号Ｉ（ｔ）の発光、例えば印刷曲線、ビデオ画面のディスプレイ
をとり得る。

本発明の一実施形態において、本発明の方法は、前記刺激から生じる四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））の形式で示される一時的なデジタル信号、ここでｆ_ｘｙ（ｔ）は前記試験基質において（ｘ，ｙ）で標示される領域において時刻ｔに測定された物理単位、の取得を含む測定のための先行ステップ、および、前記四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））を前記二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））：Ｆ（ｔ）＝Ｈ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））；Ｈは変換関数、に変換するステップを更に含む。

したがって、本発明は実在の測定機器を用い、関心のある領域全体の調査を可能とする。実際、医療機器は、観察される基質の様々な箇所における物理単位（例えばエネルギー、電流、電位、電場、磁場、・・・）を測定する。本発明の主たる適用は、即ち、腫瘍の血管新生の定量化に関するものであるため、その医療機器は超音波診断機器の一種（超音波スキャナー、超音波システム）であり、試験信号は様々な箇所（描出されたイメージにおけるピクセルとして定義される）において基質により生成された超音波のエコーを表している。医療上の適用は一般に、関心のある領域全体に関するので、前記の先行ステップや変換ステップは、関心のある全領域において一般信号Ｆ（ｔ）を与えるように処理される。

上記方法の発展例として、前記変換ステップが前記基質の定義区域に亘る値ｆ_ｘｙ（ｔ）の平均線形電力Ｆ（ｔ）を算出し、前記区域は複数位置（ｘ，ｙ）の一組Ｓが含まれ、前記平均線形電力Ｆ（ｔ）が、

であり、ここで、Ｃａｒｄ（Ｓ）は前記組Ｓ内における複数位置（ｘ，ｙ）の数であり、

はその組Ｓに渡る総和である。

主として、この定義区域は、測定すべきとオペレーターが当初に定める関心のある領域である。既に紹介したように、この領域は、結果イメージ内におけるその座標をインデックス（ｘ，ｙ）とするピクセルからなる。エッジ検出に基づくコンピュータによる実現方法から、例えばこの区域を区分けする特定形状を描くといったオペレーターによる区域の手動決定に至るまで、本発明ではこの領域を決定する種々の方法が利用できる。医療上の適用において、よくある形状は円または楕円であるが、より複雑な形状のいずれもが使用できる。オペレーターによって一旦決定されると、区域Ｓには、我々がＣａｒｄ（Ｓ）と呼ぶ複数のピクセル（ｘ，ｙ）が含まれることになる。

他の発展例としては、前記四次元データ形式の信号の取得が、超音波手段を通じてなされる。

特定の実施形態において、前記信号Ｆ（ｔ）は、刺激に先駆けて前記試験基質内の前記物質の投与により発生する。場合により、物質は造影剤を含む。既に説明したように、この投与は、物質内に超音波造影剤を供給するために、ボーラス形式をとり得る。

本発明は、被験者または被験動物、組織抽出物、血液サンプルを含む群から選択されるいずれの基質に対しても適用が可能である。

試験データに基づく係数ａ_０，ａ_１，ａ_２，ｐ，ｑ，ＡやＢの早期かつ正確な推定を達成するため、この係数の推定は、前記二次元データと前記モデル間の最小二乗の差の総和の最小化を基礎とする。

モデルの係数を推定するための解決策は、ソフトウェアまたは公知の数学ソフトウェアの他の既存の解決関数を通じて、容易にコンピュータに実装され得る。

（ｉ）前記試験基質内に存在する造影剤の刺激の結果として生じた際に、先のクレームのいずれかの方法に従って実行されるモデル化から、少なくとも１つのパラメータ（試験パラメータ）を決定するステップ；
ここで、少なくとも１つのパラメータは、Ｉ_ｍａｘおよびＩ_ｍｉｎがそれぞれＩ（ｔ）の最大および最小値である前記出力信号Ｉ（ｔ）の最大振幅ＰＩ＝Ｉ_ｍａｘ−Ｉ_ｍｉｎ、造影取り込みの初期（Ｔ_Ｌ）から最大振幅ＰＩに至るまでの出力信号Ｉ（ｔ）の取得時間（Ｔ_ＰＩ）、出力信号の値Ｉ（ｔ）が平均値（Ｉ_ｍａｘ＋Ｉ_ｍｉｎ）／２よりも高い期間に対応する平均経過時間（ＭＴＴ）を含む群から選択される。他の試験パラメータも選択可能である。これらの他の試験パラメータのうち、曲線側面積、流入の傾き、流入面積や流出面積は、腫瘍の血管新生または腫瘍の血管形成検出用に適したパラメータである。
（ｉｉ）前記少なくとも１つのパラメータをリファレンスパラメータと比較するステップ、
というステップを含み、試験基質における腫瘍の血管新生検出または腫瘍の血管形成検出の方法を提供することもまた、本発明の目的である。

本発明によるモデルに関して、これら３つのパラメータは、造影剤による灌流を定量化するのに最も適当であると思われる。これらは一般に組み合わせて用いられるが、単独で用いることもできる。前記リファレンスパラメータとの比較において、これら全３つのパラメータが同時に用いられた場合、腫瘍の血管形成検出において最も良い結果が得られる。

造影取り込みの開始に対応する時間Ｔ_Ｌは、ｔ＝Ｔ_０で試験基質内に造影剤を投与してからｔ＝Ｔ_Ｌ＝Ｔ_０＋Ｔ_{ＬＡＴＥＮＣＹ}（Ｔ_{ＬＡＴＥＮＣＹ}は潜伏期間）で造影取り込みが開始されるまでの潜伏時間を表す。

比較の結果は、例えば、係数ａ_０，ａ_１，ａ_２，ｐ，ｑ，ＡやＢを推定したり、基質内における腫瘍の血管新生または腫瘍の血管形成の進行を検出したりと様々に応用される。

一実施形態において、前記リファレンスパラメータは、リファレンス基質内の造影剤から刺激が生じた際に、上述の方法により実行されるモデルにより決定されるパラメータである。本実施形態は、リファレンスパラメータと同様に試験パラメータ（試験基質からの）をもたらすことができるという利点を有している。これらの比較は高精度となる。

発展例としては、前記リファレンス基質が、
−目標となるリファレンス値を提供する健康な被験者由来の基質；
−試験基質の前記刺激よりも前の時刻ｔにおける前記試験基質
を含む群から選択される。

二番目の発展例においては、リファレンスパラメータが試験基質と同一の基質由来であるものの、試験基質よりも前の時刻のものであるため、本発明は、同一基質内での腫瘍の血管新生の進行の推定を可能とする。実際、試験パラメータは、全時刻で用いられる同一モデルおよび各時刻で新しく推定したモデル（対応する係数の新たな推定）のいずれか一方を用いて様々な瞬間で決定されると共に、試験基質の腫瘍の血管新生における変化を検出するために互いに比較される。

既に述べたように、本発明の方法は、ステップ（ｉ）の前に、前記試験基質内に前記造影剤を注入するステップを更に含むことができる。

第二実施形態において、本発明は、
−刺激に応えて信号を発信するために適用された物質の、試験基質内での刺激により生じる二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））の形式における時間ｔの関数としての入力デジタル信号Ｆ（ｔ）を取得する手段。これらの取得手段は、ごく普通のソフトウェアシステムの一般的なソフトウェアモジュールである。この特定のモジュールは、プローブやセンサのように、リーダからの入力信号を受信することができる。モジュールは特定の処理を行うようプログラムできるので、二次元形式の入力信号を処理（変換も）するように適合される。他の形態として、ソフトウェア処理とハードウェア構造間の通信に関する一般知識を用い、このモジュールのハードウェア実装は容易に達成できる。
−予め設定したモデルの関数において前記入力信号Ｆ（ｔ）をモデル化する手段。このようなモデル化手段は、第１部分として以下に述べる既設モデルを記憶したメモリと、第２部分として、既に述べたような取得した二次元データからエラーギャップを最小化する機能によりこのモデルを解くように最適化されたソフトウェアまたはハードウェア構造を含む。ＲＯＭメモリを含むコンピュータの実装は、これらの手段を実行するように全体として最適化されている。大抵の場合、Ｍａｐｐｌｅ（登録商標）やＭａｔｌａｂ（登録商標）などの数学ソフトウェアにおける特定機能であるソルバーソフトウェアが使用できる。
−前記モデルから導出された出力デジタル信号Ｉ（ｔ）の発生器。この発生器は、推定された以下の係数を記憶する記憶装置として機能し得る。他の実施形態では、この発生器は、前記信号Ｉ（ｔ）を表す曲線に、プリンタ、スクリーン、またはその他の映像手段を提供するエミュレータである。
を含むデジタル信号を処理するシステムに関する。
このシステムにおいて、前記予め定めたモデルは：

であり、ここで、ａ_０，ａ_１，ａ_２，ｐ，ｑ，ＡやＢは、推定された係数であり、前記モデル化手段は前記二次元データに基づいて前記係数を推定するソルバーを含む。

本発明を公知の医療測定機器に適合させるために、前記取得手段は、前記物質を刺激し、刺激に応答して発せられたエコーを読み出すように適合させた超音波プローブを含む。測定機器がアナログ装置から構成される場合、この取得手段は、アナログ信号（物質から受信した）からデジタル信号へと更に処理する変換器をも含む。

一実施形態において、前記取得手段は、前記刺激により生じる四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））の形式で示される時間的なデジタル信号ｆ_ｘｙ（ｔ）、ここでｆ_ｘｙ（ｔ）は前記試験基質における（ｘ，ｙ）のインデックス領域の時間ｔで測定された物理単位、を取得するように適合されると共に、前記取得手段は、前記四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））を前記二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））：Ｆ（ｔ）＝Ｈ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））；Ｈは変換関数、に変換する手段を更に含む。

試験基質内の腫瘍の血管新生や血管形成の検出用装置を提供することもまた本発明の目的であり、前記検出用装置は、
−前記物質内の造影剤の刺激に応答して取得される信号をモデル化するための上述のシステム；
−前記システムによって実行される前記モデル化手段から少なくとも１つのパラメータを決定する手段であって、前記少なくとも１つのパラメータが、Ｉ_ｍａｘおよびＩ_ｍｉｎがそれぞれＩ（ｔ）の最大および最小値である前記出力信号Ｉ（ｔ）の最大振幅ＰＩ＝Ｉ_ｍａｘ−Ｉ_ｍｉｎ、造影取り込みの初期（Ｔ_Ｌ）から最大振幅ＰＩに至るまでの出力信号Ｉ（ｔ）の取得時間（Ｔ_ＰＩ）、出力信号の値Ｉ（ｔ）が平均値（Ｉ_ｍａｘ＋Ｉ_ｍｉｎ）／２よりも高い期間に対応する平均経過時間（ＭＴＴ）を含む群から選択される。この決定手段は、それよりも前に生じた出力信号から（あるいは係数が推定された際にモデルから）前記上述したパラメータを計算するよう設定／プログラムされたソフトウェアまたはハードウェア構造であり得る。他の実施形態としては、オペレーターがこの表示上で直接測定を実行すると共にパラメータを計算するためのグラフ表示の使用であり得る；
−前記少なくとも１つのパラメータをリファレンスパラメータと比較するよう適合された比較器。パラメータは通常、数値として与えられることから、本発明による比較を達成するために、２またはそれ以上の数値を比較する公知の比較器を用いることができる。
を含む。

本発明の適用は、超音波造影剤を用いた血管新生用の腫瘍灌流の定量化に対するものである。本発明の以下の説明は、この適用に限られるものではない。

本発明のまた別の好ましい適用は、腫瘍の微小血管新生における治療効果の定量的評価である。

本発明は、本発明の物理的根拠を説明する以下の説明によって、また、実装の例に限られない後述の好ましい実施形態を示す添付図面に基づいて、一層理解することができると思われる。

経時造影取り込み曲線の例を示すグラフである。 本発明を実装した方法の連続的なステップを表すダイヤグラムである。 超音波イメージングにおける、関心のあるＲＯＩ部を説明するものである。 本発明で用いる灌流パラメータを示す造影取り込み曲線のグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデル（図中、ＩＧＲモデルと記す）の性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデルの性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデルの性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデルの性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデルの性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデルの性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデルの性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 従来技術のモデルに関して、本発明に従うモデルの性能を比較、説明するダイヤグラムおよびグラフである。 造影取り込みのグラフプロットである。

以下の説明は、公知のアプローチとの比較において、本発明による効果、特に本発明によるモデルを実証するために行った一般的なシステムや実験を対象とするものである。

材料と方法
患者
実験は、６人の患者に対して行われた。これら６人の患者のうちの腫瘍増殖の異なる期間における２０個の灌流曲線が選ばれた。この選択は、抗血管治療前やその治療中に臨床観察される可能性のある造影取り込み分布の広域スペクトルにより取得した。

４人の患者は二次性肝転移を呈し、他の２人の患者はさほど局所的でない腹部腫瘤を呈していた。

灌流曲線の取得
造影剤
使用した造影剤はＳｏｎｏｖｕｅ（登録商標）（Ｂｒａｃｃｏ社、イタリア）であった。この造影剤は、リン脂質のシェル内で安定化された六フッ化硫黄の微小気泡から構成されている。Ｓｏｎｏｖｕｅ（登録商標）は、使用の直前に８μ／ｍｌの濃度とするため、塩化ナトリウムの溶液（５ｍｌ）で戻される。

この造影剤は、時刻Ｔ_０で患者に注入される（ステップ１００、図２）。

造影剤の物理的挙動を利用し、低機械的指数（ＭＩ＝０．１〜０．２）での微小気泡の反響により生じる非線形高調波信号を特に検出する様々なイメージングモードがある。様々な検出技術が産業上で開発中である。とはいえ、最も広域のシークエンスは、二相反転パルスのエコーに基づくパルスサブトラクションである。これら二相反転パルスの放出後に受信した信号を加算することで、微小気泡から生じた高調波信号を排他的に捕捉できる。信号が直線的である場合（組織の場合）、生じた波のマグニチュードは非常に小さいが、信号が非線形である場合（微小気泡の場合）、それは非常に大きいものになる。

超音波
本研究は、深部器官の研究用３〜４ＭＨｚの中心周波数領域およびそれよりも浅い器官の研究用８〜１２ＭＨｚという２つの広域プローブを装備した超音波装置Ａｐｌｉｏ（東芝メディカルシステムズ）によって実施された。超音波実験（ステップ１１０、図２）は各患者の様々な段階において実施された。

Ｂモード
このイメージングモードにおいて、プローブの最大距離分解能は０．１１ｍｍであり、最大方位分解能は０．１７ｍｍである。横断線、長手、厚みという腫瘍の３つの最大直径が測定された。腫瘍は楕円に近似するものの、その体積は以下の手法：（厚み×長さ×幅）×π／６ｍｍ^３により計算した。

Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ（登録商標）（ＶＲＩ）モード
腫瘍灌流データや造影剤動力学は、東芝により開発されたＶａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＶＲＩ）を用い、超音波造影微小気泡の検出に基づいて測定された（ステップ１２０、図２）。

このモードで用いた機械的指数は非常に低く（ＭＩ＝０．１）、このことは造影剤微小気泡（ＳｏｎｏＶｕｅ、登録商標、Ｂｒａｃｃｏ社）が破裂することなく原形を保つことを保証している。この機械的指数で非線形振動特性を用いることができる。

ＶＲＩ Ｍｏｄｅは、低い機械的指数（ＭＩ＝０．１）での３つの調査モードを同一のイメージに集約する。
・Ｂモードは組織を可視化にする。
・Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｆｌｏｗモードは、器官内の血流の方向を可視化にする。
・パルスサブトラクションに基づく造影検出モードは、灌流の検出を可能にする。

微小気泡から生じた高調波信号は、微小気泡を含む微小血管に対し、プローブから遠ざかる微小気泡またはプローブに近づく微小気泡をそれぞれ青または赤に、また、微小血管内でほぼ静止した微小気泡を緑にコード化し、故に、器官や灌流のイメージを提供する。

新しい技術性能であるＶＲＩは、
・微小血管検出の精度を向上することができる。
・造影剤を用いたイメージング向けに頻繁に用いられるパルスサブトラクション法とは異なる解剖学的局在用の組織のベースラインイメージに、高調波イメージを重ね合わせることができる。
・造影取り込み動力学をｒａｗデータで記録することができる。

いずれの実験においても、デジタルシークエンス（５イメージ／秒）は、造影剤の５ｍｌボーラスを静脈注入した後、１８０秒に亘り線形データで記録された（ｒａｗデータ：通常のビデオ可視化前の非圧縮状態のもの）。このように微小気泡の通過間に記録された造影取り込みの増加は故に、組織内で検出された造影剤の微粒子の数と線形的にリンクされた。この信号はしたがって、この組織の灌流に直接リンクされた。造影剤によって生み出された信号強度は、記録されたシークエンスのイメージ毎に任意の単位で表現される。実験期間中、それぞれの患者は彼／彼女の実験を同一の装置設定で行った。

ＣＨＩ−Ｑソフトウェア（登録商標）（東芝）
東芝との提携という枠組みにおいて、専用ソフトウェア（ＣＨＩ−Ｑ（登録商標））のプロトタイプを用いて、灌流や造影取り込み動力学の定量化が行われた（ステップ１３０、図２）。シークエンス内のイメージごとに記録されたｒａｗデータから、このソフトウェアは、臨床医によって選択された全ての腫瘍部を含む関心領域（ＲＯＩ）における造影取り込みを計算する。造影取り込みの増大は、線形電力として表される（任意の単位）。

ＳｏｎｏＶｕｅの注入後、ＶＲＩモードにより取得されたデジタルシークエンスを用い、ＣＨＩ−Ｑソフトウェアは、オペレーターにより括られたＲＯＩ内において、造影剤微小気泡から生じた平均線形電力（任意の単位）を計算する（図１）。このＲＯＩは、肝臓腫瘍のまさにその輪郭を表している（図３）。

ＣＨＩ−Ｑソフトウェアは、シークエンス取得中におけるＲＯＩの半自動追跡をも可能にする。この能力は、シークエンス取得中に腫瘍に置き換わる可能性がある深呼吸により生じるアーチファクトを修正するのに非常に有用である。

灌流パラメータの定量化
造影取り込み曲線から灌流パラメータを抽出できるように、取り込み曲線を特徴付ける多くの要素が用いられた（図４）：
・造影剤無しのベースラインのライン強度をＩ_０（またはＩ_ｍｉｎ）とする。
・造影取り込みが最大のときをＩ_ｍａｘとする。

ボーラス注入におけるバリエーションを考慮するため、全時間は、造影剤の注入から造影取り込みの開始までの時間で定義される潜伏期間（Ｔ_Ｌ）によって標準化された。Ｔ_Ｌは、垂直線ｙ＝Ｉ_０とＩ_{ｍａｘ／２}の地点における灌流曲線の接線の交点として定義される。

３つのパラメータ：Ｉ_ｍａｘとＩ_０の間の差として定義される最大強度（ＰＩ）；Ｔ_ｍａｘとＴ_Ｌの間の差として定義される最大強度（Ｔ_ＰＩ）に到達するまでの時間、および平均経過時間（ＭＴＴ）が灌流曲線から抽出された。ＭＴＴは、造影取り込みが（Ｉ_ｍａｘ＋Ｉ_０）／２よりも高い期間である。

パラメータを抽出するために、曲線の処理は以下のように行われた。

曲線の処理
リファレンス灌流パラメータの回復
我々は、リファレンスデータを用いて曲線のモデル化をした後に得られるＰＩ、Ｔ_ＰＩおよびＭＴＴ灌流パラメータを比較しようとした。これらのリファレンスデータは、ミリメータグラフ紙のＡ４規格シートに手動プロットした２０個の曲線から取得された（図１）。ＣＨＩ−Ｑソフトウェアからのｒａｗデータに基づき、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）によって生成された灌流曲線は、ミリメータグラフ紙に印刷された。各灌流曲線は３つのパラメータを計算するために手動でプロットされた。これら３つの灌流パラメータ（ＰＩ、Ｔ_ＰＩおよびＭＴＴ）は、日を変えて三回、各ｒａｗデータ曲線に基づいて手動で測定された。

オプションのフィルタリング
灌流曲線を滑らかにするため、定量化の値に対してオプションのフィルタリングを適用することができる。このようなフィルタリングは、例えば、３、５または９のコンボリューション核に基づくことができる。しかしながら、コンボリューションフィルターは、得られた曲線が滑らかな様に見えたとしても、データ値を劣化させることが知られている。

モデル
本発明によるモデルを含む灌流曲線をモデル化するために３つの方程式が選択された。第一の方程式は、ガンマ則分布に基づくものである。

ここで、Ｉ（ｔ）は造影剤の注入後の造影取り込みの（信号）強度であり、ｔは造影剤の注入後に経過した時間であり、ｔ_ａは潜伏期間であり、ａ、ｂ、ｃは任意のパラメータとして定義される。この方程式は、以後ガンマ方程式と呼ぶことにする。

脳灌流の研究に主に用いられ、Ｐｏｓｔｅｒｔらによって２０００年に初めて公表された第二の方程式は、次のとおりである：

ここで、Ｉ（ｔ）は造影剤の注入後の造影取り込みの（信号）強度であり、ｔは造影剤の注入後に経過した時間であり、ｔ_ａは潜伏期間であり、ａ_０は造影剤の到達前の強度であり、ａ_１はスケール係数であり、ａ_２はピーク強度より後の造影取り込みにおける下降係数であり、ａ_３は強度の増加係数である。この方程式は、以後Ｅｙｄｉｎｇ ａｎｄ Ｐｏｓｔｅｒｔ方程式と称すことにする。

最後に、第三の方程式は、本発明に従うモデルに関し、シグモイド方程式をＰｏｓｔｅｒｔの方程式と関連付けたものであり、次のモデル関数を与える：

ここで、
−Ｉ（ｔ）は造影剤の注入後の造影取り込みの強度であり、
−ｔは造影剤の注入後の時間であり、
−ａ_０は造影剤の到達前の強度であり、
−ｑはピーク強度より後の造影取り込みにおける下降係数であり、
−ｐは強度の増加係数であり、
−ａ_１は造影取り込みの最大値にリンクされ、
−ａ_２は最大強度に到達するまでの時間にリンクされ、
−ＡおよびＢは任意のパラメータである。
この方程式は、以後ＩＧＲ方程式と称す。

定量化によるｒａｗデータ値は、この方程式に基づいて、係数を計算することによりモデル化される（ステップ１４０、図２）。

解決アプローチ
実際、モデル化されるデータは、Ａｐｌｉｏシステムにより生成されたテキストファイルを通じて供給される。これらのファイルは、２つの連続値間が０．２秒間隔で時間の機能が約１０〜１６個の値である線形の造影取り込みデータから構成される。ファイルは通常、最大６０秒の記録として構成される。

Ｅｘｃｅｌ（登録商標）でグラフを描くために、これらのファイルからデータが抽出される（図１４参照）。これらのデータは「ノイズが多い」ため、プロットから灌流パラメータを抽出することは難しい。それ故、本発明によりこの曲線のモデル化処理がなされる。

造影取り込みデータには、有効数字を用いて機能させるために、予め１０^５が乗じられる（低すぎる値は更なる解決に際して有害である）。３つの方程式の各係数ａ_０，ａ_１，ａ_２，ｐ，ｑ，ＡやＢは、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）のソルバープログラムを用い、ｒａｗデータ値とモデル値の間の最小二乗の差の総和が限りなくゼロに近づくように最適化される。この最適化は、選択された２０個の曲線に対して行われる。

Ｅｘｃｅｌのソルバーは、集計表におけるセルの値が式の結果にどの様に影響を与えるかを見るために、集計表におけるセルの値を変更可能とするコマンドである。セルの組の値（今回の分析用の係数セル）の連続的変形により、ソルバーは、セルの式に対する最適値（本発明の一実施形態において最小二乗の差の総和）を見つけることができる。

ａ_０＝記録の開始時における信号の値、ａ_１＝全記録を通じた信号の最大値、ａ_２＝記録の開始時から最大値ａ_１に達する時までの立ち上がり時間とする事前セットがなされる。

係数に関する一つの制約が、ソルバーに対して示される：ａ_０はマイナスとなり得ない。

追加の制約がソルバーに対してセットされる：
−解くための最大時間：１００秒
−精密段差：０．０００００１
−収束度：０．０００１（即ち、ソルバーはこの範囲内で、係数値をある値の周辺に変更できれば解析を終了する）

ソルバーはその後、実行される。これは、非線形最適化コード「一般縮小勾配法（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｇｒａｄｉｅｎｔ」（ＧＲＧ２）に基づくものであり、その情報は、http://www.emse.fr/〜beaune/solveur/Algo.htmlから得られる。

その後、３つのモデル灌流曲線から３つの灌流パラメータが自動的に抽出された（ステップ１５０、図２）。

データの統計的分析
Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの非パラメータのテストが、データの２つのグループが独立であるか否かテストするために用いられた。Ｓｐｅａｒｍａｎ’ｓ Ｒａｎｋの相関テストにより相関関係が分析された。これらのテストはＳｔａｔａ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｔａｔａ ８．０ Ｓｔａｔａ社、アメリカ）を用いて行われた。＜０．０５のｐ値が、統計上有意とされた。

第一のテストは、ｒａｗデータ曲線に基づいて手動で測定された３つの灌流パラメータ（ＰＩ、Ｔ_ＰＩおよびＭＴＴ）の間の差異が、有意であるか否かを決定するために行われた。同様のテストは、３、５および９のサイズのローパスフィルタを用いた５個の曲線に基づいて手動で測定された３つの灌流パラメータから得られたデータに対しても行われた。

ｒａｗデータ曲線およびフィルタ処理された曲線に基づいて得られた灌流パラメータに基づいて、比較が行われた。その後、ｒａｗデータ曲線のデータおよびモデル曲線から抽出されたデータに対し、別の比較が行われた。そして、リファレンスデータ（ｒａｗデータ曲線）とモデルデータとの間のエラーを計算した後に、これらのエラー係数が比較された。

我々はその後、モデルデータとｒａｗデータ間のエラー因子を表すＳｐｅａｒｍａｎ係数を決定するために、ｒａｗデータとモデルから抽出されたデータとを相関付けた。

結果−モデル方程式の研究
ｒａｗデータ灌流曲線に基づいて手動測定された３つの灌流パラメータの比較
２０個の曲線に基づくピーク強度の３つの手動測定値の間に有意差は見られなかった（ｐ＝０．８２８７）（図５）。

同様に、平均経過時間の３つの手動測定値の間に有意差は見られなかった（ｐ＝０．６４５５）（図６）。

最後に、最大強度値の手動測定時間に対して有意差は見られなかった（ｐ＝０．４６４８）（図７）。

リファレンス灌流パラメータ（ｒａｗデータの値）と３つのモデルから得られた灌流パラメータとの間の比較：
ピーク強度に関して、ＩＧＲ、ＥｙｄｉｎｇおよびＧａｍｍａモデルの３つのモデルは、それぞれ、リファレンス値を何度も僅かに下回る値を示した。しかしながら、リファレンスデータと、ＩＧＲモデルにより得られた値との間（ｐ＝０．７２５１）、Ｅｙｄｉｎｇモデルにより得られた値との間（ｐ＝０．５５１８）や、Ｇａｍｍａモデルにより得られた値との間（ｐ＝０．２１３４）に、有意差は見られなかった（図８）。

平均経過時間の比較に関して、リファレンスデータと、ＩＧＲ、Ｅｙｄｉｎｇモデルのデータとの間；それぞれ（ｐ＝０．１９４１）および（ｐ＝０．１２９８）であり、有意差は見られなかった。対照的に、ｒａｗデータ値のＧａｍｍａモデルとの関係において得られた値（ｐ＝０．０１６１）は、非常に大きいものであった（図９）。

最後に、最大強度値に関して、ＩＧＲモデルのみが、手動測定値と有意差のないリファレンス領域に留まった（ｐ＝０．７８６７）。しかしながら、２曲線（曲線２および１０）には大きな差異が存在した。リファレンス値と、Ｅｙｄｉｎｇモデルから得られた値との間（ｐ＝０．０３３７）や、Ｇａｍｍａモデルから得られた値との間（ｐ＝０．００６８）には、有意差が存在した（図１０）。

３つの灌流パラメータに対応する３つのモデルを用いて得られたエラー率の比較は、３つのモデルが、有意差のあるエラー率を示すことを明らかにした（下記表１）。故に、ＩＧＲモデルにより得られたデータは、これらの間においても異なるエラー率を示すＥｙｃｉｎｇやＧａｍｍａモデルにより得られたデータと非常に異なった。

表１：研究対象の３つの灌流パラメータに対応する３つのモデルの間におけるエラー率を比較するテストの結果

回帰線によれば、ＩＧＲモデルは、リファレンスデータとの関係において、ピーク強度で−５．４％のエラー率を示した。ＥｙｄｉｎｇやＧａｍｍａモデルでは、エラー率がそれぞれ−１０．３と−４０．９％であった。平均経過時間では、エラー率がＩＧＲモデルで＋１２．４％、Ｅｙｄｉｎｇモデルで＋２１．７％、Ｇａｍｍａモデルで＋３８％であった。最後に、最大強度時間では、ＩＧＲ、ＥｙｄｉｎｇおよびＧａｍｍａモデルでそれぞれ、エラー率が−２．５％、−１５．−％、＋２３．９％であった（図１１）。

２０個の曲線に基づく３つのモデルにより得られた知見から、Ｅｙｄｉｎｇモデルでは正確なピーク強度を取得するのが難しく、Ｇａｍｍａモデルでは造影取り込みの減少勾配をモデル化するのが難しいということを示すことができる（図１２）。

結論
今日、造影剤を用いた超音波技術（調波の使用）の近年における協力関係のお陰で、研究中の組織の灌流曲線を取得することができる。故に集められたこれらのデータは、このような組織に関係する血流力学の情報に対して非常に重要なものである。

現時点での問題は、灌流曲線パラメータを客観的に抽出できるようにすることである。これらのデータはしたがって、処理を要する。これらは直接測定できまたはモデルを通じて測定できる。得られたデータは「ノイズが多い」ため、また主として患者の呼吸により引き起こさせる大きな影響を示す可能性がある。これらのデータをモデル化するまたはフィルタリングすることは従って、迅速でもありオペレーターによらない信頼性のある定量結果を自動的に得るため必要である。

灌流曲線のモデル化は、データの前処理を行うことなくｒａｗデータに基づいてのみ行われていた。最小二乗法は、モデル方程式の係数を最適化することを可能にした。このアプローチのお陰で、最適な係数を探す際にオペレーター側の主観的な含意はない。最適な係数を得るために唯一必要なのは、最初に範囲を設定することだけである。実際、最初に与えられる係数は、桁を与えるｒａｗデータ曲線から自動的に抽出される。

我々はしたがって、選択した３つの灌流パラメータに対応する３つのモデルのエラー率を第一に明確にすることができた。我々は文献に示されたモデルの高度な理論的実証を発見することはできたが、これらのモデルのエラー率に関する情報を見つけることはできなかった。実際、これらの文献の著者は、我々のデータを用いて比較することが可能となったエラーマージンを示すことなく彼らの方程式を研究に直接適用している。

第二に、３つのモデルを研究することで、これらのモデルを相互に比較することができた。我々は、灌流曲線をモデル化する際の障害の特性を明確にすることができた。故にＧａｍｍａモデルは灌流曲線の減少勾配が急である場合には極度に限られてしまう。この場合、得られた曲線は広がることになってしまい、ｒａｗデータに関して低いピーク強度値や非常に不十分にモデル化された減少勾配を与えることになってしまう。最も良い結果を示したモデルである本発明の方程式に関して、ピーク強度が実際よりもわずかに低いものの、他のモデルよりは度合いが低いことを我々は発見した。モデル化後に得られた経過時間のデータは、ｒａｗデータの経過時間のデータよりも常に大きかった。これらの方程式は、灌流曲線の上昇および減少勾配を同時に正確にモデル化することが難しく、後者の勾配が前者の勾配に比べて一般的に長くなるということがこの点に関する唯一妥当な説明であろう。

全ての研究は、固有の腫瘍部位から排他的に採取した灌流曲線を用いて行われた。より精度の高い結果をもたらすために、腫瘍の全体について灌流の完全な定量化をすれば、これらの灌流パラメータの精度を高めることができる。

灌流の動的評価法にふさわしいと共に正確な他のイメージング技術はある。超音波技術はしかしながら、迅速な血行動態変化の結果の研究に対して、ＭＲＩやＰＥＴスキャンのそれよりも容易に適用できる。更に、超音波試験の短い期間は、抗血管治療の直後の変化の研究の可能性を提供する。短い時間間隔に亘って超音波技術を繰り返し用いることもできる。加えて、臨床放射線学における超音波器具の普及のみならず、患者に対して悪影響が無いということは、本方法を臨床学における抗血管療法の有効性の決定に関する簡易技術にする。また、高度な検出モード（例えばＶＲＩ）と共に用いられる造影剤や、線形データに基づいて処理可能な灌流ソフトウェアの近年の普及により、組織灌流における薬物活性の動力学の研究における客観的かつ正確な定量化を達成する可能性が開かれる。

Claims (17)

1. 以下のステップ：
   −二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））形式における時間ｔの関数である入力デジタル信号Ｆ（ｔ）を取得するステップ（１１０、１２０、１３０）であり、前記入力デジタル信号Ｆ（ｔ）は、刺激に応答して信号を発するために適用されると共に前記入力デジタル信号Ｆ（ｔ）の取得前に試験基質にボーラス注入された物質の、前記試験基質内での刺激により生じたものであるステップ；
   −予め設定したモデルの関数において前記入力デジタル信号Ｆ（ｔ）をモデル化するステップ（１４０）；
   −前記モデル化ステップにより導出された出力デジタル信号Ｉ（ｔ）を発生させるステップ；
   を含み、
   前記予め設定したモデルは、下記式に基づくものであり、
   前記モデル化ステップは、前記二次元データに基づいてモデル化した出力デジタル信号Ｉ（ｔ）を用いて、下記式の係数ａ_０，ａ_１，ａ_２，ｐ，ｑ，ＡやＢを推定するステップを含むことを特徴とする試験デジタル信号の処理方法。
   

   
2. 前記刺激により生じた四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））の形式で示されるデジタル信号、ここでｆ_ｘｙ（ｔ）は前記試験基質において（ｘ，ｙ）で標示される領域において時刻ｔに測定された物理単位、の取得を含む測定ステップ（１２０）、および、前記四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））を前記二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））：Ｆ（ｔ）＝Ｈ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））；Ｈ（）は変換関数、に変換するステップを更に含む請求項１の方法。
3. 前記変換ステップは、前記基質の定義区域に亘る値ｆ_ｘｙ（ｔ）の平均線形電力Ｆ（ｔ）を算出し、前記区域は位置（ｘ，ｙ）の一組Ｓが含まれ、前記平均線形電力Ｆ（ｔ）が、
   

   

   ここで、Ｃａｒｄ（Ｓ）は前記組Ｓ内における複数位置（ｘ，ｙ）の数であり、
   

   

   がその組Ｓに渡る総数である請求項１または２の方法。
4. 四次元データ形式で示される前記信号の取得（１２０）が、超音波手段を通じてなされる請求項２または３の方法。
5. 前記物質が造影剤を含む請求項１乃至４何れかの方法。
6. 前記造影剤が、前記試験基質内にボ−ラス注入された超音波造影剤である請求項５の方法。
7. 前記試験基質が、被験者または被験動物、組織抽出物、血液サンプルを含む群から選択される請求項１乃至６何れかの方法。
8. 前記係数の推定が、前記二次元データと前記予め設定したモデルの間の最小二乗の差の総和の最小化を基礎とする請求項１乃至７何れかの方法。
9. （ｉ）前記試験基質内に存在する造影剤の刺激の結果として生じた際に、請求項１乃至８何れかの方法に従って実行されるモデル化から、少なくとも１つのパラメータ（試験パラメータ）を決定するステップ（１５０）；
   ここで、少なくとも１つのパラメータは、Ｉ_ｍａｘおよびＩ_ｍｉｎがそれぞれＩ（ｔ）の最大および最小値である前記出力信号Ｉ（ｔ）の最大振幅ＰＩ＝Ｉ_ｍａｘ−Ｉ_ｍｉｎ、造影取り込みの初期（Ｔ_Ｌ）から最大振幅ＰＩに至るまでの出力信号Ｉ（ｔ）の取得時間（Ｔ_ＰＩ）、出力信号の値Ｉ（ｔ）が平均値（Ｉ_ｍａｘ＋Ｉ_ｍｉｎ）／２よりも高い期間に対応する平均経過時間（ＭＴＴ）、曲線側面積、流入の傾き、流入面積、流出面積を含む群から選択される；
   （ｉｉ）前記少なくとも１つのパラメータをリファレンスパラメータと比較するステップ、
   というステップを含む、試験基質内における腫瘍の血管新生検出の方法。
10. 前記リファレンスパラメータは、リファレンス基質内の造影剤から刺激が生じた際に、請求項１乃至８の何れかの方法により実行されるモデル化ステップにより決定されるパラメータである請求項９の方法。
11. 前記リファレンス基質が、
    −健康な被験者由来の基質；
    −治療用分子を試験基質に注入するよりも前の時刻ｔにおける前記試験基質
    からなる群から選択される請求項１０の方法。
12. 前記治療用分子が腫瘍の微小血管新生に影響を及ぼす請求項１１の方法。
13. 前記治療用分子が抗血管新生または抗腫瘍の特性を示す請求項１２の方法。
14. −刺激に応えて信号を発信するために適用された物質の、試験基質内での刺激により生じる二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））の形式における時間ｔの関数としての入力デジタル信号Ｆ（ｔ）を取得する手段；
    −予め設定したモデルの関数において前記入力デジタル信号Ｆ（ｔ）をモデル化する手段；
    −前記モデル化手段から導出された出力デジタル信号Ｉ（ｔ）の発生器；
    を含み、
    前記予め設定したモデルは、下記式に基づくものであり、
    前記モデル化手段は、前記二次元データに基づいてモデル化した出力デジタル信号Ｉ（ｔ）を用いて下記式の係数を推定するソルバーを含むことを特徴とするデジタル信号の処理システム。
    

    
15. 前記取得手段が前記物質の刺激を刺激するのに適合させた超音波プローブを含む請求項１４のシステム。
16. 前記取得手段は、前記刺激により生じる四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））の形式で示される時間的なデジタル信号ｆ_ｘｙ（ｔ）、ここでｆ_ｘｙ（ｔ）は前記試験基質において（ｘ，ｙ）で標示される領域において時刻時間ｔに測定された物理単位、を取得するように適合されると共に、前記取得手段は、前記四次元データ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））を前記二次元データ（ｔ，Ｆ（ｔ））：Ｆ（ｔ）＝Ｈ（ｔ，ｘ，ｙ，ｆ_ｘｙ（ｔ））；Ｈ（）は変換関数、に変換する手段を更に含む請求項１５のシステム。
17. 試験基質内の腫瘍の血管新生の検出用装置であって、
    −前記物質内の造影剤の刺激に応答して取得される信号をモデル化する請求項１４〜１６何れかのシステム；
    −前記システムによって実行される前記モデル化手段から少なくとも１つのパラメータを決定する手段であって、前記少なくとも１つのパラメータが、Ｉ_ｍａｘおよびＩ_ｍｉｎがそれぞれＩ（ｔ）の最大および最小値である前記出力信号Ｉ（ｔ）の最大振幅ＰＩ＝Ｉ_ｍａｘ−Ｉ_ｍｉｎ、造影取り込みの初期（Ｔ_Ｌ）から最大振幅ＰＩに至るまでの出力信号Ｉ（ｔ）の取得時間（Ｔ_ＰＩ）、出力信号の値Ｉ（ｔ）が平均値（Ｉ_ｍａｘ＋Ｉ_ｍｉｎ）／２よりも高い期間に対応する平均経過時間（ＭＴＴ）を含む群から選択される決定手段；
    −前記少なくとも１つのパラメータをリファレンスパラメータと比較するよう適合させた比較器；
    を含む検出用装置。

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