JP5344923B2 - 増殖性疾患の治療のためのチアゾール - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、2005年11月18日に出願された米国特許仮出願第60／738，340号の利益を請求し、その教示全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、生物活性化学化合物、すなわち、増殖性疾患を治療または予防するために使用することができるイソチアゾール誘導体に関する。
発明の背景
現在、癌治療に使用するための多くの化学療法が利用可能である。最も成功している方法のうちの1つは、微小管の合成または分解を妨げる抗分裂剤の使用である。微小管合成および分解は、有糸分裂に必要であるため、微小管の合成または分解の阻害は、細胞増殖を妨げる。従って、微小管の合成を阻害する化合物は、癌などの急速または異常な細胞増殖によって引き起こされる、または悪化する疾病または病態の治療に有用である。
一部の抗分裂剤は、注目に値する臨床的成功を収めた。例えば、微小管の合成を阻害するビンカアルカロイドは臨床的成功を立証し、ビンクリスチンは、血液学的悪性腫瘍および非小細胞肺癌を治療するための使用に成功し、ビンブラスチンは、血液学的悪性腫瘍、精巣癌および非小細胞肺癌を治療するための使用に成功し、酒石酸ビノレルビンは、血液学的悪性腫瘍、乳癌および非小細胞肺癌を治療するための使用に成功してきた。さらに、微小管分解を阻害するタキサンも同様に、臨床的に成功することを立証してきた。例えば、パクリタキセルは、乳癌、卵巣癌、および非小細胞肺癌の治療で成功を収めており、ドセタキセルは、乳癌、および非小細胞肺癌の治療で成功を収めている。
これらの成功にもかかわらず、利用可能な抗分裂剤は、種々の理由により不適切である。例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、およびビンクリスチンは、療法の反復過程において使用を限定する可能性のある重要なニューロパチーと関連する。さらに、ビンカアルカロイドおよびタキサンは双方とも、大部分の多剤耐性細胞に見られる170kDaP−糖タンパク質（Pgp）排出ポンプにとって優れた基質である。このタンパク質は、薬物を腫瘍細胞から排出することにより、腫瘍細胞に治療に対する耐性を与える。患者の癌が多剤耐性を有してしまった場合、疾病のさらなる進行を休止または抑制するためにできることは概して少ない。
従って、癌治療に現在使用される薬物の前述の短所の1つ以上を克服する新薬の必要性が依然として存在する。従って、新抗癌剤の望ましい特性には、優れた治療指数、現在治療不可能であるか、十分に治療できない腫瘍に対する有効性、多剤耐性腫瘍に対する有効性および／または副作用の軽減が含まれる。
発明の概要
本発明は、チューブリン重合を阻害する特定のイソチアゾール誘導体を提供することによって、上述の必要性を満たす。さらに、本発明の化合物は、血管標的法を可能にし、具体的には、新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害することができる。これらの化合物は、癌などの増殖性疾患を治療または予防するために特に有用である。
一実施形態では、本発明は、式（I）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したアリールまたは任意に置換したヘテロアリールであり、
R2が非置換フェニルでない場合、R2は任意に置換したアリールまたは任意に置換したヘテロアリールである。
別の実施形態では、本発明は、式（IA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したアリール、または任意に置換したヘテロアリールであり、
Rxは、（Raa）m、−Raa−C（O）（CH2）nC（O）OH、−C（O）（CH2）nC（O）OH、−C（O）YRZ、−C（O）NH−Raa、または−（Raa）qC（O）（Y1）であり、
Ryは、−Hまたは低アルキルであり、
Rwは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり、
それぞれの出現に対して、R7は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
Raaは、アミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり、
Yは、CH2、O、またはNHであり、
RZは、Alk−NH2、Alk−C（O）OH、Het、またはY1であり、
Alkは、任意に置換したアルキレンであり、
Hetは、任意に置換したヘテロアルキルであり、
Y1は、分子量が60，000ダルトン未満の水溶性高分子であり、
nは、1、2、3、または4であり、
mは、1から10までの整数であり、
qは、0または1である。
別の実施形態では、本発明は、式（IB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグに関し、
Rwは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり、
それぞれの出現に対して、R7は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したアリールまたは任意に置換したヘテロアリールである。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグは、チューブリン重合を阻害し、ひいては微小管成長を阻害することができる強力な抗分裂剤である。細胞が有糸分裂を受けるために、微小管は、動的不安定性として知られている過程において、合成および分解可能である必要がある。従って、一実施形態では、本発明の化合物は、有効量の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに、細胞を接触させる段階によって、細胞内でチューブリン重合を阻害するために使用することができる。
別の実施形態では、有効量の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを対象に投与する段階によって、対象内でチューブリン重合を阻害するために、本発明の化合物を使用することができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレートもしくはプロドラッグは、新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害し、ひいては血管破壊を引き起こすために使用することができる血管標的薬剤である。従って、一実施形態では、本発明の化合物は、有効量の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに新生血管に接触させる段階によって、新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害するために使用することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、有効量の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを対象に投与する段階によって、対象の新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害するために使用することができる。
本発明の化合物は、チューブリン重合を阻害することによって有糸分裂を妨害するため、癌などの増殖性疾患を治療または予防する際に特に有用である。従って、一実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグは、有効量の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを対象に投与する段階によって、対象において増殖性疾患を治療または予防するために使用することができる。
本発明の方法のすべては、本発明の化合物を単独に使用した、または他の抗癌剤などの、他の薬剤と組み合せ、実践してもよい。
以下に詳細に記載されるように、本発明の化合物は、既知の抗分裂剤の一部の制限を克服または改善する。具体的には、本発明の化合物は、多剤耐性細胞において細胞傷害性であり、ひいては、他の療法に対し耐性を有する癌を治療するために有用となりうる。
発明の詳細な説明
定義
別途定めのない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下のとおりに定義される。
本明細書で使用される限り、用語「芳香環」または「アリール」とは、単環式もしくは多環式芳香環または炭素および水素原子を含む環ラジカルを意味する。通常、アリール基は、約6つから約14の炭素原子環員を有する。適切なアリール基の例には、5，6，7，8−テトラヒドロナフトイルなどのベンゾ融合炭素環部分と同様に、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフトイルが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、非置換、または（アルキル（好ましくは、低アルキルもしくは1つ以上のハロで置換したアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低アルコキシ）、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、アミノ、およびニトロを含むが、これらに限定されない1つ以上の置換基で置換してもよい。特定の実施形態では、アリール基は単環式環であり、環は6つの炭素原子を含む。
本明細書で使用される限り、用語「アルキル」とは、通常1つから10の炭素原子を有する飽和直鎖または分鎖非循環的炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが含まれるが、飽和分鎖アルキルには、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2，3−ジメチルブチル、2，3−ジメチルペンチル、2，4−ジメチルペンチル、2，3−ジメチルヘキシル、2，4−ジメチルヘキシル、2，5−ジメチルヘキシル、2，2−ジメチルペンチル、2，2−ジメチルヘキシル、3，3−ジメチルペンチル、3，3−ジメチルヘキシル、4，4−ジメチルヘキシル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、2−メチル−4−エチルペンチル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2−メチル−4−エチルヘキシル、2，2−ジエチルペンチル、3，3−ジエチルヘキシル、2，2−ジエチルヘキシル、3，3−ジエチルヘキシル、および同等のものが含まれる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換してもよい。置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、および同等のものが含まれるが、これらに限定されない。さらに、アルキルセグメント内の任意の炭素は、酸素（＝O）、硫黄（＝S）、または窒素（＝NR32、式中R32は、−H、アルキル、アセチル、またはアラルキル）で置換してもよい。通常、低アルキルは、本発明の化合物にとって好ましい。
用語アルキレンとは、2つの部分に対する2つの結合点を有するアルキル基またはシクロアルキル基を指す（例えば、｛−CH2−｝、−｛CH2CH2−｝、
Figure 0005344923
など、式中、括弧は結合点を示す）。
アルキレン基は、1つ以上の置換基で任意に置換してもよい。
アラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して別の部分に結合されるアリール基を指す。アラルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用される限り、酸素原子を介して別の部分と連結されるアルキル基を指す。アルコキシ基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
用語「アルキルスルファニル」とは、本明細書で使用される限り、二価硫黄原子を介して別の部分と連結されるアルキル基を指す。アルキルスルファニル基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
用語「アリールスルファニル」とは、本明細書で使用される限り、二価硫黄原子を介して別の部分と連結されるアリール基を指す。アリールスルファニル基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
用語「アルキルエステル」とは、本明細書で使用される限り、式中、R32はアルキル基である、式−C（O）OR32で表される基を指す。低アルキルエステルは、式中、R32が低アルキル基である、式−C（O）OR32で表される基を指す。
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書で使用される限り、式中、R33はHまたは低アルキルである、−O−、−S−または−NR33−と置き換えられるアルキル鎖内の1つ以上の炭素を有するアルキル基を指す。ヘテロアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書で使用される限り、窒素に結合される1つの水素原子がアルキル基と置き換えられたアミノ基を指す。用語「ジアルキルアミノ」とは、本明細書で使用される限り、窒素と結合する2つの水素原子が、アルキル基が同一または異なってもよい、アルキル基と置き換えられたアミノ基を指す。アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
本明細書で使用される限り、用語「アルケニル」とは、通常2から10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する直鎖または分鎖炭化水素ラジカルを意味する。代表的な直鎖または分鎖アルケニルには、ビニル、アリール、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2，3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、3−デセニル、および同等のものが含まれる。アルケニル基は、1つ以上の置換基と任意に置換することができる。
本明細書で使用される限り、用語「アルキニル」とは、通常2から10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有するラジカル上の直鎖または分鎖炭化水素を意味する。代表的な直鎖または分鎖アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル、4−ペンチニル、−1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、2−ヘプチニル、6−ヘプチニル、1−オクチニル、2−オクチニル、7−オクチニル、1−ノニニル、2−ノニニル、8−ノニニル、1−デシニル、2−デシニル、9−デシニル、および同等のものが含まれる。アルキニル基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
本明細書で使用される限り、用語「シクロアルキル」とは、通常3から14の炭素原子を有する飽和単環式もしくは多環式アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフトイル、オクタヒドロペンタレン、ジシクロ［1，1，1］ペンタニル、および同等のものが含まれる。シクロアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
本明細書で使用される限り、用語「シクロアルケニル」とは、環状系において少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有し、通常5から14の炭素原子を有する環状非芳香族アルケニルラジカルを意味する。代表的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、および同等のものが含まれる。シクロアルケニル基は、1つ以上の置換基で任意に置換することができる。
本明細書で使用される限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」とは、飽和環、または不飽和非芳香環である、単環式または多環式複素環式環（通常3員から14員を有する）を意味する。3員のヘテロ環は、1つから3つまでのヘテロ原子を含有することができ、4員から14員のヘテロ環は、1つから約8つのヘテロ原子を含有することができる。それぞれのヘテロ原子は、四級化することができる窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立して選択される。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合させてもよい。代表的なヘテロ環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ハイドアントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、4H−ピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、および同等のものが含まれる。ヘテロ原子は、当業者には既知の保護基で置換してもよく、例えば、窒素上の水素は、tert−ブトキシカルボニル基で置換してもよい。さらに、ヘテロシクリルは、1つ以上の置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアリールを含むが、これに限定されない）で任意に置換してもよい。この定義においては、かかる置換複素環式基の安定異性体のみが企図される。
本明細書で使用される限り、用語「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」とは、炭素原子環員および1つ以上のヘテロ原子環員（例えば、酸素、硫黄または窒素など）を含む、単環式または多環式ヘテロ芳香族環（またはそのラジカル）を意味する。通常、ヘテロ芳香族環は、5つから約14の環員を有し、少なくとも1つの環員は、酸素、硫黄、および窒素から選択されるヘテロ原子である。別の実施形態では、ヘテロ芳香族環は、5員環または6員環であり、1つから約4つのヘテロ原子を含有してもよい。別の実施形態では、ヘテロ芳香族環系は、7から14環員を有し、1つから約7つのヘテロ原子を含有してもよい。典型的なヘテロアリールには、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［1，3］ジオキソリル、2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［2，3］ピリミジル、ピラゾロ［3，4］ピリミジルまたはベンゾ（b）チエニル、および同等のものが含まれる。ヘテロアリール基は、1つ以上の置換基で任意に置換してもよい。
ヘテロアラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して別の部分に結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキル基は、1つ以上の置換基で置換することができ、または非置換であってもよい。
本明細書で使用される限り、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、−F、−Cl、−Brまたは−Iを意味する。
本明細書で使用される限り、用語「ハロアルキル」とは、1つ以上の−Hが、ハロ基と置き換えられるアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、−CF3、−CHF2、−CCl3、−CH2CH2Br、−CH2CH（CH2CH2Br）CH3、−CHICH3、および同等のものが含まれる。
本明細書で使用される限り、用語「ハロアルコキシ」とは、1つ以上の−Hが、ハロ基と置き換えられるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例には、−OCF3および−OCHF2が含まれる。
用語「バイオイソスター」および「生物学的等価置換」は、当技術分野で一般に認識されている意味と同一の意味を有する。バイオイソスターは、電子の周辺層が実質上同一と見なすことができる原子、イオン、または分子である。通例、用語バイオイソスターは、分子全体自体の対語として、分子全体の一部を意味するために使用される。生物学的等価置換は、第1のバイオイソスターの生物活性の維持または若干の修正を見込み、1つのバイオイソスターを使用して、別のバイオイソスターに置換する。従って、この場合のバイオイソスターは、同様の大きさ、形状、および電子密度を有する原子または原子の基である。エステル、アミドまたはカルボン酸の好ましいバイオイソスターは、水素結合受容のための2つの部位を含有する化合物である。一実施形態では、エステル、アミドまたはカルボン酸バイオイソスターは、任意に置換した1H−イミダゾリル、任意に置換したオキサゾリル、1H−テトラゾリル、［1，2，4］トリアゾリル、または任意に置換した［1，2，4］オキサジアゾリルなどの、5員単環式ヘテロアリール環である。
本明細書で使用される限り、用語「対象」、「患者」、および「動物」とは、置き換え可能に使用され、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、コブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトを含むが、これらに限定されない。好ましい対象、患者、または動物はヒトである。
本明細書で使用される限り、用語「低」とは、最大4つの炭素原子を有する基を指す。例えば、「低アルキル」とは、1つから4つの炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低アルケニル」または「低アルキニル」とは、2つから4つの炭素原子を各々有するアルケニルまたはアルキニルラジカルを指す。低アルコキシまたは低アルキルスルファニルとは、1つから4つの炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルスルファニルを指す。低置換基は通常好ましい。
アルキル置換基などの特定の置換基が、所与の構造または部分において複数回発生場合には、置換基の識別はその都度独立しており、構造または部分におけるその置換基の他の発生と同一であっても異なってもよい。さらに、かかる個々の置換基が、好ましいものとして明示的に言及されず、または他の置換基と組み合わせるよう明示的に示されていなくとも、特定の実施形態における個々の置換基および本発明の典型的な化合物は、本発明の化合物における他のかかる置換基と組み合わせることが好ましい。
本発明の化合物は、化学構造および／または化学名によって本明細書に定義される。化合物が化学構造および化学名の双方によって言及され、化学構造および化学名が一致しない場合には、化学構造が、化合物の識別を決定するものとする。
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基に適した置換基には、本発明の安定化合物を形成することになるいずれの置換基も含まれる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルに適した置換基の例には、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C（O）NR34R35、−NR36C（O）R37、ハロ、−OR36、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C（O）R36、−NR34R35、−SR36、−C（O）OR36、−OC（O）R36、−NR36C（O）NR34R35、−OC（O）NR34R35、−NR36C（O）OR37、−S（O）pR36、または−S（O）pNR34R35が含まれ、式中、それぞれの出現に対して、R34およびR35は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR34およびR35は、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、またそれぞれの出現に対して、R36およびR37は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルである。
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、ならびにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、およびヘテロアラルキル基のいずれの飽和部分も同様に、＝O、＝S、＝N−R32で置換してもよい。
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が、窒素原子を含有する場合は、置換されても非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環における窒素原子が、置換基を有する場合は、窒素は第4級窒素であってもよい。
置換基および本発明によって想定される可変要因の選択肢および組み合わせは、安定化合物の形成をもたらすものに限る。用語「安定」とは、本明細書で使用される限り、生成するのに十分な安定性を有し、本明細書にて詳述される目的（例えば、対象への治療投与または予防投与）に有用とされる十分な期間に、化合物の完全性を維持する化合物を指す。通常、かかる化合物は40℃以下の温度で、過湿のない状態で、少なくとも1週間安定している。かかる選択肢および組み合わせは当業者には明白であり、必要以上の実験をせずとも決定できる。
別途定めのない限り、反応性官能基を含有する本発明の化合物（限定されないが、カルボキシ、ヒドロキシ、およびアミノ部分など）は、その保護誘導体もさらに含む。「保護誘導体」は、単数または複数の反応部位が1つ以上の保護基で遮断される化合物である。カルボキシ部分に適した保護基には、ベンジル、tert−ブチル、および同等のものが含まれる。アミノおよびアミド基に適した保護基には、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および同等のものが含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、ベンジル、トリメチルシリル（TMS）および同等のものが含まれる。その他の適した保護基は当業者には既知であり、T.W.Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley＆Sons，Inc.1981に見られるものを含み、その教示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される限り、用語「本発明の化合物」および同類の用語とは、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを指し、さらにその保護誘導体も含む。
本明細書で使用される限り、用語「アミノ酸残基」とは、ペプチド結合の形成において、アミノ酸の残余（窒素側からのH＋の消失、カルボキシ側からのOH−の消失、または窒素側からのH＋およびカルボキシ側からのOH−の消失）を指す。「アミノ酸類似体」には、式中、Rは、任意に置換したアルキル基、任意に置換したヘテロアルキル基、任意に置換した芳香族基、または任意に置換したヘテロ芳香族基であり、またRは、天然アミノ酸の側鎖に対応しない、式NH2−CHR−C（O）OHを有するDまたはLアミノ酸が含まれる。「アミノ酸残基類似体」とは、ペプチド結合の形成において、アミノ酸類似体の残余（窒素側からのH＋の消失、カルボキシ側からのOH−の消失、または窒素側からのH＋およびカルボキシ側からのOH−の消失）を指す。
本明細書で使用される限り、また特別の定めのない限り、用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物を提供するために、生物学的状況（生体外または生体内）のもとで加水分解、酸化、あるいは反応することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的状況のもとでかかる反応時のみ活性化する場合があるが、未反応形態でも活性を有する場合がある。本発明で企図されるプロドラッグの例には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性リン酸類似体などの生物加水分解性部分を含む、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、または表1のいずれか1つの化合物の類似体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグのその他の例には、−NO、−NO2、−ONO、または−ONO2部分を含む、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）または表1のいずれか1つの化合物の誘導体が含まれる。通常、プロドラッグは、1Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery（1995）172−178、949−982（Manfred E.Wolff ed.，5thed）に記載の方法など、既知の方法を使用して調製することができ、その教示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される限り、また別途定めのない限り、用語「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性炭酸塩」、「生物加水分解性ウレイド」および「生物加水分解性リン酸類似体」とは、それぞれ、1）化合物の生物活性を破壊せず、摂取、作用の持続時間、または作用の発現など、生体内でその化合物の有利な特性を与える、または2）それ自体は生物不活性であるが、生体内で生物活性のある化合物に変換される、アミド、エステル、カルバメート、炭酸塩、ウレイド、またはリン酸類似体を指す。生物加水分解性アミドの例には、低アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれるが、これらに限定されない。生物加水分解性エステルの例には、低アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれるが、これらに限定されない。生物加水分解性カルバメートの例には、低アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式およびヘテロ芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される限り、用語「薬学的に許容される塩」とは、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、または表1のいずれか1つの化合物のうちの1つの酸性基および塩基性基から形成される塩を指す。実例となる塩には、硫酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、重硫酸、リン酸、過リン酸塩、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸塩、グルコン酸、グルカ酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホナート、p−トルエンスルホナート、およびパモ酸（すなわち、1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸））塩が含まれるが、これらに限定されない。さらに、用語「薬学的に許容される塩」とは、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および薬学的に許容される無機塩基または有機塩基を有する、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、または表1のいずれか1つの化合物から調製される塩を指す。適切な塩基には、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属元素の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属元素の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属元素の水酸化物、アンモニアおよび非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリス−アルキルアミンなどの有機アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N−メチル，N−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビス、またはトリス（2−ヒドロキシエチル）−アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、もしくはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ、ビス、トリス（2−ヒドロキシ−低アルキルアミン）、N，N−ジメチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−アミン、もしくはトリ−（2−ヒドロキシエチル）アミンなどのN，N，−ジ−低アルキル−N−（ヒドロキシ低アルキル）−アミン、N−メチル−D−グルカミン、ならびにアルギニン、リジン、および同等のものなどのアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。さらに、用語「薬学的に許容される塩」とは、アミノ官能基などの塩基性官能基、および薬学的に許容される無機酸または有機酸を有する、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、または表1のいずれか1つの化合物から調製される塩を指す。適切な酸には、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、水素ヨウ化物、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp−トルエンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される限り、用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、または表1のいずれか1つの化合物の1つ以上の分子に対する1つ以上の溶媒分子の会合から形成される溶媒和物である。用語溶媒和物には、水和物（例えば、ヘミ水和物、モノ水和物、ジ水和物、トリ水和物、テトラ水和物、および同等のもの）が含まれる。
本明細書で使用される限り、用語「クラスレート」とは、その内側に捕捉されるゲスト分子（例えば、溶媒または水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
チューブリン重合の阻害は、本明細書の実施例4に記載する方法など、当業者に既知の任意の方法によって決定することができる。さらに、阻害剤がない場合に発生するチューブリン重合の50％（すなわち、IC50）を阻害するチューブリン重合阻害剤の量は、37℃で15分間様々な量の阻害剤で精製したチューブリンを事前インキュベートすることによって決定することができる。次いで、混合物を室温まで冷却し、チューブリン重合を誘発するためにGTPを加える。重合は、350nmの分光光度計で監視することができる。典型的な反応混合物（0.25mL）は、1.5mg／mLのチューブリン、0.6mg／mLの微小管結合タンパク質（MAP）、0.5mMのGTP、0.5mlMのMgCl.sub.2、4％のDMSOおよび0.1Mの4−モルホリンエタンスルホン酸緩衝液（MES、pH6.4）を含有する。
本明細書で使用される限り、用語「増殖性疾患」または「過剰増殖性疾患」、およびその他の同義語とは、病理学的細胞増殖を伴う疾病または病状を意味する。増殖性疾患には、癌、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症またはその他の網膜症）、脈絡膜血管新生（例えば、黄斑変性症）、心臓過形成、良性前立腺過形成および卵巣嚢胞などの生殖器官関連の疾患、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、血腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス、ならびに類腱腫が含まれる。
平滑筋細胞増殖には、血管内の細胞過剰増殖、例えば、血管内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞、特に生物学的または機械的介在による血管損傷後の狭窄、例えば、血管形成術に関連する血管の損傷が含まれる。さらに、血管内膜平滑筋細胞過形成は、血管以外、例えば、胆管閉塞、ぜんそく患者の肺の気管支気道、腎間質線維症患者の腎臓内、および同等のものの平滑筋に過形成を含むことができる。
また、非癌性増殖性疾患は、乾癬およびその多様な臨床型、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、ならびに角質化疾患の過剰増殖性変異（例えば、光線性角化症、老人性角化症）、強皮症、および同等のものなど皮膚の細胞の過剰増殖を含む。
好ましい実施形態では、増殖性疾患は癌である。本発明の方法によって治療または予防することができる癌には、ヒト肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、首級癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫；白血病、例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；および真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および重鎖病が含まれるが、これらに限定されない。
白血病のその他の例には、急性および／または慢性白血病、例えば、リンパ性白血病（例えば、p388（マウス）細胞株など）、大型顆粒リンパ性白血病、およびリンパ芽球性白血病；T−細胞白血病、例えば、T−細胞白血病（例えば、CEM、Jurkat、およびHSB−2（急性）、YAC−1（マウス）細胞株など）、T−リンパ性白血病、およびT−リンパ芽球性白血病；B細胞白血病（例えば、SB（マウス）細胞株など）、およびB−リンパ性白血病；混合細胞型白血病、例えば、BおよびT細胞白血病ならびにBおよびTリンパ性白血病；骨髄性白血病、例えば、顆粒球性白血病、骨髄性白血病（例えば、HL−60（前骨髄球）細胞株など）、および骨髄性白血病（例えば、K562（慢性）細胞株など）；好中球白血病；好酸球増多症白血病；単球性白血病（例えば、THP−1（急性）細胞株など）；骨髄単球性白血病；Naegeli−型骨髄性白血病；および非リンパ性白血病が含まれる。白血病のその他の例は、The Chemotherapy Sourcebook、Michael C.Perry Ed.，Williams＆Williams（1992）の第60章、およびHolland Frie Cancer Medicine 5th Ed.，Bast et al.，B.C.Decker Inc.（2000）の36項に記載されている。先の文献の教示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本発明の化合物は、血液学的悪性腫瘍（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ種、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫）を有する対象の治療の特に有効であると考えられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、固形腫瘍の治療に特に有用であると考えられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、癌が「多剤耐性」になった対象の治療に特に有効である。抗癌剤が癌を有する対象の治療にもはや有効でない場合に、抗癌剤に最初に反応した癌は、抗癌剤に耐性を示す。例えば、多くの腫瘍は、大きさの減少、さらには鎮静化により、抗癌剤による治療に最初に反応し、結果として薬物に対する耐性を生じる。薬物耐性腫瘍は、抗癌剤の投与量増加にもかかわらず、それらの成長の再開、および／または表面的な鎮静化後の再発を特徴とする。2つ以上の抗癌剤に耐性を発現した癌は、「多剤耐性」であると言われる。例えば、癌が、3つ以上の抗癌剤、多くの場合、5つ以上の抗癌剤、時に10以上の抗癌剤に耐性を示すことは普通である。
「有効量」は、化合物を対象に投与する場合に、有益な結果が達成される化合物の分量、あるいは、生体内または生体外で所望の活性を有する化合物の分量である。増殖性疾患の場合には、有益な臨床的結果には、疾病もしくは疾患に関連する症状の程度または重篤性の軽減、ならびに／または治療をしない場合と比較して、対象の寿命および／もしくは生活の質の向上が含まれる。例えば、癌を有する対象にとって、「有益な臨床的結果」には、腫瘤の縮小、腫瘍増殖率の低下、転移の減少、癌に関連する症状の重篤性の軽減および／または治療をしない場合と比較して、対象の寿命の伸びが含まれる。対象に投与される化合物の正確な量は、疾病または病態の型および重篤性、および総体的な健康、年齢、性別、体重、薬物に対する耐性など、患者の特質によって決まる。さらに、増殖性疾患の程度、重篤性および型によっても異なる。当業者は、これらまたは他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。通常、開示している化合物の有効量は、1日当たり約1mg／mm2から1日当たり約10グラム／mm2であり、好ましくは、1日当たり10mg／mm2から約1グラム／mm2である。
一実施形態では、本発明の化合物は、血管標的薬剤である。一側面では、本発明の化合物は、「新生血管」内で血流を遮断、閉塞、あるいは妨害するために有効である。一側面では、本発明は、癌、伝染病、自己免疫疾患、良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、動脈硬化性プラーク、血管性眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、移植角膜拒否、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、網膜芽細胞腫、持続高血圧性硝子体症候群、脈絡膜血管新生、目のブドウ膜炎および翼状片（血管の異常増殖）、関節リウマチ、乾癬、いぼ、アレルギー性皮膚炎、水疱形成疾病、カポジ肉腫、遅発性創傷治癒、子宮内膜症、子宮出血、卵巣嚢胞、卵巣過刺激、脈管形成、肉芽形成、肥厚性瘢痕（ケロイド）、癒着不能骨折、強皮症、トラコーマ、血管癒着、血管奇形、DiGeorge症候群、HHT、移植動脈疾患、動脈再狭窄、肥満、心筋血管新生、冠動脈側枝、脳脈側枝、動静脈奇形、虚血性肢血管形成、原発性肺高血圧症、肺水腫、ぜんそく、鼻ポリープ、炎症性腸疾患、歯周疾患，腹水症、腹膜癒着、Osler病／遺伝性出血性抹消血管拡張症、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友病関節症、滑膜炎、骨髄炎、骨棘形成、血管線維、線維筋性形成異常、創傷肉芽形成、クローン病、およびアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない、新生血管の増殖に関与する疾病のための新治療を提供する。
血管標的法は、実施例7および実施例8に記載の方法など、当業者に既知の任意の方法によって実際に行うことができる。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）などの立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在してもよい。本発明によると、本発明の化合物を含み、本明細書に示す化学構造には、対応する化合物のエナンチオマーおよび立体異性体のすべて、すなわち、立体異性体的に純粋型（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体混合物の双方を網羅する。一部の例においては、1つのエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体は、他と比較して、優位な活性または改良型毒性または動力学的側面を有するであろう。そのような例においては、本発明の化合物のかかるエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体が好ましい。
本明細書で使用される限り、化合物を「実質上」含む組成物とは、約80重量％以上、より好ましくは約90重量％以上、さらに好ましくは約95重量％以上、最も好ましくは約97重量％以上の化合物を含有する組成物を意味する。
本明細書で使用される限り、化合物が「実質上ない」組成物とは、約20重量％未満、より好ましくは約10重量％未満、さらに好ましくは約5重量％未満、最も好ましくは約3重量％未満の化合物を含有する組成物を意味する。
本明細書で使用される限り、「実質上完全」な反応とは、約80重量％以上の所望の生成物、より好ましくは約90重量％以上の所望の生成物、さらに好ましくは約95重量％以上の所望の生成物、最も好ましくは約97重量％以上の所望の生成物を含有する反応を意味する。
本明細書で使用される限り、ラセミ混合物とは、1つのエナンチオマーの約50％と、分子内のすべてのキラル中心に対して対応するエナンチオマーを約50％混合したものを意味する。本発明は、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、または表1のいずれか1つの化合物のエナンチオマー的純粋、エナンチオマー的強化、ジアステレオマー的純粋、ジアステレオマー的強化、およびラセミ混合物のすべてを網羅する。
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体などの化合物の結晶化、またはキラル溶媒内の化合物の結晶化など、既知の方法よって、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に消散させることができる。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、既知の非対称合成法によって、ジアステレオマー的またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬および触媒から取得することができる。
患者、例えば、獣医科用もしくは家畜の改良のためのヒト以外の動物、または臨床用途のためヒトへ投与する場合は、通常、本発明の化合物は、単離法で、または薬学的組成物における単離法として投与される。本明細書で使用される限り、「単離」とは、本発明の化合物が、（a）植物または細胞、好ましくは細菌培養物などの自然源、または（b）合成有機化学反応混合物の他の成分から分離されることを意味する。好ましくは、従来の技法を経て、本発明の化合物は精製される。本明細書で使用される限り、「精製」とは、単離される場合に、単離物は、単離物の重量に対して、本発明の単一化合物の少なくとも95％、好ましくは少なくとも98％を含有する。
安定構造をもたらす置換基の選択肢および組み合わせのみが企図される。かかる選択肢および組み合わせは当業者には明白であり、必要以上の実験をせずとも決定できる。
本発明は、以下に詳述する説明、および実例となる実施例を参照することにより、さらに十分に理解することができ、これらは、本発明の限定されない実施形態を例示することを目的としている。
特定の実施形態
本発明は、チューブリン重合を阻害するために有用であり、癌などの増殖性疾患を治療または予防する際に特に有用である化合物および薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、血管標的薬剤として、特に新生血管内の血流を遮断、閉塞、あるいは妨害する際に有用である化合物および薬学的組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、式（I）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したアリールまたは任意に置換したヘテロアリールであり、
R2が非置換フェニルでない場合、R2は任意に置換したアリールまたは任意に置換したヘテロアリールである。
別の実施形態では、本発明は、式（V）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し
式中、RiまたはRjのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R2は、式（I）と同様に定義され、
それぞれの出現に対して、R7およびR8は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R10およびR11は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、もしくは任意に置換したヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR10およびR11は、任意に置換したヘテロシクリルもしくは任意に置換したヘテロアリールを形成し、
pは、1または2である。
別の実施形態では、本発明は、式（VI）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RkまたはRlのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
点線は、結合が一重結合または二重結合であることを示し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり、
X5およびX6は、それぞれ独立して、CR29またはNであり、
R15は、H、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R16は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、式中、Rはアルキルである、−C（O）R、シクロアルキル、またはアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R29は、独立して、Hまたは置換基であり、
それぞれの出現に対して、R7およびR8は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R10およびR11は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、もしくは任意に置換したヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR10およびR11は、任意に置換したヘテロシクリルもしくは任意に置換したヘテロアリールを形成し、
それぞれの出現に対して、R17は、独立して、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
pは、1または2であり、
R2は、式（I）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（VII）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RmまたはRnのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
R2は、式（VI）と同様に定義され、
R18およびR19は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R20は、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
X1およびX2は、式（V）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（VIII）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RoまたはRpのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
R2は、式（VI）と同様に定義され、
R22およびR23は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R21は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
X1およびX2は、式（V）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（IX）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RqまたはRrのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
R2、R15，およびR29は、式（VI）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（X）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RsまたはRtのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
R2、R15、R16、およびR29は、式（VI）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（IA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したアリール、または任意に置換したヘテロアリールであり、
Rxは、（Raa）m、−Raa−C（O）（CH2）nC（O）OH、−C（O）（CH2）nC（O）OH、−C（O）YRZ、−C（O）NH−Raa、または−（Raa）qC（O）（Y1）であり、
Ryは、−Hまたは低アルキルであり、
Rwは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり、
それぞれの出現に対して、R7は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
Raaは、アミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり、
Yは、CH2、O、またはNHであり、
RZは、Alk−NH2、Alk−C（O）OH、Het、またはY1であり、
Alkは、任意に置換したアルキレンであり、
Hetは、任意に置換したヘテロアルキルであり、
Y1は、分子量が60，000ダルトン未満の水溶性高分子であり、
nは、1、2、3、または4であり、
mは、1から10までの整数であり、
qは、0または1である。
別の実施形態では、本発明は、式（VA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RiまたはRjのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
それぞれの出現に対して、R7およびR8は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R10およびR11は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、もしくは任意に置換したヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR10およびR11は、任意に置換したヘテロシクリルもしくは任意に置換したヘテロアリールを形成し、
pは、1または2であり、
Rx、Ry、およびRwは、式（IA）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（VIA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RkまたはRlのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
点線は、結合が一重結合または二重結合であることを示し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり、
X5およびX6は、それぞれ独立して、CR29またはNであり、
R15は、H、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R16は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、式中、Rはアルキルである、−C（O）R、シクロアルキル、またはアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R29は、独立して、Hまたは置換基であり、
それぞれの出現に対して、R7およびR8は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R10およびR11は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、もしくは任意に置換したヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR10およびR11は、任意に置換したヘテロシクリルもしくは任意に置換したヘテロアリールを形成し、
それぞれの出現に対して、R17は、独立して、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
pは、1または2であり、
Rx、Ry、およびRwは、式（IA）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（VIIA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、
RmまたはRnのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
R18およびR19は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R20は、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
Rx、Ry、およびRwは、式（IA）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（VIIIA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RoまたはRpのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
R22およびR23は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R21は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
Rx、Ry、およびRwは、式（IA）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（IXA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RqまたはRrのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
R15、R19、およびR29は、式（VIA）と同様に定義され、
Rx、Ry、およびRwは、式（IA）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（XA）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RsまたはRtのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
R15、R16、およびR29は、式（VIA）と同様に定義され、
Rx、Ry、およびRwは、式（IA）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（IB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはクラスレートに関し、
式中、
Rwは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり、
それぞれの出現に対して、R7は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したアリールまたは任意に置換したヘテロアリールである。
別の実施形態では、本発明は、式（VB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RiまたはRjのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
Rwは、式（IB）と同様に定義され、
それぞれの出現に対して、R7およびR8は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R10およびR11は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、もしくは任意に置換したヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR10およびR11は、任意に置換したヘテロシクリルもしくは任意に置換したヘテロアリールを形成し、
pは、1または2である。
別の実施形態では、本発明は、式（VIB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RkまたはRlのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
点線は、結合が一重結合または二重結合であることを示し、
X3およびX4は、それぞれ独立して、CH、N、CH2、NR16、O、またはSであり、
X5およびX6は、それぞれ独立して、CR29またはNであり、
R15は、H、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R16は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、式中、Rはアルキルである、−C（O）R、シクロアルキル、またはアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R7およびR8は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R10およびR11は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、もしくは任意に置換したヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR10およびR11は、任意に置換したヘテロシクリルもしくは任意に置換したヘテロアリールを形成し、
それぞれの出現に対して、R17は、独立して、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
pは、1または2であり、
Rwは、式（IB）と同様に定義され、
それぞれの出現に対して、R29は、独立して、Hまたは置換基である。
別の実施形態では、本発明は、式（VIIB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RmまたはRnのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
Rwは、式（IB）と同様に定義され、
R18およびR19は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R20は、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11である。
別の実施形態では、本発明は、式（VIIIB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RoまたはRpのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
R22およびR23は、それぞれ独立して、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
R21は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR17、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11であり、
Rwは、式（IB）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（IXB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RqまたはRrのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
Rwは、式（IB）と同様に定義され、
R15およびR19は、式（VIB）と同様に定義される。
別の実施形態では、本発明は、式（XB）
Figure 0005344923
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関し、
式中、RsまたはRtのうちの一方は−Hであり、他方は以下の式
Figure 0005344923
で表され、
Rwは、式（IB）と同様に定義され、
R15、R16、およびR29は、式（VIB）と同様に定義される。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したフェニルである。本実施形態の一側面では、RaまたはRbで表されるフェニル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるフェニル基は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11から独立して選択される1つから5つの置換基で置換され、式中、R7、R8、R10、R11、およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるフェニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つから5つの置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbで表されるフェニル基は、1つから3つの置換基で置換される。さらに好ましくは、RaまたはRbで表されるフェニル基は、3つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したピリジニルである。本実施形態の一側面では、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R7、R8、R10、R11、およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、1つから3つの置換基で置換される。さらに好ましくは、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、3つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したベンゾ［1，3］ジオキソリルである。本実施形態の一側面では、RaまたはRbで表されるベンゾ［1，3］ジオキソリル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるベンゾ［1，3］ジオキソリル基は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R7、R8、R10、R11、およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるベンゾ［1，3］ジオキソリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbで表されるベンゾ［1，3］ジオキソリル基は、1つから3つの置換基で置換される。さらに好ましくは、RaまたはRbで表されるベンゾ［1，3］ジオキソリル基は、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換した1H−インドリルである。本実施形態の一側面では、RaまたはRbで表される1H−インドリル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表される1H−インドリル基は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R7、R8、R10、R11、およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表される1H−インドリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbで表される1H−インドリル基は、1つから3つの置換基で置換される。さらに好ましくは、RaまたはRbで表される1H−インドリル基は、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したピリジニルである。本実施形態の一側面では、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、または−S（O）pNR10R11から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R7、R8、R10、R11、およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の別の側面では、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。好ましくは、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、1つから3つの置換基で置換される。さらに好ましくは、RaまたはRbで表されるピリジニル基は、3つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（I）または（V）で表される化合物において、R2は、置換フェニルである。本実施形態の別の側面では、R2で表されるフェニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H−テトラゾリル、1−メチル−1H−テトラゾリル、−OR24、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、or−SP（O）（OR27）2から独立して選択される1つから5つの基で置換され、式中、pは、上記のとおり定義され、
それぞれの出現に対して、R24およびR27は、独立して、H、アルキル、またはシクロアルキルであり、
それぞれの出現に対して、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、または結合される窒素とともに、R25およびR26は、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、
それぞれの出現に対して、R28は、アルキルまたはシクロアルキルである。
本実施形態の一側面では、R2で表されるフェニル基は、1つから3つの置換基で置換される。好ましくは、R2で表されるフェニルは、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、（I）または（V）で表される化合物において、R2は、置換フェニル、任意に置換した2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシニル、任意に置換したベンゾ［1，3］ジオキソリル、任意に置換したビフェニル、任意に置換した4−ピリジニル−フェニル、任意に置換したキノリニル、任意に置換したイソキノリニル、任意に置換した1H−インドリル、任意に置換したピリジニル、任意に置換したオキサゾリル、任意に置換したisオキサゾリル、任意に置換したチアゾリル、任意に置換したイソチアゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピロリル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したフラニル、任意に置換したチオフェニル、任意に置換したチアジアゾリル、任意に置換したオキサジアゾリル、任意に置換したクロマニル、任意に置換したイソクロマニル、任意に置換したピリダジニル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したベンゾチオフェニル、任意に置換した2，3−ジヒドロ−ベンゾチオフェニル、任意に置換したベンゾフラニル、任意に置換した2，3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、任意に置換した1H−ベンゾイミダゾリル、任意に置換したベンゾチアゾリル、任意に置換したベンゾオキサゾリル、任意に置換した1H−ベンゾトリアゾリル、任意に置換した1H−インダゾリル、任意に置換した9H−プリニル、任意に置換したピロロピリミジニル、任意に置換したピロロピラジニル、任意に置換したピロロピリダジニル、任意に置換したイミダゾピラジニル、または任意に置換したイミダゾールピリダジニルである。
一部の実施形態では、式（I）または（V）で表される化合物において、R2は、任意に置換したピリジニルである。本実施形態の一側面では、R2で表されるピリジニル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、R2で表されるピリジニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H−テトラゾリル、1−メチル−1H−テトラゾリル、−OR24、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、または−SP（O）（OR27）2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の一側面では、R2で表されるピリジニル基は、1つから3つの置換基で置換される。好ましくは、R2で表されるピリジニルは、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（I）または（V）で表される化合物において、R2は、任意に置換した2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシニル、任意に置換したビフェニル、任意に置換したピリジニル−フェニル、任意に置換したピリジニル、任意に置換したキノリニル、任意に置換したイソキノリニル、任意に置換した1H−インドリル、任意に置換したオキサゾリル、任意に置換したベンゾ［1，3］ジオキソリル、任意に置換したピリダジニル、任意に置換したピリミジニル、または任意に置換したベンゾフラニルである。本実施形態の一側面では、R2は、非置換である。本実施形態の別の側面では、R2は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H−テトラゾリル、1−メチル−1H−テトラゾリル、−OR24、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、または−SP（O）（OR27）2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の一側面では、R2は、1つから3つの置換基で置換される。好ましくは、R2は、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、または（X）で表される化合物において、R2は、任意に置換したフェニルである。本実施形態の一側面では、R2で表されるフェニル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、R2で表されるフェニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H−テトラゾリル、1−メチル−1H−テトラゾリル、−OR24、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、または−SP（O）（OR27）2から独立して選択される1つから5つの基で置換され、式中、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の一側面では、R2で表されるフェニル基は、1つから3つの置換基で置換される。好ましくは、R2で表されるフェニルは、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、または（X）で表される化合物において、R2は、任意に置換したピリジニルである。本実施形態の一側面では、R2で表されるピリジニル基は、非置換である。本実施形態の別の側面では、R2で表されるピリジニル基は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H−テトラゾリル、1−メチル−1H−テトラゾリル、−OR24、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、または−SP（O）（OR27）2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の一側面では、R2で表されるピリジニル基は、1つから3つの置換基で置換される。好ましくは、R2で表されるピリジニルは、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、または（X）で表される化合物において、R2は、任意に置換した2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシニル、任意に置換したビフェニル、任意に置換したピリジニル−フェニル、任意に置換したピリジニル、任意に置換したキノリニル、任意に置換したイソキノリニル、任意に置換した1H−インドリル、任意に置換したオキサゾリル、任意に置換したベンゾ［1，3］ジオキソリル、任意に置換したピリダジニル、任意に置換したピリミジニル、または任意に置換したベンゾフラニルである。本実施形態の一側面では、R2は、非置換である。本実施形態の別の側面では、R2は、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、1H−テトラゾリル、1−メチル−1H−テトラゾリル、−OR24、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、または−SP（O）（OR27）2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中、R24、R25、R26、R27、R28およびpは上記のとおり定義される。本実施形態の一側面では、R2は、1つから3つの置換基で置換される。好ましくは、R2は、1つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、式（V）、（VA）、または（VB）で表される化合物において、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである。本実施形態の一側面では、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、アルコキシである。本実施形態の別の側面では、R12、R13、およびR14はそれぞれ、メトキシである。
一部の実施形態では、式（V）、（VA）、（VB）、（VII）、（VIIA）、（VIIB）、（VIII）、（VIIIA）、または（VIIIB）で表される化合物において、X1およびX2は、CHである。
一部の実施形態では、式（V）、（VA）、（VB）、（VII）、（VIIA）、（VIIB）、（VIII）、（VIIIA）、または（VIIIB）で表される化合物において、X1およびX2は、Nである。
一部の実施形態では、式（V）、（VA）、（VB）、（VII）、（VIIA）、（VIIB）、（VIII）、（VIIIA）、または（VIIIB）で表される化合物において、X1は、Nであり、X2は、CHである。
一部の実施形態では、式（V）、（VA）、（VB）、（VII）、（VIIA）、（VIIB）、（VIII）、（VIIIA）、または（VIIIB）で表される化合物において、X1は、CHであり、X2は、Nである。
一部の実施形態では、式（VI）、（VIA）、または（VIB）で表される化合物において、X3およびX4は、Oであり、X5およびX6は、CHである。本実施形態の一側面では、X3およびX4は、Oであり、X5およびX6は、CHであり、R15は、メトキシなどのアルコキシである。
一部の実施形態では、式（VI）、（VIA）、または（VIB）で表される化合物において、X3は、CHであり、X4は、NR16であり、X5およびX6は、CHである。本実施形態の一側面では、X3は、CHであり、X4は、NR16であり、X5およびX6は、CHであり、R16は、Hである。本実施形態の一側面では、X3は、CHであり、X4は、NR16であり、X5およびX6は、CHであり、R16は、低アルキルである。
一部の実施形態では、式（VI）、（VIA）、（VIB）、（IX）、（IXA）、（IXB）、（X）、（XA）、または（XB）で表される化合物において、R15は、H、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、または、−SP（O）（OR27）2であり、式中、R24、R25、R26、R27、R28、およびpは、上記のとおり定義される。
一部の実施形態では、式（IX）、（IXA）、（IXB）、（X）、（XA）、または（XB）で表される化合物において、R15は、H、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、or−SP（O）（OR27）2であり、それぞれの出現に対して、R29は、独立して、H、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−OR24、−SR24、−C（O）R24、−C（O）OR24、−OC（O）R24、−C（O）NR25R26、−NR24C（O）R27、−NR24C（O）OR27、−OC（O）NR25R26、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NR24S（O）pR28、−S（O）pR28、−S（O）pOR27、−OS（O）pR28、−OS（O）pOR27、−OP（O）（OR27）2、または−SP（O）（OR27）2であり、式中、R24、R25、R26、R27、R28、およびpは、上記のとおり定義される。
一部の実施形態では、式（VII）、（VIIA）、または（VIIB）で表される化合物において、R18およびR19は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり、R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、またはアルキルエステルであり、式中、R7は、上記のとおり定義される。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は、以下の構造式
Figure 0005344923
で表される置換フェニルであり、
R18およびR19は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、anアルキルエステル、またはヒドロキシルであり、R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、またはアルキルエステルであり、式中、R7は、上記のとおり定義され、「｝」は、イソチアゾール環へのフェニル環の結合地点を表す。
一部の実施形態では、式（VIII）、（VIIIA）、または（VIIIB）で表される化合物において、R22およびR23は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり、R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、またはアルキルエステルであり、式中、R7は、上記のとおり定義される。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は、以下の構造式
Figure 0005344923
で表される置換フェニルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり、R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、ニトロ、またはアルキルエステルであり、式中、R7は、上記のとおり定義され、「｝」は、イソチアゾール環へのフェニル環の結合地点を表す。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は置換フェニルである。一側面において、RaまたはRbに適した置換基は、ハロ、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、任意に置換したヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−OR7、−NR10R11、−C（O）R7、−C（O）OR7、−OC（O）R7、−C（O）NR10R11、−NR8C（O）R7、−OP（O）（OR7）2、−SP（O）（OR7）2、−SR7、−S（O）pR7、−OS（O）pR7、−S（O）pOR7、−NR8S（O）pR7、および−S（O）pNR10R11より成るグループから独立して選択され、
それぞれの出現に対して、R7およびR8は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、または任意に置換したヘテロアラルキルであり、
それぞれの出現に対して、R10およびR11は、独立して、−H、任意に置換したアルキル、任意に置換したアルケニル、任意に置換したアルキニル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したシクロアルケニル、任意に置換したヘテロシクリル、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、任意に置換したアラルキル、もしくは任意に置換したヘテロアラルキルであるか、または結合される窒素とともに取り込まれるR10およびR11は、任意に置換したヘテロシクリルもしくは任意に置換したヘテロアリールを形成し、
pは、1または2である。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、RaまたはRbのうちの一方は−Hであり、他方は任意に置換したヘテロアリールである。一側面では、任意に置換したヘテロアリールは、任意に置換した2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシニル、任意に置換したベンゾ［1，3］ジオキソリル、任意に置換したキノリニル、任意に置換したイソキノリニル、任意に置換した1H−インドリル、任意に置換したピリジニル、任意に置換したオキサゾリル、任意に置換したイソオキサゾリル、任意に置換したチアゾリル、任意に置換したイソチアゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したフラニル、任意に置換したチオフェニル、任意に置換したチアジアゾリル、任意に置換したオキサジアゾリル、任意に置換したクロマニル、任意に置換したイソクロマニル、任意に置換したピリダジニル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したベンゾチオフェニル、任意に置換した2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフェニル、任意に置換したベンゾフラニル、任意に置換した2，3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、任意に置換した1H−ベンゾイミダゾリル、任意に置換したベンゾチアゾリル、任意に置換したベンゾオキサゾリル、任意に置換した1H−ベンゾトリアゾリル、任意に置換した1H−インダゾリル、任意に置換した9H−プリニル、任意に置換したピロロピリミジニル、任意に置換したピロロピラジニル、任意に置換したピロロピリダジニル、任意に置換したイミダゾピラジニル、および任意に置換したイミダゾールピリダジニルよる成るグループから選択される。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Rxは、Raa、−C（O）YRZ、または−C（O）NH−Raaである。一側面では、Rxは、Raaである。別の側面では、Rxは、−C（O）YRZである。Raa、RZ、およびYは、式（IA）と同様に定義される。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Rxは、Raaであり、Raaは、式（IA）と同様に定義される。一側面では、Raaは、グリシン、セリン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、またはメチオニンである。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Rxは、Raaであり、Ryは、−Hであり、式中、Raaは、式（IA）と同様に定義される。一側面では、Raaは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、またはプロリンである。別の側面では、Raaは、グリシン、セリン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、またはメチオニンである。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Rxは、−C（O）YRZであり、YおよびRZは、式（IA）と同様に定義される。一側面では、Yは、CH2である。別の側面では、Yは、Oである。別の側面では、Yは、NHである。一側面では、RZは、Y1であり、Y1は、式（IA）と同様に定義される。別の側面では、RZは、Alk−NH2である。別の側面では、RZは、Alk−C（O）OHである。別の側面では、RZは、Hetである。AlkおよびHetは、式（IA）と同様に定義される。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、mは、1、2または3である。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Y1は、PEG、HPMAコポリマー−メタクリロイル−Gly−Phe−Leu−Gly−エチレンジアミン、またはHPMAコポリマー−メタクリロイル−Gly−Phe−Leu−Gly−OHである。一側面では、Y1は、PEGである。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Ryは、−Hである。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Ryは、低アルキルである。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Y1は、20，000ダルトン以上の分子量を有する。一側面では、Y1は、40，000ダルトン未満であるが、25，000ダルトン以上の分子量を有する。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Alkは、任意に置換した低アルキレンである。
一部の実施形態では、式（IA）、（VA）、（VIA）、（VIIA）、または（VIIIA）で表される化合物において、Hetは、任意に置換した低ヘテロアルキルである。
一部の実施形態では、式（VA）で表される化合物において、X1およびX2は、CHであり、R12、R13、およびR14はそれぞれ、メトキシである。一側面では、Rxは、Raaである。別の側面では、Rxは、（Raa）mである。別の側面では、Rxは、−Raa−C（O）（CH2）nC（O）OHである。別の側面では、Rxは、−C（O）（CH2）nC（O）OHである。別の側面では、Rxは、−C（O）YRZである。別の側面では、Rxは、−C（O）NH−Raaである。別の側面では、Rxは、−（Raa）qC（O）（Y1）である。Raa、Y、RZ、Y1、m、n、およびqは、式（IA）と同様に定義される。
一部の実施形態では、式（VA）で表される化合物において、X1およびX2は、CHであり、R12、R13、およびR14はそれぞれ、メトキシである。一側面では、Rxは、Raaであり、Rwは、アルコキシである。別の側面では、Rxは、Raaであり、Ryは、−Hである。その他の側面では、Rxは、Raaであり、Rwは、アルコキシであり、Ryは、−Hである。別の側面では、Rxは、Raaであり、Rwは、アルコキシであり、Ryは、−Hである。別の側面では、Rxは、Raaである、Rwは、メトキシあり、Ryであり、−Hである。Raaは、式（IA）と同様に定義される。
一部の実施形態では、式（VB）で表される化合物において、X1およびX2は、CHであり、R12、R13、およびR14はそれぞれ、メトキシであり、Rwは、アルコキシである。一側面では、Rwは、メトキシである。
一部の実施形態では、式（IAもしくはB）、（VAもしくはB）、（VIAもしくはB）、（VIIAもしくはB）、（VIIIAもしくはB）、（IXAもしくはB）、または（XAもしくはB）で表される化合物において、Rwは、アルコキシである。一側面では、Rwは、メトキシである。
一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、Raは、−Hである。一部の実施形態では、式（I）、（IA）、または（IB）で表される化合物において、Rbは、−Hである。一部の実施形態では、式（V）、（VA）、または（VB）で表される化合物において、Riは、−Hである。一部の実施形態では、式（V）、（VA）、または（VB）で表される化合物において、Rjは、−Hである。一部の実施形態では、式（VI）、（VIA）、または（VIB）で表される化合物において、Rkは、−Hである。一部の実施形態では、式（VI）、（VIA）、または（VIB）で表される化合物において、Rlは、−Hである。一部の実施形態では、式（VII）、（VIIA）、または（VIIB）で表される化合物において、Rmは、−Hである。一部の実施形態では、式（VII）、（VIIA）、または（VIIB）で表される化合物において、Rnは、−Hである。一部の実施形態では、式（VIII）、（VIIIA）、または（VIIIB）で表される化合物において、Roは、−Hである。一部の実施形態では、式（VIII）、（VIIIA）、または（VIIIB）で表される化合物において、Rpは、−Hである。
別の実施形態では、本発明は、
4−（4−ブロモ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブロモ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシフェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール；
4−（4−ヨード−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブロモ−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ダイオキシン−6−イル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−プロピル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリヒドロキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヨード−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−アミノ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−3−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−4−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−2−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（キノリン−7−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−4−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（イソキノリン−7−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（ベンゾ［1，3］ジオキソール−5−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（1−エチル−1H−インドール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−カルボキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシカルボニル−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（OxaZol−2−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヨード−フェニル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−N，N−ジメチルアミノ−フェニル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−3−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−4−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−2−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（キノリン−7−イル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−4−イル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（イソキノリン−7−イル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（1H−インドール−5−イル）−5−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（ベンゾ［1，3］ジオキソール−5−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−［1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（2，3，4−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［3−（エチル−ヒドロキシ−ホスホセリン）−4−メトキシ−フェニル］−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−イソプロピル−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ダイオキシン−6−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エチル−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（5−メトキシ−ピリジン−2−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（2，3，4−トリメトキシ−ピリジン−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，5−ジメトキシ−4−メトキシカルボニル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，5−ジアセトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2−メトキシ−ピリジン−5−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（1−メチル−5−メトキシ−1H−インドール−7−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（1−エチル−1H−インドール−7−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（ベンゾ［1，3］ジオキソール−4−イル）−イソチアゾール；
4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ）−イソチアゾール；
4−［2−（エチル−ヒドロキシホスホセリン）−4−メトキシ−フェニル］−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリダジン−4−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリミジン−5−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−3−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（3−メルカプト−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ホスホノスルファニル4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3−アセチルアミノ4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニルアミン；
4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2−メトキシ−ピリジン−5−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（5−メトキシ−ピリジン−2−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−カルボキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（3−メトキシカルボニル−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−スルホオキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（2−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−5−ホスホノオキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（2−ホスホノオキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（4−メチルスルファニル−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール
4−（3−ホスホノオキシ−4−メチルスルファニル−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3−アミノ−4−メチルスルファニル−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（4−ホスホノオキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（4−1H−テトラゾール−5−イル−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリダジン−4−イル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（ピリミジン−5−イル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−3−イル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール塩酸塩；
4−（3−メルカプト−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−ホスホノスルファニル4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−アセチルアミノ4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（2−メトキシ−ピリジン−5−イル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（5−メトキシ−ピリジン−2−イル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−カルボキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（3−メトキシカルボニル−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−スルホオキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（3−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−5ホスホノオキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（2−ホスホノオキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（4−メチルスルファニル−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−ホスホノオキシ−4−メチルスルファニル−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3−アミノ−4−メチルスルファニル−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（4−ホスホノオキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−1H−テトラゾール−5−イル−フェニル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−［4−（1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−5−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−（3−ホスホノオキシ−4−メトキシ−フェニル）イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−（N，N−ジメチルアミノ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−（3−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−［3−（3−ヒドロキシ−2S−アミノ−プロピオンアミド）−4−メトキシ−フェニル］−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メチル−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エトキシ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エチル−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロポキシ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロピル−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブトキシ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブチル−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブロモ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−クロロ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−フルオロ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（N，N−ジメチルアミノ）−フェニル］−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メチル−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エトキシ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エチル−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロポキシ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロピル−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブトキシ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブチル−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブロモ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−クロロ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−フルオロ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（N，N−ジメチルアミノ）−フェニル］−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−メチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−エトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−プロポキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−プロピル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−ブトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−ブチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−ブロモ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−クロロ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−フルオロ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（4−ニトロ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−［4−（N，N，−ジメチルアミノ）−フェニル］−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ダイオキシン−6−イル）−5−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−クロロ−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メチル−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−アミノ−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−5−（4−ブロモ−フェニル）−イソチアゾール；
より成るグループから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関する。
別の実施態様では、本発明は、
4−（4−ブロモ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ナフタレン−2−イル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシフェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール；
4−（4−ヨード−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブロモ−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ダイオキシン−6−イル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−プロピル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリヒドロキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヨード−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−アミノ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−3−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−4−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（キノリン−7−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−4−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（イソキノリン−7−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（ベンゾ［1，3］ジオキソール−5−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（1−エチル−1H−インドール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−カルボキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシカルボニル−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（オキサゾール−2−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヨード−フェニル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−N，N−ジメチルアミノ−フェニル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−3−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−4−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（キノリン−7−イル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−4−イル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（イソキノリン−7−イル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（1H−インドール−5−イル）−3−（3，4，5−トリエチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（ベンゾ［1，3］ジオキソール−5−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−［1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（2，3，4−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［3−（エチル−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−4−メトキシ−フェニル］−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−イソプロピル−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ダイオキシン−6−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エチル−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（5−メトキシ−ピリジン−2−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（2，3，4−トリメトキシ−ピリジン−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（3，5−ジメトキシ−4−メトキシカルボニル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（3，5−ジアセトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2−メトキシ−ピリジン−5−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（1−メチル−5−メトキシ−1H−インドール−7−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（1−エチル−1H−インドール−7−イル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（ベンゾ［1，3］ジオキソール−4−イル）−イソチアゾール；
4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ）−イソチアゾール；
4−［2−（エチル−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−4−メトキシ−フェニル］−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリダジン−4−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリミジン−5−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−3−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（3−メルカプト−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ホスホノスルファニル4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3−アセチルアミノ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2−メトキシ−ピリジン−5−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（5−メトキシ−ピリジン−2−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−カルボキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（3−メトキシカルボニル−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−スルホオキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（2−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−5−ホスホノオキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（2−ホスホノオキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（4−メチルスルファニル−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ホスホノオキシ−4−メチルスルファニル−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3−アミノ−4−メチルスルファニル−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（4−ホスホノオキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（4−1H−テトラゾール−5−イル−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（ピリダジン−4−イル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（ピリミジン−5−イル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（ピリジン−3−イル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（3−メルカプト−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−ホスホノスルファニル4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−アセチルアミノ4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（2−メトキシ−ピリジン−5−イル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（5−メトキシ−ピリジン−2−イル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−カルボキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（3−メトキシカルボニル−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−スルホオキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（3−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−5ホスホノオキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（2−ホスホノオキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（4−メチルスルファニル−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3−ホスホノオキシ−4−メチルスルファニル−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1 ，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3−アミノ−4−メチルスルファニル−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール，ナトリウム塩；
4−（4−ホスホノオキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（4−1H−テトラゾール−5−イル−フェニル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−［4−（1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−3−（4−メトキシ−ベンゾ［1，3］ジオキソール−6−イル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−（1−メチル−1H−インドール−5−イル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−（3−ホスホノオキシ−4−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール，二ナトリウム塩；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−（N，N−ジメチルアミノ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−（3−アミノ−4−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−［3−（3−ヒドロキシ−2S−アミノ−プロピオアミド）−4−メトキシ−フェニル］−イソチアゾール，塩酸塩；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メチル−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エトキシ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エチル−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロポキシ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロピル−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブトキシ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブチル−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブロモ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−クロロ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−フルオロ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（N，N−ジメチルアミノ）−フェニル］−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−（2，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メチル−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エトキシ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−エチル−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロポキシ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−プロピル−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブトキシ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブチル−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ブロモ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−クロロ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−フルオロ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−ニトロ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−［4−（N，N−ジメチルアミノ）−フェニル］−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−（2，3，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−メチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−エトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−プロポキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−プロピル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−ブトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−ブチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−ブロモ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−クロロ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−フルオロ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（4−ニトロ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−［4−（N，N，−ジメチルアミノ）−フェニル］−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3，4，5−テトラメトキシ−フェニル）−3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ダイオキシン−6−イル）−3−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4−ジメチ−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−クロロ−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メチル−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−アミノ−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（4−メトキシ−フェニル）−3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−エチル−フェニル）−イソチアゾール；
4−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−3−（4−ブロモ−フェニル）−イソチアゾール
より成るグループから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関する。
別の実施態様では、本発明は、
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）アセトアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）プロパンアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）プロパンアミド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−4−（メチルチオ）ブタンアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル）ブタンアミド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−3−フェニルプロパンアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−4−メチルペンタアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−3−（4−メトキシフェニル）プロパンアミドハイドロクロライド；
1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルボモイル｝−2−メチル−プロピル−塩化アンモニウム；
1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルボモイル｝−2−メチル−ブチル−塩化アンモニウム；
2−ヒドロキシ−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチア ゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−プロピル−塩化アンモニウム；
2−（4−ヒドロキシ−フェニル）−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
C−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルボモイル｝−C−フェニル−メチル−塩化アンモニウム；
2−（1H−インドール−2−イル）−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
2−ベンゾフラン−2−イル−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
2−カルボキシl−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチ アゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
3−カルボキシl−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチ アゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−プロピル−塩化アンモニウム；
3−カルバモイル1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチア ゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−プロピル−塩化アンモニウム；
2−カルバモイル1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチア ゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
2−（3H−イミダゾール−4−イル）−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
5−アミノ−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−ペンチル−塩化アンモニウム；
4−グアニジノ−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチア ゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−ブチル−塩化アンモニウム；
N−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル｝スクシンアミド酸；
4−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルバモイル｝−酪酸；
2−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
3−（2−メトキシ−エトキシ）−N−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
3−（2−PEG）−N−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチア ゾール−4−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
N−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニル｝−3−（2−メチルアミノ−エチルアミノ）−プロピオンアミド；
3−PEG−N−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミド；
N−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−スクシンアミド酸；
｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル；
2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル） フェニルカルバミン酸−PEG；
3−アミノ−N−［4−グアナジノ−1−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルバモイル｝−ブチルカルバモイル）−メチル］−スクシンアミド酸；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）プロパンアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）アセトアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）プロパンアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）プロパンアミド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−4−（メチルチオ）ブタンアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル） ブタンアミド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−3−フェニルプロパンアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−4−メチルペンタアミドハイドロクロライド；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル）−3−（4−メトキシフェニル）プロパンアミドハイドロクロライド；
1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルボモイル｝−2−メチル−プロピル−塩化アンモニウム；
1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルボモイル｝−2−メチル−ブチル−塩化アンモニウム；
2−ヒドロキシ−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−プロピル−塩化アンモニウム；
2−（4−ヒドロキシ−フェニル）−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
C−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルボモイル｝−C−フェニル−メチル−塩化アンモニウム；
2−（1H−インドール−2−イル）−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
2−ベンゾフラン−2−イル−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
2−カルボキシル−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
3−カルボキシル−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−プロピル−塩化アンモニウム；
3−カルバモイル−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−プロピル−塩化アンモニウム；
2−カルバモイル−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
2−（3H−イミダゾール−4−イル）−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
5−アミノ−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−ペンチル−塩化アンモニウム；
4−グアニジノ−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルボモイル｝−ブチル−塩化アンモニウム；
N−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル｝スクシンアミド酸；
4−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルバモイル｝−酪酸；
2−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルバモイル｝−エチル−塩化アンモニウム；
3−（2−メトキシ−エトキシ）−N−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
3−（2−PEG）−N−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
N−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニル｝−3−（2−メチルアミノ−エチルアミノ）−プロピオンアミド；
3−PEG−N−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール −4−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミド；
N−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル ］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−スクシンアミド酸；
｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル；
2−メトキシ−5−（3−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニルカルバミン酸−PEG；
3−アミノ−N−［4−グアナジノ−1−｛2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルカルバモイル｝−ブチルカルバモイル）−メチル］−スクシンアミド酸；
2−アミノ−N−（2−メトキシ−5−［3−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル）−フェニル） プロパンアミドハイドロクロライド；
メチル2−（2−（2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニルアミノ）−2−オキソエチルアミノ）酢酸；
4−アミノ−5−（2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニルアミノ）−5−オキソペンタン酸塩酸塩；
3−アミノ−N−（2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニル） プロパンアミドハイドロクロライド；
3−アミノ−N−（2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニル）−4−メチルペンタアミドハイドロクロライド；
メチル2−（2−（2−メトキシ−5−（3−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニルアミノ）−2−オキソエチルアミノ）酢酸；
4−アミノ−5−（2−メトキシ−5−（3−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニルアミノ）−5−オキソペンタン酸塩酸塩；
3−アミノ−N−（2−メトキシ−5−（3−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニル） プロパンアミドハイドロクロライド；
3−アミノ−N−（2−メトキシ−5−（3−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニル）−4−メチルペンタアミドハイドロクロライド；
より成るグループから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに関する。
本明細書に開示されている特性、特定の実施形態および特定の置換基のすべては、任意の組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書に開示されているそれぞれの特性、実施形態または置換基は、同様、相当、または類似の目的を果たす、代替の特性、実施形態または置換基と置き換えてもよい。化学化合物の場合は、本発明に開示されている任意の化学式中の変数に対する特定の値（例えば、本明細書に開示されている典型的な化合物に示される値）は、安定構造をもたらす任意の組み合わせで組み合わせることができる。さらに、化学構造のある型における置換基に対する特定の値（好ましいものであろうとなかろうと）は、同じまたは異なる型の化学構造における他の置換基に対する値（好ましいものであろうとなかろうと）と組み合わせてもよい。従って、特別の明示的な定めのない限り、開示されているそれぞれの特性、実施形態または置換基は、包括的な一連の相当または類似する特性、実施形態または置換基の単なる例である。
別の実施形態では、本発明は、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つの化合物、または有効成分として、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。組成物は、癌または黄斑変性症などの増殖性疾患を治療または予防するために有用である。
別の実施形態では、本発明は、細胞内でチューブリン重合を阻害するための方法に関し、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグの有効量に細胞を接触させる段階を含む。
別の実施形態では、本発明は、細胞の中の微小管解重合を促進するための方法に関し、有効量の、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグに細胞を接触させる段階を含む。
別の実施形態では、本発明は、必要としている対象おいて、増殖性疾患の治療または予防するための方法に関し、有効量の、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む。
別の実施形態では、本発明は、必要としている対象おいて、癌を治療するための方法に関し、有効量の、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む。本実施形態の一側面では、方法には、多剤耐性癌を有する対象を治療する段階が含まれる。本実施形態の別の側面では、方法には、固形腫瘍を有する対象を治療する段階が含まれる。本実施形態の別の側面では、方法には、悪性血液疾患を有する対象を治療する段階が含まれる。
別の実施形態では、本発明は、必要としている対象おいて、癌を治療するための方法に関し、有効量の、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグおよび追加治療薬を投与する段階を含む。本実施形態の一側面では、追加治療薬は別の抗癌剤である。
別の実施形態では、本発明は、新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害するための方法に関し、有効量の、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグおよび追加治療薬に新生血管を接触させる段階を含む。
別の実施形態では、本発明は、新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害する方法に関し、有効量の、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のうちのいずれか1つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグおよび追加治療薬を対象に投与する段階を含む。
本発明の典型的な化合物
本発明の典型的な化合物を以下の表1に示す。
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本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、本明細書の実施例1に記載の方法によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、Oliveraら、J.Org.Chem.（2000）、65：6398−6411、Oliveraら、Tetrahedron（2002）、58：3021−3037、Dominguezら、J.Org.Chem.（1996）、61：5435−5439、Oliveraら、Tet.Let.（1999）、40：3479−3480、Khilyaら、Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal（ロシア版）（1990）、56（3）；280−286に記載の方法を使用して調製することができる。これらの文献の教示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
治療方法および予防方法
一実施形態では、本発明は、細胞内でチューブリン重合を阻害する方法を提供し、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、または、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を細胞に接触させる段階を含む。チューブリン重合の阻害は、上記のように、化合物にとってのチューブリン重合阻害のIC50を決定する、または本明細書の実施例4および実施例5に記載の方法を使用することによって決定することができる。
別の実施形態では、本発明は、必要としている対象において、癌などの増殖性疾患を治療する方法を提供し、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、または、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む。かかる患者は治療を受けたことがなくてもよく、または伝統的療法に部分的反応を経験する、または反応を全く経験しなくてもよい。
別の実施形態では、本発明は、必要としている対象において、新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害する方法を提供し、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグ、または、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む。
増殖性疾患の場合には、本発明の化合物を使用した治療の反応性は、疾病もしくは疾患に関連する症状の程度または重篤性の軽減、ならびに／または治療をしない場合と比較して、対象の寿命および／もしくは生活の質の向上によって測定することができる。癌の場合には、本発明の化合物を使用した治療の反応性は、腫瘤の縮小、腫瘍増殖率の低下、転移の減少、癌に関連する症状の重篤性の軽減および／または治療をしない場合と比較して、対象の寿命の伸びによって測定することができる。
併用療法
さらに、本発明は、癌などの増殖性疾患、または1つ以上のその症状を予防、治療、管理または改善する方法を提供し、該方法は、本発明の1つ以上の化合物、および1つ以上の他の療法（例えば、癌などの増殖性疾患、もしくは該増殖性疾患に関連する1つ以上の症状の予防、治療または改善に使用するために現在使用されている、使用されてきた、有用であることが知られている、または開発中である1つ以上の予防薬または治療薬）を必要としている対象に投与する段階を含む。
本発明の併用療法の予防薬または治療薬は、逐次にまたは同時に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、1つ以上の化合物および少なくとも1つの他の療法（例えば、別の予防薬または治療薬）を含み、それは該化合物と同じ作用機序（例えば、チューブリン重合を阻害する治療薬）を有する。別の特定の実施形態では、本発明の併用療法は、本発明の1つ以上の化合物および少なくとも1つの他の療法（例えば、別の予防薬または治療薬）を含み、それは該化合物と異なる作用機序を有する。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、相加効果または相乗効果を生じる化合物とともに機能することによって、本発明の1つ以上の化合物の予防効果または治療効果を改善する。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、療法（例えば、予防薬または治療薬）に関連する副作用を軽減する。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、1つ以上の療法の有効量を減少する。
併用療法の予防薬または治療薬は、同じ薬学的組成物において、対象、好ましくはヒトの対象に投与することができる。代替の実施形態では、併用療法の予防薬または治療薬は、別個の薬学的組成物において、対象に同時に投与することができる。予防薬または治療薬は、同じまたは異なる投与経路によって対象に投与してもよい。
特定の実施形態では、本発明の1つ以上の化合物を含む薬学的組成物は、癌などの増殖性疾患、または1つ以上のその症状を予防、治療、管理または改善するために、対象、好ましくはヒトに投与される。本発明によると、本発明の薬学的組成物は、1つ以上の他の薬剤（例えば、増殖性疾患もしくはその症状の予防、治療または改善に現在使用されている、使用されてきた、または有用であることが知られている予防薬または治療薬）をさらに含む。
本発明は、かかる増殖性疾患のための既存の薬剤療法では効果がない（全面的か、または部分的）対象において、癌などの増殖性疾患、または1つ以上のその症状を予防、管理、治療または改善する方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の1つ以上の化合物の投与量、および有効量の1つ以上の治療（例えば、増殖性疾患またはその症状の予防、治療、管理または改善に有用な1つ以上の予防薬または治療薬）の投与量を対象に投与する段階を含む。さらに、本発明は、他の療法では効果がないと判明したが、もはやこれらの療法を行っていない患者に対して、任意の他の単一の療法または複数の療法と組み合わせて、本発明の1つ以上の化合物を投与することによって、増殖性疾患またはその症状を予防、治療、管理または改善するための方法を提供する。
本発明の化合物および／または他の療法は、当業者に既知の任意の経路によって対象に投与することができる。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、鼻腔内、経皮（局所性）、経粘膜および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用により有用な薬剤
本発明の化合物と併用投与することができる抗癌剤には、微小管形成を増進および安定化することによって作用する既知の抗癌剤である、「パクリタキセル」とも称される、タキソールTMおよびTaxotereTMなどのタキソールTMの類似体が含まれる。さらに、共通構造的特性として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、安定化させた微小管に起因してG2−M相において細胞を停止させる能力を有すると見られてきており、本発明の化合物と組み合わせて、癌治療のために有用となることがある。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン，ダクチノマイシン，ブレオマイシン，ビンブラスチン，シスプラチン，アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドホスフェート；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンII（組み換えインターロイキンII、またはrIL2を含む），インターフェロンアルファ−2a；インターフェロンアルファ−2b；インターフェロンアルファ−n1；インターフェロンアルファ−n3；インターフェロンベータ−Ia；インターフェロンガンマ−Ib；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン酒石酸；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤には、20−エピ−1，25ジヒドロキシビタミンD3；5−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL−TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗−背側化形態形成タンパク質−1；前立腺癌用抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調整剤；アプリン酸；ara−CDP−DL−PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；B細胞受容体／ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビザジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリア痘IL−2；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ディデムニンB；ディドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−5−アザシチジン；9−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステライド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エクスメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，4−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン−Nトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；レウプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；塩酸ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適合塩基配列を有する二重鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A＋ミオバクテリア細胞壁sk；モビダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ1ベースの療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N−アセチルジナリン；N−置換されたベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；O6−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインA−ベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤，微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンプリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras−GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1模倣剤；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル変換阻害剤；シグナル変換モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；サイモポエチンレセプターアンタゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステライド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；バーディン；ベルテポルフィン；酒石酸ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマーが含まれる。好ましい抗癌剤は、5−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の化学療法薬には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、またはホルモンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物において、T細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用なアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物において、T細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用な代謝拮抗物質の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物において、T細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用な天然物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、L−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンα）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができるアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘクサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物において、T細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用な代謝拮抗物質の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物において、T細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用な天然物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、L−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法および組成物において、T細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用なホルモンおよび拮抗薬の例には、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれるが、これらに限定されない。癌に治療または予防のために、本発明の方法および組成物において使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
安定化させた微小管に起因してG2−M相において細胞を停止させることによって作用し、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例には、以下の市販薬および開発中の薬物、エルブロゾール（別称R−55104）、ドラスタチン10（別称DLS−10およびNSC−376128）、ミボブリンイセチオネート（別称CI−980）、ビンクリスチン、NSC−639829、ジスコデルモライド（別称NVP−XX−A−296）、ABT−751（Abbott、別称E−7010）、アルトリーチン（アルトリーチンAおよびアルトリーチンCなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、およびスポンジスタチン9など）、塩酸セマドチン（別称LU−103793およびNSC−D−669356）、エポチロン（エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC（別称デオキシエポチロンAまたはdEpoA）、エポチロンD（KOS−862、dEpoB、およびデオキシエポチロンBとも称される）、エポチロンE、エポチロンFなど、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB（別称BMS−310705）、21−ヒドロキシエポチロンD（別称DesoxyエポチロンFおよびdEpoF）、26−フルオロエポチロン）、アウリスタチンPE（別称NSC−654663）、ソブリドチン（別称TZT−1027）、LS−4559−P（Pharmcia、別称LS−4577）、LS−4578（Pharmcia、別称LS−477−P）、LS−4477（Pharmcia）、LS−4559（Pharmcia）、RPR−112378（Aventis）、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358（第一製薬）、FR−182877（藤沢薬品工業、別称WS−9885B）、GS−164（武田薬品）、GS−198（武田薬品）、KAR−2（ハンガリー科学アカデミー）、BSF−223651（BASF、別称ILX−651およびLU−223651）、SAH−49960（Lilly／Novartis）、SDZ−268970（Lilly／Novartis）、AM−97（Armad／協和発酵）、AM−132（Armad）、AM−138（Armad／協和発酵）、IDN−5005（Indena）、クリプトフィシン52（別称LY−355703）、AC−7739（味の素、別称AVE−8063AおよびCS−39.HCl）、AC−7700（味の素、別称AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−セリン.HCl、およびRPR−258062A）、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン（別称NSC−106969）、T−138067（Tularik、別称T−67、TL−138067およびTI−138067）、COBRA−1（パーカーヒューズインスティテュート、別称DDE−261およびWHI−261）、H10（カンザス州立大学）、H16（カンザス州立大学）、オンコシジンA1（別称BTO−956およびDIME）、DDE−313（パーカーヒューズインスティテュート）、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA−2（パーカーヒューズインスティテュート）、SPA−1（パーカーヒューズインスティテュート、別称スピケット−P）、3−IAABU（Cytoskeleton／マウントサイナイ医科大学、別称MF−569）、ナルコシン（別称NSC−5366）、ナスカピン、D−24851（Asta Medica）、A−105972（Abbott）、ヘミアステリン、3−BAABU（Cytoskeleton／マウントサイナイ医科大学、別称MF−191）、TMPN（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトナート、T−138026（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（別称NSC−698666）、3−IAABE（Cytoskeleton／マウントサイナイ医科大学）、A−204197（Abbott）、T−607（Tularik、別称T−900607）、RPR−115781（Aventis）、エリュテロビン（ジスメチレロイセロビン、ジサエチレロイセロビン、イソエリュテロビンA、およびZ−エリュテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンB、D−64131（Asta Medica）、D−68144（Asta Medica）、ジアゾンアミドA、A−293620（Abbott）、NPI−2350（Nereus）、タッカロノリドA、TUB−245（Aventis）、A−259754（Abbott）、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン（別称NSCL−96F037）、D−68838（Asta Medica）、D−68836（Asta Medica）、ミオセベリンB、D−43411（Zentaris、別称D−81862）、A−289099（Abbott）、A−318315（Abbott）、HTI−286（別称SPA−110、トリフルオロ酢酸塩SPA）（Wyeth）、D−82317（Zentaris）、D−82318（Zentaris）、SC−12983（NCI）、エスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR−0Y−007（National Health Research Institutes）、およびSSR−250411（Sanofi）が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的組成物
本発明は、癌などの増殖性疾患の治療、予防および改善のための組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、本発明の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物以外の1つ以上の予防薬または治療薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグ、および1つ以上の他の予防薬または治療薬を含む。別の実施形態では、組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、薬学的組成物または単回投与製剤である。本発明の薬学的組成物および投与製剤は、相対量において1つ以上の有効成分を含み、所与の薬学的組成物または投与製剤が、癌などの増殖性疾患を治療または予防するために使用できるような方法で調剤される。好ましい薬学的組成物および投与製剤は、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1の化合物、または1つ以上のさらなる活性薬剤を任意に組み合わせた、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを含む。
本発明の薬学的組成物は、目的とする投与経路に適合するように調剤される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、鼻腔内、経皮（局所性）、経粘膜および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヒトに対する静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内または局所性投与に適合する薬学的組成物として常法により調剤される。好ましい実施形態では、薬学的組成物は、ヒトに対する皮下投与に適した常法により調剤される。
本発明の単回投与製剤は、患者に対する経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入法、筋肉内、または動脈内）または経皮投与に適切である。投与製剤の例には、錠剤、カプレット、軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、カプセル剤、トローチ、薬用キャンデー、散布剤、坐薬、軟膏、パップ（湿布剤）、ペースト剤、粉剤、包帯剤、クリーム剤、膏薬、液剤、パッチ剤、エアロゾル（例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入器）、ゲル剤、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤）、液剤、およびエリキシル剤を含む、患者に経口投与または粘膜投与するために適切な液体製剤、患者に非経口的投与するために適切な液体製剤、および患者に非経口的投与するために適切な液体製剤を提供するために再構成することができる滅菌固体（例えば、結晶性固体または無定形固体）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物、形状および製剤の型は、通常それらの使用法に応じて異なる。例えば、粘膜投与に適切な製剤は、同じ適応症を治療するために使用される経口製剤より少量の有効成分を含有してもよい。本発明のこの側面は、当業者には直ちに明白となるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（1990）、18 ed，Mack Publishing、Easton PAを参照されたい。
典型的な薬学的組成物および製剤は、1つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者に既知であり、限定されない適切な賦形剤の例は、本明細書に記載されている。特定の賦形剤が薬学的組成物または製剤に組み込むために適切かどうかは、限定されないが、製剤が患者に投与される方法を含み、当技術分野で既知の種々の要因によって決まる。例えば、錠剤などの経口製剤は、非経口製剤に使用するために適切ではない賦形剤を含有する場合がある。
さらに、特定の賦形剤の適切性は、製剤中の特定の有効成分によって決まる。例えば、一部の有効成分の分解は、乳糖などのいくらの賦形剤によって、または水にさらされると促進することができる。1級または2級アミンを含む有効成分（例えば、N−デスメチルベンラファクシンおよびN，N−ジデスメチルベンラファクシン）は、促進された該分解に特に影響を受けやすい。従って、本発明は、たとえあったとしても、ほんの少ししかない乳糖を含有する薬学的組成物および製剤を含む。本明細書で使用される限り、「無乳糖」とは、たとえ存在するとしても、乳糖量が、有効成分の分解率を実質上増加させるのに不十分であることを意味する。本発明の無乳糖組成物は、当技術分野で既知の賦形剤を含むことができ、例えば、U.S.Pharmocopia（USP）SP（XXI）／NF（XVI）に記載されている。一般的に、無乳糖組成物は、薬学的に適合可能であり薬学的に許容される量の有効成分、結合剤／増量剤、および潤滑剤を含む。好ましい無乳糖製剤は、有効成分、微結晶性セルロース、前ゼラチン化でんぷん、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
水が一部の化合物の分解を促進することができるので、本発明は、有効成分を含む無水薬学的組成物および製剤をさらに含む。例えば、水の添加（例えば、5％）は、保存期間または長期にわたる調剤の安定性などの特徴を決定するために長期保管のシミュレートの手段として、薬学分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T.Carstensen（1995）Drug Stability：Principles＆Practice、2d Ed、Marcel Dekker，NY，NY,379−80を参照されたい。実際に、水および熱は、一部の化合物の分解を促進する。従って、水分および／または湿気は、調剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷、および使用の間に普通に遭遇するので、調剤上の水の効果は、非常に重要となり得る。
本発明の無水薬学的組成物および製剤は、無水または低水分含有の成分および低水分または低湿気状態を使用して調製することができる。製造、包装および／または保管の間に水分および／または湿気と実質的に接触することが予想される場合は、乳糖を含む薬学的組成物および製剤ならびに1級または2級アミンを含む少なくとも1つの有効成分は、無水であることが好ましい。
無水薬学的組成物は、無水の性質を維持するように調製および保管されるべきである。それに応じて、無水組成物は、適切な製剤キットに含むことができるように、水にさらされないことで知られる材料を使用して包装されることが好ましい。適切な包装の例には、密閉されたホイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、水薬瓶）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、有効成分が分解する率を低減する1つ以上の化合物を含む薬学的組成物および製剤をさらに含む。本明細書で「スタビライザー」と称される該化合物には、アスコルビン酸などの抗酸化物質、pH緩衝液、または塩緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
経口製剤
経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセルおよび液体（例えば、フレーバーシロップ）などの別々の製剤として提示することができる。かかる製剤は所定の量の有効成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製してもよい。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences（1990）、18th ed.、Mack Publishing，Easton PAを参照されたい。
本発明の典型的な経口製剤は、従来の薬学的組成物化技術により、混合剤中の有効成分と少なくとも1つの賦形剤を組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に対して所望の調製様式に応じて、多種多様の様式を取ることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル製剤に使用するために適切な賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存料、および着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固形経口製剤（例えば、粉剤、錠剤、カプセルおよびカプレット）に使用するために適切な賦形剤の例には、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、固形賦形剤が用いられる場合には、最も有利な経口投与製剤に相当する。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。かかる製剤は、製薬法のいずれかによって調製することができる。一般的に、薬学的組成物および製剤は、有効成分と液体担体、微粉化した固体担体、または双方を均一および密に混合し、必要ならば、次いで製品を所望の形に成形することによって調製する。
例えば、錠剤は、圧縮または鋳造によって調製することができる。圧縮された錠剤は、任意に賦形剤と混合された粉末または顆粒などのフリーフロー様式上の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。鋳造錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で鋳造することによって作出することができる。
本発明の経口製剤において使用することができる賦形剤の例には、結合剤、増量剤、崩壊剤、および潤滑剤が含まれるが、これらに限定されない。薬学的組成物および製剤に使用するために適切な結合剤には、トウモロコシでんぷん、ジャガイモでんぷん、または他のでんぷん、ゼラチン、アカシアなどの天然または合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グァーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、2208番、2906番、2910番）、微結晶性セルロース、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
微結晶性セルロースの適切な型には、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103 AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105（FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales，Marcus Hook，PAより入手可能）として市販されている材料およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の一結合剤は、AVICELRC−581として市販されている微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適切な無水もしくは低水分の賦形剤または添加剤には、AVICEL−PH−103JおよびStarch1500LMが含まれる。
本明細書に開示されている薬学的組成物および製剤に使用するために適切な増量剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒また粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレーツ、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、でんぷん、プレゼラチン化でんぷん、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。通常、本発明の薬学的組成物内の結合剤または増量剤は、薬学的組成物または製剤の約50から約99重量パーセントに存在する。
崩壊剤は、本発明の組成物で使用され、水性の環境にさらされると分解する錠剤を提供する。過剰量の崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に分解する場合があるが、過少量を含有するものは、所望の速度または所望の状況下で分解しない場合がある。従って、有効成分の放出を有害に修正する、過剰量でも過少でもない適度な量の崩壊剤が、本発明の固形経口の製剤を形成するために使用されるべきである。使用される崩壊剤の量は、調剤の型に基づき変化し、当業者には容易に識別できるであろう。典型的な薬学的組成物は、約0.5から約15重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約1から約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
本発明の薬学的組成物および製剤に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、じゃがいもまたはタピオカでんぷん、その他のでんぷん、プレゼラチン化でんぷん、その他のでんぷん、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物および製剤に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらなる潤滑剤には、例えば、サイロイドシリカゲル（メリーランド州ボルティモアのW.R.Grace Co.が製造するAEROSIL200）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プラノのDegussa Co.が販売）、CAB−O−SIL（マサチューセッツ州ボストンのCabot Co.が市販する発熱性二酸化ケイ素製品）、およびその混合物が含まれる。仮にも使用されるとして、潤滑剤は、それらが組み込まれる薬学的組成物または製剤の約1重量パーセント未満の量が通常使用される。
放出制御製剤：
本発明の有効成分は、当業者に既知の放出制御手段によって、または送達デバイスによって投与することができる。例には、米国特許第3，845，770号、第3，916，899号、第3，536，809号、第3，598，123号、および第4，008，719号、第5，674，533号、第5，059，595号、第5，591，767号、第5，120，548号、第5，073，543号、第5，639，476号、第5，354，556号、および第5，733，566号に記載のものが含まれるが、これらに限定されず、それぞれは、参照することによって本明細書に組み込まれる。かかる製剤は、変動比率で所望の放出特性を提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、隔膜、浸透圧系、多層被覆、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組み合わせを使用して、1つ以上の有効成分の持続放出または放出制御を提供するために使用することができる。本明細書に記載のものを含み、当業者に既知の適切な放出制御調剤は、本発明の有効成分とともに使用するために容易に選択することができる。従って、本発明は、限定されないが、放出制御に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に適切な単回製剤を含む。
すべての放出制御薬学的製造物は、制御されていないその他同等の対応物によって達成される薬物治療以上に、改善するといった、共通の目的を有している。理想的には、医療において最適に設計された放出制御調製の使用による特徴は、最低限の時間内に、最小限の製剤原料を用いて、病態を治療または管理することである。放出制御調剤の利点には、薬物活性の延長、調剤頻度の減少、および患者の薬剤服用順守の向上が含まれる。
ほとんどの放出制御調剤は、所望の治療効果を直ちにもたらす薬物（有効成分）の量を最初に放出し、長期間にわたりこのレベルの治療効果または予防効果を維持するために、薬物のその他の量を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。体内にこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、身体から代謝および排泄されている薬物の量を交換する速度で製剤から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、限定されることはないが、pH、温度、酵素、水、またはその他の生理学的状況もしくは化合物を含み、種々の状況によって刺激を受けることができる。
本発明の特定の持続放出調剤は、微結晶性セルロースと、任意に、エチルセルロースの混合物でコーティングされたヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを、さらに含むスフェロイドにおいて、治療的または予防的有効量の、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。かかる持続放出調剤は、米国特許第6，274，171号により調製することができ、その全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の放出制御調剤は、式（I）、（V）から（X）、（IA）、（VA）から（XA）、（IB）、（VB）から（XB）、もしくは表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくはプロドラッグの約6重量％から約40重量％、微結晶性セルロース、NFの約50重量％から約94重量％、任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USPの約0.25重量％から約1重量％を含み、そこではスフェロイドは、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る膜コーティンング組成物でコーティングされる。
非経口製剤
非経口製剤は、限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注入法を含む）、筋肉内および動脈内を含む種々の経路によって患者に投与することができる。通常、これらの投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するので、非経口製剤は、滅菌してある、または患者に投与する前に滅菌可能であることが好ましい。非経口製剤の例には、注入準備ができている溶液、薬学的に許容される賦形剤状で、注入のために溶解もしくは懸濁の準備ができている乾燥製品、注入準備ができている懸濁液、または乳濁液が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の非経口製剤を提供するために使用することができる適切な賦形剤は、当業者には既知である。例には、注射用蒸留水USP、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液、および乳酸リンゲル注射液などの水性媒体、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体、ならびに、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびベンジル安息香酸などの非水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、本明細書に開示されている1つ以上の有効成分の溶解度を増加させる化合物は、本発明の非経口製剤に組み込むことができる。
経皮、局所性および粘膜製剤
本発明の経皮、局所性および粘膜製剤には、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、または当業者に既知の他の形状が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（1980＆1990），16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms（1985）、4th ed.，Lea＆Febiger，Philadelphiaを参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適切な製剤は、うがい薬として、または経口用ゲルとして調剤することができる。さらに、経皮製剤には、「貯蔵型」または「マトリクス型」パッチが含まれ、有効成分の所望の量が浸透できる特定の時間皮膚に適用または装着することができる。
本発明に含まれる経皮、局所性および粘膜製剤を提供するために使用することができる適切な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は、薬学分野の当業者には既知であり、所与の薬学的組成物または製剤が適用される特定の組織によって決まる。その事実を考慮して、非毒性で薬学的に許容されるローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲル、または軟膏を形成するために、典型的な賦形剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1，3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらに、モイスチャーまたは保湿剤は、必要に応じて薬学的組成物および製剤に添加することができる。かかる添加剤の例は、当業者には既知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（1980＆1990）16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PAを参照されたい。
治療する特定の組織に応じて、さらなる成分は、本発明の有効成分を使用した治療に先立ち、併せて、または続いて使用してもよい。例えば、浸透促進剤は、有効成分を組織へ送達する際に助力するために使用することができる。適切な浸透促進剤には、アセトン、エタノールなどの種々のアルコール、オレイルおよびテトラヒドロフリル、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどのピロリドン、コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）、尿素、ならびにTween80（ポリソルベート80）およびSpan60（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性または不水溶性糖エステルが含まれるが、これらに限定されない。
さらに、薬学的組成物もしくは製剤、または薬学的組成物もしくは製剤が適用される組織のpHは、1つ以上の有効成分の送達を改善するために調整してもよい。同様に、溶媒担体、イオン強度、または等張の極性は、送達を改善するために調整することができる。さらに、ステアレートなどの化合物は、薬学的組成物または製剤に添加し、送達を改善するために、1つ以上の有効成分の親水性または親油性を有利にも修正することができる。その際、ステアレートは、調剤用の脂質賦形剤として、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として役立つことができる。有効成分の別の塩、水和物、または溶媒和物は、得られた組成物の性質をさらに調整するために使用することができる。
投与の用量および頻度
癌などの増殖性疾患またはその1つ以上の症状を予防、治療、管理または改善する際に有効となる本発明の化合物または組成物の量は、疾病または病態の本質および重篤性、ならびに有効成分が投与される経路によって異なる。さらに、頻度および投与量は、患者の年齢、体重、反応、および既往歴と同様に、投与される特定の療法（例えば、治療薬または予防薬）、疾患、疾病、または病態の重篤性、投与経路に応じてそれぞれの患者に特有の要因により異なる。有効量は、生体外または動物モデル試験制度から導かれる用量反応曲線から推定してもよい。適切な投薬計画は、かかる要因を考慮することによって、また例えば、文献で報告されている、およびPhysician's Desk Reference（57th ed.，2003）で推奨されている投与量に従うことによって選択することができる。
小分子の典型的な用量には、対象の体重または試料の重量のキログラム当たりのミリグラム量またはマイクログラム量（例えば、キログラム当たり約1マイクログラムからキログラム当たり約500ミリグラムまで、キログラム当たり約100マイクログラムからキログラム当たり約5ミリグラム、またはキログラム当たり約1マイクログラムからキログラム当たり約50マイクログラム）の小分子が含まれる。
一般に、本発明に記載の病態に適した化合物の推奨日用量の範囲は、1日当たり約0.01mgから約1000mgの範囲にあり、1日1回単回投与が行われ、または1日を通して用量分割されることが好ましい。一実施形態では、日用量は、1日2回等しく分割された用量が投与される。具体的には、日用量の範囲は、1日当たり約5mgから約500mg、より具体的には、1日当たり約10mgと約200mgとの間であるべきである。患者を管理する際には、療法は、低用量、できれば約1mgから約25mgで開始し、必要であれば患者の全体的な反応に応じて、単回投与か、または分割投与として、1日当たり最大約200mgから約1000mgを増加すべきである。当業者に明白であるように、時として、本明細書に開示されている範囲外の有効成分投与量の使用が必要な場合がある。さらに、臨床医学者または治療医が、個々の患者の反応と併せて、どのようにいつ療法を中断、調整または終了するかを知ることに留意されたい。
当業者に容易に分かるように、異なる治療的有効量を異なる増殖性疾患に適用してもよい。同様に、上記に記載の投与量および投薬回数計画には、かかる増殖性疾患を予防、管理、治療、改善するために十分な量であるが、本発明の化合物に関連する副作用を引き起こすには不十分、または軽減するには十分な量も含む。さらに、患者が本発明の化合物の複数回投与を投与される場合は、すべての投与量が同じである必要はない。例えば、患者に投与される投与量は、化合物の予防効果または治療効果を向上させるために増加してもよく、または特定の患者が経験する1つ以上の副作用を軽減するために減少させてもよい。
特定の実施形態では、患者の癌などの増殖性疾患またはその1つ以上の症状を予防、治療、管理または改善するために投与される本発明の組成物または本発明の化合物の投与量は、患者の体重の150μg／kg、好ましくは250μg／kg、500μg／kg、1mg／kg、5mg／kg、10mg／kg、25mg／kg、50mg／kg、75mg／kg、100mg／kg、125mg／kg、150mg／kg、もしくは200mg／kgまたはそれ以上である。別の実施形態では、患者の癌などの増殖性疾患またはその1つ以上の症状を予防、治療、管理または改善するために投与される本発明の組成物または本発明の化合物の投与量は、0.1mgから20mg、0.1mgから15mg、0.1mgから12mg、0.1mgから10mg、0.1mgから8mg、0.1mgから7mg、0.1mgから5mg、0.1から2.5mg、0.25mgから20mg、0.25から15mg、0.25から12mg、0.25から10mg、0.25から8mg、0.25mgから7mg、0.25mgから5mg、0.5mgから2.5mg、1mgから20mg、1mgから15mg、1mgから12mg、1mgから10mg、1mgから8mg、1mgから7mg、1mgから5mg、or1mgから2.5mgの単回投与である。
癌などの増殖性疾患またはその1つ以上の症状を予防、治療、または管理するために使用されてきた、または現在使用されている、本発明の化合物以外の予防薬または治療薬の投与量は、本発明の併用療法にて使用することができる。好ましくは、増殖性疾患またはその1つ以上の症状を予防、治療、管理または改善するために使用されてきた、または現在使用されているものより低い投与量が、本発明の併用療法に使用される。癌などの増殖性疾患またはその1つ以上の症状を予防、治療、管理または改善するために現在使用される薬剤の推奨投与量は、限定されないが、Hardman et al.，eds.，1996、Goodman＆Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics，9th ed，Mc−Graw−Hill、New York；Physician's Desk Reference（PDR），57th Ed.，2003，Medical Economics Co.，Inc.,Montvale，NJを含み、当技術分野における任意の文献から取得することができ、その全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、本発明の化合物が別の療法と組み合わせて投与される場合は、療法（例えば、予防薬または治療薬）は、5分未満間隔、30分未満間隔、1時間間隔、約1時間間隔で、約1から約2時間間隔で、約2時間から約3時間間隔で、約3時間から約4時間間隔で、約4時間から約5時間間隔で、約5時間から約6時間間隔で、約6時間から約7時間間隔で、約7時間から約8時間間隔で、約8時間から約9時間間隔で、約9時間から約10時間間隔で、約10時間から約11時間間隔で、約11時間から約12時間間隔で、約12時間から18時間間隔で、18時間から24時間間隔、24時間から36時間間隔、36時間から48時間間隔、48時間から52時間間隔、52時間から60時間間隔、60時間から72時間間隔、72時間から84時間間隔、84時間から96時間間隔、または96時間から120時間間隔で投与される。一実施形態では、2つ以上の療法（例えば、予防薬または治療薬）が、患者の同一診察内で投与される。
特定の実施形態では、本発明の1つ以上の化合物および1つ以上の別の療法（例えば、予防薬または治療薬）が、周期的に投与される。周期的療法には、ある期間の第1の療法（例えば、第1の予防薬または治療薬）の投与、続いてある期間の第2の療法（例えば、第2の予防薬または治療薬）の投与、続いてある期間の第3の療法（例えば、第3の予防薬または治療薬）の投与などと、この逐次的投与、すなわち、薬剤のうちの1つの耐性の進行を軽減するために、薬剤のうちの1つの副作用を回避または軽減するために、および／または治療の有効性を向上させるための周期を反復する段階が含まれる。
特定の実施形態では、本発明の同一の化合物の投与は、反復してもよく、また投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または6ヶ月の間隔をあけてもよい。別の実施形態では、同一の予防薬または治療薬の投与は、反復してもよく、また投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または6ヶ月の間隔をあけてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、癌などの増殖性疾患またはその1つ以上の症状を予防、治療、管理または改善する方法を提供し、該方法は、1日に1回、好ましくは、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、7日に1回、8日に1回、10日に1回、2週間に1回、3週間に1回、または1月に1回、少なくとも150μg／kg、好ましくは少なくとも250μg／kg、少なくとも500μg／kg、少なくとも1mg／kg、少なくとも5mg／kg、少なくとも10mg／kg、少なくとも25mg／kg、少なくとも50mg／kg、少なくとも75mg／kg、少なくとも100mg／kg、少なくとも125mg／kg、少なくとも150mg／kg、もしくは少なくとも200mg／kg、またはより多くの本発明の1つ以上の化合物の用量を、必要としている対象に投与する段階を含む。
その他の実施形態：
本発明の化合物は、リサーチツールとして使用してもよい（例えば、新薬剤の作用機序の評価をするために、親和性クロマトグラフィーを使用して新薬発見の標的を単離するために、ELISAまたはELISAのようなアッセイにおける抗原として、または生体外または生体内アッセイにおける基準として）。これら、ならびに本発明の化合物および組成物の他の使用および実施形態は、当業者には明白であろう。
本発明は、本発明の化合物の調製を詳細に記載する以下の実施例を参照することによって、さらに定義される。本発明の意図および目的から逸脱することなく、材料および方法の双方に対する多くの修正形態を実践してもよいことは、当業者には明白であろう。以下の実施例は、本発明の理解に役立つために説明され、本明細書に記載および請求される本発明を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者の視野内に入る、現在既知の、または後に開発されるすべての同等のものの代替を含み、本発明のかかる変形形態、および調剤における変更形態または実験的設計における小変更は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内に含まれると見なされるものとする。
実施例
実験的論拠
願わくは理論に拘束されることなく、本発明の化合物は、チューブリン重合および／または標的血管系を阻害し、そのために、癌などの疾患における望ましくない細胞増殖を阻害するために使用できると考えられている。以下の実施例は、これらの性質を実証する。
材料および一般的方法
以下に使用される試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee， Wisconsin， USA）など商業供給元から入手可能である。1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルをVarian 300MHz NMRスペクトロメータ上で記録した。有意なピークを、δ（ppm）：化学シフト、多重度（s、1重項；d、2重項；t、3重項；q、4重項；m、多重項；br s、広範な1重項）、Hertz（Hz）の単位による結合定数およびプロトン数を順番に表にした。
実施例1：本発明の代表的な例となる化合物の合成
化合物3：4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール
Figure 0005344923
EyOH（10mL）中の100mgの4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール（1a）を、室温で一晩、湿炭素上で10％Pdの触媒作用下で水素化した。触媒および溶媒を除去して、無色油として、3−アミノ−2−（4−メトキシ−フェニル）−1−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−プロペノン（2a、75mg）を得た。
74mgの2aをTHF（10mL）中で溶解し、ナトリウム重炭酸塩（0.2g）およびP2S5（0.15g）、続いてヨウ素（0.15g）を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒の除去および連続カラムクロマトグラフィーによる混合物の精製により、白色固体として、4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール（3a，4mg）を得た。
化合物3：4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）8.47（s，1H），7.3（d，2H，J＝8），6.9（d，2H，J＝8），6.52（s，2H），3.87（s，3H），3.82（s，3H），3.70（s，6H）；C19H19NO4Sに対するESMS clcd：357.1；結果：358.0（M＋H）＋。
化合物64：
2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−4−イル］−フェニルアミン
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）8.44（s，1H），6.7（m，3H），6.57（s，2H），3.87（s，3H），3.86（s，3H），3.8（br，2H），3.72（s，6H）；C19H20N2O4Sに対するESMS clcd：372.1；結果：373.1（M＋H）＋。
4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールの合成
（1）3−（4−メトキシ−フェニル）−1−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−プロペノンの合成
Figure 0005344923
エチルアルコール（EtOH）（10mL）中のp−アニスアルデヒド（1.36g，10mmol）および1−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（2.1g，10mmol）の攪拌溶液に、H2O中のNaOH（1mL）の50％溶液を加えた。反応を進めて完了させた後、減圧下で揮発性成分を除去し、残渣を酢酸エチル（EtOAc）（50mL）で抽出した。EtOAc層をH2O（2×30mL）で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。EtOAcの除去後、EtOH／H2Oから生成物を沈殿させた。ろ過によって収集した固形物をH2O（20mL）および95％のエチルアルコール（10mL）で洗浄した。生成物、3−（4−メトキシ−フェニル）−1−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−プロペノン（2.8g，収率85％）を黄色い固体として取得した。1H−NMRδ3.85（s，3H）、3.90（s，3H）、3.95（s、＝，6H）、6.95（d，2H、J＝8）、7.28（s，2H）、7.39（d，1H，J＝15）、7.65（d，2H，J＝8）、7.85（d，1H，J＝15）ppm。
（2）［3−（4−メトキシ−フェニル）−オキシラニル］−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−メタノンの合成
Figure 0005344923
95％のEtOH（22mL）中の3−（4−メトキシ−フェニル）−1−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−プロペノン（1.64g，5mmol）およびNa OH中の（2.52mL）の攪拌溶液に、室温で30％のH2O2（0.77mL）の冷溶液を加えた。72時間攪拌した後、沈殿物をろ過によって収集し、95％のEtOHで洗浄し、白色固体として、［3−（4−メトキシ−フェニル）−オキシラニル］−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−メタノンが得られた（1.38g，収率80％）。1H−NMR（CDCl3）δ3.81（s，3H）、3.92（s，6H）、3.95（s，3H）、4.05（d，1H，J＝2）、4.20（1H，J＝2）、6.95（d，2H，J＝7）、7.25から7.35（m，4H）ppm。
（3）4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールの合成
Figure 0005344923
乾燥エーテル（15mL）中の［3−（4−メトキシ−フェニル）−オキシラニル］−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（0.5g，1.45mmol）の攪拌溶液に、BF3.Et2O（2.52mL）をゆっくり加えた。加えた後、還流のために1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷−H2O（100mL）に注入した。エーテル層を分離し、水層をエーテル（10mL×3）で抽出した。結合エーテル層をH2O（20mL×2）で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。次いで、マイクロ波反応装置に適切なフラスコに残渣をEtOH（3mL）とともに移し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.32g，4.6mmol）およびピリジン（1mL）を加えた。混合物を加熱し、マイクロ波反応装置内で130℃で30分間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷−H2O（20mL）に注入した。固形物を収集し、H2Oで洗浄した。調製HPLCまたは連続溶媒和ガスクロマトグラフィー（SGC）（14％ヘキサン／EtOAcまでヘキサン使用）の後、生成物4−（4−メトキシ−フェニル）−5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールを淡黄色の固形として取得した。1H−NMR（CDCl3）δ3.70（s，6H）、3.82（s，3H）、3.85（s，3H）、6.85（s，2H）、6.94（d，2H，J＝8）、7.33（d，2H，J＝8）、8.30（s，1H）ppm；C19H19NO5のためのESMScalcd：341.0；結果342.0（M＋H＋）。
化合物216：2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニルカルバミン酸−PEG
Figure 0005344923
ジクロロメタン（3mL）中の2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）アニリン塩酸塩（300mg，0.76mmol）およびトリエチルアミン（0.22mL，1.60mmol）溶液を、窒素雰囲気下で0℃でジクロロメタン（5mL）中のトリホスゲン（77mg，0.26mmol）溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、2mlのジクロロメタン中のPEG（1.53g、0.76mmol）およびトリエチルアミン（0.12m，0.77mmol）を加える前に、0℃まで冷却した。得られた反応混合物を3時間攪拌し、NaHCO3溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（2×）で抽出し、結合有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸着した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA中20％MeOH）によって粗生成物を精製し、所望の生成物2−メトキシ−5−（5−（3，4，5−トリメトキシフェニル）イソチアゾール−4−イル）フェニルカルバミン酸−PEGを得た。
アミノ酸誘導体の合成
Figure 0005344923
（｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−4−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（2）
氷塩化メタンスルホニル（0.158mL，2mmol）で冷却したTHF（16mL）中のN−t−Boc−グリシン（357mg，2mmol）およびN−メチル−イミダゾール（0.162mL，2mmol）溶液に加えた。氷浴を除去し、1（0.4g，1mmol）を固体として、続いてトリエチルアミン（0.144mL，2.02mmol）を加え、反応混合物を40から50℃で一晩攪拌する。得られた溶液を固体から静かに移し、フラスコをEtOAcで洗浄し、結合有機層溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで、水で2回洗浄し、食塩水につけ、無水ナトリウム硫酸上で乾燥する。セリットパッドを通して溶液をろ過して除去し、濃縮し、残渣を加熱しながら2−プロパノール（3mL）中に溶解させ、ヘキサン（1−2mL）を滴下して加え、沈殿を開始する。1時間で固体をろ過して除去し、1：1のヘキサンとエーテル混合液（10ml×2）で洗浄し、真空乾燥し、2を得た。
2−アミノ−N−｛2−メトキシ−5−［5−（3，4，5−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−4−イル］−フェニル｝−アセトアミド（3）
THF（6mL）中の2の溶液にエタノール（17mL）中の1MのHCl溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌し、部分的に沈殿した生成物により懸濁液を調製する。温度を45℃未満に維持しながら減圧下で、反応混合物を容積10mLまで濃縮した。固体をろ過して除去し、エーテル（5ml×2）、ヘキサン（5mL）で洗浄し、真空乾燥をし、3を得る。
実施例2：多剤耐性細胞株における本発明の化合物の細胞毒性
以下のヒト細胞株、HL−60（T−細胞白血病）、MES−SAおよびMES−SA／DX5（子宮肉腫）において、本発明の化合物の生体外細胞毒性を決定した。MES−SAは子宮肉腫の型であり、細胞は、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンC、タキソールおよびブレオマイシンを含む、種々の化学療法薬に敏感であるが、ビンブラスチンおよびシスプラチンに耐性を示す。キソルビシンの濃度上昇の存在下においてMES−SA／Dx5を確立した。細胞は、mdr−1mRNAおよびp−糖タンパク質の高レベルを発現し、タキソール、エトポシド、マイトマイシンC、コルヒチン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5−フルオロウラシル、メトトレキサートなどを含み、15以上の化学療法薬に交差耐性を示す。すべての細胞はATCCから購入した。
10％のFCSで補完したRPMI1640（GIBCO）、100ユニット／mLのペニシリン、100μg／mlのストレプトマイシン、および2mMのL−グルタミンで細胞株を維持した。3日ごとに細胞を分割し、実験を行う1日前に、2×105細胞／mLの濃度まで希釈した。すべての実験を対数増殖期細胞培養地で行った。すべての実験において、細胞密度は2.5×104細胞／mLであった。
本発明の化合物は、100％のDMSO中の10mMの濃度で化合物を溶解することによって調製した。原液を直接組織培養基の中で希釈することによって、最終濃度の10、1、0.1、0.01および0.001μMを取得した。化合物3の種々の濃度で72時間細胞をインキュベートし、MTS（すなわち、3−（4，5−ジメチルチアゾール−2−イル）−2，5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイによって、IC50を決定した。このような状況におけるIC50とは、50％の腫瘍細胞増殖を阻害することが要求される化合物の濃度を表す。意外にも、化合物3および化合物64は、非多剤耐性株HL60およびMES−SAよりも、多剤耐性細胞株MES／SA−DX5に対して低いIC50を示した。対照的に、タキソールは、非多剤耐性株HL60およびMES−SAよりも、多剤耐性細胞株MES／SA−DX5に対して高いIC50を示した。化合物3および化合物64は、多剤耐性細胞株MES／SA−DXに対して、タキソールよりも非常に大きな活性を示した。
Figure 0005344923
実施例3：細胞周期分析
MDA−435細胞は、1×106細胞／ウェルで6−ウェルプレートにて培養し、未処理（負の対照）、タキソールで処理（正の対照）、または37℃で20時間本発明の化合物で処理した。細胞は、1×トリプシンで分離し、PBSで一度だけ洗浄した。周期TESTその上キット（BDPhar Mingen、カタログ番号340242）を、細胞を染色するために使用する。FACScompプログラム（BSPhar Mingen）により細胞周期を分析する。
実施例4：発明の化合物によるチューブリン重合の阻害
材料および方法：
野生型チャイニーズハムスター卵巣細胞（WT CHO）細胞を、10％のウシ胎仔血清（FBS、HyClone，Logan，UT）で補完したHam's F−12培地に維持する。2−ウェルの室のあるカバースリップ（Labtek（Campbell，CA）またはFisher Scientific）上の低密度（〜20％）成長の細胞を、製造業者の説明書に従い、FuGENE6（Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN）を使用し、α−チューブリン−YFP（Clontech，Palo Alto，CA）をコード化する哺乳類の発現ベクターによりトランスフェクトする。トランスフェクション後24時間、400μg／mlのG418（Invitrogen，Carlsbad，CA）を含有する選択培地にて2週間細胞を培養する。α−チューブリン−YFP発現を求めて、蛍光顕微鏡を使用して生細胞を検査した。α−チューブリン−YFPで標識化された微小管を含有する単一コロニーにおける細胞を持ち上げ、G418含有の培地に広げた。α−チューブリン−YFPの発現は、抗−GFP抗体（Roche Molecular Biochemicals，Basel，Switzerland）を使用して、細胞をウエスタンブロット分析にかけ、α−チューブリン−YFPキメラタンパク質の正確な質量を確認することよって、さらに、非トランスフェクト細胞の免疫染色された微小管パターンと全く一致しているチューブリン−YFPで標識化された微小管の存在によって確認される。発現チューブリン−YFPは、ウエスタンブロット法において単一バンドとして検出される。チューブリン−YFP発現細胞株（CHO−α−チューブリン−YFP細胞と称する）を以下に記載される研究で使用する。α−チューブリン−YFP（MCF7−α−チューブリン−YFP細胞と称する）を安定発現するMCF−7細胞株を発生させるために同様の方法を使用する。
本発明の化合物を使用して処理する前に、2−ウェルの室のあるカバースリップ（LAbtek（Campbell，CA）またはFisher Scientific）にて、CHO−α−チューブリン−YFPまたはMCF7−α−チューブリン−YFP細胞を24時間培養する。本発明の化合物を使用した、α−チューブリン−YFPで標識化された微小管に対する治療効果を比較するために、可視化する前に種々の時間周期で、本発明の化合物、タキソールまたは当量濃度のDMSO含有の培地を使用して、CHO−α−チューブリン−YFPまたはMCF7−α−チューブリン−YFP細胞を処理した。生細胞または固定細胞におけるチューブリン−YFP蛍光は、FITC用の標準フィルタ、およびLeica DC50カラーデジタルカメラ（Leica，Bannockburn，IL）またはCoolSnap HQモノクロCCDカメラ（Photonetrics，Tucson，AZ）付きNikon TE300顕微鏡上の20倍率または60倍率の対物を使用して捕捉される。Leica DC50およびCoolSnap HQカメラは、それぞれLeica DC50ソフトウェアおよびMetaVue／MetaMorphソフトウェア（Universal Imaging Corp，Downingtown，PA）によって制御される。細胞の検査は、DMSO単独で処理した細胞での典型的な微小管ネットワークを示す一方で、微小管束形成は、タキソールの使用によって認められ、本発明の化合物を使用した場合、細胞質性チューブリン−YFPの分散パターンは予測され、微小管解重合を示す。
実施例5：コルヒチンおよびビンクリスチンの解重合効果に対する耐性細胞における微小管破壊
微小管における本発明の化合物の効果は、CV−1細胞にて研究することができる。CV−1細胞の微小管は、コルヒチンおよびビンクリスチンの解重合効果に耐性を示すことで知られている。CV−1細胞は、本発明の化合物の500nM、ビンクリスチンか、またはコルヒチンで処理され、その微小管構造は、24、48および72時間後に検査される（図8、9および10）。次いで細胞を固定し、微小管構造を検査するために染色した。本発明の化合物で処理した細胞では、微小管構造は、未処理細胞と比較して、小さくなると予想される。解体しているが、好ましくないものがない微小管構造は、ビンクリスチンか、またはコルヒチンで処理された細胞に典型的に見られる。
実施例6：ヌードマウス異種移植片モデルにおけるヒト腫瘍細胞株に対する抗−腫瘍活性
American Type Culture Collection（ATCC；Manassas，Virginia，USA）からヒト腫瘍細胞株、MDA−MB−435S（ATCC#HTB−129；G.Ellison et al.，Mol.Pathol.55：294−299，2002）を入手する。Riken Cell Bank（RCB；Tsukuba，Ibaraki，Japan）からヒト腫瘍細胞株、RERF−LC−AI（RCB0444；S.Kyoizumi et al.，Cancer.Res.45：3274−3281，1985）を入手する。50％のダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）、50％のRPMI培地1640、10％のウシ胎仔血清（FBS）、1％の100X L−グルタミン、1％の100X ペニシリンストレプトマイシン、1％の100X ピルビン酸ナトリウムおよび1％の100X MEM非必須アミノ酸から調製された培養基で細胞株を培養する。FBSはATCCから入手し、その他の試薬すべては、Invitrogen Corp.（Carlsbad，California，USA）から入手する。液体窒素で低温保存された約4〜5×10（6）細胞は、37℃で急速解凍し、50mlの培養基を含有する175cm2の組織培養フラスコに移し、次いで5％のCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートする。フラスコが融合率90％になるまで、通常5〜7日、2〜3日おきに培養基を取り替える。細胞株を挿入し広げるために、融合率90％のフラスコを10mLの室温のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄し、5mLの1X トリプシン−EDTA（Invitrogen）を加えることによって細胞を解離し、細胞がフラスコの表面から分離するまで37℃でインキュベートする。トリプシンを不活性させるために、5mLの培養基を加え、次いで細胞をペレットするために、フラスコの中身を遠心分離機で分離する。浮遊物を吸引し、10mLの培養基の中で細胞ペレットを再懸濁し、血球計算板を使用して細胞の数を測定する。フラスコごとに約1〜3×10（6）細胞を、50mLの培養基を含有する175cm2のフラスコの中で播種し、5％のCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートする。フラスコが融合率90％に達した場合、マウスに移植するために十分な細胞が取得できるまで、上記の挿入工程を反復する。
Charles River Laboratories（Wilmington，Massachusetts，USA）から、生後7から8週の雌のCrl：CD−1−nuBR（ヌード）マウスを取得する。動物は、マイクロアイソレータ内のケージごとに4〜5匹を収容し、12時間／12時間の明暗サイクルにし、使用する前の少なくとも1週間は順応させ、無制限に標準実験食餌を採らせる。研究は、移植時に生後7から19週の動物で実施される。MDA−MB−435S腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、PBS中で50×10（6）細胞／mLの濃度で再懸濁する。標準規格27の注射針および1ccの注射器を使用して、ヌードマウスの脂肪体に0.1mLの細胞懸濁液を注入する。脂肪体は、寛骨（骨盤骨）と大腿骨（大腿）との関節部における腹部の右側四分円内の腹部臓器に位置する脂肪の塊である。RERF−LC−AI腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、補完されていないMedia1640および50％のMatrigel Basement Membrane Matrix（#354234；BD Biosciences，Bedford，Massachusetts，USA）中で50×10（6）細胞／mLの濃度で再懸濁する。標準規格27の注射針および1ccの注射器を使用して、ヌードマウスの脇腹に0.1mLの細胞懸濁液を皮下注入する。
その後、腫瘍は、容積約100〜200mm3に達するまで、生体内での発現が可能となり、それは通常移植後2〜3週間を必要とする。腫瘍容積（V）は、V＝0.5326×（L×W×T）の式を使用して、腫瘍の幅（W）、長さ（L）および厚さ（T）のキャリパー測定によって計算する。動物を無作為に処理群に分けたので、それぞれの群の平均的腫瘍容積は、投薬開始時で同様となった。
被験物質の原液は、超音波水槽中の超音波処理により、ジメチルスルホキシド（DMSO）中のそれぞれ適量の化合物を溶解させることによって調製する。原液は研究開始時に調製し、−20℃で保存し、投薬のために毎日新しく希釈する。さらに、80％のD5W（水中5％のD形グルコース；Abbott Laboratories，North Chicago，Illinois）中の20％のCremophore RH40（ポリオキシル40水素化キャスターオイル；BASF Corp.，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，Germany）の溶液を、液化して透明になるまで100％のCremophore RH40を50〜60℃で最初に加熱し、100％のD5Wで1：5に希釈し、透明になるまでさらに再加熱し、次いでよく混合することによって調製する。この溶液は、使用に先立ち最大3ヶ月室温で保存される。毎日の投薬用として調剤を調製するために、DMSO原液を20％のCremophore RH40で1：10で希釈する。投薬用最終調剤は、10％のDMSO、18％のCremophore RH40、3.6％のD形グルコース、68.4％の水、および適量の被験物質（本発明の化合物またはパクリタキセル）を含有する。動物には、体重kg当たり10mlのこの溶液を、週3日（月曜日、水曜日、金曜日で、土曜日と日曜日は投薬なし）のスケジュールで、合計9〜10回静脈内（i.v.）注入する。
例えば、体重当たり6.25、12.5、および25mg／kgで、本発明の化合物で処理すると、ヌードマウスにおけるMDA−MB−435S黒色腫細胞またはRERF−LC−Al肺腫瘍細胞の成長率の減少および／または腫瘍の緩解が期待される。通常、7.5mg／kgのパクリタキセルで処理した場合、賦形剤単独によって処理した動物と比較して、腫瘍増殖の減少が生じる。
実施例7：ヌードマウス腫瘍モデルにおける壊死
American Type Culture Collection（ATCC；Manassas，Virginia，USA）から、マウス乳癌細胞株、EMT6（ATCC#CRL−2755）を入手する。50％のダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）、50％のRPMI培地1640、10％のウシ胎仔血清（FBS）、1％の100X L−グルタミン、1％の100X ペニシリンストレプトマイシン、1％の100X ピルビン酸ナトリウムおよび1％100X MEM非必須アミノ酸から調製された培養基で細胞株を培養する。FBSはATCCから入手し、その他の試薬すべては、Invitrogen Corp.（Carlsbad，California，USA）から入手する。液体窒素で低温保存された約4〜5×10（6）細胞は、37℃で急速解凍し、50mlの培養基を含有する175cm2の組織培養フラスコに移し、次いで5％のCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートする。フラスコが融合率90％になるまで、通常5〜7日、2〜3日おきに培養基を取り替える。細胞株を挿入し広げるために、融合率90％のフラスコを10mlの室温のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄し、5mlの1X トリプシン−EDTA（Invitrogen）を加えることによって、また細胞がフラスコの表面から分離するまで37℃でインキュベートすることによって細胞を解離する。トリプシンを不活性させるために、5mlの培養基を加え、次いで細胞をペレットするために、フラスコの中身を遠心分離機で分離する。浮遊物を吸引し、10mlの培養基の中で細胞ペレットを再懸濁し、血球計算板を使用して細胞の数を測定する。フラスコごとに約1〜3×10（6）細胞を、50mlの培養基を含有する175cm2のフラスコの中で播種し、5％のCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートした。フラスコが融合率90％に達した場合、マウスに移植するために十分な細胞が取得できるまで、上記の挿入工程を反復する。
Charles River Laboratories（Wilmington，Massachusetts，USA）から、生後7から8週の雌のCrl：CD−1−nuBR（ヌード）マウスを取得する。動物は、マイクロアイソレータ内のケージごとに4〜5匹を収容し、12時間／12時間の明暗サイクルにし、使用する前の少なくとも1週間は順応させ、無制限に標準実験食餌を採らせる。研究は、移植時に生後8から10週の動物で実施される。EMT6腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、PBS中で10×10（6）細胞／mlの濃度で再懸濁する。標準規格27の注射針および1ccの注射器を使用して、それぞれのヌードマウスの脇腹に0.1mlの細胞懸濁液を皮下注入する。
その後、腫瘍は、過半数が腫瘍体積75〜125mm3に達するまで、生体内での発現が可能となり、それは通常移植後1週間を必要とする。腫瘍が楕円形、非常に小さい、または大きい動物は不要とされ、一定の成長率を示す腫瘍を持っている動物のみを研究用として選択する。腫瘍の体積（V）は、V＝0.5326×（L×W×T）の式を使用して、腫瘍の幅（W）、長さ（L）、および厚さ（T）のキャリパー測定によって計算する。動物を無作為に処理群に分けたため、それぞれの群は、投薬開始時で、腫瘍容積の中央値が〜100mm3である。
DRD中の本発明の化合物を調剤するために、被験物質の原液は、超音波水槽中の超音波処理により、ジメチルスルホキシド（DMSO）中の適量の化合物を溶解させることによって調製する。さらに、水中5％のD形グルコース（Abbott Laboratories，North Chicago，Illinois，USA）中の20％のCremophore RH40（ポリオキシル40水素化キャスターオイル；BASF Corp.，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，Germany）の溶液を、液化して透明になるまで100％のCremophore RH40を50〜60℃で最初に加熱し、100％のD5Wで1：5に希釈し、透明になるまでさらに再加熱し、次いでよく混合することによって調製する。この溶液は、使用に先立ち最大3ヶ月室温で保存される。投薬用としてDRD調剤を調製するために、DMSO原液を20％のCremophore RH40で1：10で希釈する。投薬用最終DRD調剤は、10％のDMSO、18％のCremophore RH40、3.6％のD形グルコース、68.4％の水、および適量の被験物質を含有する。
腫瘍を持つ動物には、体重kg当たり10mLを、DRD賦形剤か、もしくはDRD中に調剤される本発明の化合物、または両方を単一静脈内（i.v.）ボーラス注入投与をする。次いで、薬物処理後4〜24時間で、腫瘍を摘出し、半分に切断し、10％の中性緩衝化ホルマリンに一晩中固定する。それぞれの腫瘍は、塊ごとに切断面を下にして置いた状態でパラフィン包埋し、完全な区分が取得されるまで荒切断する。それぞれの腫瘍から、5μMの連続切片を調製し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。10×10の正方形グリッドレチクル付き光学顕微鏡を使用して、スライドを手動で評価する。壊死を含むグリッド正方形の総数、および生存腫瘍細胞を含むグリッド正方形の総数を得点化ことによって、腫瘍内の壊死のパーセンテージを200倍率で定量化する。
血管標的法の作用機序を得ることが期待されると同様に、本発明の化合物は、賦形剤処理された腫瘍で観察される基準壊死と比較して、注入（例えば、体重当たり25mg／kgの単一ボーラス注入）後、細胞壊死の急速な増加が期待される。壊死の急速なかかる発現は、低酸素症および腫瘍細胞死を引き起こす、腫瘍への血流の喪失と一致する。
実施例8：ヌードマウス腫瘍モデルにおける血管破壊活性
American Type Culture Collection（ATCC；Manassas，Virginia，USA）から、マウス乳癌細胞株、EMT6（ATCC#CRL−2755）を入手する。50％のダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）、50％のRPMI培地1640、10％のウシ胎仔血清（FBS）、1％の100X L−グルタミン、1％の100X ペニシリンストレプトマイシン、1％の100X ピルビン酸ナトリウムおよび1％100X MEM非必須アミノ酸から調製された培養基で細胞株を培養する。FBSはATCCから入手し、その他の試薬すべては、Invitrogen Corp.（Carlsbad，California，USA）から入手する。液体窒素で低温保存された約4〜5×106細胞は、37℃で急速解凍し、50mLの培養基を含有する175cm2の組織培養フラスコに移し、次いで5％のCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートする。フラスコが90％の融合率になるまで、通常5〜7日、2〜3日おきに培養基を取り替える。細胞株を挿入し広げるために、融合率90％のフラスコを10mLの室温のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄し、5mLの1X トリプシン−EDTA（Invitrogen）を加えることによって、また細胞がフラスコの表面から分離するまで37℃でインキュベートすることによって細胞を解離する。トリプシンを不活性させるために、5mLの培養基を加え、次いで細胞をペレットするために、フラスコの中身を遠心分離機で分離する。浮遊物を吸引し、10mLの培養基の中で細胞ペレットを再懸濁し、血球計算板を使用して細胞の数を測定する。フラスコごとに約1〜3×106細胞を、50mLの培養基を含有する175cm2のフラスコの中で播種し、5％のCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートする。フラスコが融合率90％に達した場合、マウスに移植するために十分な細胞の取得が完了するまで、上記の挿入工程を反復する。
Charles River Laboratories（Wilmington，Massachusetts，USA）から、生後7から8週の雌のCrl：CD−1−nuBR（ヌード）マウスを取得する。動物は、マイクロアイソレータ内のケージごとに4〜5匹を収容し、12時間／12時間の明暗サイクルにし、使用する前の少なくとも1週間は順応させ、無制限に標準実験食餌を摂取させる。研究は、移植時に生後8から10週の動物で実施される。EMT6腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、細胞を上記のようにトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、PBS中で10×106細胞／mlの濃度で再懸濁する。標準規格27の注射針および1ccの注射器を使用して、それぞれのヌードマウスの脇腹に0.1mLの細胞懸濁液を皮下注入する。
エバンス青色色素分析のために、腫瘍は、大部分が腫瘍体積40〜90mm3に達するまで、生体内での成長が可能となり（腫瘍の壊死程度を最小限にするため）、通常移植後4〜6日を必要とする。明らかに壊死、楕円形、非常に小さい、または大きい腫瘍を有する動物は不要とされ、一定の成長率を示す腫瘍を持っている動物のみを使用する動物として選択する。腫瘍の体積（V）は、V＝0.5326×（L×W×T）の式を使用して、腫瘍の幅（W）、長さ（L）および厚さ（T）のキャリパー測定によって計算する。動物を無作為に処理群に分けたので、エバンス青色色素分析のために、それぞれの群の平均的腫瘍容積は、投薬開始時で〜125mm3または〜55mm3となる。
投薬用の本発明の化合物を調剤するために、水中5％のD形グルコースに適量の化合物を溶解させる（D5W；Abbott Laboratories，North Chicago，Illinois，USA）。賦形剤処理された動物にD5Wを投薬する。
エバンス青色色素分析を実施するために、腫瘍を持つ動物に0時間で賦形剤または被験物質を投薬し、次いで、0.9％NaCl中100μLの1％（w／v）のエバンス青色色素（Sigma#E−2129；St.Louis，Missouri，USA）溶液を＋1時間でi.v.注入する。腫瘍を＋4時間で摘出し、重さを量り、60℃で16時間50μLの1N KOHでのインキュベーションによって組織を解離する。染料を抽出するために、125μLの0.6Nリン酸および325μ1のアセトンを加え、試料を活発にボルテックスし、次いで細胞残屑をペレットするために、15分間3000RPMにて微小遠心分離機で分離する。次いで、Triad分光光度計（Dynex Technologies，Chantilly，Virginia，USA）で620nMにて、200μLの浮遊物の吸光度を測定する。賦形剤、または染料を注入されていない被験物質処理された動物の同様の大きさの群からのバックグラウンドOD620値は、バックグラウンドとして減算する。OD620値は次いで、腫瘍重量のために正常化し、賦形剤処理された腫瘍に対して、染色の吸収を測定する。
本発明の化合物の血管破壊活性を検査するために、腫瘍血液容量の尺度としてエバンス青色色素分析を用いる（Graffら、Eur J Cancer36：1433−1440，2000）。エバンス青色色素は、染料のスルホン酸基とアルブミン中のリジン残基の末端カチオン性窒素との間の静電相互作用によって、血清アルブミンで錯体を作出する。染料は、アルブミンにまだ結合されている間に、主に血管外組織内に拡散することによって、遅々と血液循環を去る。腫瘍によって吸収されるアルブミン染料の錯体は、非壊死組織の細胞外空間に位置し、細胞内吸収および壊死部位内吸収はごくわずかである。腫瘍に存在する染料の量は、腫瘍血液容量および微小血管透過性の尺度である。
本発明の化合物は、賦形剤処理された動物に対して、腫瘍染料吸収の実質的な減少をもたらすことが期待される。腫瘍内への染料浸透についてのかかる減少は、腫瘍血管の遮断に起因して、腫瘍の血流の喪失と一致し、作用機序を破壊する血管と一致する。
本明細書に引用されるすべての出版物、特許出願、特許、およびその他の文書は、その全体が参照することによって組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含み、本明細書が統制する。さらに、材料、方法、および実施例は一例にすぎず、決して限定を意図するものではない。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005344923
    で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物；
    式中、
    Ｒ２ は置換フェニルであり、該置換フェニルは、アルコキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾリル、−ＯＲ ２４ 、−ＳＲ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２５ Ｒ ２６ 、−ＮＲ ２４ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２７ 、−ＮＲ ２４ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２７ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２５ Ｒ ２６ 、グアニジノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＲ ２４ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ２８ 、−Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ２８ 、−Ｓ（Ｏ） ｐ ＯＲ ２７ 、−ＯＳ（Ｏ） ｐ Ｒ ２８ 、−ＯＳ（Ｏ） ｐ ＯＲ ２７ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ２７ ） ２ 、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ ２７ ） ２ から独立して選択される１つから５つの基で置換され；
    それぞれの出現に対して、Ｒ ２４ およびＲ ２７ は、独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
    それぞれの出現に対して、Ｒ ２５ およびＲ ２６ は、独立して、Ｈ、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか；または結合される窒素とともに、Ｒ ２５ およびＲ ２６ は、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり；
    それぞれの出現に対して、Ｒ ２８ は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
    ＲａまたはＲｂのうちの一方が−Ｈであり、他方が
    Figure 0005344923
    であり；
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ＣＨであり；
    Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がそれぞれ、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ１７、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ７およびＲ８がそれぞれ、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；
    または結合される窒素とともに取り込まれるＲ１０およびＲ１１が、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１７がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
    ｐが１または２であり；
    上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルがそれぞれ、１つまたは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）で独立して任意に置換される。
  2. 式（ＩＡ）：
    Figure 0005344923
    で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物；
    式中、
    ＲａまたはＲｂのうちの一方が−Ｈであり、他方が
    Figure 0005344923
    で表され、
    Ｒｘが、（Ｒａａ）ｍ、−Ｒａａ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＹＲＺ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒａａ、または−（Ｒａａ）ｑＣ（Ｏ）（Ｙ１）であり；
    Ｒｙが、−Ｈまたは低級アルキルであり；
    Ｒｗが、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルであり；
    Ｒａａが、アミノ酸残基またはアミノ酸残基類似体であり；
    Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり；
    ＲＺが、Ａｌｋ−ＮＨ２、Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロアルキル、またはＹ１であり、Ａｌｋおよびヘテロアルキルが、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、＝Ｓ、または式中Ｒ３２が−Ｈ、アルキル、アセチルまたはアラルキルである＝ＮＲ３２で、独立して任意に置換され；
    Ａｌｋが、アルキレンであり；
    Ｙ１が、分子量が６０，０００ダルトン未満の水溶性高分子であり；
    ｎが、１、２、３、または４であり；
    ｍが、１から１０までの整数であり；
    ｑが、０または１である。
  3. 式（ＩＢ）：
    Figure 0005344923
    で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物；
    式中、
    ＲａまたはＲｂのうちの一方が−Ｈであり、他方が
    Figure 0005344923
    で表され；
    Ｒｗが、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである。
  4. 式中、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がそれぞれ、存在する場合に、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、ニトロ、アルキルエステル、またはヒドロキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式中、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がそれぞれ、メトキシである、請求項４に記載の化合物。
  6. 式中、Ｒｙが、−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  7. 式中、Ｒｗが、アルコキシである、請求項２または３に記載の化合物。
  8. 式中、Ｒｗが、メトキシである、請求項７に記載の化合物。
  9. 式中、Ｒｘが、Ｒａａ、−Ｃ（Ｏ）ＹＲＺ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒａａである、請求項２に記載の化合物。
  10. 式中、Ｒｘが、−Ｃ（Ｏ）ＹＲＺである、請求項９に記載の化合物。
  11. 式中、ＲＺが、Ｙ１である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式中、Ｒｘが、Ｒａａである、請求項９に記載の化合物。
  13. 式中、Ｙ１が、ＰＥＧ、ＨＰＭＡコポリマー−メタクリロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−エチレンジアミン、またはＨＰＭＡコポリマー−メタクリロイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
  14. 式
    Figure 0005344923
    によって表される請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  15. 薬学的に許容される担体、および請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  16. １つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項１５記載の薬学的組成物。
  17. 追加の治療薬が抗癌剤である、請求項１６記載の薬学的組成物。
  18. 対象における細胞内でチューブリン重合を阻害するための薬学的組成物であって、
    請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  19. 対象における増殖性疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  20. 対象の新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害するための薬学的組成物であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  21. 対象内の黄斑変性を治療または予防するための薬学的組成物であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  22. 対象における細胞内でチューブリン重合を阻害するための薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
  23. 対象における増殖性疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
  24. 対象の新生血管における血流を遮断、閉塞、あるいは妨害するための薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
  25. 対象内の黄斑変性を治療または予防するための薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
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