JP5340936B2

JP5340936B2 - コクシジウム感染を制御するためのトリアジン類の経皮投与

Info

Publication number: JP5340936B2
Application number: JP2009524103A
Authority: JP
Inventors: イーリス・ヘープ; ハンス−クリスティアン・ムント
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-08
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2027-08-08
Also published as: BRPI0716404A2; IL196864A; JP2010500385A; WO2008019785A2; US20100179151A1; KR20090047520A; UA98117C2; RU2009109159A; IL196864A0; CO6150133A2; AU2007286507A1; CA2660762C; RU2484825C2; KR101489763B1; EP2054064A2; CA2660762A1; GT200900031A; SV2009003169A; MY151858A; CR10618A

Description

本発明は、ヒトおよび動物のコクシジウム感染を制御するための、トルトラズリル（toltrazuril）またはポナズリル（ponazuril）などのトリアジン類の経皮投与に関する。

コクシジウム症は、頻発する動物の寄生虫感染症である。従って、例えば、エイメリア属、イソスポラ属、ネオスポラ属、サルコスポリジア属（Sarcosporidia）およびトキソプラズマ属の原生動物は、世界中でコクシジウム症を引き起こしている。経済的に重要なコクシジウム症の例は：ブタのイソスポラ属のコクシジウムによる感染、または、エイメリア属のコクシジウムによるウシの感染である。イソスポラ・スイス（suis）による感染は、近年ようやく子ブタの下痢の原因と認識され、集中的に研究された。一般に、感染は環境から子ブタへ、または、子ブタから子ブタへ、オーシストを介して進み、これは、２個ずつのスポロゾイトを有する２個ずつのスポロシストを含有する。これらの感染段階は、小腸の絨毛の上皮細胞中で繁殖し、肝臓、脾臓およびリンパ節での腸外段階の存在が議論されている。この疾患の臨床像には、絨毛の萎縮を伴う腸の上皮細胞の壊死性、炎症性の破壊が含まれ、結果として、吸収および消化の不良が含まれる。急性疾患の特徴は、殆どが２ないし３週齢で発生する、水性の白色ないし黄色の下痢である。感染した子ブタの体重増加は減少する。この疾患の処置および治療は、今日まで不十分である。抗生物質は無効である；スルホンアミド類が推奨されるが、一般的に治療は遅すぎる。さらなる処置選択肢は、矛盾する：例えば、モネンシン、アンプロリウムまたはフラゾリドンの投与は、実験的に感染させた子ブタにおけるこの疾患の予防に成功していない。より最近の研究では、イソスポラ・スイスは、良好な衛生にも拘わらず、いくつかの農場で全同腹仔の９２％にのぼり同定された。

トリアジン類、特にトルトラズリルおよびポンザズリル（ponzazuril）、並びに、それらのコクシジウムに対する活性は、一連の刊行物から知られている。とりわけ、ＤＥ−Ａ２７１８７９９およびＤＥ−Ａ２４１３７２２を参照。ＷＯ９９／６２５１９は、トルトラズリル−スルホン（ポナズリル）の半固体の水性製剤を開示している。特に、トルトラズリルは、ブタのコクシジウム症（例えば、イソスポラ・スイス）の処置に適することも知られている。例えば、以下の刊行物も参照：Don't forget coccidiosis, update on Isosporosis in piglets. Part I, Pig Progress volume 17, No2, 12-14; Mundt., H.-C., A. Daugschies, V. Letkova (2001): be aware of piglet coccidiosis diagnostics. Part II, Pig Progress volume 17, No 4, 18-20; Mundt, H.-C., G.-Pl Martineau, K. Larsen (2001): control of coccidiosis Part III, Pig Progress volume 17, No 6, 18-19.

様々な病原性のエイメリア属（例えば、E. ボビス（bovis）およびE. ツェルニー（Zuernii)）の感染によるウシのコクシジウム症は、異なる重篤度の下痢の症例として顕れる（死亡を伴う血性下痢）。

動物では、医薬の経皮投与は、特に簡単で便利である。経皮投与は動物へのストレスが少ないので、それはまた、伝統的な経口投与と比較して、動物において有利である。しかしながら、満足のいく経皮用製剤の開発は困難なことが多いので、コクシジウム感染の制御における経皮的使用は、未だ実際面では便利に使用されていない。従って、このタイプの商品は存在しない。

ＷＯ９６／３８１４０、ＤＥ１００４９４６８またはＷＯ００／３７０６３は、動物のコクシジウム症に対抗する組成物を記載している。これらの刊行物は、一般的に、他のタイプの使用に加えて、外用の使用も記載している。

しかしながら、動物の皮膚は種間で顕著に異なり、従って異なる動物種で常に同等ではないことも知られている。従って、有効性がただ１つの動物種で見出された場合、ある活性物質がいかなる動物種でも、またはヒトにおいてさえ、経皮的に有効であるとは仮定できない。

この度、トリアジン活性物質が、その活性物質が経皮投与用製剤として製剤化されても、ことさら動物において、特に哺乳動物において、ここで特に生産的哺乳動物（農業の家畜）において、コクシジウム感染に対する全身的活性を有することが見出された。

実際に効力のある経皮用製剤のためには、十分に高い活性物質の血中レベルが血清において達成されること、および、活性成分が病原体に到達することが、決定的である。これに関して、通常の用量率（dosage rate）と合わせて、完全な活性が望ましい。

驚くべきことに、我々は、トリアジン類の場合、経口投与で常套に使用される用量率のみを用いても、経皮投与で完全な活性を達成できることを見出した。通常、経皮投与は、例えば経口投与よりも、顕著に高い用量を必要とする。一般に、当業者は、経皮投与に必要とされる用量として、経口の用量の少なくとも数倍を予想する（J.H. Vaile and P. Davis, Topical NSAIDs for musculoskeletal conditions, Drugs, 1998 Nov., 56 (5), 783-799. G. Graziani, G.A. Abbiati, E. Dolfini, R. Testa and G.P. Velo, Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and toxicological properties of naproxen gel in laboratory amimals, Current therapeutic research, Sept. 1987, 42 (3), 480-490. 3 P. Clays, A. Barel, J. Taeymans, Perkutane Penetration von Medikamenten-Anwendung in der Physiotherapie, Sportverletzungen und Sportschaeden [Percutaneous penetration of medicament administration in physiotherapy, sports injuries and sports damage], Sportphysiotherapie aktuell, Dec. 1997, 19-23)。

従って、これらの活性物質の経皮用製剤は、ウサギ、ブタおよびウシのコクシジウム感染に対する活性に必要とされる血清レベルの達成を可能にすると証明された。

例えば、トルトラズリルを含む製剤のポアオン（pour-on）投与は、全ての動物による活性物質の経皮的な取り込みをもたらした。驚異的なことに、これは、体毛がほとんど無い動物種においてさえ事実である。ブタなどの体毛がほとんど無い動物は、厚い表皮により外皮の保護機能を確保している。この活性物質が、この厚い皮膚を介して、そして、特に、ブタでは特に厚い皮膚の角質層を介して吸収されることは、全く驚くべきことである。さらに、この活性物質は、また、厚い体毛の被覆を有する他の動物種の場合と同様に、多数の毛包を介して取り込まれ得ない。従って、ブタの研究において、哺乳期のブタにおけるコクシジウム症の原因物質であるイソスポラ・スイスによる強力な感染が、トルトラズリルのポアオン処置を利用して成功裏に制御されたことは、驚くべきことであった。効力は、臨床的に（下痢の発生率の減少、良好な体重発育）、そして寄生虫学的に（オーシスト排出の減少）、両方で立証された。その他に、様々な体組織（血清、筋系、皮膚、肝臓、腎臓）における活性物質およびその主要な代謝物の検出により、経皮的吸収も立証された。

従って、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）

または

［式中、
Ｒ^１は、Ｒ^３−ＳＯ_２−またはＲ^３−Ｓ−を表し、
Ｒ^２は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２を表し、そして、
Ｒ^３は、ハロアルキルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、相互に独立して、水素またはＣｌを表し、そして、
Ｒ^６は、フッ素または塩素を表す］
のトリアジン類、およびそれらの生理的に許容し得る塩の、動物またはヒトのコクシジウム感染の経皮的処置用組成物を製造するための使用に関する。

トリアジン類は、それ自体、コクシジウム感染に対する活性物質として周知である；言及し得る物質は、トリアジントリオン類、例えば、トルトラズリルおよびポナズリル、および、トリアジンジオン類、例えば、クラズリル（clazuril）、ジクラズリル（diclazuril）およびレトラズリル（letrazuril）である。

トリアジンジオン類は、式（ＩＩ）により表される：
クラズリル（式（ＩＩ）中、Ｒ^４＝Ｃｌ、Ｒ^５＝Ｈ、Ｒ^６＝Ｃｌ）
レトラズリル（式（ＩＩ）中、Ｒ^４＝Ｃｌ、Ｒ^５＝Ｃｌ、Ｒ^６＝Ｆ）および
ジクラズリル（式（ＩＩ）中、Ｒ^４＝Ｃｌ、Ｒ^５＝Ｃｌ、Ｒ^６＝Ｃｌ）。
これらの１,２,４−トリアジンジオン類の中で、ジクラズリルが最も好ましい。

本発明によると、特に好ましいのは、活性物質としての式（Ｉ）のトリアジントリオン類である：
Ｒ^２は、好ましくは、各々４個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、ことさら好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルを表す。
Ｒ^３は、好ましくは、１個ないし３個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、ことさら好ましくは、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す。

好ましいトリアジントリオン類は、式（Ｉ）により表される：
トルトラズリル（Ｒ^１＝Ｒ^３−Ｓ−、Ｒ^２＝ＣＨ_３、Ｒ^３＝ＣＦ_３）
ポナズリル（Ｒ^１＝Ｒ^３−ＳＯ_２−、Ｒ^２＝ＣＨ_３、Ｒ^３＝ＣＦ_３）

他の活性物質との組合せ、例えば、他の適応症に用いられるもの、例えば、駆虫薬、抗生物質または皮膚用抗寄生虫薬との組合せも可能である。

トリアジンの用量率は−上述の通り−動物種によって様々であり得る。常套の用量率は、活性物質１ないし６０ｍｇ／処置される動物の体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）／日、好ましくは５ないし４０ｍｇ／ｋｇ、ことさら好ましくは１０ないし３０ｍｇ／ｋｇである。

本発明による経皮的処置の場合、用量率は、経口投与の場合とほぼ同じであるか、またはそれより低くてよい。これに関して、「ほぼ同じであるか、またはそれより低い」は、それ以外は同一の条件下で、対応する経口の用量率の２００％を超えない、好ましくは１５０％を超えない、ことさら好ましくは１１０％を超えない、特に１００％を超えない、１日当たりの皮膚の用量率を意味すると理解される。

経口投与のために、トルトラズリルは、通常、以下の用量率で与えられる：
ブタ：２０ｍｇ／体重ｋｇ
ウシ：１５ｍｇ／体重ｋｇ
ヒツジ：２０ｍｇ／体重ｋｇ
家禽：１５ｍｇ／体重ｋｇ

家禽の場合を除き、トルトラズリルは、例えば、ブタ、ウシおよびヒツジの場合、上述の用量率が、１日当たりであり、かつ、処置１回当たりであるように、処置１回当たり１回だけ投与される。家禽では、上述の用量を連続する２日に分割する。

動物に適する製剤は：液剤、懸濁剤または乳剤であり、例えば動物の背中または首に、スポットオン（spot-on）またはポアオン製剤として知られるものとして投与される。液剤が好ましい。

ポアオンまたはスポットオン製剤は、有効成分を適する皮膚科学的に許容し得る溶媒または溶媒混合物中で溶解、懸濁または乳化することにより製造する。必要に応じて、さらなる補助剤、例えば、可溶化剤、吸収促進剤、抗酸化剤、防腐剤、増粘剤、粘着剤、ｐＨ調節剤、ＵＶ安定化剤、または、着色剤を添加する。

言及し得る溶媒は：生理的に許容し得る溶媒、例えば、水、アルコール類、例えば、一価アルカノール類（例えばエタノールまたはｎ−ブタノール）、多価アルコール類、例えば、グリコール類（例えばエチレングリコール、プロピレングリコール）、ポリエチレングリコール類（例えばテトラグリコール）、ポリプロピレングリコール類、グリセロール；芳香族置換されたアルコール類、例えば、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール；エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル；エーテル類、例えば、アルキレングリコールアルキルエーテル類（例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル）；ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン；芳香族および／または脂肪族炭化水素類、植物または合成油；グリセロールホルマール、ソルケタール（solketal）（２,２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１,３−ジオキソラン）、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、グリコフロール（glycofurol）、ジメチルイソソルビトール、ラウログリコール（lauroglycol）、炭酸プロピレン、オクチルドデカノール、ジメチルホルムアミド、および、上述の溶媒の混合物である。

言及し得る可溶化剤は：主溶媒中の有効成分の溶解を促進するか、または、その沈殿を防止する溶媒である。例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタンエステル類である。

吸収促進剤は以下のものである：
・イオン性物質、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。
・ジアルキルスルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシド。
・オメガ−アミノ酸およびそれらの誘導体、例えば、ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone^{（登録商標）}）、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドンまたはドデシルオキシカルボニルペンチルアンモニウムドデシルオキシカルボニルペンチルカルバメート（Transkarbam 12）。
・双極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン。
・１個ないし４個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール。
・ポリアルコール類、例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールまたはジプロピレングリコール。
・脂肪アルコール類、例えば、ドデカノール、オレイルアルコールまたはイソステアリルアルコール。
・有機カルボン酸のエステル類およびアミド類：例えば、酢酸エチルなどの短鎖エステル類；脂肪酸エステル類、例えば、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、オレイン酸オレイル、カプリル／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル類；アミノ基を含むエステル類、例えば、ドデシルＮ,Ｎ−ジメチルアミノアセテート、または、カプサイシン類似体ノニバミド（nonivamide）。
・ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類のクラスからの乳化剤、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール、ポリソルベート類、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン−２０ソルビタン、または、ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばモノラウリン酸ソルビタン
・アミン類、例えば、ドデシルアミン
・尿素または尿素化合物
・環状アセタール類、例えば２−ノニル−４−ヒドロキシメチルジオキソラン、２−ノニル−１,３−ジオキソラン。
・脂肪酸、例えば、オレイン酸またはラウリン酸。
・精油、特に、テルペン類のクラスのもの、例えば、リノレン（linolene）、リモネン、１,８−シネオール、ネロリドール（nerolidol）（Ｃ１５）またはメンソール。
・塗布用油（spreading oil）、例えば、シリコン油、ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピル。
・トリグリセリド類、例えば、鎖長Ｃ_８−Ｃ_１２の中鎖トリグリセリド類。

抗酸化剤は、亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩、例えば、メタ重亜硫酸カリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウムまたは二亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸エステル類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはトコフェロールである。

これらの抗酸化剤の共同薬は：アミノ酸（例えばアラニン、アルギニン、メチオニン、システイン）、クエン酸、酒石酸、エデト酸またはそれらの塩、リン酸誘導体またはポリアルコール類（ポリエチレングリコール）であり得る。

防腐剤は：ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ｎ−ブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、フェノール、安息香酸、クエン酸、酒石酸またはソルビン酸である。

増粘剤は：無機増粘剤、例えば、ベントナイト類、シリカ（例えば、無定形、コロイド状または高分散シリカ）、ステアリン酸アルミニウム、有機増粘剤、例えば、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００、ポリビニルアルコール類およびそれらのコポリマー、アクリル酸塩およびメタクリル酸塩である。

粘着剤は、例えば、セルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリアクリル酸塩、天然ポリマー、例えばアルギン酸塩、ゼラチンである。

ｐＨ調節剤は、医薬的に常套の酸または塩基である。塩基には、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ）、塩基性の塩、例えば、塩化アンモニウム、塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン、コリン、メグルミン、エタノールアミン類または他のバッファー、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、クエン酸バッファーまたはリン酸バッファーが含まれる。酸には、例えば、塩酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、オクタン酸またはリノレン酸、例えば、酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸が含まれる。

ＵＶ安定化剤は、例えば、ベンゾフェノン類のクラスからの物質、または、ノバンチソル酸（novantisolic acid）である。
着色剤は、ヒトまたは動物への使用を承認され、溶解または懸濁し得る、全ての着色剤である。

ポアオンまたはスポットオン製剤としての乳剤は、油中水タイプまたは水中油タイプのいずれかである。
それらは、活性物質を一方の相に溶解し、適する乳化剤、および、必要に応じて、さらなる補助剤、例えば、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、ＵＶ安定化剤、粘性増加性物質を利用して、この相を均一化することにより製造する。

以下のものは、疎水相（油）として言及し得る：液体パラフィン類、シリコン油類、天然植物油類、例えば、ゴマ油、アーモンド油、ヒマシ油、合成トリグリセリド類、例えば、カプリル／カプリン酸のビグリセリド（biglyceride）、鎖長Ｃ_８−１２の植物脂肪酸または他の特別に選択された天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、飽和または不飽和の、場合によりヒドロキシル基も含有する脂肪酸の部分グリセリド混合物、Ｃ_８／Ｃ_１０脂肪酸のモノ−およびジグリセリド類。

脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、ジ−ｎ−ブチリルアジペート、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長の分枝鎖脂肪酸と鎖長Ｃ_１６−Ｃ_１８の飽和脂肪アルコール類とのエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ_１２−Ｃ_１８の飽和脂肪アルコール類のカプリル／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、蝋質脂肪酸エステル類、例えば人工アヒル尾脂（duck uropygial fat）、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関するエステル混合物など。

脂肪アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール。
脂肪酸、例えばオレイン酸およびその混合物。

以下のものは、親水相として言及し得る：水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトールおよびそれらの混合物。

以下のものは、乳化剤として言及し得る：界面活性剤（乳化剤および湿潤剤を含む）、例えば、
１. 非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、エチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル類、
２. 両性界面活性剤、例えばジナトリウム−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネートまたはレシチン、
３. 陰イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテルサルフェート、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩、
４. 陽イオン性界面活性剤、例えばセチルトリメチル塩化アンモニウム。

以下のものは、さらなる補助剤として適する：
粘性を増加させ、乳剤を安定化する物質、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロースおよびデンプン誘導体、ポリアクリレート類、アルギン酸塩類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸無水物のコポリマー、ポリエチレングリコール類、蝋、コロイド状シリカまたは上述のものの混合物。

ポアオン／スポットオン製剤としての懸濁剤も、皮膚に用い得る。それらは、活性物質を液体媒体に懸濁し、必要に応じて、さらなる補助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、増粘剤、粘着剤、防腐剤、抗酸化剤またはＵＶ安定化剤を添加することにより、製造する。

言及し得る液体媒体は、全ての均一な溶媒および溶媒混合物である。
以下のものは、湿潤剤（分散剤）として言及し得る：
界面活性剤（乳化剤および湿潤剤を含む）、例えば、
１. 陰イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテルサルフェート、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩、リグニンスルホン酸塩（lignosulphonate）またはジオクチルスルホスクシネート、
２. 陽イオン性界面活性剤、例えばセチルトリメチル塩化アンモニウム、
３. 両性界面活性剤、例えばジナトリウム−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネートまたはレシチン、
４. 非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、エチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル類、Pluronic^{（登録商標）}。
言及し得るさらなる補助剤は、先に詳述したものである。

活性物質は、エアロゾルの形態でも投与し得る。この目的で、活性物質を適する製剤に圧力下で微細に分散させる。

好ましいと言及し得るものは、以下を特徴とする、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む経皮投与用の液剤である；
ａ）活性物質は、０.１−３０重量％、特に２−２５重量％、殊に５−２０重量％の濃度で存在する。
ｂ）必要に応じて、それらは、ｐＨを調節するための物質を含有する。
ｃ）必要に応じて、それらは、経皮吸収に影響を与える物質を、０.１−５０重量％、ことさら１−２０重量％、殊に１−１０重量％の濃度で含有する。
ｄ）必要に応じて、それらは、十分な保存のために、防腐剤を、単独で、または、共同薬として知られているものと組み合わせて、含有する。防腐剤は、通常、０.０１−５重量％、殊に０.０５１重量％の濃度で存在する。
ｅ）必要に応じて、それらは、抗酸化剤を０.１ないし１重量％の濃度で含有する。
ｆ）液剤のｐＨは、３−１０、特に４−９、殊に５−８である。

これらの好ましい液剤に使用し得る溶媒は、先に挙げた溶媒である；言及し得る好ましい溶媒の例は、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドである。

経皮吸収に影響を与える物質（浸透促進剤として知られる）も既に上記で挙げられており、好ましい例は、イソプロパノール、ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone^{（登録商標）}）、リモネンおよび１,８−シネオールである。

上述の製剤で好ましく用いられる抗酸化剤は、ＢＨＡまたはＢＨＴである。十分な保存のために、防腐剤を、単独で、または、共同薬として知られているものと組み合わせて、用い得る。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸またはエデト酸のナトリウム塩などの共同薬は、通常、０.０１−１重量％、殊に０.０５−０.１５重量％の濃度で存在する。

既に上記で言及した通り、好ましい液剤は、適する粘稠度に調節するための増粘剤を、殊に、通常好ましくは、０.５ないし２重量％の濃度で含有し得る。言及し得る好ましい増粘剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

塩酸（例えば１ＮＨＣｌ）または水酸化ナトリウム溶液（例えば１ＮＮａＯＨ）を、ｐＨの調節に使用するのが好ましい。

皮膚または体腔に使用するための全身的に活性なポアオン／スポットオン製剤を、注ぎ、滴下し、塗り、吹き付け、擦り込み、噴霧するか、または、入浴により適用し、その過程の間に、活性物質は皮膚に浸透し、全身的に作用する。本発明に従い好ましいのは、ポアオンまたはスポットオン投与の形態で、可能な限り小さい体積の使用である。

温血動物種に対して驚くべき低い毒性を有する一方で、これらの活性物質は、動物の飼育および育種において、家畜、育種用動物、動物園の動物、研究室の動物、実験動物および愛玩動物に見出されるコクシジウムの本発明に従う制御に適する。ここで、それらは、全てのまたは個々の有害生物の発生段階に対して、そして、耐性および通常の感受性の系統に対して有効である。寄生性原生動物の制御は、これらの活性物質の使用により、より経済的かつ容易な動物の飼育が可能であるように、疾患、死亡および性能の低下（例えば、食肉、乳、毛、皮、卵などの生産において）を低減させることを意図している

コクシジウムには、以下が含まれる：
鞭毛虫（Mastigophora)（鞭毛虫（Flagellata））、例えば、トリパノソーマ科、例えばトリパノソーマ・ブルセイ（brucei）、T. ガンビエンス（gambiense）、T. ローデシエンス（rhodesiense）、T. コンゴレンス（congolense）、T. クルージ（cruzi）、T. エバンス（evansi）、T. エキナム（equinum）、T. ルイス（lewisi）、T. ペルカエ（percae）、T. シミアエ（simiae）、T. ビバックス（vivax）、リーシュマニア・ブラジリエンシス（Leishmania brasiliensis）、L. ドノバニ（donovani）、L. トロピカ（tropica）、例えば、トリコモナス科（Trichomonadidae）、例えばジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia）、G. カニス（canis）。

有毛根足虫（根足虫上綱（Rhizopoda））、例えば、エントアメーバ科、例えば赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、ハルトマネラ科、例えばアカントアメーバ属およびハルトマネラ（Hartmanella）属。

アピコンプレクサ（胞子虫）、例えば、エイメリア科（Eimeridae）、例えば、エイメリア・アセルブリナ（Eimeria acervulina）、E. アデノイデス（adenoides）、E. アラバメンシス（alabahmensis）、E. アナチス（anatis）、E. アンセリス（anseris）、E. アロインギ（arloingi）、E. アシャタ（ashata）、E. オーブルネンシス（auburnensis）、E. ボビス（bovis）、E. ブルネッティ（brunetti）、E. カニス（canis）、E. チンチラエ（chinchillae）、E. クルペアラム（clupearum）、E. コランバエ（columbae）、E. コントルタ（contorta）、E. クランダリス（crandalis）、E. デブリエキ（debliecki）、E. ジスペルサ（dispersa）、E. エリプソイダレス（ellipsoidales）、E. ファルシホルミス（falciformis）、E. ファウレイ（faurei）、E. フラベセンス（flavescens）、E. ガロパボニス（gallopavonis）、E. ハガニ（hagani）、E. インテスティナリス（intestinalis）、E. イロクオイナ（iroquoina）、E. イレシデュア（irresidua）、E. ラベアナ（labbeana）、E. ロイカルティ（leucarti）、E. マグナ（magna）、E. マクシマ（maxima）、E. メディア（media）、E. メレアグリディス（meleagridis）、E. メレアグリミティス（meleagrimitis）、E. ミティス（mitis）、E. ネカトリックス（necatrix）、E. ニナコーリアキモバエ（ninakohlyakimovae）、E. オビス（ovis）、E. パルバ（parva）、E. パボニス（pavonis）、E. ペルホランス（perforans）、E. ファサニ（phasani）、E. ピリホルミス（piriformis）、E. プラエコックス（praecox）、E. レシデュア（residua）、E. スカブラ（scabra）、E. 属、E. スティーダイ（stiedai）、E. スイス、E. テネラ（tenella）、E. トランカタ（truncata）、E. トルッタエ（truttae）、E. ズエルニ（zuernii）、グロビジウム（Globidium）属、イソスポラ・ベリ（belli）、I. カニス、I. フェリス（felis）、I. オーイオエンシス（ohioensis）、I. リボルタ（rivolta）、I. 属、I. スイス、ネオスポラ・カニナム（caninum）、N. フゲシ（hugesi）、シストイソスポラ（Cystisospora）属、クリプトスポリジウム属、例えば、トキソプラズマ科（Toxoplasmadidae）、例えばトキソプラズマ・ゴンディ（gondii）、例えば、ウマニクホウシムシ科、例えばサルコシスティス・ボビカニス（bovicanis）、S. ボビホミニス（bovihominis）、S. ニューロナ（neurona）、S. オビカニス（ovicanis）、S. オビフェリス（ovifelis）、S. 属およびS. スイホミニス（suihominis）、例えば、ロイコゾ科（Leucozoidae）、例えばロイコザイトゾーン・サイモンディ（Leucozytozoon simondi）、例えば、プラスモディウム科（Plasmodiidae）、例えばネズミマラリア原虫（Plasmodium berghei）、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）、四日熱マラリア原虫（P. malariae）、卵形マラリア原虫（P. ovale）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、P. 属、例えば、ピロプラズマ（Piroplasmea）、例えばバベシア・アルゼンティナ（Babesia argentina）、B. ボビス、B. カニス、B. 属、タイレリア・パルバ（Theileria parva）、タイレリア属、例えば、アデレア（Adeleina）、例えばヘパトゾーン（Hepatozoon）・カニス、H. 属。

さらに、粘液胞子虫（Myxospora）および微胞子虫（Microspora）、例えば、グルゲア属（Glugea spec.）およびノゼマ属（Nosema spec.）。
さらに、ニューモシスチス・カリニ（pneumocystis carinii）、および、繊毛虫（Ciliophora）(繊毛虫（Ciliata）) 、例えば、大腸バランチジウム（Balantidium coli）、イクチオフチリウス（Ichthiophthirius）属、トリコジナ（Trichodina）属、エピスチリス（Epistylis）属。

ブタで無症候性または臨床的感染を導く原生動物の属および種は、特にことさら強調されなければならず、特に：エイメリア・デブリエキ、E. スイス、E. スカブラ、E. ペルミヌタ（perminuta）、E. スピノサ（spinosa）、E. ポリタ（polita）、E. ポルシ（porci）、E. ネオデブリエキ（neodebliecki）、イソスポラ・スイス、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、トキソプラズマ・ゴンディ、サルコシスティス・ミエシェリアナ（miescheriana）、S. スイホミニス（suihominis）、バベシア・トラウトマンニ（trautmanni）、B. ペルロンシトイ（perroncitoi）、大腸バランチジウムである。

家畜および育種動物には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハト、ダチョウ、および、家庭および動物園での飼育のための鳥類種が含まれる。それらには、さらに、養殖魚および観賞魚が含まれる。全ての種、亜種および品種のブタ、ウシ、ヒツジおよびイヌが特に強調され得る。

研究室の動物および実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
愛玩動物には、イヌおよびネコが含まれる。

以下の実施例は、本発明を例示説明することを意図するが、いかなる限定も負わせない：
実施例
Ｉ. 製剤の実施例
製剤１
５％ポナズリルまたはトルトラズリル
０.１％ブチルヒドロキシアニソール
Ｎ−メチルピロリドンで１００％に

製剤２
４％トルトラズリル
０.１％ブチルヒドロキシアニソール
Solketal で１００％に

製剤３
１０％ポナズリル
２％ベンジルアルコール
５％高分散シリカ（例えば Aerosil 200)
ジメチルアセトアミドで１００％に

製剤４
１０％トルトラズリル
３％ｎ−ブタノール
０.１％ブチルヒドロキシアニソール
２−ピロリドンで１００％に

製剤５
５％トルトラズリル
テトラグリコールで１００％に

製剤６
２０％トルトラズリル
０.８％ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００
７９.２％Ｎ−メチルピロリドン

製剤７
２０％トルトラズリル
０.８％ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００
７９.２％ジメチルアセトアミド

製剤８
２０％トルトラズリル
１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００
１０％イソプロパノール
６９％Ｎ−メチルピロリドン

製剤９
２０％トルトラズリル
１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００
１０％オレイン酸
６９％Ｎ−メチルピロリドン

製剤１０
５％トルトラズリル
Ｎ−メチルピロリドンで１００％に

製剤１１
２０％トルトラズリル
１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００
１０％ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone^{（登録商標）})
Ｎ−メチルピロリドンで１００％に

製剤１２
２０％トルトラズリル
１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００
１０％リモネン
Ｎ−メチルピロリドンで１００％に

製剤１３
２０％トルトラズリル
１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００
１０％１,８−シネオール
Ｎ−メチルピロリドンで１００％に

これらの物質を混合し、透明な溶液が形成されるまで撹拌する。抗酸化剤を最初に溶媒に溶解し、活性物質を添加し、続いて増粘剤を添加する。例えば、最初に増粘剤を溶媒に添加し、次いで、必要に応じて酸化剤を、そして、同時またはその後に、活性物質を添加および溶解することにより、製造を異なる順序で行ってもよい。最後に、溶液を濾過し、適する容器に移してもよい（そうしなくてもよい）。

ＩＩ. 動物における活性の研究：
Ａ. ウシおよびウサギにおけるポアオン投与後のトルトラズリルおよびポナズリルの血清濃度の測定
０日目に、実施例１０の製剤を、各場合で３頭（羽）のウシおよびウサギに、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で、外側に投与した。表中で特定する時点で、トルトラズリルおよびその代謝物ポナズリル（トルトラズリルスルホン）の血清濃度を測定した。結果を表１および２に示す。

表１：ウシにおけるトルトラズリル／ポナズリルの血清値

＜ＬｏＱ＝定量の限界より低い［２５μｇ／ｌ］）

表２：ウサギにおけるトルトラズリル／ポナズリルの血清値

本研究は、ウサギおよびウシの両方で、トルトラズリルが、ポアオン投与の後、経皮的に吸収され、代謝されることを立証する。

Ｂ. 哺乳期のブタで人工的に誘発されたイソスポラ・スイス感染に対するトルトラズリルポアオンの活性：
４ないし１１匹の動物の群を３つ作った。群Ａをオーシストで感染させ、実施例１０のトルトラズリルポアオン製剤で処置した。群Ｂは感染させなかったが、同様に処置し、群ＡとＢの用量率は、各場合で２０ｍｇ／体重ｋｇであった。群Ｃはオーシストで感染させたが、トルトラズリルで処置しなかった。動物の生体重を監視することにより、処置の成功を判定した。この目的で、動物を様々な日に秤量し、個々の動物の体重増加を測定した。結果を表３に示す。

表３：子ブタ１匹当たりの平均生体重（ｇ）

* 研究開始時

表３からわかる通り、トルトラズリルポアオンで処置した、群Ａの感染させた動物の体重は、群Ｃの感染させたが処置しなかった動物のものより平均１５２０ｇ多い。これらのデータは、製剤がこの所望の形態で有効であることを明確に示す。

Claims

式（Ｉ）または（ＩＩ）

または

［式中、
Ｒ^１は、Ｒ^３−ＳＯ_２−またはＲ^３−Ｓ−を表し、
Ｒ^２は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２を表し、そして、
Ｒ^３は、ハロアルキルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、相互に独立して、水素またはＣｌを表し、そして、
Ｒ^６は、フッ素または塩素を表す］
のトリアジン類、およびそれらの生理的に許容し得る塩の、動物またはヒトのコクシジウム感染の経皮的処置用組成物を製造するための使用であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の活性物質の１日当たりの経皮投与の用量率が、対応する経口の用量率の１５０％を、それ以外は同一の条件下で超えないものである、使用。
ブタ、ヒツジ、ウシ、イヌおよびネコの経皮的処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
ブタの経皮的処置のための、請求項２に記載の使用。
シチメンチョウ、ガチョウまたはハトの経皮的処置のための、請求項１に記載の使用。
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のトルトラズリルの使用。
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のポナズリルの使用。
ブタの経皮的処置のための請求項１に記載のトルトラズリルの使用であって、トルトラズリルの皮膚の用量率が、経口の用量率２０ｍｇ／体重ｋｇの１５０％を超えないものである、使用。
ウシの経皮的処置のための請求項１に記載のトルトラズリルの使用であって、トルトラズリルの皮膚の用量率が、経口の用量率１５ｍｇ／体重ｋｇの１５０％を超えないものである、使用。
ヒツジの経皮的処置のための請求項１に記載のトルトラズリルの使用であって、トルトラズリルの皮膚の用量率が、経口の用量率２０ｍｇ／体重ｋｇの１５０％を超えないものである、使用。
家禽の経皮的処置のための請求項１に記載のトルトラズリルの使用であって、トルトラズリルの皮膚の用量率が、経口の用量率１５ｍｇ／体重ｋｇの１５０％を超えないものである、使用。