JP5314145B2 - 生体データの分類、可視化並びに探索の方法及び装置 - Google Patents
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Description
より正確には、本発明は、生体液体の分析装置からのもの等の加工データによる列挙及び識別によって細胞集団を分類する方法を提供する。かかる方法は、自動分析装置において使用されることが意図される。
より一般には「分子プローブ」として知られる染料又は蛍光剤を導入することによって一般に実施される適切な細胞調製によって、それらの細胞に関する情報は、生物学者に利用可能となる。特に、これは、細胞内含量、例えば、DNA、RNA、タンパク質、イオン種又はヘモグロビンの含量の決定に関する。表面抗原原理に基づく抗体及び発光団に関連する分子プローブの使用は、細胞膜の表面上に位置する特定の機能が明らかにされ得ることを意味する。
また、当業者に周知である電子ゲート原理を使用する抵抗率の測定等の電気測定も行われる。その手法は、例えば非特許文献1に詳述されている。
血液分析器の目的は、例えば、血液試料中に存在する各種細胞を計数し、それらの細胞を区別し、従って全試料に対する細胞の各クラスの割合を決定できることである。
胞計数器からの測定値の解釈は、2次元の行列の形におけるグラフィック表示を必要とする。
新世代の分析器では、例えば、順方向散乱(FSC)としても知られる小角回折、側方散乱(SSC)としても知られる90°の拡散、FL1で示される試薬としてのチアゾールオレンジによる蛍光経路、最後に、RESで示される抵抗率等の、より多くの物理的パラメータを得ることが可能である。例えば、試薬として蛍光色素によって標識された抗体による他の蛍光を想定することも可能である。
Abbottによって出願された特許文献2は、データの3次元空間への投影を提案しており、これはヘモグロビンの濃度、成熟度、試料の赤血球の形状を決定するためのMieのモデルに基づくものである。
Sysmex Corpの特許文献4には、区別すべき細胞の特性の分散及び共分散に基づく行列の使用が記載されている。前記処理は、分類を行うために2次元のヒストグラムを用いる。
従って、上述の文献のいずれにも、1個の細胞につき利用可能な大量のデータを処理することができ、且つ細胞の少なくとも3つのクラスへの自動分類を実施することが可能な方法又は装置は記載されていない。更に、前記文献のいずれにも、それらの細胞の区別及び列挙による、試料中に存在する細胞クラスの全ての単一スクリーン上の視覚化を生じ得る処理は記載されていない。また、記載されている方法を、例えば、特定の細胞クラスの一定の異常細胞を単離するために使用することもできない。
a)予め、複数のn−タプルをm−タプル(m<n)に変換するための複数の数学的変換Tを記憶するステップであって、各変換を、所定の集合の細胞クラスの中のn−タプルの要素の特定の分類と関連づけ、且つ前記細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定し、平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスがm次元複合空間の異なるゾーン内に配置されることを可能にし、複数の記憶された変換が、有利には、病状を示す際に使用のための特定の識別に適切である細胞クラスの各種配置を得ることを可能にする、ステップ;
b)予め、少なくとも2つの細胞クラスへの識別及び再分類のための複数のフィルタを記憶して、少なくとも2つの細胞クラスからのm−タプルがm次元複合空間において区別されることを可能にするステップ;
c)予め、表示のために、正常な生体液体の細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定される3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの複数のn−タプルの少なくとも1つの変換を記憶するステップであって、平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスが3次元の空間又は2次元の面又は1次元の軸の異なるゾーン内に配置されることを可能にする、ステップ;
d)生体液体の分析の結果として複数のn−タプルを受信するステップ;
e)受信されたn−タプルに第1の任意の分類を関連づけるステップ;
f)それらのクラスに応じてn−タプルの部分集合を選択するステップ;
g)m−タプルへの変換Tを選択し、それを、選択されたn−タプルに適用するステップ;
h)識別フィルタを選択し、それをm−タプルに適用するステップであって、n−タプルのクラスを更新することを含むステップ;
i)n−タプルの部分集合及び/又はその異なる変換及び/又はその異なるフィルタを選択することによってステップf)、g)及びh)を反復するステップであって、各反復が、識別アルゴリズムにおけるステップを定義し、前記アルゴリズムが、変換及びフィルタの一連の適用によって定義され、前記系列が、有利には所望の徴候に応じて適合させられる、ステップ;
j)n−タプルの部分集合を、それらのクラスに応じてm−タプルとして表示されるように選択するステップ;
k)特定の表示タグをn−タプルに、それらのクラスに応じて適用するステップ;
l)選択されたn−タプルに、3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの変換を適用するステップ;及び
m)スクリーン上、又は他のディスプレイ媒体上に、3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの変換の結果を表示するステップであって、各区別された細胞クラスが、タグを有する動的な2次元、3次元又は1次元の点の雲によって示される、ステップ
を含む。
得る。
本発明の特定の特徴によれば、物理的パラメータは、値RES、FSC、FL1及びSSCである。
有利な本発明の特徴に従って、線形又は非線形であってよい関数変換Tn→mが適用されるが、それは、以下の:
F:Rn→Rm
X→Y(yi=fi(X)、0<i≦m)
[式中、xは、xi(X1…Xn)でも示される最初のn次元測定ベクトルであり、yは、正規化m次元複合ベクトル空間における要素yi(Y1…Ym)を示す画像ベクトルである]ようにn次元測定ベクトル(n≧3)をm次元複合ベクトル(m<n)に変換することにある。
fi(X)=(Ai.X+bi)/(Ci.X+di)
[式中、Ai(それぞれCi)は、m行及びn列を含む行列A(それぞれC)のi番目の行であり、bi(それぞれdi)は、m次元ベクトルB(それぞれD)のi番目の要素である]の形である。
特に、かかる反復は、前記反復された変換以外の基準に従って1回以上の識別を行うことを可能にする他の異なる変換により、有利には実施される。
本発明はまた、識別及び列挙によって3つの細胞クラスの少なくとも1つの集合に分類するための装置をも提供するものであって、前記装置が、前記液体中における細胞を検出することができ、且つ各々の検出された細胞についての少なくとも4つの物理的パラメータ(n>3)を含むn−タプルを決定することが可能な自動化生体液体分析機械に接続するためのものであって、前記装置は、
・メモリであって、
○複数のn−タプルをm−タプルに変換する(m<n)ための複数の数学的変換Tであって、所定の集合の細胞クラスの特定の分類と関連づけられ、且つ前記細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定される各変換が、平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスがm次元複合空間の異なるゾーン内に配置されることを可能にする、数学的変換T;
○所定の集合の各細胞クラスのm−タプルがm次元複合空間において区別されることを可能にする複数の識別フィルタ;
○正常な生体液体の細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定される3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの複数のn−タプルの少なくとも1つの変換であって、平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスが3次元の空間又は2次元の面又は1次元の軸の異なるゾーン内に配置されることを可能にする変換;
を記憶するためのメモリと;
・生体液体の分析から得られた複数のn−タプルを受信するための手段と;
・各n−タプルに第1の任意の分類を関連づけるための手段と;
・それらのクラスに応じてn−タプルの部分集合を選択するための手段と;
・複数の変換から少なくとも1つの変換Tを選択し、複数の識別フィルタから少なくとも1つの識別フィルタを選択するための手段と;
・選択されたn−タプルに少なくとも選択された変換Tと識別フィルタとを適用するためのデータプロセッサ手段と;
・それらのクラスに応じてm−タプルに特定のタグを関連づけるためのデータプロセッサ手段と;
・複数のn−タプルの変換を3−タプル、2−タプル又は1−タプルに適用するためのデータプロセッサ手段と;
・スクリーン上に3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの変換の結果を表示するための手段と
を含む。
その結果、本発明はまた、情報媒体上のコンピュータプログラムをも提供するものであって、前記プログラムは、コンピュータ、FPGA(フィールドプログラマブルゲートアレイ)等のプロセッシングハードウェア、又は他の種類のプログラム可能な電子機器において実行され得、前記プログラムは、本発明の方法のステップを実行するために適合された命令を含む。
前記データ媒体は、プログラムを記憶することが可能な任意の構成要素又は装置であってよい。一例として、前記媒体は、記憶手段、例えば、リードオンリーメモリ(ROM)、例えばコンパクトディスク(CD)、又は場合により再書き込み可能であってよいデジタルビデオディスク(DVD)等、又は超小形電子回路ROM、又は磁気記録手段、例えばフロッピー(登録商標)ディスク、ハードディスク又は不揮発性メモリ(例えば、ユニバーサルシリアルバス(USBキー等)等のフラッシュメモリ)を含んでよい。
前記装置は、受信データxi(X1…Xn,Csi)の集合が、厳密にn個未満の複数の次元を有する空間への変換Tによって変換されることを可能にするソフトウェア要素を記憶するメモリ18を含み、提供される例において、ステップCdiは、出力細胞クラスの部分集合を区別するためにフィルタAを利用する。
単純な血液分析の間、第1の目的は、分析された血液の組成が正常範囲内であるかどうかを見分けることである。本発明は、正常血液について区別すべき細胞クラスを分離することによってこの情報へのアクセスを提供することが可能であり、それはまた、スクリーン上に表示される際にそれらを視覚化することを可能にする。
プロセッサ手段13は、m次元空間におけるデータ集合yi(Y1…Ym)を生成するために、データ集合xi(X1…Xn)において、選択された変換Tn→mを実行する。
F:Rn→Rm
x→y(yi=fi(X1…Xn)、0<i≦m)
[式中、xは、xi(X1…Xn)でも示される最初のn次元測定ベクトルであり、yは、正規化m次元複合ベクトル空間における要素yi(Y1…Ym)を示す画像ベクトルである]によって、n次元測定ベクトル(n>3)をm次元複合ベクトル(<n)に変換することにある。
fi(x)=(Ai.x+bi)/(Ci.x+di)
[式中、Ai(それぞれCi)は、m行及びn列を含む行列A(それぞれC)のi番目の行であり、bi(それぞれdi)は、次元mを有するベクトルB(それぞれD)のi番目の要素である]の形である。
他の種類の記憶された変換は、有利には、同じ細胞に関連づけられた2つのパラメータを乗算することを可能にし、前記目的は、前記目的を達成するために必要な最低値に複合空間の次元数mを減少させることである。
次いで、識別フィルタを選択するための手段14は、進行中のステップのためのフィルタAを選択することができる。各ステップが、選択フィルタ−クラスの部分集合−、変換、及び複合空間におけるm−タプルをクラスの部分集合に再分類する識別フィルタによって定義されることを理解するべきである。前記選択は、手動であってよく、使用者によって実施されてよく、又は前もってプログラムされてよく、従って自動であってよい。次いで、プロセッサ手段15において、これらのフィルタAが、幾つかの異なる集団の細胞の間の最高の識別を可能にする組み合わせを観察するために使用される。次いで、m次元空間において一定の回数の細胞識別を実施する。各ステップについて、フィルタの選択を、事前に実行された変換Tn→mの選択と関連づける。同じ変換によって1つ以上のフィルタを使用してよい。同様に、2つの異なる変換の後に同じフィルタを使用してよい。
n−タプル(又は1つのクラスがn−タプルと適切に関連づけられてからのn+1−タプル)の部分集合の選択、変換の選択及び適用、並びに1つ以上(複数の)フィルタの選択及び適用によって形成された集合は、本発明により使用される識別アルゴリズムにおけるステップを構成する。各々がn−タプル、変換、及び少なくとも1つのフィルタの選択を用いるステップの集合は、終了時に細胞の全てが区別すべきクラスの内の1つと関連づけられる適切な識別アルゴリズムを構成する。
例証を示す例において、各ステップは、次元m=1を有する空間への各測定ベクトルの変換を使用し;次いで、各測定ベクトルを単一の値に減少させる。次いで、クラスの部分集合のための識別用フィルタが適用される。選択されたベクトルの部分集合に属する最初の分類を有するベクトルだけが検討される。
各種のステップにおいて、適切な変換、フィルタ及びクラス結果が使用されるが、これらの操作は、共に本発明において定義される通りの識別アルゴリズムを定義する。
段19上に表示される際にほとんど又は全く重複部分を有さないようなものである。これは、一般に使用される直交2次元投影による場合ではない。
任意のクラスとの従来の関連づけに加えて、第1ステップ1は、X1、X2、X3及びX4の測定値に応じて座標Y1、Y2及びY3、並びに測定構成及び取得システムの較正に依存する3つの定数を、各細胞について得るために、各細胞に関連づけられたn−タプルを構成する測定データX1、X2、X3、X4の変換を適用することにある。
第3ステップは、n−タプルの変換を、1、2又は3次元空間、ここでは表示のための2次元空間に適用することにある。次いで、これらの点の各々について、ここで示されたEi、2つの座標Z1及びZ2が、例えば分類によって決定されるクラスCkに対応する色COLkを有する各細胞に関連づけられる。
ための別の変換に対応するものであって、以下においても記載される。図2Cは、リンパ球系の病状、特に慢性リンパ性白血病(CLL)の選択的視覚化を示す。
従って、第1変換は、基本的質問:血液は正常か否か?に対して回答することが可能である。
このような状況下で、又は比率若しくは列挙の値が正常でない場合、又は特定の警報が上記のアルゴリズムによって起動された場合、前記方法は、例えば特定の病状又は患者の
特定の年齢に対応する特定の分類に関連づけられた変換によって再開され得る。
従って、上で示されるように、次元m=3を有する複合空間における変換が使用される。変換Tn→m及びフィルタ部分集合は、例えば、細胞系、病状の系統又は他のものの観察に適合させられる。
Y1=C11.X1+C12.X2+C13.X3+C14.X4+C15
Y2=C21.X1+C22.X2+C23.X3+C24.X4+C25
によって定義される。
本発明によって、好塩基球を含む5つの白血球集団を視覚化することが可能になる。これらの図に示される表示の種類は、病的又は非病的血液試料に応じて、本発明による各種白血球集団の配置についての知識を与える例である。
液に対応する。図4Gは、バーキットALL/B3 ALL白血病を示す血液に対応する。図4Hは、T ALLを示す血液に対応する。図4Iは、AML(急性骨髄性白血病)の白血病を示す血液に対応する。図4Jは,CLL(慢性リンパ性白血病)の病状を示す血液に対応する。
従って、提案される例において、因子についての値は、
Y’1=[0.1161*(Y1−2048)−0.91899*(Y2−2048)−0.37677(Y3−2048)]+2048
Y’2=[−0.92118*(Y1−2048)−0.24152*(Y2−2048)+0.30510(Y3−2048)]+2048
Y’3=[−0.37138*(Y1−2048)+0.31163*(Y2−2048)−0.87461(Y3−2048)]+2048
第3ステップ3は、
Y”1=Y’1*3−10500
Y”2=Y’2
のように、4096×4096のグラフィック表示における細胞の系統の視覚化を最適化するために図式による適合から成る。
Y(1=540.6*(4095−X1)/(1+X3)−275.7*(4095−X2)/(1+X4)−113.04*(4095−X1)/(1+X2)+2892;及び
Y(2=−1429*(4095−X1)/(1+X3)−24.15*(4095−X
2)/(1+X4)+30.51*(4095−X1)/(1+X2)+3805
である。
X<0の場合、X=0
X>4095の場合、X=4095
Y<0の場合、Y=0
Y>4095の場合、Y=4095
を加えることができる。
Claims (11)
- 自動化生体液体分析機械の使用方法であって、前記液体中の細胞を検出することができ、且つ各々の検出された細胞について測定された少なくとも4つの物理的パラメータX1〜Xn(n>3)を含むn−タプル(xi(X1…Xn))(n>3)を決定することができる方法において、該方法は、識別及び列挙によって、少なくとも3つの細胞クラスの集合への分類を実施することと、更にそれらを表示することとの両方を意図しており、且つ以下のステップ:
a)予め、複数のn−タプル(xi(X1…Xn))を、対応する複数のm−タプル(yi(Y1…Ym))(m<n)に変換するための複数の数学的変換(Tn→m)を記憶するステップであって、前記各変換(Tn→m)が、所定の集合の識別のための細胞クラス(Cdi)の中のn−タプルの要素の特定の分類と関連づけられ、且つ前記所定の細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定され、前記各変換(Tn→m)は、前記所定の細胞クラスの平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラス(Cdi)がm次元複合空間の異なるゾーン内に配置されることを可能にする、ステップ;
b)予め、少なくとも2つの細胞クラス(Cd1,Cd2)への識別及び再分類のための複数のフィルタ(A)を記憶して、少なくとも2つの細胞クラスのm−タプルが前記m次元複合空間において区別されることを可能にするステップ;
c)予め、表示のために、正常な生体液体の細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定された3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの複数のn−タプル(xi(X1…Xn))の少なくとも1つの変換(Tn→1、2、3)を記憶するステップであって、平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラス(Cdi)が3次元の空間又は2次元の面又は1次元の軸の異なるゾーン内に配置されることを可能にする、ステップ;
d)生体液体の分析の結果として複数のn−タプル(xi(X1…Xn))(n>3)を受信するステップ;
e)受信されたn−タプル(xi(X1…Xn))に第1の任意の分類を関連づけるステップ;
f)前記関連付けられた分類のクラス(Csi)に応じてn−タプルの部分集合を選択するステップ;
g)m−タプルへの変換(Tn→m)を選択し、それを、前記選択されたn−タプルに
適用するステップ;
h)識別フィルタ(A)を選択し、それをm−タプルに適用するステップであって、n−タプルの前記クラス(Csi)を、適用された識別フィルタにより識別されたn−タプルのクラス(Cdi)に更新することを含むステップ;
i)n−タプルの部分集合(Csi)、その異なる変換、及びその異なるフィルタ(A)の少なくとも一つを選択することによって前記ステップf)、g)及びh)を反復するステップであって、各反復が、識別アルゴリズムにおけるステップを定義し、前記アルゴリズムが、変換及びフィルタの一連の適用によって定義される、ステップ;
j)n−タプルの部分集合を、それらのクラスに応じてm−タプルとして表示されるように選択するステップ;
k)特定の表示タグ(COLk)を、n−タプルに、分類の手段により決定されたクラスに応じて適用するステップ;
l)選択されたn−タプルに、3−タプル又は2−タプル又は1−タプルへの変換(Tn→1、2、3)を適用するステップ;及び
m)ディスプレイ媒体上に、3−タプル、2−タプル、又は1−タプルへの変換の結果を表示するステップであって、各区別された細胞クラスが、前記表示タグ(COLk)を有する2次元、3次元、又は1次元の点の雲によって示される、ステップ
を含む、方法。 - X1、X2、X3、およびX4として示される前記物理的パラメータが、RES、FSC、FL1及びSSCであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 2−タプルへの前記n−タプルxi(X1,X2,X3,X4)の変換が各細胞に関連し、複合ベクトルyi(Y1、Y2)が、下記式:
Y1=C11・X1+C12・X2+C13・X3+C14・X4+C15、及びY2=C21・X1+C22・X2+C23・X3+C24・X4+C25
で定義され、
前記C1i(C11〜C15)及びC2i(C21〜C25)は分析器の特性に応じて定義されるとともに、X1=FSC、X2=SSC、X3=FL1、X4=RESである、請求項2に記載の方法。 - 前記識別アルゴリズムの少なくとも一定のステップが、前記識別を改良するために反復されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、m−タプルへの複数のn−タプル(m<n)の「病状」という用語の変換を記憶するステップを含み、前記変換は、病状を示す所定の集合の細胞クラスの特定の分類に関連づけられ、且つ前記細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定され、前記病状の平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスが、m次元複合空間の異なるゾーン内に配置されることを可能にし、前記病状変換が、特定の病状を有する生体液体から正常な生体液体を分離することを可能にすることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 2−タプルへの前記n−タプルの変換が、前記病状の平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスを、複合2次元空間の異なるゾーン内に配置することを可能にすることを特徴とする、請求項1〜5までのいずれか一項に記載の方法。
- 2次元空間への前記変換が、前記細胞クラスが成熟度によって分類される変換であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 3−タプルへの前記n−タプルの変換が、前記病状の平均統計学的特性を示す生体液体
の細胞クラスを、前記表示上の動的な複合3次元空間の異なるゾーン内に配置することを可能にする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 識別及び列挙によって少なくとも3つの細胞クラスの集合に分類するための装置であって、前記液体中における細胞を検出することができ、且つ各々の検出された細胞について測定された少なくとも4つの物理的パラメータ(n>3)を含むn−タプルを決定することが可能な自動化生体液体分析機械に接続される装置において、
・ メモリであって、
○複数のn−タプルをm−タプルに変換する(m<n)ための複数の数学的変換であって、各変換が、所定の集合の細胞クラスの特定の分類と関連づけられ、且つ前記細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定され、平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスがm次元複合空間の異なるゾーン内に配置されることを可能にする、変換;
○少なくとも2つの細胞クラスのm−タプルがm次元複合空間において区別されることを可能にする、少なくとも2つの細胞クラスへの識別及び再分類のための複数のフィルタ;
○表示のための、正常な生体液体の細胞クラスを構成する細胞についての統計学的知識に応じて決定される3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの複数のn−タプルの少なくとも1つの変換であって、平均統計学的特性を示す生体液体の細胞クラスが3次元の空間又は2次元の面又は1次元の軸の異なるゾーン内に配置されることを可能にする変換;
を記憶するためのメモリと;
・生体液体の分析から得られた複数のn−タプルを受信するための手段と;
・各n−タプルに第1の任意の分類を関連づけるための手段と;
・それらのクラスに応じてn−タプルの部分集合を選択するための手段と;
・複数の変換から少なくとも1つの変換を選択し、複数の識別フィルタから少なくとも1つの識別フィルタを選択するための手段と;
・選択されたn−タプルに少なくとも選択された変換と識別フィルタとを適用し、前記適用を反復するためのデータプロセッサ手段と;
・それらのクラスに応じて、m−タプルと表示すべきn−タプルの部分集合を選択するための手段と;
・それらのクラスに応じてm−タプルに特定のタグを関連づけるためのデータプロセッサ手段と;
・複数のn−タプルの変換を3−タプル、2−タプル又は1−タプルに適用するためのデータプロセッサ手段と;
・スクリーン上に3−タプル、2−タプル又は1−タプルへの変換の結果を表示するための手段と
を含む、装置。 - プログラム可能な電子機器によって使用することが意図されるコンピュータプログラムであって、前記プログラムがコンピュータによって実行される場合に請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法の前記ステップを実行するための手段を含むコンピュータプログラム。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法の前記ステップを実行するための命令を含むコンピュータプログラムが記録されたコンピュータ可読記録媒体。
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