JP5307555B2 - カルシニューリン抑制のペプチド - Google Patents
カルシニューリン抑制のペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP5307555B2 JP5307555B2 JP2008551726A JP2008551726A JP5307555B2 JP 5307555 B2 JP5307555 B2 JP 5307555B2 JP 2008551726 A JP2008551726 A JP 2008551726A JP 2008551726 A JP2008551726 A JP 2008551726A JP 5307555 B2 JP5307555 B2 JP 5307555B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- calcineurin
- seq
- cna
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JRQDGUSHUYLSHC-UHFFFAOYSA-N 148067-21-4 Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(C)C(=O)NC(CCSC)C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 JRQDGUSHUYLSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 claims description 107
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 claims description 107
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 91
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 18
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 13
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058222 Hypertensive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 63
- 108010062228 Karyopherins Proteins 0.000 description 44
- 102000011781 Karyopherins Human genes 0.000 description 44
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 102100034404 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 24
- 101710151542 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 22
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 22
- 108010066154 Nuclear Export Signals Proteins 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 15
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 15
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 15
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 15
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 14
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 14
- 101100004408 Arabidopsis thaliana BIG gene Proteins 0.000 description 13
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 13
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 13
- 101100485279 Drosophila melanogaster emb gene Proteins 0.000 description 13
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 13
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 description 13
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 description 13
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 13
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 12
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 10
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 10
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 9
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 4
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- YACHGFWEQXFSBS-UHFFFAOYSA-N Leptomycin B Natural products OC(=O)C=C(C)CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)C=CCC(C)C=C(CC)C=CC1OC(=O)C=CC1C YACHGFWEQXFSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- YACHGFWEQXFSBS-XYERBDPFSA-N leptomycin B Chemical compound OC(=O)/C=C(C)/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)/C=C(\C)/C=C/C[C@@H](C)/C=C(/CC)\C=C\[C@@H]1OC(=O)C=C[C@@H]1C YACHGFWEQXFSBS-XYERBDPFSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 3
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 3
- 208000009869 Neu-Laxova syndrome Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 3
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 3
- 210000004492 nuclear pore Anatomy 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 229940121926 Calpain inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100035037 Calpastatin Human genes 0.000 description 2
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- 206010007522 Cardiac asthma Diseases 0.000 description 2
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 2
- 101000611254 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2B catalytic subunit beta isoform Proteins 0.000 description 2
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 108010044208 calpastatin Proteins 0.000 description 2
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036723 left ventricular dilatation Effects 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 2
- 230000004942 nuclear accumulation Effects 0.000 description 2
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 101100508906 Arabidopsis thaliana IPCS2 gene Proteins 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101150113176 ERH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000819074 Homo sapiens Transcription factor GATA-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040321 Serine/threonine-protein phosphatase 2B catalytic subunit beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021380 Transcription factor GATA-4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011490 co-immunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 102000044600 human PPP3CB Human genes 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018949 hyper-IgM syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001373 immunodeficiency with hyper-IgM type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- -1 lysine amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008529 pathological progression Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940112971 protopic Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/42—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving phosphatase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6887—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from muscle, cartilage or connective tissue
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Description
Burkard,N.et al.Targeted proteolysis sustains calcineurin activation.Circulation 111,1045−53(2005). Cyert,M.S.Regulation of nuclear localization during signaling.J Biol Chem 276,20805−8(2001). Dolmetsch,R.E.,Lewis,R.S.,Goodnow,C.C.& Healy,J.I.Differential activation of transcription factors induced by Ca2+ response amplitude and duration.Nature 386,855−8(1997). Fornerod,M.,Ohno,M.,Yoshida,M.& Mattaj,I.W.CRM1 is an export receptor for leucine−rich nuclear export signals.Cell 90,1051−60(1997). Frey,N.,Richardson,J.A.&Olson,E.N.Calsarcins,a novel family of sarcomeric calcineurin−binding proteins.Proc Natl Acad Sci U S A 97,14632−7(2000). Hallhuber M,Burkard N,Wu R,Buch MH,Engelhardt S,Hein L,Neyses L,Schuh K,Ritter O. Inhibition of nuclear import of calcineurin prevents myocardial hypertrophy.Circ Res.2006;99:626−35 Hogan,P.G.&Rao,A.Transcriptional regulation.Modification by nuclear export? Nature 398,200−1.(1999). Jans,D.A.,Xiao,C.Y.&Lam,M.H.Nuclear targeting signal recognition: a key control point in nuclear transport? Bioessays 22,532−44(2000). Kutay,U.,Bischoff,F.R.,Kostka,S.,Kraft,R.& Gorlich,D.Export of importin alpha from the nucleus is mediated by a specific nuclear transport factor.Cell 90,1061−71(1997). McKinsey,T.A.,Zhang,C.L.,Lu,J.&Olson,E.N.Signal−dependent nuclear export of a histone deacetylase regulates muscle differentiation.Nature 408,106−11(2000). Pemberton,L.F.&Paschal,B.M.Mechanisms of receptor−mediated nuclear import and nuclear export.Traffic 6,187−98(2005). Ritter,O.et al.Calcineurin in human heart hypertrophy.Circulation 105,2265−9.(2002). Ritter,O.et al.AT2 receptor activation regulates myocardial eNOS expression via the calcineurin−NF−AT pathway.Faseb J 17,283−5.(2003). Shibasaki,F.,Price,E.R.,Milan,D.&McKeon,F.Role of kinases and the phosphatase calcineurin in the nuclear shuttling of transcription factor NF−AT4.Nature 382,370−3.(1996). Timmerman,L.A.,Clipstone,N.A.,Ho,S.N.,Northrop,J.P.&Crabtree,G.R.Rapid shuttling of NF−AT in discrimination of Ca2+ signals and immunosuppression.Nature 383,837−40.(1996). Wilkins BJ,Dai YS,Bueno OF,Parsons SA,Xu J,Plank DM,Jones F,Kimball TR,Molkentin JD.Calcineurin/NFAT coupling participates in pathological,but not physiological,cardiac hypertrophy.Circ Res.2004;94:110−8. Wu,H.Y.et al.Critical role of calpain−mediated cleavage of calcineurin in excitotoxic neurodegeneration.J Biol Chem 279,4929−40(2004). Zhu,J.&McKeon,F.NF−AT activation requires suppression of Crm1−dependent export by calcineurin.Nature 398,256−60.(1999). Zou,Y.et al.Isoproterenol activates extracellular signal−regulated protein kinases in cardiomyocytes through calcineurin.Circulation 104,102−8(2001).
a)少なくとも一つの細胞を含むテストサンプルを提供する工程と、
b)前記細胞と配列ID番号1、2、5〜10のペプチドとを接触させる工程と、
c)配列ID番号1、2、5〜10と細胞内のカルシニューリンの間の相互作用を決定する工程とを含み、カルシニューリン及び配列ID番号1、2、5〜10のペプチドを含む複合体の主な核の局在は心筋及び/または免疫学的疾患の感受性を示すものである。
A)材料と方法
以下の材料と方法を使用した。
ウィスター系ラットの新生児ラット心筋細胞を以前に説明したように分離した(Ritterら、2003年)。細胞は最小必須培地/1%FCSに再懸濁した。培養前播種後、上清を含んだ心筋細胞を回収し、細胞は最小必須培地中、一穴当たり1X106細胞密度で6穴プレートに播種した。心筋細胞のための前記培地は5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(0.1mmol/L)を含有させて、線維芽細胞の成長を抑制させた。トロポニンTの免疫組織学的染色によって定期的に測定した場合、心筋細胞培養物における線維芽細胞の混入は4%から7%であった。HeLa細胞はDMEM/5%FCS(Sigma)で培養した。調製後48時間後、細胞は10nmol/LアンギオテンシンII(AngII)で刺激した。細胞は刺激後24時間で回収した。各々の濃度は以下の通りであった。AngII:10μM、カルペプチン:10μM、NLSペプチドとコントロールペプチド:1μM。
NF−ATcレポータープラスミドにII−2プロモーターを含ませて、続いてルシフェラーゼを含ませた。ルシフェラーゼ活性は製造者のプロトコール(Promega)にに従って測定した。CnAホスファターゼ活性は特定のCnAリン基質に対する効果を測定する市販のキット(CnAキットアッセイ、Biomol)を使って測定した。遊離型PO4はマラカイトグリーン色素によって示した。このキットの使用は以前に説明されている(Ritterら、2002年)。
アミノ末端のEGFPを含んでいるカルシニューリンAβのエピトープタグをもつ誘導体は哺乳類発現ベクターpEGFP−C3(BD Bioscience Clontech)を用いて作った。カルシニューリン変異体のクローニングにはヒトカルシニューリンAβの一方向性をもってクローン化したcDNAを含む哺乳類発現ベクターpCMV−Sport6を使した(Invitrogen)。続いて、変異体をPCRによって増幅し、XbaI及びXhoIで消化させ、記載したプラスミドCnAβ1〜415、CnAβ1〜425、CnAβ1〜445、CnAβ1〜465、CnAβ1〜485、及びCnAβ171〜190のXbaI及びXhoI部位にクローン化した。これらの切断された変異体のために、異なる逆向きのオリゴヌクレオチドをその後に続くN末端結合部位を考慮して設計した。カルシニューリンの前記N末端に結合したフォワードプライマーは、CnA(171〜190)変異体とは別に、各プラスミドと同一であった。この誘導体に対して、プライマーは各々アミノ酸171の上流及びアミノ酸190の下流に結合する。二つの内部変異体CnAβ(Δ420〜434)及びCnAβ(Δ420〜445)は2段階戦略を使ってpEGFP−C3のXbaI及びXhoI部位でクローン化した。アミノ酸420〜434及びアミノ酸420〜445の短い部分を欠失させるために、2つのフラグメントを増幅した。これらの2つのフラグメントのライゲーション後、結果として得られた全フラグメントはpEGFP−C3のXbaI及びXhoI部位でクローン化した。FLAGタグのついたカルシニューリン誘導体はLudwig Neyses(マンチェスター大学、心臓学部門:Division of Cardiology,The University of Manchester)のグループによって快く提供いただいた。
カルシニューリンの細胞内分布は免疫蛍光染色によって測定した。蛍光染色で用いた一次抗体は他で説明されている(Burkhardら、2005年)。2次抗体はCy3標識ヒツジ抗ウサギIgGまたはCy2結合マウス抗ヤギIgG(Jackson Laboratories)であった。
本発明者のグループは、カルシニューリンの翻訳後修飾、自動抑制ドメイン(AID)の特異的なタンパク質分解がその活性と強い核転移を導くということを証明した(Burkhardら、2005年)。カルパインを介したC末端AIDの切断及び心筋肥大に関連する原因がヒト心筋組織で証明された。
核内へのCnA輸送が慢性的な現象なのか或いは急性反応なのかを調べるために、本発明者はCnA往復の経時変化を調べた。全長CnAβをコードしたGFPでタグをしたカルシニューリンプラスミドを新生児ラット心筋細胞にトランスフェクトした。細胞は10μMのAngIIで刺激した。共焦点顕微鏡により2時間後のカルシニューリンの核内輸送の開始が明らかにされた。AngII刺激4時間後のCnAは顕著に核内にあった。6時間後GFP−カルシニューリンシグナルの強度は核内で最高であった。同様に培養液からAngIIを除去してから2時間後、細胞質及び核においてCnAは一様に分布し、4時間後CnAは核周囲に局在していた。刺激除去後6時間ではカルシニューリンは再び完全に細胞質に局在した。CnAの恒常的活性化及びそれによりCnAが持続的核内輸送を引き起こすカルパインを介したタンパク質分解されないように、全ての実験は膜透過性のカルパイン抑制剤の存在下で行われた(Burkhardら、2005年)。カルシニューリンは心筋細胞で病理的な刺激に対して非常に感受性が高く、初期刺激後、2、3時間以内に反応を誘発され得る。
タンパク質の核への輸送はインポーチンによって結合した核局在シグナル/配列(NLS)に依存しており、カーゴタンパク質とインポーチンとの複合体はその後核に輸送される。核内輸送に必要とされるカルシニューリンの領域を決定するために、異なるGFPまたはFLAGのタグをつけたカルシニューリン欠失変異体(図1)について、核に入ったもの及び細胞質に残ったものを調べて選別した。一般的に自動抑制ドメインの欠失により核転移が引き起こされ、更に(推定上のNLS内の)開始アミノ酸173領域の欠失によりカルシニューリンが核に入るのが妨げられた。CnAの触媒サブユニットがアミノ酸333まで伸びている場合には、変異体2〜173及び3〜143は触媒ホスファターゼ活性を減少させたかもしれない。従って、理論的には、転移しなかったのは減少したホスファターゼ活性の結果である可能性はある。しかしながら、以前の研究では、触媒的に不活性なCnA変異体もまた核に転移することが証明されている(Shibasakiら、1996年)。他のタンパク質の既知のNLSと配列を比較することにより、配列171〜190に対する推定上のNLS領域をさらに明らかにすることが可能であった。この171〜190フラグメントをGFP骨格に融合させると、結果としてGFP/NLS融合タンパク質の核への転移がおこり、一方純粋なGFP骨格は細胞質内に残存した。全長CnAは細胞質に存在しているが、AngII刺激後、触媒サブユニットから、及びおそらく推定NLSから自動抑制ドメインを除去することにより、CnAは核に転移する。対照的に欠失変異体2〜173及び3〜143はいずれも推定NLSが欠けており、AngII刺激に関わらずもっぱら細胞質に残ったままであった。
インポーチンβ1は異なるカーゴタンパク質のNLSに結合することが示されている(Pembertonら、2005年)。機能的に定義されたNLSが物理的にインポーチンβ1と相互作用するかどうかを決定するために、CnA変異体とインポーチンβ1との相互作用を評価した。免疫共沈降実験によって証明されたように、インポーチンβ1は全長カルシニューリン、並びに欠失変異体1−415に対しても優れた親和性を示した。具体的には、GFPとインポーチンβ1とから成る融合タンパク質の171〜190フラグメントと免疫沈降する能力を根拠として、前記相互作用ドメインが領域171〜190に位置づけされている。しかしながら、欠失変異体1−173及び1−143はいずれも完全にインポーチンβ1とCnAとの間の相互作用を消失させた。これらのデータは機能解析によって同定されたNLSはまたインポーチンβ1とカルシニューリンとの間の相互作用を仲介していることを示している(図2)。
CnAにおいて同定したNLSがカルシニューリンの核内輸送に重要であることをさらに証明するために、インポーチンβ1/CnA結合を妨げるペプチド競合アッセイを使用した。カルシニューリンの推定上のNLS配列を有するペプチド(AAVALLPAVLLALLAKQECKIKYSERV−配列ID番号1)を合成し、培養液に加えた(最初の15文字は膜透過性を増加させるためのN末端の延長を示す。NLS配列は下線が引かれている)。しかしながら、膜透過性を促進する前記ペプチドは重要でなく、11及び14の位置のロイシン残基の代わりに2つのアラニン残基を有する別の膜のアンカーもまた使用できる(AAVALLPAVLAALAA−配列ID番号4)。コントロール実験ではノンセンスペプチド(AAVALLPAVLLALLAAQECAIAYSEYV−配列ID番号3)を使用した。合成NLSペプチドを追加するとCnAに対するインポーチンβ1の結合ドメインが飽和され、インポーチンβ1に対するCnA結合が妨げられた。この相互作用の抑制はカルシニューリン核内輸送を抑制した。非抑制コントロールペプチドはカルシニューリン/インポーチン結合を妨げなかった。従って、CnAの核転移は抑制されなかった。また、免疫共沈降アッセイ(図3)で証明されたように、NLSペプチドはカルシニューリンとインポーチンβ1との相互作用を消失させた。
核外輸送をコントロールするCnAの配列を同定するために、CnAのN末端GFPタグを持つ連続したカルボキシ末端切断変異体を作製し、共焦点蛍光顕微鏡で調べた。実験はカルパイン抑制剤の存在下で行い、カルパインによる自動抑制ドメイン(AID)の切断の誘発が阻止され、更にカルシニューリンの機能的完全性が確認された。細胞をAngIIで12時間刺激することにより、CnAの核への侵入が得られ、その後前記刺激は除去され、核外輸送が促進された。前記刺激が除去された後、全長CnA(アミノ酸1〜524)をトランスフェクト心筋細胞の細胞質に完全に再度局在化させた。延長した欠失変異体(1〜415)はこれ以上核を出ることはできなかった。
核膜を横切って往復する多くのタンパク質はCRM1を使って輸出シャトルとして同定された。それらの一部は肥大促進作用を与えるNF−ATcのような転写因子である。その他のものは、転写抑制因子HDAC5のような心筋肥大成長を抑制する対抗制御経路の中で作用する(McKinseyら、2000年)。CnA核外輸送はCRM1によって介在されるかどうかについて対応するために、CRM1特異的な抑制剤レプトマイシンB(leptomycin B:LMB)を使って実験を行った。全長CnAのアゴニスト依存性核内輸送がAngII刺激によってえられた。カルペプチンはCnAのタンパク質分解を防ぐために加えられた。CRM1を介した移行を妨げるためのLMBの添加は実際にCnAの核外輸送を抑制した。同時に、これらの発見はLMBがCnAの核外輸送を阻害することによってCnAを心筋細胞の核に閉じ込めることを証明するものである。これはCnAの核−細胞質往復がアミノ酸423〜434の間のNESにつながっていて、CRM1によって介されているという仮説を支持するものである。
病理的心筋肥大の生体内での研究は、アミノ酸424でのカルシニューリン自動抑制ドメインのタンパク質分解が、AID(アミノ酸468〜490)及びNES(423〜434)の両方を欠いている、恒常的に活性のあるカルシニューリン変異体を結果としてもたらすということを示した。AIDの欠損及びNESの破壊がCnAの強い核内蓄積に関与しているか否かを決定するため、NESの欠失をもつGFPタグのついたCnA変異体の核内外輸送の特性を調べた。細胞はCnAΔ423〜434でトランスフェクトした。この場合にはカルシニューリンが細胞質に残った。AngIIでトランスフェクトした細胞を刺激すると続いてCnA核への転移が結果としておこった。これらの結果をもとに、本発明者は、AIDはCnAの触媒活性を阻害するだけでなく、NLSの遮蔽すると結論づけた。カルシニューリンの立体構造的変化とその後のCa2+による活性化を介するAIDの除去または自動抑制ドメインのタンパク質分解により、NLSの暴露及び結果的なCnAの核内輸送が導かれる。
ペプチドが関連したCnAの核内輸送の抑制に対応して、ホスフォターゼ活性、転写活性、タンパク質合成、細胞サイズ、及びCnA心筋肥大のマーカーを調べた。ホスファターゼ活性はカルシニューリン(can)に特異的な基質(RII)を使って調べた(Ritterら、2002年)。心筋細胞をAngII(10μM)で刺激し、NLSペプチドまたはノンセンスコントロールペプチド存在下でCnAホスファターゼ活性を測定した。全CnAホスファターゼ活性はインポーチンβ1のCnA NLSへ接近するのを抑制することによって影響されなかった(289±17%対273±11%、n=8、p=有意差なし)。対照的に、CnA/NF−ATcシグナル経路の転写活性はNLSペプチドによって有意に減少した(463±11%対123±8%、n=8、p<0.05)(図5A上)。同様に、タンパク質合成(707±21%対133±12%、n=8、p<0.05)、細胞サイズ(1191±91μm対728±65%、n=8、p<0.05)(図5B)、及び脳ナトリウム利尿ペプチド発現(brain natriuretic peptide:BNP)(163±11%対88±8%、n=8、p<0.05)(図5C)によって証明されているように、心筋肥大はNLSペプチドによって抑制された。CnAの核内輸送がNLSペプチドによって用量依存的に阻害されていた場合、NF−ATcルシフェラーゼレポータープラスミドの転写活性は減少した(図5D)。
本発明者はホスファターゼカルシニューリンとインポーチン(インポーチンβ1)との相互作用の抑制はカルシニューリンの核転移を妨げるという証拠を上記に提示した。これはカルシニューリン/NF−ATシグナルカスケードの活性化を抑制した(Hallhuberら)。上記実験は単離した心筋細胞または不死化細胞株の細胞培養で行った。
上述した証拠はホスファターゼカルシニューリンとそのインポーチン(インポーチンβ1)との相互作用の抑制がカルシニューリンの核移行を妨げるということを示している。これはカルシニューリン/NF−ATシグナリングカスケードの活性化を抑制した(Hallhuberら、2006年)。以前の実験は単離した心筋細胞または不死化細胞株の細胞培養において行った。
−AAVALLPAVLAALAAKQEAKIKYSERV(配列ID番号6)
−AAVALLPAVLAALAAKQECKIKYAERV(配列ID番号7)
−AAVALLPAVLAALAAKQEAKIKYAERV(配列ID番号8)
−AAVALLPAVLAALAAKAECKIKYSERV(配列ID番号9)
−AAVALLPAVLAALAAKAEAKIKYSERV(配列ID番号10)
これらのペプチドは全て同じ影響をもち、それらは免疫共沈降実験で証明されたようにカルシニューリン/インポーチン相互作用を阻害する。
本発明者のデータは、CRM1はNF−ATcだけでなく、核膜を横切ってカルシニューリンも輸出することを示している。前記カルシニューリン/NF−ATcシグナリングカスケード転写活性を中断するために、CRM1がまずカルシニューリンを輸出することが必要とされており、それによって2番目にCRM1はNF−ATcのNESに接近できるようになり、続いて核外輸送へと進む。アミノ酸424におけるカルパインによるカルシニューリンのタンパク質分解により心筋肥大においてこのメカニズムは妨げられており、NESを含む自動抑制ドメインの欠失がもたらされる。このシナリオでは、輸出タンパク質CRM1にアクセスすることはできないため、カルシニューリンは核に残る。
Claims (11)
- 心筋及び/または免疫学的疾患の感受性を診断する配列ID番号1、2、5〜10のペプチドを含むキット。
- 配列ID番号1、2、5〜10のペプチドを含む治療薬。
- 配列ID番号1、2、5〜10のペプチドをコードした核酸を含む治療薬。
- 少なくとも90%同一性のある配列ID番号1、2、5〜10のペプチドを含む治療薬であって、前記ペプチドはカルシニューリンの細胞質から細胞核への転移を抑制するものである、治療薬。
- 少なくとも95%同一性のある配列ID番号1、2、5〜10のペプチドを含む治療薬であって、前記ペプチドはカルシニューリンの細胞質から細胞核への転移を抑制するものである、治療薬。
- 少なくとも98%同一性のある配列ID番号1、2、5〜10のペプチドを含む治療薬であって、前記ペプチドはカルシニューリンの細胞質から細胞核への転移を抑制するものである、治療薬。
- 100%同一性のある配列ID番号1、2、5〜10のペプチドを含む治療薬であって、前記ペプチドはカルシニューリンの細胞質から細胞核への転移を抑制するものである、治療薬。
- 請求項2〜7のいずれか一つに記載の治療薬であって、この治療薬は、更に、
薬理学的に許容される担体を含むものである、治療薬。 - 配列ID番号1、2、5〜10のペプチドに対する抗体。
- 心筋及び/または免疫学的疾患の予防及び/または治療に対する薬剤の製造するための配列ID番号1、2、5〜10のペプチドの使用。
- 請求項10記載の使用において、前記心筋疾患は、肥大性心筋症、特に肥大性閉塞性心筋症、高血圧性心筋症、虚血性心筋症、拡張型心筋症、動脈狭窄、心臓発作からなるグループから選択されるものであり、更に、前記免疫学的疾患は移植拒絶反応及び免疫抑制からなるグループから選択されるものである、使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06090014.9 | 2006-01-27 | ||
EP06090014 | 2006-01-27 | ||
PCT/EP2007/000643 WO2007085455A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-01-25 | Peptide for inhibition of calcineurin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009536018A JP2009536018A (ja) | 2009-10-08 |
JP5307555B2 true JP5307555B2 (ja) | 2013-10-02 |
Family
ID=37996942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008551726A Expired - Fee Related JP5307555B2 (ja) | 2006-01-27 | 2007-01-25 | カルシニューリン抑制のペプチド |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7928057B2 (ja) |
EP (1) | EP1977240B1 (ja) |
JP (1) | JP5307555B2 (ja) |
AT (1) | ATE491947T1 (ja) |
DE (1) | DE602007011202D1 (ja) |
WO (1) | WO2007085455A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1603900A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | President And Fellows Of Harvard College | Fk506-based regulation of biological events |
IL140473A0 (en) * | 2000-12-21 | 2002-02-10 | Allergene Ltd | Anti-allergic complex molecules |
AU2002320460A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc | Calcineurin modulators |
EP2301563A3 (en) * | 2001-08-23 | 2011-08-10 | Board Of Regents Arizona | HSP20 peptides |
-
2007
- 2007-01-25 EP EP07703033A patent/EP1977240B1/en not_active Not-in-force
- 2007-01-25 DE DE602007011202T patent/DE602007011202D1/de active Active
- 2007-01-25 US US12/162,135 patent/US7928057B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-25 WO PCT/EP2007/000643 patent/WO2007085455A1/en active Application Filing
- 2007-01-25 AT AT07703033T patent/ATE491947T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-01-25 JP JP2008551726A patent/JP5307555B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090170765A1 (en) | 2009-07-02 |
US7928057B2 (en) | 2011-04-19 |
EP1977240B1 (en) | 2010-12-15 |
ATE491947T1 (de) | 2011-01-15 |
WO2007085455A1 (en) | 2007-08-02 |
EP1977240A1 (en) | 2008-10-08 |
DE602007011202D1 (de) | 2011-01-27 |
JP2009536018A (ja) | 2009-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Smith et al. | Primary cilia, ciliogenesis and the actin cytoskeleton: a little less resorption, a little more actin please | |
Gama-Carvalho et al. | Targeting of U2AF65 to sites of active splicing in the nucleus | |
US20050069931A1 (en) | Non-invasive diagnostic test utilizing histone modification markers | |
Gaertner et al. | Cardiomyopathy‐associated mutations in the RS domain affect nuclear localization of RBM20 | |
EP3740246B9 (en) | Disrupting the linc complex for treating laminopathy | |
Perisic et al. | Plekhh2, a novel podocyte protein downregulated in human focal segmental glomerulosclerosis, is involved in matrix adhesion and actin dynamics | |
David et al. | Y-box binding protein-1 implicated in translational control of fetal myocardial gene expression after cardiac transplant | |
JP5307555B2 (ja) | カルシニューリン抑制のペプチド | |
Bailey et al. | Disruption of embryonic ROCK signaling reproduces the sarcomeric phenotype of hypertrophic cardiomyopathy | |
AU2001295457B2 (en) | Use of CARP inhibitors for the treatment of heart diseases | |
US20070231835A1 (en) | Proteomic Screening for Redox State Dependent Protein-Protein Interactions | |
Khan et al. | ArhGEF12 activates Rap1A and not RhoA in human dermal microvascular endothelial cells to reduce tumor necrosis factor‐induced leak | |
KR20100076992A (ko) | Trpc 도메인과 sestd1 도메인의 복합체 및 이를 포함하는 방법 및 용도 | |
JPWO2005019472A1 (ja) | シノビオリン活性調節作用の検出方法 | |
Yin et al. | Nectin-like molecule 1 inhibits the migration and invasion of U251 glioma cells by regulating the expression of an extracellular matrix protein osteopontin | |
Malovrh | Translated small open reading frames shape the cardiac response to injury | |
WO2015045333A1 (ja) | 心筋細胞増殖誘導剤及びこれを含有する医薬組成物、並びに心筋細胞の製造方法 | |
Wang et al. | CLK2 Condensates Reorganize Nuclear Speckles and Induce Intron Retention | |
McAdam | Role of the synaptotagmin 1-dynamin 1 interaction in secretory vesicle recycling | |
Fogelgren | Discovery of protein-protein interactions of the lysyl oxidase enzyme: Implications for cardiovascular disease, cancer, and fibrosis | |
Reddy | Elucidating the non-junctional role of plakophilin-1 and its significance in regulating desmosomal cell adhesion | |
Hallhuber | Inhibition of Nuclear Import of Calcineurin Prevents the Development of Myocardial Hypertrophy | |
Marcucci | Characterization of mammalian amphiphysin isoforms | |
Xue | Xenopus DPPA2 is a Direct Inhibitor of Microtubule Polymerization Required for Nuclear Assembly | |
Morciano et al. | New Evidence on the Pathological Role of Permeability Transition Pore in Patients with STEMI |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120807 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120814 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130406 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130415 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130502 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130528 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130627 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5307555 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |