JP5298014B2 - インフルエンザ治療 - Google Patents
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Description
B型インフルエンザウイルスのウイルス遺伝子から転写されるmRNAを、RNA干渉によって切断し得る二本鎖RNAを得るために、B型インフルエンザウイルスのB/Johannesburg/5/99株の8種類のウイルス遺伝子の塩基配列情報(GenBankのアクセッション番号:CY018613(ヘマグルチニン遺伝子)、CY018614(M1タンパク質遺伝子及びBM2タンパク質遺伝子)、CY018615(ノイラミニダーゼ遺伝子及びNBタンパク質遺伝子)、CY018616(NPタンパク質遺伝子)、CY018617(NS1タンパク質遺伝子及びNS2タンパク質遺伝子)、CY018618(RNAポリメラーゼPAサブユニット遺伝子)、CY018619(RNAポリメラーゼPB1サブユニット遺伝子)、CY018620(RNAポリメラーゼPB2サブユニット遺伝子))を基に、これらの遺伝子の一部配列に相補的な19〜25塩基のRNAと、そのRNAのアンチセンスRNAとからなる2,360種類の二本鎖RNAを設計した。これらの二本鎖RNAがRNA干渉のターゲットとするmRNAの配列は、配列表の配列番号1〜2,360に示した通りである。
図1は、トランスフェクションマイクロアレイによる、B型インフルエンザウイルスの複製を抑制する二本鎖RNAのスクリーニング方法の手順を示したものである。
1.まず、6枚の二本鎖RNAマイクロアレイを用いて得られたコントロール二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数と各二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数の正規性をチェックした(W−test、有意水準10%)。両者が正規分布に従っている場合は、2群の平均値の差の検定を行い(手順2へ)、いずれか一方の総ピクセル数が正規分布に従っていない場合は、ノンパラメトリックな2群の代表値の差の検定を行った(手順5へ)。
2.コントロール二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数と各二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数の等分散性の検定を行った(F−test、有意水準25%、両側検定)。等分散の場合は、Student’s t−testを(手順3)、非等分散の場合はWelch’s t−test(手順4)を行った。
3.Student’s t−testで、コントロール二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数と各二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数の平均値の差の検定を行った(有意水準1%、片側検定)。
4.Welch’s t−testで、コントロール二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数と各二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数の平均値の差の検定を行った(有意水準1%、片側検定)。
5.Mann−Whitney’s U−testで、コントロール二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数の代表値と各二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数の代表値の差の検定を行った(有意水準1%、片側検定)。
S/N比=μsample−μneg/δneg
2.正規化された各二本鎖RNAのスポット位置の総ピクセル数を用いてS/N比を計算した。
3.S/N比の平均値が3以上である二本鎖RNAを、顕著な抗インフルエンザウイルス活性を有する二本鎖RNAであると判定した。
合成した80種類の二本鎖RNAのうち、B/Johannesburg/5/99株に対して抗インフルエンザウイルス活性を示さなかった28個について、他のB型インフルエンザウイルス株に対して抗インフルエンザウイルス活性を有するものがあるどうかについて検討した。
流行するB型インフルエンザウイルス株の予想が困難であり、予想できた場合であっても変異を起こす可能性が高いため、1種類の二本鎖RNAが複数のB型インフルエンザウイルス株の複製を抑制することができれば、B型インフルエンザウイルスによる感染症を治療し予防することを実現し得るものと思われる。そこで、実施例1でB型インフルエンザウイルスのB/Johannesburg/5/99株に対して抗インフルエンザウイルス活性を示した52個の二本鎖RNAのうち、さらに、B/Shangdong/07/97、B/Hong Kong/8/73、B/Shanghai/361/2002、及びB/Victoria/2/87株のすべてのウイルス株に対しても、抗インフルエンザウイルス活性を有する二本鎖RNAをスクリーニングした。
実施例3で見出された、B型インフルエンザウイルス5株に対して顕著な抗インフルエンザウイルス活性を有する二本鎖RNAのうち、B−NP−1999−13(配列番号10)について、上記5株のウイルス株のmRNAの塩基配列との相同性を比較した。
複数の二本鎖RNAを同時に使用した時のインフルエンザウイルスに対する効果を検証した。A型インフルエンザウイルスに対する二本鎖RNAとして、国際公開2004/028471号パンフレットに記載されているsiRNA、NP−1496を化学合成した。表4にNP−1496の塩基配列を5’末端から3’末端に向かって示す。NP−1496のセンス鎖及びアンチセンス鎖の3’末端には2個のデオキシチミジンヌクレオチドが付加されており、表4ではこれらの残基を小文字で表す。合成されたRNAとそのアンチセンスRNAのセットは、両モル数が等しくなるようにアニーリングバッファー(100mM 酢酸カリウム、2mM 酢酸マグネシウム、30mM HEPES−KOH、pH7.4)中で混合し、90℃で5分の変性処理を行った後、37℃で1時間インキュベートすることによってアニールさせ、二本鎖RNAとした。B型インフルエンザウイルスに対する二本鎖RNAとして既出のB−NP−1999−13を使用した。
阻害率=(ポジティブコントロールウェルの吸光度−サンプルウェルの吸光度)×100/(ポジティブコントロールの吸光度−ネガティブコントロールウェルの吸光度)
二本鎖RNA、B−PB2−1999−7およびB−PB1−1999−1を試験に使用した。ウイルスとしてB/Shanghai/361/2002とB/Shangdong/07/97を使用した。実施例5と同様にMDCK細胞に上記二本鎖RNAを混合し、electroporationによって細胞内導入を行った。1日培養後、上記B型インフルエンザウイルスをそれぞれ感染させ、18時間後のウイルスタンパクをB型インフルエンザウイルス抗体を用いたELISAで定量することにより、二本鎖RNAの併用効果を測定した。
二本鎖RNA、B−NP−1999−3およびB−NP−1999−13を試験に使用した。ウイルスとしてB/Shanghai/361/2002とB/Shangdong/07/97を使用した。実施例5と同様にMDCK細胞に上記二本鎖RNAを混合し、electroporationによって細胞内導入を行った。1日培養後、上記B型インフルエンザウイルス株をそれぞれ感染させ、18−30時間後のウイルスタンパクをB型インフルエンザウイルス抗体を用いたELISAで定量することにより、二本鎖RNAの併用効果を測定した。
Claims (15)
- RNA干渉によってB型インフルエンザウイルスの複製を抑制する二本鎖RNAであって、配列表の配列番号2〜11に示される塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNAと、該RNAのアンチセンスRNAと、からなる二本鎖RNA。
- RNA干渉によってB型インフルエンザウイルスの複製を抑制する二本鎖RNAであって、配列表の配列番号10に示される塩基配列の1乃至3個のヌクレオチドが置換された塩基配列からなるRNAと、該RNAのアンチセンスRNAと、からなる二本鎖RNA。
- 前記RNAは、1個以上の修飾リボヌクレオチドを含んでもよい、請求項1又は2記載の二本鎖RNA。
- 前記RNAは、1個以上のホスホジエステル結合が、ホスホロチオエート結合に置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項記載の二本鎖RNA。
- 平滑末端を形成している、請求項1〜4のいずれか一項記載の二本鎖RNA。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の二本鎖RNAのセンス鎖及びアンチセンス鎖の3’末端に1〜4塩基のDNA又はRNAが付加され、突出端を形成している、二本鎖RNA。
- 請求項1又は2記載の二本鎖RNAを細胞内で形成するヘアピン型RNAであって、
前記B型インフルエンザウイルスのゲノムRNAから転写されたmRNAの一部に相同なRNAと、該RNAのアンチセンスRNAと、がリンカー配列を介して連結されている、ヘアピン型RNA。 - 配列表の配列番号2〜11に示される塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNA又は配列表の配列番号10に示される塩基配列の1乃至3個のヌクレオチドが置換された塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNA、に相補的な第1のDNAと、該第1のDNAに相補的な第2のDNAと、を含み、かつ、前記第1のDNA及び前記第2のDNAのそれぞれの5’側にプロモーターを含む、二本鎖RNA発現用のベクターであって、
前記ベクターは、導入された細胞内で、前記第1のDNAに相補的な第1のRNAと、前記第2のDNAに相補的な第2のRNAと、を転写し、
前記第1のRNAと前記第2のRNAとは、それぞれハイブリダイズして二本鎖RNAを形成する、
ベクター。 - 配列表の配列番号2〜11に示される塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNA又は配列表の配列番号10に示される塩基配列の1乃至3個のヌクレオチドが置換された塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNA、の3’末端に1〜4塩基のRNAが付加されたRNAに相補的な第1のDNAと、
配列表の配列番号2〜11に示される塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNAのアンチセンスRNA又は配列表の配列番号10に示される塩基配列の1乃至3個のヌクレオチドが置換された塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNAのアンチセンスRNA、の3’末端に1〜4塩基のRNAが付加されたRNAに相補的な第2のDNAと、を含み、かつ、
前記第1のDNAと前記第2のDNAのそれぞれの5’側にプロモーターを含む、二本鎖RNA発現用のベクターであって、
前記ベクターは、導入された細胞内で、前記第1のDNAに相補的な第1のRNAと、前記第2のDNAに相補的な第2のRNAと、を転写し、
前記第1のRNAと前記第2のRNAとは、それぞれハイブリダイズして二本鎖RNAを形成する、
ベクター。 - 配列表の配列番号2〜11に示される塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNAに相補的なアンチセンスDNA又は配列表の配列番号10に示される塩基配列の1乃至3個のヌクレオチドが置換された塩基配列からなるRNAからなる群から選択されるRNAに相補的なアンチセンスDNAと、該アンチセンスDNAに相補的なDNAと、がリンカー配列を介して連結されたヘアピン型RNAをコードするDNA鎖を含み、かつ、前記DNA鎖の5’側にプロモーターを含む、ヘアピン型RNA発現用のベクターであって、
前記ベクターは、導入された細胞内で前記ヘアピン型RNAを転写し、
前記ヘアピン型RNAは、細胞内でプロセシングされて二本鎖RNAを形成する、
ベクター。 - 請求項1〜6のいずれか一項記載の二本鎖RNA、請求項7記載のヘアピン型RNA、又は請求項8〜10のいずれか一項記載のベクター、を有効成分として少なくとも1種以上含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の二本鎖RNA、請求項7記載のヘアピン型RNA、又は請求項8〜10のいずれか一項記載のベクター、を有効成分として少なくとも1種以上含有する、抗インフルエンザウイルス剤。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の二本鎖RNA、請求項7記載のヘアピン型RNA、又は請求項8〜10のいずれか一項記載のベクターと、形質導入試薬と、を含む、B型インフルエンザウイルスの検出キット。
- RNA干渉によってA型インフルエンザウイルスの複製を抑制する二本鎖RNAを更に含有する、請求項11に記載の医薬組成物。
- RNA干渉によってA型インフルエンザウイルスの複製を抑制する二本鎖RNAを更に含有する、請求項12に記載の抗インフルエンザウイルス剤。
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