JP5275560B2 - Method for producing uncoated tablets containing zolpidem tartrate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、酒石酸ゾルピデムを含有する組成物を使用した、光安定性に優れた酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an uncoated tablet containing zolpidem tartrate, which is excellent in light stability, using a composition containing zolpidem tartrate.
(+)-N,N,6-Trimethyl-2-p-tolylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide hemi L-tartrate(一般名：酒石酸ゾルピデム)は、非ベンゾジアゼピン構造を有し、ω1受容体に選択的に作用する速効性の短時間型睡眠薬である。薬理学的及び臨床薬理学的には、選択的な睡眠鎮静作用を有し、しかも生理的睡眠パターンに近い睡眠をもたらすため、入眠障害、熟眠障害のみならず、作用持続時間が短いにもかかわらず途中覚醒、早朝覚醒にも効果を示し、翌朝までの持ち越し効果が少なく、又、反復投与しても対薬性、依存性が形成されにくく、増量なしで長時間安定した作用を示すことが知られている。 (+)-N, N, 6-Trimethyl-2-p-tolylimidazo [1,2-a] pyridine-3-acetamide hemi L-tartrate (generic name: zolpidem tartrate) has a non-benzodiazepine structure, It is a fast-acting short-acting sleeping pill that acts selectively on one receptor. Pharmacologically and clinically pharmacologically has selective sleep sedation and brings about sleep that is close to the physiological sleep pattern. It is also effective for awakening in the middle and early morning awakening, has little carry-over effect until the next morning, and is difficult to form drug dependence and dependence even after repeated administration, and may show stable action for a long time without increasing the dose Are known.
一般的に酒石酸ゾルピデムは、光虐待において外観着色及び数種の光分解物が認められる、光に対して不安定な薬物である。そのため、現在では酒石酸ゾルピデム含有製剤としては、光遮断を目的として、フィルムコート錠としたものが上市されている。 In general, zolpidem tartrate is a light labile drug with appearance coloration and several photodegradants observed in light abuse. Therefore, currently, as a zolpidem tartrate-containing preparation, a film-coated tablet is marketed for the purpose of blocking light.
しかし、患者が市販されているフィルムコート錠を服用する際、錠剤を２分割する場合や錠剤を粉砕して粉末として服用する場合があるが、この際に主薬である酒石酸ゾルピデムが光に曝露されて変色し、且つ、光分解物が生成してしまうことから、フィルムコート錠には服用条件によっては安定性に劣るといった欠点がある。 However, when a patient takes a commercially available film-coated tablet, the tablet may be divided into two parts, or the tablet may be crushed and taken as a powder. At this time, the main drug zolpidem tartrate is exposed to light. The film-coated tablet has the disadvantage that it is inferior in stability depending on the taking conditions.
一方、フィルムコート錠については、患者が服用する際に、フィルム基材として多くのものに使用されているヒプロメロース等が、セルロース類特有の不快なヌメリ感や付着感又はベトツキ感を口腔内で発生させ、特に嚥下する力が弱っている高齢者患者、及び、小児や嚥下機能の低下している患者にとっては服用が困難となり、患者にとって苦痛となるといった問題が生じているばかりか、薬剤の胃腸管への付着によって副作用が発生するといった問題も生じている。 On the other hand, for patients with film-coated tablets, hypromellose, which is used in many cases as a film base material, produces an unpleasant slimeness, adhesion, or stickiness that is characteristic of cellulose in the oral cavity. In particular, elderly patients with weak swallowing power, and children and patients with reduced swallowing function have difficulty in taking and pain for the patient. There is also a problem that side effects occur due to adhesion to the tube.
又、フィルムコート錠を製造するには、通常の打錠工程の後にフィルムコーティング工程を設けることが必要であり、その製造工程は長時間を要し、生産性及び経済的に劣るといった欠点もあり、更に又、フィルムコーティング工程で使用するコーティング剤は、これを水に懸濁又は有機溶媒に溶解して用いるが、有機溶媒を用いる場合は、作業者への衛生上の悪影響、環境汚染及び製剤中の残留などの問題が多い。 In addition, in order to produce a film-coated tablet, it is necessary to provide a film coating process after the normal tableting process, and the production process takes a long time, and has the disadvantages of being inferior in productivity and economy. Furthermore, the coating agent used in the film coating process is suspended in water or dissolved in an organic solvent, and when an organic solvent is used, adverse effects on hygiene, environmental pollution and preparations for workers are used. There are many problems such as residue in the inside.
一方、従来より、光に対して不安定な薬物の製剤化に関し、薬物の安定化を図るために、種々の製剤化法が報告されている。例えば特開2003-104887号公報には、アラニジピンを含有する顆粒に対し、酸化チタン、食用黄色5号及び黄色三二酸化鉄を、精製水を用いてコーティングすることにより、光分解物の生成量を抑制したアラニジピン含有の顆粒剤が開示されている。しかしながら、上記のように、製剤においてコーティング工程が増えることで、これに要する製造時間及び労力は多大となるばかりか、コストが高くなり、又、細粒剤、顆粒剤、散剤の場合、比表面積が大きい為、表面全体を完全にコーティングすることは非常に難しく、錠剤へのコーティングと比べ時間を要し、労力も更に多大となるばかりか、コーティング中に発生する顆粒同士の凝集等により、収率の低下及び品質の悪化といった問題が生じる可能性が考えられる。 On the other hand, conventionally, various drug formulation methods have been reported in order to stabilize a drug regarding drug formulation unstable to light. For example, in Japanese Patent Laid-Open No. 2003-104887, alanidepine-containing granules are coated with titanium oxide, edible yellow No. 5 and yellow ferric oxide using purified water, thereby reducing the amount of photodegradation product produced. Suppressed aranidipine-containing granules are disclosed. However, as described above, the increase in the coating process in the preparation not only increases the manufacturing time and labor required for this, but also increases the cost. In the case of fine granules, granules, powders, the specific surface area is increased. Therefore, it is very difficult to completely coat the entire surface, which requires more time and labor than the coating on tablets, and not only because of the aggregation of granules generated during coating. There is a possibility that problems such as a decrease in rate and deterioration in quality may occur.
又、特開2000-191516号公報には、ソファルコンと共に、食用黄色5号、酸化チタン又は三二酸化鉄を、精製水を用いて湿式造粒することにより、光によるソファルコンの含量低下を抑制させた細粒剤が開示されている。しかし、この方法では、本発明組成物の主成分である酒石酸ゾルピデムを製剤するに際し、光に対する安定性が不十分であり、特に製剤の製造後における経時的な光分解に対する安定性に問題があった。尚、遮光目的として酸化チタン、食用黄色5号、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄を配合することは、医薬品添加物辞典に記載の通り、遮光剤としての使用は公知の事実である。 JP-A-2000-191516 discloses that, together with sofalcone, edible yellow No.5, titanium oxide or iron sesquioxide is wet granulated with purified water to suppress the decrease in sofalcone content due to light. Disclosed fine granules are disclosed. However, in this method, when zolpidem tartrate, which is the main component of the composition of the present invention, is formulated, the stability to light is insufficient, and there is a problem in the stability against photodegradation over time after the preparation of the formulation. It was. In addition, as described in the pharmaceutical additives dictionary, it is a known fact that titanium oxide, edible yellow No. 5, yellow iron sesquioxide and iron sesquioxide are blended for the purpose of shading.
本発明者らは、酒石酸ゾルピデムを主成分とし、フィルムコートを施さずに素錠の状態でも光による分解が少ない、安定な錠剤を提供すべく、鋭意検討した結果、以下の手段によりこの課題を解決できることを見い出し、本発明を完成した。 As a result of intensive investigations to provide a stable tablet that is composed mainly of zolpidem tartrate and is not decomposed by light even in the state of an uncoated tablet without applying a film coat, the present inventors have solved this problem by the following means. We have found that this can be solved and completed the present invention.
即ち、本発明は、以下の構成により上記課題を解決しようとするものである。 That is, the present invention intends to solve the above problems by the following configuration.
［１］少なくとも酒石酸ゾルピデムと、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸及びフマル酸一ナトリウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上の酸性物質とを混合して得られる酒石酸ゾルピデム組成物を打錠した後、フィルムコーティング工程を省略することを特徴とする光安定性に優れた酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法。 [1] Obtained by mixing at least zolpidem tartrate and one or more acidic substances selected from the group consisting of tartaric acid, citric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid and monosodium fumarate. A method for producing a zolpidem tartrate-containing uncoated tablet excellent in light stability, wherein the film coating step is omitted after tableting the obtained zolpidem tartrate composition.
［２］酒石酸ゾルピデム組成物における酒石酸ゾルピデムの含有量が、組成物１００質量部に対して０．１〜２０重量部の範囲である［１］に記載の酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法。 [ 2 ] The method for producing an uncoated tablet containing zolpidem tartrate according to [1], wherein the content of zolpidem tartrate in the zolpidem tartrate composition is in the range of 0.1 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the composition.
［３］酒石酸ゾルピデム組成物における酸性物質の含有量が、酒石酸ゾルピデム１質量部に対して０．０１〜１０重量部の範囲である［１］又は［２］に記載の酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法。 [ 3 ] The zolpidem tartrate-containing uncoated tablet according to [1] or [2] , wherein the content of the acidic substance in the zolpidem tartrate composition is in the range of 0.01 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of zolpidem tartrate. Production method.
本発明により製造される酒石酸ゾルピデム含有素錠においては、酒石酸ゾルピデムの光に対する安定性が改善され、光遮蔽を目的としたフィルムコートを施さない素錠の状態でも、光に対して安定な製剤とすることができる。 In the uncoated tablets containing zolpidem tartrate produced according to the present invention, the stability of zolpidem tartrate to light is improved, and even in the state of uncoated tablets without a film coat for light shielding, can do.
又、本発明により製造される酒石酸ゾルピデム含有素錠によれば、薬物に光遮蔽を目的とした皮膜剤を直接にコーティングする微粒子コーティング等の特別な製造機器を用いる必要や、又、特殊な製造技術や製造工程が多岐にわたる等の煩雑な製造方法を採用する必要がないので、生産性を向上することができるという利点を有するものである。 In addition, according to the uncoated tablets containing zolpidem tartrate produced according to the present invention, it is necessary to use special production equipment such as a fine particle coating for directly coating a drug with a film agent for light shielding. Since it is not necessary to employ complicated manufacturing methods such as a wide variety of technologies and manufacturing processes, it has the advantage that productivity can be improved.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な形態で実施することができる。 The following embodiment is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the present invention only to this embodiment. The present invention can be implemented in various forms without departing from the gist thereof.
本発明で使用する酒石酸ゾルピデム組成物の主成分である酒石酸ゾルピデムは、(+)-N,N,6-Trimethyl-2-p-tolylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide hemi L-tartrate(IUPAC)であり、上記のように光に対して不安定であり、光に曝されると着色及び光分解物が生成する。 Zolpidem tartrate, the main component of the zolpidem tartrate composition used in the present invention, is (+)-N, N, 6-Trimethyl-2-p-tolylimidazo [1,2-a] pyridine-3-acetamide hemi L- tartrate (IUPAC), which is unstable to light as described above, and forms colored and photodecomposed products when exposed to light.
本発明で使用する酒石酸ゾルピデム組成物は、少なくとも酒石酸ゾルピデムと、以下に記載される酸性物質とを混合して得られるものであるが、この組成物に用いる酒石酸ゾルピデムの配合量は、医薬品の有効成分としての有効量を投与できるのであれば、特に限定されないが、組成物１００重量部中に０．１〜２０重量部であり、好ましくは０．５〜１５重量部、より好ましくは１〜１０重量部である。 The zolpidem tartrate composition used in the present invention is obtained by mixing at least zolpidem tartrate and the acidic substance described below. The blending amount of zolpidem tartrate used in this composition is effective for pharmaceuticals. Although it will not specifically limit if an effective amount as a component can be administered, It is 0.1-20 weight part in 100 weight part of compositions, Preferably it is 0.5-15 weight part, More preferably, it is 1-10. Parts by weight.
本発明で使用する酒石酸ゾルピデム組成物における酸性物質としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸及びフマル酸一ナトリウムを挙げることができる。尚、酸性物質は１種のみでも２種以上を混合して用いても良い。 The acidic substance in zolpidem tartrate composition used in the present invention, tartaric acid, citric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid and fumaric acid monosodium. The acidic substances may be used alone or in combination of two or more.
更に、本発明で使用する酒石酸ゾルピデム組成物における酸性物質の含有量は、酒石酸ゾルピデム組成物の光に対する安定化が良好に得られ、酒石酸ゾルピデム含有錠の好ましい特性を得ることができる限りにおいて、特に限定されないが、通常酒石酸ゾルピデム１重量部に対して酸性物質０．０１〜１０重量部であり、好ましくは０．０５〜５重量部、より好ましくは０．１〜４重量部である。 Furthermore, the content of the acidic substance in the zolpidem tartrate composition used in the present invention is particularly as long as the zolpidem tartrate composition can be well stabilized against light, and the preferred characteristics of the zolpidem tartrate-containing tablet can be obtained. Although not limited, it is 0.01-10 weight part of acidic substances normally with respect to 1 weight part of zolpidem tartrate, Preferably it is 0.05-5 weight part, More preferably, it is 0.1-4 weight part.
本発明で使用する酒石酸ゾルピデム組成物には、医薬組成物に一般に使用される各種の成分、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、着香剤、香料、甘味剤及び滑沢剤などを任意に用いることができる。 The zolpidem tartrate composition used in the present invention includes various components commonly used in pharmaceutical compositions, such as excipients, disintegrants, binders, colorants, flavoring agents, fragrances, sweeteners and lubricants. Etc. can be used arbitrarily.
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、乳糖G、ショ糖、白糖等の糖類；D-マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等の糖アルコール類；結晶セルロール、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；コーンスターチ、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類；リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム等を挙げることができ、中でもD-マンニトール、乳糖水和物、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウムが好ましい。 Examples of excipients include sugars such as lactose hydrate, anhydrous lactose, lactose G, sucrose, and sucrose; sugar alcohols such as D-mannitol, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, sorbitol, and trehalose; crystal cellulose Cellulose such as powdered cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose; corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, etc .; calcium hydrogen phosphate, precipitated Examples thereof include calcium carbonate. Among them, D-mannitol, lactose hydrate, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and precipitated calcium carbonate are preferable.
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、粉末セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン等を挙げることができ、中でも低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。 Examples of disintegrants include crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, carmellose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, crystalline cellulose, powder Examples thereof include cellulose, corn starch, and potato starch. Among them, low-substituted hydroxypropyl cellulose, powdered cellulose, and sodium carboxymethyl starch are preferable.
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（置換度タイプ：1828、2208、2906、2910）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、結晶セルロース、デキストリン、アラビアゴム末等を挙げることができ、中でも低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒプロメロース（置換度タイプ：2910）が好ましい。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hypromellose (substitution type: 1828, 2208, 2906, 2910), low substitution hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylethylcellulose, povidone, carmellose sodium, carmellose, Examples thereof include sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, dextrin, gum arabic powder and the like. Among them, low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, hypromellose (substitution type: 2910) are preferable.
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、青色1号アルミニウムレーキ、食用赤色2号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用赤色102号アルミニウムレーキ等を挙げることができ、中でも黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。 Examples of the colorant include yellow ferric oxide, ferric oxide, edible yellow No. 4 aluminum lake, edible yellow No. 5 aluminum lake, blue No. 1 aluminum lake, edible red No. 2 aluminum lake, edible red No. 3 aluminum lake, Examples include edible red No. 102 aluminum lake, among which yellow iron sesquioxide and iron sesquioxide are preferable.
着香剤・香料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、ストロベリーエッセンス、バニラエッセンス、バナナエッセンス、オレンジミクロン、ストロベリーミクロン、バニラミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、サイダーミクロン、メントールミクロン、l-メントール等を挙げることができ、中でもオレンジミクロン、l-メントールが好ましい。 Examples of flavoring agents and flavors include orange oil, lemon oil, strawberry essence, vanilla essence, banana essence, orange micron, strawberry micron, vanilla micron, banana micron, peach micron, cider micron, menthol micron, l-menthol, etc. Among them, orange micron and l-menthol are preferable.
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア抽出物、カンゾウ、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、タウマチン、スクラロース等を挙げることができ、中でもアスパルテーム、スクラロースが好ましい。 Examples of the sweetening agent include aspartame, stevia extract, licorice, saccharin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, thaumatin, sucralose and the like, and among them, aspartame and sucralose are preferable.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができ、中でもステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸が好ましい。 Examples of lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium metasilicate aluminate Among them, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, hydrous silicon dioxide, and light anhydrous silicic acid are preferable.
又、打錠用粉体を調製する際に、造粒溶媒を使用することができる。この造粒溶媒としては、特に限定されないが、例えば水や各種有機溶媒等、更に具体的には水；メタノール、エタノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、或いはそれらの混合液等を挙げることができ、好ましくは、水、エタノール又は水とエタノールの混液である。 In preparing a tableting powder, a granulating solvent can be used. The granulating solvent is not particularly limited. For example, water, various organic solvents, and the like, more specifically water; lower alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; methylene chloride, or theirs A liquid mixture etc. can be mentioned, Preferably, it is water, ethanol, or a liquid mixture of water and ethanol.
本発明による酒石酸ゾルピデム含有素錠は、酒石酸ゾルピデム、酸性物質、更には各種任意成分よりなる、上記の酒石酸ゾルピデム組成物から製造されるもので、酒石酸ゾルピデム、酸性物質、更には各種任意成分を公知の方法で添加、混合、造粒、乾燥、整粒、後混合し、最終的に打錠することにより得ることができる。 Zolpidem tartrate-containing uncoated tablets according to the present invention are produced from the above-described zolpidem tartrate, acidic substances, and various optional components, and are prepared from the above zolpidem tartrate compositions, acidic substances, and various optional ingredients. It can be obtained by adding, mixing, granulating, drying, sizing, post-mixing, and finally tableting.
造粒方法としては、通常の製剤時に用いられる方法でよく、乾式造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、遠心転動流動層造粒法、押出し造粒法等を例示することができる。 The granulation method may be a method used at the time of normal formulation, dry granulation method, high-speed stirring granulation method, fluidized bed granulation method, rolling fluidized bed granulation method, centrifugal rolling fluidized bed granulation method, Examples thereof include an extrusion granulation method.
例えば、上記の酒石酸ゾルピデム組成物を、水、アルコール又は水とアルコールの混液にて造粒し、得られた造粒物を乾燥させ、整粒する。次いで得られた整粒物に、必要に応じ賦形剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、着香剤・香料及び滑沢剤等を添加し混合した後、打錠用粉体とする。又は、上記の酒石酸ゾルピデム組成物を打錠用粉体とし、得られた打錠用粉体を、例えば単発打錠機又はロータリー打錠機を用いて圧縮成形して錠剤とする。 For example, the zolpidem tartrate composition is granulated with water, alcohol or a mixture of water and alcohol, and the resulting granulated product is dried and sized. Next, an excipient, a disintegrating agent, a coloring agent, a sweetening agent, a flavoring agent / fragrance, a lubricant, and the like are added to the obtained granulated product, if necessary, to obtain a tableting powder. Alternatively, the zolpidem tartrate composition is used as a tableting powder, and the resulting tableting powder is compressed into tablets using, for example, a single tableting machine or a rotary tableting machine.
本発明により製造される酒石酸ゾルピデム含有素錠の形状は特に制限されないが、丸型、キャブレット型、オブロング型等の形状などであってもよく、又、識別性のためのマーク、文字や分割用の割線を付すこともできる。 The shape of the uncoated tablet containing zolpidem tartrate produced according to the present invention is not particularly limited, and may be a round shape, a cablet shape, an oblong shape, etc. A dividing line for division can also be attached.
このようにして得られた酒石酸ゾルピデム含有素錠は、フィルムコーティングを施す必要のない成形したままの錠剤、即ち素錠として提供することができる。 The zolpidem tartrate-containing uncoated tablet thus obtained can be provided as an as-molded tablet, ie, an uncoated tablet, which does not require film coating.
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
酒石酸ゾルピデム22.5g、酒石酸22.5g及びD-マンニトール274.5gを高速攪拌造粒機（VG-01：（株）パウレック製）にて混合し、水90gを徐々に加えながら造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物に結晶セルロース180g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース36gを混合し、更にステアリン酸マグネシウム4.5gを添加、混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.0mmの平杵、1錠重量120mgにて打錠した。
Example 1
22.5 g of zolpidem tartrate, 22.5 g of tartaric acid, and 274.5 g of D-mannitol were mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.), and granulated while gradually adding 90 g of water. This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). To this sized product, 180 g of crystalline cellulose and 36 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose were mixed, and 4.5 g of magnesium stearate was further added and mixed to produce a powder for tableting. This powder was tableted with a flat tablet having a diameter of 7.0 mm and a tablet weight of 120 mg.
実施例２
実施例１の調製法に従い、酒石酸の代わりにマレイン酸を用いて、以下、実施例１と同様に打錠用粉体を製し、同様に打錠を行った。
Example 2
According to the preparation method of Example 1, using maleic acid instead of tartaric acid, a tableting powder was produced in the same manner as in Example 1, and tableting was performed in the same manner.
実施例３
酒石酸ゾルピデム22.5g、酒石酸11.25g、沈降炭酸カルシウム22.5g、D-マンニトール258.66g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース36g及び黄色三二酸化鉄3.6gを高速攪拌造粒機（VG-01：（株）パウレック製）にて混合し、水90gを徐々に加えながら造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物に結晶セルロース170.1g、スクラロース6.75g、オレンジミクロン0.54g及び黄色三二酸化鉄3.6gを混合し、更にステアリン酸マグネシウム4.5gを添加、混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.0mmの平杵、1錠重量120mgにて打錠した。
Example 3
Zolpidem tartrate 22.5g, tartaric acid 11.25g, precipitated calcium carbonate 22.5g, D-mannitol 258.66g, low-substituted hydroxypropylcellulose 36g and yellow iron sesquioxide 3.6g high speed stirring granulator (VG-01: Paulec Co., Ltd.) And granulated while gradually adding 90 g of water. This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). To this sized product, 170.1 g of crystalline cellulose, 6.75 g of sucralose, 0.54 g of orange micron and 3.6 g of yellow iron sesquioxide were added, and 4.5 g of magnesium stearate was further added and mixed to produce a powder for tableting. This powder was tableted with a flat tablet having a diameter of 7.0 mm and a tablet weight of 120 mg.
実施例４
酒石酸ゾルピデム22.5g、クエン酸11.25g、乳糖水和物273.87g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース36g、黄色三二酸化鉄3.6g及び三二酸化鉄0.45gを転動流動層造粒機（MP-01：（株）パウレック製）にて混合し、水／エタノール混液（7：3）400gを噴霧して造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物に結晶セルロース170.1g、アスパルテーム6.75g、オレンジミクロン2.43g、黄色三二酸化鉄3.6g及び三二酸化鉄0.45gを添加し、混合した後、ステアリン酸マグネシウム4.5g及び軽質無水ケイ酸4.5gを添加、混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.0mmの平杵、1錠重量120mgにて打錠した。
Example 4
Zorpidem tartrate 22.5g, citric acid 11.25g, lactose hydrate 273.87g, low substituted hydroxypropylcellulose 36g, yellow iron sesquioxide 3.6g and iron sesquioxide 0.45g tumbling fluidized bed granulator (MP-01: And then granulated by spraying 400 g of a water / ethanol mixture (7: 3). This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). To this sized product, 170.1 g of crystalline cellulose, 6.75 g of aspartame, 2.43 g of orange micron, 3.6 g of yellow iron sesquioxide and 0.45 g of iron sesquioxide were added, mixed, and then mixed with magnesium stearate 4.5 g and light anhydrous silicic acid 4.5. g was added and mixed to produce a powder for tableting. This powder was tableted with a flat tablet having a diameter of 7.0 mm and a tablet weight of 120 mg.
実施例５
酒石酸ゾルピデム22.5g、フマル酸11.25g、リン酸水素カルシウム232.425g、粉末セルロース67.5g、黄色三二酸化鉄3.6g及び三二酸化鉄0.45gを転動流動層造粒機（MP-01：（株）パウレック製）にて混合し、水500gを徐々に加えながら造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物に結晶セルロース180g、スクラロース9g、l-メントール0.225g、黄色三二酸化鉄3.6g及び三二酸化鉄0.45gを添加、混合した後、ステアリン酸マグネシウム4.5g及び含水二酸化ケイ素4.5gを添加、混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径8.5mmの平杵、1錠重量240mgにて打錠した。
Example 5
Zorpidem tartrate 22.5g, fumaric acid 11.25g, calcium hydrogen phosphate 232.425g, powdered cellulose 67.5g, yellow iron sesquioxide 3.6g and iron sesquioxide 0.45g tumbling fluidized bed granulator (MP-01: Co., Ltd.) And then granulated while gradually adding 500 g of water. This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). To this granulated product, 180 g of crystalline cellulose, 9 g of sucralose, 0.225 g of l-menthol, 3.6 g of yellow iron sesquioxide and 0.45 g of iron sesquioxide are added and mixed, and then 4.5 g of magnesium stearate and 4.5 g of hydrous silicon dioxide are added. Were mixed to produce a tableting powder. This powder was compressed into tablets with a diameter of 8.5 mm and a tablet weight of 240 mg.
実施例６
酒石酸ゾルピデム22.5g、酒石酸11.25g、デキストリン22.5g、黄色三二酸化鉄2.7g、乳糖水和物260.55g、結晶セルロース45g、ヒプロメロース（置換度タイプ：2910）18g、カルボキシスターチナトリウム18gを高速攪拌造粒機（VG-01：（株）パウレック製）にて混合し、水80gを徐々に加えながら造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物にステアリン酸マグネシウム4.5gを混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径6.5mmの平杵、1錠重量90mgにて打錠した。
Example 6
Zolpidem tartrate 22.5g, tartaric acid 11.25g, dextrin 22.5g, yellow iron sesquioxide 2.7g, lactose hydrate 260.55g, crystalline cellulose 45g, hypromellose (substitution type: 2910) 18g, carboxystarch sodium 18g The mixture was mixed in a machine (VG-01: manufactured by Paulek Co., Ltd.) and granulated while gradually adding 80 g of water. This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). This granulated product was mixed with 4.5 g of magnesium stearate to produce a tableting powder. This powder was tableted with a flat plate having a diameter of 6.5 mm and a tablet weight of 90 mg.
実施例７
酒石酸ゾルピデム22.5g、酒石酸67.5g、D-マンニトール177.21gを転動流動層造粒機（MP-01：（株）パウレック製）にて混合し、水441gにヒプロメロース（置換度タイプ：2910）9gを溶解した溶液に、酸化チタン90g及び黄色三二酸化鉄0.54gを加えて懸濁液を製し、この懸濁液を噴霧して造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物に結晶セルロース135g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース22.5g及びアスパルテーム13.5gを添加し、混合した後、ステアリン酸マグネシウム2.25gを添加、混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.0mmの平杵、1錠重量120mgにて打錠した。
Example 7
22.5g zolpidem tartrate, 67.5g tartaric acid, 177.21g D-mannitol was mixed in a tumbling fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.), and hypromellose (substitution degree type: 2910) 9g in 441g water. 90 g of titanium oxide and 0.54 g of yellow iron sesquioxide were added to the solution in which the solution was dissolved to prepare a suspension, and this suspension was sprayed and granulated. This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). To this sized product, 135 g of crystalline cellulose, 22.5 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 13.5 g of aspartame were added and mixed, and then 2.25 g of magnesium stearate was added and mixed to produce a powder for tableting. This powder was tableted with a flat tablet having a diameter of 7.0 mm and a tablet weight of 120 mg.
比較例１
実施例１の調製法に従い、酒石酸の代わりにD-マンニトールを用いた以外は実施例１と同様に打錠用粉体を製造し、同様に打錠を行った。
Comparative Example 1
According to the preparation method of Example 1, a tableting powder was produced in the same manner as in Example 1 except that D-mannitol was used instead of tartaric acid, and tableting was performed in the same manner.
比較例２
酒石酸ゾルピデム22.5g、沈降炭酸カルシウム22.5g、D-マンニトール277.11g及び低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース36gを高速攪拌造粒機（VG-01：（株）パウレック製）にて混合し、水100gを徐々に加えながら造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物に結晶セルロース170.1g、スクラロース6.75g、オレンジミクロン0.54gを混合し、更にステアリン酸マグネシウム4.5gを添加、混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.0mmの平杵、1錠重量120mgにて打錠した。
Comparative Example 2
22.5 g of zolpidem tartrate, 22.5 g of precipitated calcium carbonate, 277.11 g of D-mannitol and 36 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.), and 100 g of water was gradually added. Granulated while adding. This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). To this sized product, 170.1 g of crystalline cellulose, 6.75 g of sucralose and 0.54 g of orange micron were mixed, and 4.5 g of magnesium stearate was further added and mixed to produce a powder for tableting. This powder was tableted with a flat tablet having a diameter of 7.0 mm and a tablet weight of 120 mg.
比較例３
酒石酸ゾルピデム22.5g、リン酸水素カルシウム251.775g及び粉末セルロース67.5gを転動流動層造粒機（MP-01：（株）パウレック製）にて混合し、水600gを徐々に加えながら造粒した。これを乾燥し、乾燥物を30号の篩（500μm）にて篩過・整粒した。この整粒物に結晶セルロース180g、スクラロース9g及びl-メントール0.225gを添加、混合した後、ステアリン酸マグネシウム4.5g及び含水二酸化ケイ素4.5gを混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径8.5mmの平杵、1錠重量240mgにて打錠した。
Comparative Example 3
22.5g of zolpidem tartrate, 251.775g of calcium hydrogen phosphate and 67.5g of powdered cellulose were mixed in a tumbling fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.) and granulated while gradually adding 600g of water. . This was dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). To this sized product, 180 g of crystalline cellulose, 9 g of sucralose and 0.225 g of l-menthol were added and mixed, and then 4.5 g of magnesium stearate and 4.5 g of hydrous silicon dioxide were mixed to produce a tableting powder. This powder was compressed into tablets with a diameter of 8.5 mm and a tablet weight of 240 mg.
比較例４
実施例６の調製法に従い、酒石酸、デキストリン及び黄色三二酸化鉄の代わりに乳糖水和物を用いた以外は実施例６と同様に打錠用粉体を製造し、同様に打錠を行った。
Comparative Example 4
According to the preparation method of Example 6, a powder for tableting was produced in the same manner as in Example 6 except that lactose hydrate was used in place of tartaric acid, dextrin and yellow ferric oxide, and tableting was performed in the same manner. .
比較例５
実施例７の調製法に従い、酒石酸の代わりにD-マンニトールを用いた以外は実施例７と同様に（即ち、特開2000-191516号公報記載の方法に準じて）打錠用粉体を製造し、同様に打錠を行った。
Comparative Example 5
According to the preparation method of Example 7, a powder for tableting is produced in the same manner as in Example 7 except that D-mannitol is used instead of tartaric acid (ie, according to the method described in JP-A-2000-191516). In the same manner, tableting was performed.
実施例１〜７及び比較例１〜５で得られた酒石酸ゾルピデム含有素錠並びに市販製剤を、それぞれ透明なシャーレに均一に広げ、25℃・65%RH保存、蛍光灯照射下で50日間放置（120万Lux・hr照射）及びD65ランプ照射下で25日間放置（120万Lux・hr照射）した後、錠剤外観の目視検査及び錠剤中の総類縁物質量を測定した。尚、総類縁物質量は、高速液体クロマトグラフ法にて測定し、面積百分率で求めた。結果を表１及び２に示す。 Zolpidem tartrate-containing uncoated tablets and commercial preparations obtained in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 5 were spread evenly on transparent petri dishes, stored at 25 ° C. and 65% RH, and allowed to stand for 50 days under fluorescent light irradiation. (1.2 million Lux · hr irradiation) and D 65 lamp irradiation for 25 days (1.2 million Lux · hr irradiation), the tablet appearance was visually inspected and the amount of all related substances in the tablets was measured. In addition, the total amount of related substances was measured by a high performance liquid chromatograph method, and was determined by area percentage. The results are shown in Tables 1 and 2.
表１及び２に示されるように、実施例１〜７の酒石酸ゾルピデム含有素錠は、比較例１〜５の組成物に比べ蛍光灯照射及びD65ランプ照射による光分解物の生成量が少なく、錠剤表面の着色もなく光安定性が確保されていることが確認された。又、市販製剤と比較しても光による分解が同等もしくは改善されており、フィルムを施すことなく素錠の状態においても光に対して安定であることが確認された。 As shown in Tables 1 and 2, the zolpidem tartrate-containing uncoated tablets of Examples 1 to 7 have a smaller amount of photodegradation product produced by fluorescent lamp irradiation and D 65 lamp irradiation than the compositions of Comparative Examples 1 to 5. It was confirmed that the photostability was ensured without coloring the tablet surface. In addition, the degradation by light was the same or improved as compared with the commercially available preparation, and it was confirmed that it was stable to light even in an uncoated state without applying a film.
本発明により製造される酒石酸ゾルピデム含有素錠では、酒石酸ゾルピデムの物性である光に対する不安定性に改善が認められたため、素錠の状態で光に対して安定な錠剤を製造することが可能である。 In the uncoated tablets containing zolpidem tartrate produced according to the present invention, improvement in light instability, which is a physical property of zolpidem tartrate, was recognized, and thus it is possible to produce tablets that are stable to light in the state of uncoated tablets. .
又、光に対して安定な製剤であるため、コーティングを施す必要がなく、コーティング工程を簡素化できることから、上市されている製剤と比較して経済的に優れ、又、生産性を向上することが可能である。更に、本発明により製造される酒石酸ゾルピデム含有素錠は、光に対して安定であるため、錠剤を２分割して投与する方法や、錠剤を粉砕し粉末にして投与する方法も採用することが可能である。 In addition, since it is a formulation that is stable to light, it is not necessary to apply a coating, and the coating process can be simplified. Therefore, it is economically superior to a commercially available formulation and also improves productivity. Is possible. Furthermore, since the uncoated tablets containing zolpidem tartrate produced according to the present invention are stable to light, it is possible to adopt a method in which the tablet is divided into two parts and a method in which the tablet is crushed and powdered. Is possible.
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