JP4292588B2 - Oral formulation of pyridazinone compounds - Google Patents

Description

【０００４】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子、シアノ又は水素原子を、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメチル又は水素原子を、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンを示す。〕
【０００５】
【従来の技術】
本発明におけるピリダジノン化合物類は文献既知であり、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用、血管拡張作用、抗ＳＲＳ−Ａ（Slow Reacting Substances of Anaphylaxis ）作用、トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用等を有することが知られており、抗血小板剤等として期待される薬物である（特公平７−１０７０５５号公報、特開平７−２８５８６９号公報参照）。
【０００６】
本発明者らは、ピリダジノン化合物類の経口製剤化につき種々検討を行ったところ、▲１▼ピリダジノン化合物類が熱、光、湿度等に対しては比較的安定であるものの、水に対する溶解性がｐＨ４付近を境にして低下し、中性付近では極めて難溶性であるために、経口投与後の薬物の溶出性が低いこと、▲２▼イヌにおける吸収性が絶食時でバイオアベイラビリティ（Bioavailability 、以下、「ＢＡ」という。）が１０％前後と低く、個体間のばらつきも大きいとの知見を得た。従って、ピリダジノン化合物類の経口製剤化においては、これら溶出性や吸収性の問題点を解決する必要性があることが判明した。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
以上の従来技術に鑑み、本発明はピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性が向上した経口製剤を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、一般的な製剤化手法では充分な効果が得られなかったのに対して、製剤中に有機酸を含有せしめれば、ピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性の向上を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】

【００１１】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子、シアノ又は水素原子を、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメチル又は水素原子を、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンを示す。〕
【００１２】
で表されるピリダジノン化合物〔以下、「ピリダジノン化合物（Ｉ）」ともいう。〕又はその薬理学的に許容される塩と、有機酸とを含有する経口製剤である。
【００１３】
本明細書中で用いられている各記号について以下に説明する。Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ における低級アルキルとは、炭素数１〜６であって直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましいＲ¹ 及びＲ² としてそれぞれ、水素原子、好ましいＲ³ として、水素原子及び炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ³ における炭素数１〜４のアルキル基とは、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１５】
Ｘ、Ｙにおけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましいＸとしてハロゲン原子、好ましいＹとしてハロゲン原子及び水素原子が挙げられる。
【００１６】
Ａにおける水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンとは、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２−ジエチルエチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、３−ヒドロキシプロピレン等が挙げられる。好ましいＡとして、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンが挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）において、メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されないが、好ましくはピリジン環の窒素原子に対して３位である。また、Ｙはベンゼン環上のいずれの位置に結合してもよいが、好ましくは４位である。
【００１８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素原子であるピリダジノン化合物（Ｉ）が好ましい。
特に一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子、Ｒ³ が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、Ｘがハロゲン原子、Ｙがハロゲン原子又は水素原子、Ａが水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンであるピリダジノン化合物（Ｉ）が好ましい。
【００１９】
さらに、より好ましいピリダジノン化合物（Ｉ）として、４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン及び４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンが挙げられる。
【００２０】
本発明におけるピリダジノン化合物（Ｉ）には、立体及び光学異性体も包含される。
【００２１】
尚、ピリダジノン化合物（Ｉ）は、例えば、特公平７−１０７０５５号公報に開示の方法等により製造することができる。
【００２２】
ピリダジノン化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。また、ピリダジノン化合物（Ｉ）は、公知の手段により上記の塩とすることができる。
【００２３】
本発明に用いられる有機酸としては、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸等が挙げられるが、特にクエン酸が好ましい。有機酸の配合量は、ピリダジノン化合物類１重量部に対して、０．０５〜２０重量部が好ましい。
【００２４】
有機酸の配合時期については特に限定されるものではなく、造粒前、あるいは造粒後の打錠前でもよいが、ピリダジノン化合物類の吸収性の観点から、造粒前に配合するのが好ましい。
【００２５】
ピリダジノン化合物類に有機酸を配合することにより、ピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性が改善され、熱、光、湿度等に対して安定な経口製剤を得ることができる。
【００２６】
本発明の経口製剤の調製に際しては、ピリダジノン化合物類は、粉砕されていることが好ましい。ピリダジノン化合物類は、原末の状態では平均粒子径が約２０μｍであるが、通常の手法で粉砕することにより、平均粒子径を約７〜１０μｍにすることができる。ピリダジノン化合物類の微粉化は、溶出性や吸収性の向上に寄与する。
【００２７】
本発明の経口製剤は、慣用手段によって、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等を使用して、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等に製剤化されたものである。使用される賦形剤等は特に限定されるものではない。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。賦形剤として乳糖を用いた場合や、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合には、予想外にも製剤の着色の問題が懸念されたので、他の賦形剤、結合剤を使用するのが好ましい。好ましい賦形剤として具体的には、結晶セルロース、コーンスターチ、マンニトール等が挙げられ、好ましい結合剤として具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
【００２８】
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の各配合量は、ピリダジノン化合物類１重量部に対して、それぞれ１０〜１５０重量部、０．５〜１０重量部、１〜２０重量部、０．１〜１．５重量部が好ましい。
【００２９】
本発明の組成物の剤型は限定されるものではないが、錠剤が好ましい。
錠剤を調製する場合、各成分の混和物に約５〜３５％（ｗ／ｗ）の水を添加し、ハイスピードミキサー等を用いて攪拌造粒法により造粒した後に打錠する湿式造粒打錠法や、各成分を均等に混合した後に圧縮成型する直接打錠法等を採用することができる。尚、錠剤には防湿性を高めるために、市販のＨＡ「三共」（三共社製）等のコーティング基剤を用いてコーティングを施すことが好ましい。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明を詳細に説明するため実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３１】
以下の実施例及び実験例においては、ピリダジノン化合物類として、常法に従って製造された４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（以下、単に「ピリダジノン塩酸塩」という。）を用いた。
【００３２】
実施例１
主薬としてピリダジノン塩酸塩を１０．０ｍｇ、有機酸としてクエン酸（昭和化工社製）を５．０ｍｇ、賦形剤として乳糖を１２３．０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製）を４．０ｍｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（アクチゾル、旭化成社製）を７．０ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）を１．０ｍｇ含有する錠剤を調製した。
【００３３】
錠剤の調製は湿式造粒打錠法で行い、主薬、有機酸、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合し、約１２％（ｗ／ｗ）の水を添加し、攪拌造粒法により造粒した。その後、乾燥（８０℃、約３０分間）し、３２ｍｅｓｈで篩過して、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末に滑沢剤及び崩壊剤を混合した後、７．５ｍｍφ、普通Ｒ面の臼、杵を用いて打錠し、錠剤とした。
【００３４】
主薬のピリダジノン塩酸塩は、原末をターボミル粉砕機（ＴＪ−６０、ターボ工業社製）を用いて乾式粉砕した物を用いた（空気圧７．５〜８．５ｋｇ／ｃｍ² 、フィード・コントロール８．０〜８．５）。原末の平均粒子径は約２０μｍであったが、得られたターボミル粉砕品は、平均粒子径が約７μｍであった。平均粒子径は、粒子径測定装置（ＣＩＳ−１、ＧＡＬＡＩ社製）を用いて三回測定し、その平均値を求めた（以下、同様）。
【００３５】
実施例２
クエン酸の配合量を１５．０ｍｇに、乳糖の配合量を１１３．０ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００３６】
実施例３
クエン酸の配合量を５０．０ｍｇに、乳糖の配合量を７８．０ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００３７】
実施例４
クエン酸の配合量を７．５ｍｇに、乳糖の配合量を１２０．５ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００３８】
実施例５
主薬としてピリダジノン塩酸塩を１０．０ｍｇ、有機酸としてクエン酸（昭和化工社製）を１５．０ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成社製）を１１３．０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）を４．０ｍｇ、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学社製）を７．０ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを１．０ｍｇ含有する錠剤を、実施例１と同様にして調製した。
【００３９】
主薬のピリダジノン塩酸塩は、原末をピンミル粉砕機（微粉砕機コロプレックス１６０Ｚ、パウレックス社製）を用いた（ピン回転数９０００ｒｐｍ、供給スリット幅約１ｃｍ、仕込み量５００ｇ）。ピンミル粉砕品の平均粒子径は、約１０μｍであった。
【００４０】
実施例６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合せずに、結晶セルロースの配合量を９０．０ｍｇに変更し、崩壊剤として部分α化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）を３０．０ｍｇ配合した以外は、実施例５と同様にして、錠剤を得た。
【００４１】
実施例７
結晶セルロースの配合量を５６．５ｍｇに変更し、賦形剤としてコーンスターチ（松谷化学工業社製）を５６．５ｍｇ配合し、さらにクエン酸の配合を乾燥、篩過後に行った以外は、実施例５と同様にして、錠剤を得た。
【００４２】
実施例８
結晶セルロースの配合量を４５．０ｍｇに変更し、コーンスターチを４５．０ｍｇ配合した以外は、実施例６と同様にして、錠剤を得た。
【００４３】
実施例９
コーンスターチをＤ−マンニトール（東和化成社製）に変更した以外は、実施例８と同様にして、錠剤を得た。
【００４４】
実施例１０
主薬としてピリダジノン塩酸塩を１０．０ｍｇ、有機酸としてクエン酸を１５．０ｍｇ、賦形剤として結晶セルロースを７５．０ｍｇ、乳糖を１５．０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを４．０ｍｇ、崩壊剤として部分α化デンプンを３０．０ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを１．０ｍｇ含有する錠剤を調製した。
【００４５】
錠剤の調製は直接打錠法で行った。具体的には、主薬と有機酸とを混合し、実施例５と同様にピンミル粉砕し、それぞれ篩過された賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合した。さらに滑沢剤を配合し、打錠用粉末を得、７．５ｍｍφ、普通Ｒ面の臼、杵を用いて打錠し、錠剤とした。
【００４６】
実施例１１〜１３
実施例１に記載の湿式造粒打錠法にて、表１に記載の組成を有する素錠を調製し、コーティング剤〔コーティング基剤（ＨＡ「三共」、三共社製）及びトリアセチン〕を用いて、パンコーティング法によりフィルムコーティング錠を調製した。
【００４７】
【表１】

【００４８】
参考例１
クエン酸を配合せずに、乳糖の配合量を１２８．０ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００４９】
参考例２
クエン酸を配合せずに、乳糖の配合量を１２７．０ｍｇに変更し、さらに界面活性剤としてシュガーエステル（ＤＫエステルＳＳ、第一工業製薬社製）を１．０ｍｇ配合した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００５０】
参考例３〜５
ピリダジノン塩酸塩の原末２ｇと、種々の水溶性高分子１０ｇとを混合し、メタノール又はメタノール／ジクロロメタン（１／１）混液を添加して、５０℃で加温下溶解した。ロータリーエバポレータで５０℃で蒸発乾固した後、６０℃で一晩減圧乾燥した。乾燥物を小型粉砕器で粉砕後、さらに６０℃で一晩減圧乾燥して、非晶形製剤とした。水溶性高分子として、ポリビニルピロリドンビニルアセテート（コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５、信越化学社製）を用い、順次参考例３，４，５とした。
【００５１】
実験例１（溶出試験）
実施例１〜３及び参考例１の錠剤について、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）における溶出試験を行った。試験は第十二改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従って、回転数１００ｒｐｍ、試験液量９００ｍｌ、サンプリング及び補充液量１０ｍｌにて行った。
【００５２】
試料を１５，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離後、上清０．５ｍｌに内標準溶液０．５ｍｌを添加し、ＨＰＬＣ法で測定した。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
【００５３】
〔ＨＰＬＣ条件〕
標準溶液：ピリダジノン塩酸塩０．０２０ｇを精密に量り、メタノールに溶かして正確に２０ｍｌとした。この液１ｍｌを正確にとり、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を加えて正確に１００ｍｌとした。この液０．５ｍｌに内標準溶液０．５ｍｌを添加し、標準溶液とした。
【００５４】
内標準溶液：２−アセトナフトン（５μｇ／ｍｌ）をメタノール・アセトニトリル混液（１５：９）に溶かして、内標準溶液とした。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム：Nucleosil 100-5-Ｃ18（φ４．６×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
カラム温度：４０℃
移動相：水・メタノール・アセトニトリル混液（６：５：３）
流速：１．４ｍｌ／ｍｉｎ
分析時間：２０分
注入量：１０μｌ
【００５５】
溶出率と溶出時間との関係を図１に示す。図１に示されるように、クエン酸を配合した錠剤は、いずれもクエン酸を含まない錠剤よりも速やかな溶出パターンを示した。
【００５６】
実験例２（吸収性試験）
実施例２及び参考例１〜５の製剤について、ビーグル犬を用いた吸収性試験を行った。吸収性試験は、製剤投与前２０時間絶食させたビーグル犬（体重約１０〜１２ｋｇ、ｎ＝５又は１０）に１０ｍｇ／体重ｋｇを投与し、製剤投与後５時間絶食させ、製剤投与後の血漿中薬物濃度を経時的に測定することにより行った。血漿中薬物濃度の測定は、常法に従ってＨＰＬＣ法により行った。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
【００５７】
〔ＨＰＬＣ条件〕
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８６ｎｍ）
カラム：Superspher RP-18e （φ４．０×２５０ｍｍ、Merck 社製）
ガードカラム：Lichrospher ＲＰ−１８ｅ（φ４．０×４．０ｍｍ、５μｍ、Merck 社製）
移動相：ＣＨ₃ ＣＮ／１０ｍＭＣＨ₃ ＣＯＯＮａ＝４２／５８
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：５０℃
分析時間：３０分
注入量：３０μｌ
【００５８】
表２に、製剤投与後の最高血漿中薬物濃度（Ｃmax ）を示す。
【００５９】
【表２】

【００６０】
ビーグル犬における各製剤のＢＡを図２に示す。実施例２の錠剤では、ＢＡが約３０％であり、ピリダジノン塩酸塩の原末の約３倍の吸収性を示した。一方、参考例の製剤におけるＢＡは、最も良好な製剤で約２０％程度であった。また、個体間のばらつきについては、実施例２の錠剤は参考例の製剤に比べ、１／２以下に改善された。
【００６１】
さらに実施例２の錠剤について、食後投与による吸収性試験を行った。錠剤投与３０分前に標準固形飼料を約３００ｇ与える以外は、上記の絶食投与と同様に行った。食後投与による吸収性の結果を絶食投与の場合の結果とともに表３に記載する。
【００６２】
【表３】

【００６３】
食後投与でも、平均ＢＡは２９％と、絶食投与の場合と同様の値を示した。
【００６４】
【発明の効果】
ピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性が改善された、熱、光、湿度等に対して安定な経口製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実験例１の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図２】実験例２のビーグル犬におけるＢＡの結果を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an oral preparation containing, as an active ingredient, a pyridazinone compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter also collectively referred to as “pyridazinone compounds”). .
[0002]
Formula (I)
[0003]
[Chemical formula 2]

[0004]
[Wherein R ¹ , R ² and R ³ each independently represents a hydrogen atom or lower alkyl, X represents a halogen atom, cyano or hydrogen atom, Y represents a halogen atom, trifluoromethyl or hydrogen atom, A Represents an alkylene having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group. ]
[0005]
[Prior art]
The pyridazinone compounds in the present invention are known in the literature and have excellent platelet aggregation inhibitory action, cardiotonic action, vasodilatory action, anti-SRS-A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) action, thromboxane A ₂ synthase inhibitory action and the like. It is known that it is a drug expected as an antiplatelet agent or the like (see Japanese Patent Publication No. 7-107055 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-285869).
[0006]
The inventors of the present invention conducted various studies on the oral formulation of pyridazinone compounds. (1) Although pyridazinone compounds are relatively stable against heat, light, humidity, etc., they are soluble in water. The pH decreases around pH 4 and is extremely insoluble in the vicinity of neutrality. Therefore, drug dissolution after oral administration is low. (2) Absorption in dogs is fast and bioavailability (below) , "BA") was as low as around 10%, and there was a large variation among individuals. Accordingly, it has been found that there is a need to solve these dissolution and absorption problems in the oral formulation of pyridazinone compounds.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above prior art, an object of the present invention is to provide an oral preparation with improved dissolution and absorption of pyridazinone compounds.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have not been able to obtain a sufficient effect by a general formulation method, but if an organic acid is contained in the formulation, the dissolution property of pyridazinone compounds can be improved. And it discovered that the improvement of an absorptivity could be achieved, and came to complete this invention.
[0009]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[0010]
[Chemical 3]

[0011]
[Wherein R ¹ , R ² and R ³ each independently represents a hydrogen atom or lower alkyl, X represents a halogen atom, cyano or hydrogen atom, Y represents a halogen atom, trifluoromethyl or hydrogen atom, A Represents an alkylene having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group. ]
[0012]
A pyridazinone compound [hereinafter also referred to as “pyridazinone compound (I)”. Or an pharmaceutically acceptable salt thereof and an organic acid.
[0013]
Each symbol used in this specification will be described below. The lower alkyl in R ¹ , R ² and R ³ has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , Isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like. Preferred R ¹ and R ² are each a hydrogen atom, and preferred R ³ is a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0014]
Specific examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in R ³ include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like.
[0015]
The halogen atom in X and Y means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferred X includes a halogen atom, and preferred Y includes a halogen atom and a hydrogen atom.
[0016]
The alkylene having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group in A may be linear or branched, and specifically, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene. 2,2-dimethylethylene, 2,2-diethylethylene, 2,2-di-n-propylethylene, hydroxymethylene, 1-hydroxyethylene, 2-hydroxyethylene, 3-hydroxypropylene and the like. Preferable A includes alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
[0017]
In general formula (I), the bonding position of the methylene group and the pyridine ring is not particularly limited, but is preferably the third position with respect to the nitrogen atom of the pyridine ring. Y may be bonded to any position on the benzene ring, but is preferably the 4-position.
[0018]
In general formula (I), pyridazinone compound (I) in which R ¹ is a hydrogen atom is preferred.
In particular, in general formula (I), R ¹ and R ² are hydrogen atoms, R ³ is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, X is a halogen atom, Y is a halogen atom or a hydrogen atom, and A is substituted with a hydroxyl group Pyridazinone compound (I) which is an alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may be present is preferable.
[0019]
Furthermore, as a more preferable pyridazinone compound (I), 4-bromo-6- (3-phenylpropoxy) -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-chloro-6- (3- Phenylpropoxy) -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-chloro-6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 ( 2H) -pyridazinone, 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-bromo-6- (2,2- Dimethyl-3-phenylpropoxy) -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-chloro-6- (2,2-dimethyl-3-phenyl) (Ropoxy) -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethylpropoxy] -5- (3-pyridylmethyl) Amino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-chloro-6- [3- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethylpropoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-Bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-chloro-6- [3- (4- Chlorophenyl) -3-hydroxypropoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone, 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -2- Roxypropoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone and 4-chloro-6- [3- (4-chlorophenyl) -2-hydroxypropoxy] -5- (3-pyridylmethylamino ) -3 (2H) -pyridazinone.
[0020]
The pyridazinone compound (I) in the present invention includes stereo and optical isomers.
[0021]
The pyridazinone compound (I) can be produced, for example, by the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 7-107055.
[0022]
Examples of the pharmacologically acceptable salt of pyridazinone compound (I) include salts with inorganic acids (hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, etc.), salts with organic acids (acetates) Succinate, maleate, fumarate, malate, tartrate, etc.). The pyridazinone compound (I) can be converted to the above salt by a known means.
[0023]
Examples of the organic acid used in the present invention include citric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, and citric acid is particularly preferable. The compounding amount of the organic acid is preferably 0.05 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the pyridazinone compounds.
[0024]
The blending time of the organic acid is not particularly limited, and may be before granulation or before tableting after granulation, but is preferably blended before granulation from the viewpoint of absorbability of pyridazinone compounds.
[0025]
By blending an organic acid with the pyridazinone compounds, the dissolution and absorption of the pyridazinone compounds are improved, and an oral preparation that is stable against heat, light, humidity, etc. can be obtained.
[0026]
In preparing the oral preparation of the present invention, the pyridazinone compounds are preferably pulverized. Pyridazinone compounds have an average particle size of about 20 μm in the bulk state, but can be made to have an average particle size of about 7 to 10 μm by pulverization by an ordinary method. The pulverization of pyridazinone compounds contributes to the improvement of dissolution and absorption.
[0027]
The oral preparation of the present invention is formulated into tablets, capsules, powders, granules, pills, etc. by conventional means using excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. It is. The excipient used is not particularly limited. Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like. Examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl starch, and polyvinylpyrrolidone. Examples of disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethyl cellulose / calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, partial α Examples thereof include modified starch. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, and the like. When lactose was used as an excipient or hydroxypropylcellulose was used as a binder, there was an unexpected concern about coloration of the formulation. Use other excipients and binders. Is preferred. Specific examples of preferable excipients include crystalline cellulose, corn starch, and mannitol. Specific examples of preferable binders include hydroxypropyl methylcellulose.
[0028]
Each compounding amount of the excipient, binder, disintegrant, and lubricant is 10 to 150 parts by weight, 0.5 to 10 parts by weight, 1 to 20 parts by weight, respectively, per 1 part by weight of the pyridazinone compounds. 0.1-1.5 weight part is preferable.
[0029]
The dosage form of the composition of the present invention is not limited, but tablets are preferred.
When preparing tablets, wet granulation in which about 5 to 35% (w / w) of water is added to the mixture of each component, granulated by agitation granulation method using a high speed mixer or the like, and then tableted. A tableting method, a direct tableting method in which each component is uniformly mixed and then compression-molded can be employed. The tablet is preferably coated with a coating base such as commercially available HA “Sankyo” (manufactured by Sankyo Co., Ltd.) in order to enhance moisture resistance.
[0030]
【Example】
Hereinafter, examples and experimental examples will be given to describe the present invention in detail, but the present invention is not limited to these examples.
[0031]
In the following Examples and Experimental Examples, 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (prepared according to a conventional method) as pyridazinone compounds. 2H) -pyridazinone hydrochloride (hereinafter simply referred to as “pyridazinone hydrochloride”) was used.
[0032]
Example 1
10.0 mg pyridazinone hydrochloride as the active ingredient, 5.0 mg citric acid (made by Showa Kako) as the organic acid, 123.0 mg lactose as the excipient, hydroxypropylcellulose (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) as the binder Manufactured tablets), 7.0 mg of croscarmellose sodium (actisol, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) as a disintegrant, and 1.0 mg of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd.) as a lubricant were prepared.
[0033]
Tablets are prepared by the wet granulation tableting method. The main drug, organic acid, excipient, binder and disintegrant are mixed, about 12% (w / w) water is added, and the stirring granulation method is used. Granulated. Thereafter, it was dried (80 ° C., about 30 minutes) and sieved with 32 mesh to obtain a tableting powder. A lubricant and a disintegrant were mixed with the obtained powder for tableting, and then tableted with a mortar and pestle of 7.5 mmφ, usually R surface, to obtain tablets.
[0034]
The active ingredient pyridazinone hydrochloride was obtained by dry milling the bulk powder using a turbo mill (TJ-60, manufactured by Turbo Kogyo Co., Ltd.) (air pressure 7.5 to 8.5 kg / cm ² , feed control 8). 0.0-8.5). The average particle size of the bulk powder was about 20 μm, but the obtained turbo mill pulverized product had an average particle size of about 7 μm. The average particle size was measured three times using a particle size measuring device (CIS-1, manufactured by GALAI), and the average value was obtained (hereinafter the same).
[0035]
Example 2
A tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of citric acid was changed to 15.0 mg and the amount of lactose was changed to 113.0 mg.
[0036]
Example 3
A tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of citric acid was changed to 50.0 mg and the amount of lactose was changed to 78.0 mg.
[0037]
Example 4
A tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of citric acid was changed to 7.5 mg and the amount of lactose was changed to 120.5 mg.
[0038]
Example 5
10.0 mg pyridazinone hydrochloride as the active ingredient, 15.0 mg citric acid (Showa Chemical Industries) as the organic acid, 113.0 mg crystalline cellulose (Avicel PH101, Asahi Kasei) as the excipient, and hydroxypropyl as the binder 4.0 mg of methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 7.0 mg of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) as a disintegrant, and 1. 1 mg of magnesium stearate as a lubricant. A tablet containing 0 mg was prepared as in Example 1.
[0039]
The active ingredient pyridazinone hydrochloride was obtained by using a pin mill pulverizer (fine pulverizer Coroplex 160Z, manufactured by Paulex, Inc.) (pin rotation speed: 9000 rpm, supply slit width: about 1 cm, preparation amount: 500 g). The average particle size of the pulverized pin mill was about 10 μm.
[0040]
Example 6
Example except that the blending amount of crystalline cellulose was changed to 90.0 mg without blending low-substituted hydroxypropylcellulose, and 30.0 mg of partially pregelatinized starch (PCS, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) was blended as a disintegrant. In the same manner as in 5, tablets were obtained.
[0041]
Example 7
Example except that the blending amount of crystalline cellulose was changed to 56.5 mg, 56.5 mg of corn starch (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) was blended as an excipient, and citric acid was blended after drying and sieving. In the same manner as in 5, tablets were obtained.
[0042]
Example 8
A tablet was obtained in the same manner as in Example 6 except that the amount of crystalline cellulose was changed to 45.0 mg and 45.0 mg of corn starch was added.
[0043]
Example 9
Tablets were obtained in the same manner as in Example 8, except that corn starch was changed to D-mannitol (manufactured by Towa Kasei Co., Ltd.).
[0044]
Example 10
10.0 mg pyridazinone hydrochloride as the active ingredient, 15.0 mg citric acid as the organic acid, 75.0 mg crystalline cellulose as the excipient, 15.0 mg lactose, 4.0 mg hydroxypropylmethylcellulose as the binder, disintegrant A tablet containing 30.0 mg of partially pregelatinized starch and 1.0 mg of magnesium stearate as a lubricant was prepared.
[0045]
Tablets were prepared by a direct tableting method. Specifically, the main agent and the organic acid were mixed, pin milled in the same manner as in Example 5, and the sieved excipient, binder and disintegrant were mixed. Further, a lubricant was blended to obtain a tableting powder, and tableting was performed using a 7.5 mmφ, normal R-side mortar and scissors to obtain tablets.
[0046]
Examples 11-13
A plain tablet having the composition shown in Table 1 was prepared by the wet granulation tableting method described in Example 1, and a coating agent [coating base (HA “Sankyo”, manufactured by Sankyo Co., Ltd.) and triacetin] was used. Film-coated tablets were prepared by the pan coating method.
[0047]
[Table 1]

[0048]
Reference example 1
A tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of lactose was changed to 128.0 mg without adding citric acid.
[0049]
Reference example 2
Example except that the amount of lactose was changed to 127.0 mg without adding citric acid, and 1.0 mg of sugar ester (DK Ester SS, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) was added as a surfactant. In the same manner as in 1, tablets were obtained.
[0050]
Reference Examples 3-5
2 g of the raw powder of pyridazinone hydrochloride and 10 g of various water-soluble polymers were mixed, and methanol or methanol / dichloromethane (1/1) mixed solution was added and dissolved at 50 ° C. with heating. After evaporating to dryness with a rotary evaporator at 50 ° C., the mixture was dried under reduced pressure at 60 ° C. overnight. The dried product was pulverized with a small pulverizer and further dried under reduced pressure at 60 ° C. overnight to obtain an amorphous preparation. As the water-soluble polymer, polyvinyl pyrrolidone vinyl acetate (Collidon VA64, manufactured by BASF), hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were used, and Reference Examples 3, 4, and 5 were sequentially used. .
[0051]
Experimental example 1 (dissolution test)
The tablets of Examples 1 to 3 and Reference Example 1 were subjected to a dissolution test in a phosphate buffer (pH 6.8). The test was conducted according to the 12th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method) at a rotation speed of 100 rpm, a test solution amount of 900 ml, sampling and a replenishment solution amount of 10 ml.
[0052]
The sample was centrifuged at 15,000 rpm for 10 minutes, 0.5 ml of the internal standard solution was added to 0.5 ml of the supernatant, and measurement was performed by HPLC. The conditions of HPLC are as follows.
[0053]
[HPLC conditions]
Standard solution: 0.020 g of pyridazinone hydrochloride was accurately weighed and dissolved in methanol to make exactly 20 ml. 1 ml of this solution was accurately taken, and phosphate buffer (pH 6.8) was added to make exactly 100 ml. 0.5 ml of the internal standard solution was added to 0.5 ml of this solution to obtain a standard solution.
[0054]
Internal standard solution: 2-acetonaphthone (5 μg / ml) was dissolved in a methanol / acetonitrile mixture (15: 9) to prepare an internal standard solution.
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 290 nm)
Column: Nucleosil 100-5-C18 (φ4.6 × 250mm, manufactured by GL Science)
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: Water / methanol / acetonitrile mixture (6: 5: 3)
Flow rate: 1.4ml / min
Analysis time: 20 minutes Injection volume: 10 μl
[0055]
The relationship between the elution rate and elution time is shown in FIG. As shown in FIG. 1, all tablets containing citric acid showed a faster dissolution pattern than tablets without citric acid.
[0056]
Experimental Example 2 (Absorptivity test)
About the formulation of Example 2 and Reference Examples 1-5, the absorptivity test using a beagle dog was done. In the absorption test, 10 mg / kg body weight was administered to a beagle dog (body weight of about 10 to 12 kg, n = 5 or 10) fasted for 20 hours before administration of the preparation, fasted for 5 hours after the preparation administration, and plasma after administration of the preparation. This was done by measuring the intermediate drug concentration over time. The plasma drug concentration was measured by the HPLC method according to a conventional method. The conditions of HPLC are as follows.
[0057]
[HPLC conditions]
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 286 nm)
Column: Superspher RP-18e (φ4.0 × 250mm, manufactured by Merck)
Guard column: Lichrospher RP-18e (φ4.0 × 4.0 mm, 5 μm, manufactured by Merck)
Mobile _{phase: CH 3 CN / 10mMCH 3 COONa} = 42/58
Flow rate: 1.0 ml / min
Column temperature: 50 ° C
Analysis time: 30 minutes Injection volume: 30 μl
[0058]
Table 2 shows the maximum plasma drug concentration (Cmax) after administration of the preparation.
[0059]
[Table 2]

[0060]
The BA of each formulation in beagle dogs is shown in FIG. In the tablet of Example 2, the BA was about 30%, and the absorbability was about 3 times that of pyridazinone hydrochloride bulk powder. On the other hand, BA in the preparation of Reference Example was about 20% with the best preparation. Regarding the variation among individuals, the tablet of Example 2 was improved to ½ or less compared to the preparation of Reference Example.
[0061]
Further, the tablet of Example 2 was subjected to an absorption test by postprandial administration. It was performed in the same manner as the above-mentioned fasting administration except that about 300 g of standard solid feed was given 30 minutes before tablet administration. Table 3 shows the results of absorbability by postprandial administration together with the results of fasting administration.
[0062]
[Table 3]

[0063]
Even after administration, the average BA was 29%, which was the same value as in the case of fasting administration.
[0064]
【The invention's effect】
It is possible to provide an oral preparation that is stable against heat, light, humidity, etc., with improved dissolution and absorption of pyridazinone compounds.
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing the results of a dissolution test in Experimental Example 1. FIG.
FIG. 2 is a graph showing the results of BA in the beagle dog of Experimental Example 2.

Claims (6)

Contains pyridazinone compound represented by 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) -pyridazinone hydrochloride , crystalline cellulose, and citric acid An oral preparation in which the amount of citric acid is 0.05 to 20 parts by weight per 1 part by weight of the pyridazinone compound. Oral formulation of claim 1 Symbol placement pyridazinone compounds are pulverized. The oral preparation according to claim 1 or 2, wherein hydroxypropylmethylcellulose is used as a binder. The oral preparation according to any one of claims 1 to 3 , wherein the dosage form is a tablet. The oral preparation according to claim 4, which is provided with a moisture-proof coating. The oral preparation according to any one of claims 1 to 5 , wherein the amount of citric acid is 0.5 to 5 parts by weight per 1 part by weight of the pyridazinone compound.

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