JP2813792B2 - Preparation for oral administration of irsogladine maleate and its production method - Google Patents
Preparation for oral administration of irsogladine maleate and its production methodInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、マレイン酸イルソグラ
ジン製剤に関し、さらに詳細には、強い抗潰瘍作用を有
するマレイン酸イルソグラジンを有効成分とする経口投
与用製剤およびその製造法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an irsogladine maleate preparation, and more particularly, to an orally administered preparation containing irsogladine maleate having a strong antiulcer activity as an active ingredient and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】マレイン酸イルソグラジンは強い抗潰瘍
作用を有する化合物であるが、溶解度が低く、その結晶
サイズによって溶解速度が大きく変動するため、そのま
ま投与すると用量依存性を欠き、不安定な薬効しか示さ
ないことが知られている。そこで、マレイン酸イルソグ
ラジンを微粉砕し、平均粒子径を２０μｍ以下にするこ
とにより、溶解速度が改善された製剤が得られることが
報告されている（特公昭５９−２５７６５号公報）。2. Description of the Related Art Irsogladine maleate is a compound having a strong antiulcer activity, but its solubility is low and its dissolution rate varies greatly depending on its crystal size. It is known not to show. Therefore, it has been reported that a pharmaceutical preparation having an improved dissolution rate can be obtained by pulverizing irsogladine maleate to have an average particle size of 20 μm or less (Japanese Patent Publication No. 59-25765).
【０００３】しかしながら、薬物結晶の微粉砕処理で
は、粉砕後の結晶粒子の大きさがばらつくことがあるた
め、ロット間で粉砕薬物の溶解速度に差が生じ、薬物の
放出が均一に制御出来ず、薬効発現に大きな差が生ずる
ことが懸念される。However, in the case of fine pulverization of a drug crystal, since the size of crystal particles after pulverization may vary, the dissolution rate of the pulverized drug differs between lots, and the release of the drug cannot be controlled uniformly. There is a concern that a large difference may occur in the expression of the medicinal effect.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】従って、投与後すみや
かに溶解し、しかもロット間のばらつきが少なく、一定
速度で溶解するマレイン酸イルソグラジン経口投与用製
剤の開発が望まれていた。Accordingly, it has been desired to develop a formulation for oral administration of irsogladine maleate which dissolves immediately after administration, dissolves at a constant rate with little variation between lots.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実情に
鑑み、マレイン酸イルソグラジンの溶解速度の制御につ
いて鋭意研究を行った結果、マレイン酸イルソグラジン
を特定の担体とともに処理し、固溶体を形成せしめるこ
とによって、一定の速度ですみやかに溶解させうること
を見出し本発明を完成した。Means for Solving the Problems In view of the above circumstances, the present inventors have conducted intensive studies on the control of the dissolution rate of irsogladine maleate. As a result, the irsogladine maleate is treated with a specific carrier to form a solid solution. As a result, they have found that they can be rapidly dissolved at a constant rate, and have completed the present invention.
【０００６】すなわち、本発明の目的は、マレイン酸イ
ルソグラジンと薬物的に不活性な担体との固溶体を含有
することを特徴とするマレイン酸イルソグラジンの経口
投与用製剤を提供することである。[0006] That is, an object of the present invention is to provide a preparation for oral administration of irsogladine maleate, which comprises a solid solution of irsogladine maleate and a pharmaceutically inert carrier.
【０００７】また、本発明の他の目的は、マレイン酸イ
ルソグラジンと薬物的に不活性な担体とを固溶体とし、
次いでこれを造粒、成型することを特徴とするマレイン
酸イルソグラジンの経口投与用製剤の製造方法を提供す
ることである。Another object of the present invention is to provide a solid solution comprising irsogladine maleate and a pharmaceutically inert carrier,
Next, it is intended to provide a method for producing a preparation for oral administration of irsogladine maleate, which is characterized by granulating and molding the same.
【０００８】本明細書において「固溶体」とは、固体溶
媒（薬物的に不活性な担体）中にマレイン酸イルソグラ
ジンが溶解した状態をいい、固溶体中のマレイン酸イル
ソグラジンは非晶質化して存在する。したがって、固溶
体の形成は非晶質化を目安に判定できる。そして、この
固溶体中においては、分子レベルでマレイン酸イルソグ
ラジンと担体が融合し、均質な状態になっているものと
考えられる。[0008] As used herein, the term "solid solution" refers to a state in which irsogladine maleate is dissolved in a solid solvent (a pharmaceutically inert carrier), and irsogladine maleate in the solid solution is present in an amorphous state. . Therefore, the formation of a solid solution can be determined with reference to amorphousization. Then, in this solid solution, it is considered that irsogladine maleate and the carrier are fused at a molecular level and are in a homogeneous state.
【０００９】本発明で用いる固溶体は、例えば乾式法ま
たは湿式法により形成せしめることができる。このう
ち、乾式法は、例えばマレイン酸イルソグラジンと薬物
的に不活性な担体を任意の割合で混合し、ボールミル、
振動ボールミル等を用いて室温で２４時間程度粉砕する
ことにより行なわれる。The solid solution used in the present invention can be formed by, for example, a dry method or a wet method. Among them, the dry method is, for example, mixing irsogladine maleate and a pharmaceutically inert carrier at an arbitrary ratio, and using a ball mill,
Pulverization is performed at room temperature for about 24 hours using a vibration ball mill or the like.
【００１０】また、湿式法は、例えばマレイン酸イルソ
グラジンと薬物的に不活性な担体とを有機溶媒、水また
は水と有機溶媒との混合溶媒に溶解した後、溶媒留去す
るか、あるいは、マレイン酸イルソグラジンを有機溶
媒、水または水と有機溶媒との混合溶媒に溶解した後、
薬物的に不活性な担体に吸着させ乾燥することにより行
なうことができる。In the wet method, for example, after dissolving irsogladine maleate and a pharmaceutically inactive carrier in an organic solvent, water or a mixed solvent of water and an organic solvent, the solvent is distilled off, After dissolving irsogladine acid in an organic solvent, water or a mixed solvent of water and an organic solvent,
It can be carried out by adsorbing on a pharmaceutically inert carrier and drying.
【００１１】なお、湿式法では有機溶媒が製品中に残存
する可能性があり、有機溶媒の人体への影響を考慮する
と、溶媒を用いない乾式法が望ましい。また、溶媒を除
去するためのエネルギーの節減の観点からも、溶媒を用
いない乾式法がより経済的である。In the wet method, an organic solvent may remain in the product, and in consideration of the effect of the organic solvent on the human body, a dry method using no solvent is desirable. Also, from the viewpoint of saving energy for removing the solvent, the dry method using no solvent is more economical.
【００１２】固溶体の形成に用いる薬物的に不活性な担
体としては、例えばポリビニルピロリドン、架橋結合ポ
リビニルピロリドン、セルロース誘導体等を用いること
ができる。架橋結合ポリビニルピロリドンの具体例とし
ては、クロスポビドン等を、セルロース誘導体の具体例
としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセ
ルロース等をそれぞれ挙げることができる。これらは市
販品を利用することができ、また、一種または二種以上
を組合せて使用することができる。As the pharmaceutically inert carrier used for forming the solid solution, for example, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cellulose derivative and the like can be used. Specific examples of the crosslinked polyvinylpyrrolidone include crospovidone and the like, and specific examples of the cellulose derivative include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and ethylcellulose. These can use a commercial item, and can also be used individually or in combination of 2 or more types.
【００１３】固溶体の形成に当り、薬物的に不活性な担
体は、マレイン酸イルソグラジン１部に対し、０.１〜
２００部程度配合することができ、特に１〜３０部程度
配合することが好ましい。In forming the solid solution, the pharmaceutically inert carrier is 0.1 to 1 part of irsogladine maleate.
About 200 parts can be blended, and it is particularly preferable to blend about 1 to 30 parts.
【００１４】以上の如くして調製された固溶体は、更に
必要に応じて公知の方法で造粒、成型することにより、
各種の経口投与用の剤型、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤などとすることができる。The solid solution prepared as described above may be further granulated and molded by a known method, if necessary.
Various oral administration dosage forms, for example, tablets, granules, fine granules, capsules and the like can be used.
【００１５】製剤化にあたっては、通常医薬の製剤化に
用いられる種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範
囲内において配合することができる。 例えば、賦形剤
として乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、結晶セルロース、精製白糖、
リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム等を、結合
剤としてヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化
デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等
を、崩壊剤としてカルメロースカルシウム、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリ
ウム等を、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、硬化
油、マクロゴール等を、コーティング剤としてヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマ
ー、酸化チタン等を配合することができる。In formulating, various additives usually used for formulating pharmaceuticals can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention. For example, as an excipient, lactose, D-mannitol, corn starch, potato starch, crystalline cellulose, purified sucrose,
Calcium hydrogen phosphate, calcium citrate, etc., hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc. as a binder, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, etc. as a disintegrant, Magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, hardened oil, macrogol and the like can be blended as a lubricant, and hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, titanium oxide and the like can be blended as a coating agent.
【００１６】[0016]
【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるも
のでない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００１７】実 施 例 １ マレイン酸イルソグラジン製剤の製造（１）：以下の処
方により錠剤を製造した。 ＜処方＞ 配合量（ｍｇ） マレイン酸イルソグラジン ２ クロスポビドン* ８ 乳糖 ８１.０５ トウモロコシデンプン １３ 結晶セルロース ２３ ヒドロキシプロピルセルロース ２.３ ステアリン酸マグネシウム ０.６５ ───────────────────────────── 合 計 １３０ *コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）Example 1 Production of irsogladine maleate preparation (1): A tablet was produced according to the following formulation. <Prescription> Compounding amount (mg) Irsogladine maleate 2 Crospovidone * 8 Lactose 81.05 Corn starch 13 Crystalline cellulose 23 Hydroxypropylcellulose 2.3 Magnesium stearate 0.65 ───────────────── Total 130 * Kollidon CL (BASF)
【００１８】＜製法＞マレイン酸イルソグラジンとクロ
スポビドンを固溶体となるまで混合粉砕し、これに乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースを混合し、
ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、造粒し
た。乾燥後整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え、
打錠し、錠剤を得た。<Production method> Ilsogladine maleate and crospovidone are mixed and ground until a solid solution is formed, and lactose, corn starch and crystalline cellulose are mixed with this,
An aqueous solution of hydroxypropylcellulose was added and granulated. After drying, sieving, adding magnesium stearate,
Tableting was performed to obtain tablets.
【００１９】実 施 例 ２ マレイン酸イルソグラジン製剤の製造（２）：以下の処
方により散剤を製造した。 ＜処方＞ 配合量（ｍｇ） マレイン酸イルソグラジン ８ クロスポビドン* ３２ 乳糖 ９３９ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ 含水二酸化ケイ素 １ ───────────────────────────── 合 計 １０００ *コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）Example 2 Production of irsogladine maleate preparation (2): A powder was prepared according to the following formulation. <Prescription> Compounding amount (mg) Irsogladine maleate 8 Crospovidone * 32 Lactose 939 Hydroxypropylcellulose 20 Hydrous silicon dioxide 1 １０００ Total 1000 * Kollidon CL (BASF)
【００２０】＜製法＞マレイン酸イルソグラジンとクロ
スポビドンを固溶体となるまで混合粉砕し、これに乳糖
を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加
え、造粒した。乾燥後整粒し、含水二酸化ケイ素を加え
散剤を得た。<Preparation Method> Ilsogladine maleate and crospovidone were mixed and pulverized until a solid solution was formed, lactose was added thereto, and an aqueous solution of hydroxypropylcellulose was added to granulate. After drying, the powder was sized and hydrated silicon dioxide was added to obtain a powder.
【００２１】試 験 例 １ マレイン酸イルソグラジン１６ｇとコリドンＣＬ（ＢＡ
ＳＦ社製）６４ｇをボールミルにより混合粉砕した。
混合粉砕２４時間後にサンプリングして熱分析計により
示差走査熱量（ＤＳＣ）を測定した。 この結果、マレ
イン酸イルソグラジン結晶の融点ピークが消失し、非晶
質を示しており、固溶体が形成されたことを確認した
（図１）。Test Example 1 16 g of irsogladine maleate and Kollidon CL (BA
64 g (manufactured by SF Corporation) was mixed and pulverized by a ball mill.
Samples were taken 24 hours after mixing and pulverization, and the differential scanning calorimetry (DSC) was measured by a thermal analyzer. As a result, the melting point peak of the irsogladine maleate crystal disappeared, indicating that the crystal was amorphous, and it was confirmed that a solid solution was formed (FIG. 1).
【００２２】一方、比較のためマレイン酸イルソグラジ
ンおよびコリドンＣＬを単独で粉砕後、同様の操作によ
りＤＳＣの測定を行った（図２および図３）。 その結
果、マレイン酸イルソグラジンは混合粉砕２４時間でも
融点ピークが認められ、非晶質化されていないことが示
された。On the other hand, for comparison, irsogladine maleate and Kollidone CL were pulverized alone, and DSC was measured by the same operation (FIGS. 2 and 3) . As a result, the melting point peak of irsogladine maleate was observed even after mixing and pulverizing for 24 hours, indicating that the mixture was not amorphous.
【００２３】試 験 例 ２ 実施例２で得た本発明製剤５００ｍｇについて、第１２
改正日本薬局方に規定のパドル法により、１００ｒｐｍ
の条件で、水９００ｍｌに対する溶出試験を行った。ま
た比較のため、マレイン酸イルソグラジン原末（結晶）
４ｍｇについても同様の操作で試験を行った。その結
果、本発明製剤は、結晶状態のマレイン酸イルソグラジ
ン原末に比べ、すみやかに一定の溶出を示すことが明ら
かになった。この結果を図４に示す。Test Example 2 500 mg of the preparation of the present invention obtained in Example 2
According to the paddle method specified in the revised Japanese Pharmacopoeia, 100 rpm
The dissolution test was performed on 900 ml of water under the following conditions. For comparison, irsogladine maleate bulk powder (crystal)
A test was performed for 4 mg in the same manner. As a result, it was clarified that the preparation of the present invention showed a fixed elution promptly compared to the crystalline powder of irsogladine maleate. The result is shown in FIG.
【００２４】[0024]
【発明の効果】本発明製剤は、有効成分のマレイン酸イ
ルソグラジンが一定速度ですみやかに溶解するため、投
与量の制御が容易である。 また、製剤中のマレイン酸
イルソグラジンは、薬物的に不活性な担体と固溶体を形
成しているため、溶出にロット間の変動が生ずることが
ない。EFFECT OF THE INVENTION In the preparation of the present invention, the active ingredient irsogladine maleate is rapidly dissolved at a constant rate, so that the dosage can be easily controlled. In addition, since lsogladine maleate in the preparation forms a solid solution with a pharmaceutically inactive carrier, there is no lot-to-lot variation in elution.
【図１】 マレイン酸イルソグラジンとクロスポビドン
との固溶体の熱分析結果を示すグラフ。FIG. 1 is a graph showing the results of a thermal analysis of a solid solution of irsogladine maleate and crospovidone.
【図２】 マレイン酸イルソグラジン結晶の熱分析結果
を示すグラフ。図中矢印は、マレイン酸イルソグラジン
の融点ピークを示す。FIG. 2 is a graph showing the results of thermal analysis of irsogladine maleate crystal. The arrow in the figure indicates the melting point peak of irsogladine maleate.
【図３】 クロスポビドンの熱分析結果を示すグラフ。FIG. 3 is a graph showing the results of thermal analysis of crospovidone.
【図４】 実施例２で得られた本発明製剤およびマレイ
ン酸イルソグラジン原末（結晶）の溶出曲線を示すグラ
フ。 以 上FIG. 4 is a graph showing the elution curves of the preparation of the present invention obtained in Example 2 and bulk powder of irsogladine maleate (crystal). that's all
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−204497（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−306225（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−115815（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−72425（ＪＰ，Ａ) 特公 昭59−25765（ＪＰ，Ｂ２) 国際公開92／1453（ＷＯ，Ａ１) ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (56) References JP-A-2-204497 (JP, A) JP-A-5-306225 (JP, A) JP-A-63-115815 (JP, A) JP-A-3- 72425 (JP, A) Japanese Patent Publication No. 59-25765 (JP, B2) International Publication No. 92/1453 (WO, A1)
Claims (3)
活性な担体との固溶体を含有することを特徴とするマレ
イン酸イルソグラジンの経口投与用製剤。1. A preparation for oral administration of irsogladine maleate, which comprises a solid solution of irsogladine maleate and a pharmaceutically inert carrier.
リドン、架橋結合ポリビニルピロリドンおよびセルロー
ス誘導体からなる群より選ばれるものである特許請求の
範囲第１項記載のマレイン酸イルソグラジンの経口投与
用製剤。2. The preparation for oral administration of irsogladine maleate according to claim 1, wherein the pharmaceutically inert carrier is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone and cellulose derivatives.
活性な担体とを固溶体とし、次いでこれを造粒、成型す
ることを特徴とするマレイン酸イルソグラジンの経口投
与用製剤の製造方法。3. A method for producing an oral administration preparation of irsogladine maleate, which comprises forming a solid solution of irsogladine maleate and a pharmaceutically inert carrier, and then granulating and molding the solid solution.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6335440A JP2813792B2 (en) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Preparation for oral administration of irsogladine maleate and its production method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6335440A JP2813792B2 (en) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Preparation for oral administration of irsogladine maleate and its production method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08175997A JPH08175997A (en) | 1996-07-09 |
| JP2813792B2 true JP2813792B2 (en) | 1998-10-22 |
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| JP6335440A Expired - Fee Related JP2813792B2 (en) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Preparation for oral administration of irsogladine maleate and its production method |
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| JP (1) | JP2813792B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100438874C (en) * | 2005-12-16 | 2008-12-03 | 浙江工业大学 | Etholadin maleate stomach retention tablet |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5925765A (en) * | 1982-07-31 | 1984-02-09 | ヤマハ株式会社 | Tennis racket |
-
1994
- 1994-12-22 JP JP6335440A patent/JP2813792B2/en not_active Expired - Fee Related
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| JPH08175997A (en) | 1996-07-09 |
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