JP5266433B2 - Ctl/ctldの細胞炭水化物認識ドメインへターゲティングするための炭水化物誘導体化リポソーム、および治療的に活性な化合物の細胞内送達 - Google Patents
Ctl/ctldの細胞炭水化物認識ドメインへターゲティングするための炭水化物誘導体化リポソーム、および治療的に活性な化合物の細胞内送達 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医療技術、特に活性剤の標的指向リポソーム送達に関する。
I.慢性感染病、HIV/AIDSおよび他の感染病感染因子は免疫系を活動へ呼び出す。ヒトまたは霊長類動物内のような発展的に進歩した系においては、これは典型的には抗原特異性免疫が活性化され、侵入者上に形成され、それに対して指向されることを意味する。この意味において、職業的抗原提供細胞(APC)は、一次抗原特異性応答を開始させるように感染因子を認識し、そして感染因子を処理する。ここで議論するように、そのようなAPCは侵入者を結合(及び内部化)するCRDレクチンレセプターをも担持している。そのような結合は一方ではAPCが必要とされる保護応答を形成するのを助ける強力な手段であり、他方では病原もその独自の利益のためこのメカニズムを利用し得る。
al.HIV preferentially infects HIV−specific CD4+Tcells.Nature 2002:417:95−8)。これらの結果は、病気の慢性状態の確立のほかにも病原体保有の大きい危険は侵入者に対する保護免疫の完全なノックアウトとなり得ることを目立たせる。これは致命的になり得る。
Y,Yamakawa M,Kasajima T,The lymphocyte−dendritic cell system,Histol Histopathol
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amounts type I inteferon,Nat Med.1999;5:919−23)
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and lymphocyte homing,Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90(Suppl3):28−33において考察されているように腸粘膜において、またはNovak
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Immunol 2003;24:570−4の眼の微小環境において)。
WE,Brain macrophages:on the role of pericytes and perivascular cells,Brain Rev 1999;31:42−57に見られるように脳におけるような)。
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to inflamed lymph nodes and produce large amounts of type I interforon,Nat Med 1999;5:919−23)。
Nierop K,de Groot C,Human follicular dendritic cells:functions,origin and development,Semin
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and its role in immunogenecity,Annu Rev Immunol 1991;9:271−96;Banchereau J,Paczesny
S,Blanco P et al,Dendritic cells:controllers of the immune system and a new promise
for immuno therapy,Ann NY acad Sci 2003;987:180−7)、FDCはB−細胞(または体液)免疫およびメモリを実現させる(Burton
G F,Conrad DH,Szakal AK,Tew JG,Follicular dendritic cells(FDC)and B cell co−stimulation,J.Immunol
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interaction between a complement−derived CD21 ligand on follicular dendritic cells
and CD21 on B cells in the interaction of IgG response,J Immunol 1988;161:4549)。
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two major killers:Mycobactetium tuberculosis and HIV target dendritic cells through
DC−SIGN,J.Exp Med 2003;197:1−5)。加えて、感染後同様な潜在性貯蔵庫がメモリ、静止および/または老化Tリンパ球のような非APC内に確立できる(Voehringer
D,Blaser C,Brawant P,Raulet DH,Hanke T,Pircher H,Viral infections induce abundant
number of senscent CD8 T cells,J Immunol 2001;167:4838−43;Douek D C et al,HIV preferentially
infects HIV−specific CD4+T cells,Nature 2002;417:95−8)。
LK,D’Souza MP,Cellular and tomical reservoirs of HIV−1 in
patients receiving potent antiviral combination therapy,JAMA 1998;280:67−71;Savla
U,Reservoir:a dirty word in HIV,J Clin Invest 2004;113:146)。ここに記載した本発明に関し、用語サンクチアリ、潜在性、および老化は異なる文脈において使用されている事実のため、“ウイルス学的貯蔵庫は複製の相対的制限が存在する細胞タイプおよび組織である”とのNickleらの定義がここで使用される(Nickle
DC,Jensen MA,Shriner D,Brodie SJ,Frenkel LM,Mittler JE,Mullins JI,Evolutionary indicators
of human immunodeficiency virus type 1 reservoirs and compartments,J Virol 2003;77:5540−6)。用語貯蔵庫は、構造的にインタクトな感染因子が貯蔵される特異性細胞内コンパートメントに言及する時にも採用される。
J,Gazz and B,Douek DC,Where does HIV live ?,N Engl J Med 2004;350:1872−80)。このことはこれら貯蔵部位においてHIV−1のような感染因子は活溌に複製されないという事実のためである(Nickle
DC,Jensen MA,Shriner D,Brodie SJ,Frenkel LM,Mittler JE,Mullins JI,Evolutionary Indicators
of human immunodeficiency virus typ I reservoirs and compartments,J Virol 2003;77:5540−6)。
J,Amador C,Benito C,Fenoll V,Pasquau F,Risk and determinants of developing severe
liver toxicity during therapy with nevirapine and efavirenz−coutaining regimens
in HIV−ifected patients,Int J STD AIDS 2003;14:776−81)。このように設計により貯蔵庫に限られた非複製ビリオンはそのような処置によって影響を受けず、それ故系からHIVを決して除去しない。
alfa−2b alone or in combintion with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis
C.Hepatitis International Therapy Group,N Engl J Med 1998;339:1485−92;Davis GL,Esteban−Mur
R,Rustigi V et al,Interferon alpha−2b alone or in combination with ribavirin for
the treatment of relaps of chronic hepatitis C.International Hepatitis International
Therapy Group,N Engl J Med 1998;339:1493−9)。
MA,Lo JC,Schwarz JM,Aweeka FT,Mulligan K,Schambelan M,Grufeld C,The metabolic effect
of lopinavir/ritonavir in HIV−negative men,AIDS 2004;18:641−9)、多分リポジストロフィー、すなわちHIV−関連脂肪再分布症候群によって最も顕著に例示される(Pond
CM,Paracrine relationship between adipose and lymphoid tissue:implication for the
mechanism of HIV−associated adipose redistribution syndrome,Trends Immunol 2003;24:13−8)。さらに最近HAARTにあるHIV感染患者はCAMP/PKAタイプI経路の薬物依存性内因性高活性化のためT細胞サイトカインネットワームが持続的に前活性化されることが明らかになった(Johansson
CC,Bryn T,Yndestad T,Eiken HG,Bjerkel V,Froland SS,Aukrust P,Tasken K,Cytokine networks
are pre−activated in T cells from HIV−infected patients on HAART and are under the
control of CAMP,AIDS 2004;18:171−9)。それ故プロウイルスDNAをかくまっているT細胞の活性化はHIV転写および伝播を同時に活性化するので、現行処置は病気のコースを悪化させ得る。
ME,Rehermann B,Feinstone S,Hepatitis C Viruses,In:Knipe
DM,Howley PM,Griffin DE,Lamb RA,Martin MA,Roizman B,Straus SE(eds.),Fields Viology
4th Ed,Vol.1,Williams & Wilkins,Baltimore;2001:pp.1127−62)。このように逆転写前に構造的にインタクトなレトロビリオンを不活性化する適切な方法は薬物耐性株の発生を有意に減らすかまたは完全に防止することを約束する。これはウイルス保有細胞に貯えられている間にそのようなビリオンを不活性化する方法によって達成することができる(McDonald
D,Wu L,Bohks SM,Kewal Ramani VN,Unutmaz D,Hope TJ,Recruitment of HIV and its receptors
to dentritic cell−T cell junctions,Science 2003;300:1295−7,Epub 2003 May 01;Turville
SG,Santos JJ,Frank I,Cameron PU,Wilkinson J,Miranda−Saksena M,Dable J,Stossel H,Romani
N,Piatak M Jr,Lifson JD,Pope M,Cunningham AL,Immunodeficiency virus uptake,turnover,and
2−phase transfer in human dendritic cells,Blood 2004;103:2170−9;Epub 2003 Nov 20;Arrighi
JF,Pion M,Garcia E,Escola JM,van Kooyk Y,Geijtenbeek TB,Piguet V DC−SIGN−mediated
infectious synapse formation enhances X4 HIV−1 transmission from dendritic cells
to T cells,J Exp Med 2004;200:1279−88)。
HIVについて例示的かつ特定的に議論したように、このウイルスは細胞および解剖学的貯蔵庫に感染形で保存されている。細胞貯蔵庫は主に、(i)濾胞樹状細胞;(ii)骨髄樹状細胞;(iii)マクロファージ;および(iv)T−メモリよりなる(Schrager
LK,D’Souga MP,Cellular and anatomical reservoirs of HIV−1
in patients receiving potent antiretroviral combination therapy,JAMA 1998;280:67−71;Burton
GF,Keele BF,Estes JD,Thacker TC,Gartner S,Follicular dendritic cell contributions
to HIV pathogenisis,Semin Immunol 2002;14:275−84;Gieseler RK,Marquitan G,Scolaro
MJ,Cohen MD,Lessons from history:dysfunctional APCs,inherent dangers of STT and
an important goal,as yet unmet,Trends Immunol 2003;24:11にレビューされている)。これらの細胞は優先的に別の解剖学的貯蔵庫に居住する。
cells as primary target of human immunodeficiency virus HIV imfection,J Clin Pathol
1986;96:1161;Le Tourneau A,Audouin J,Diebold J,Marche C,Tricottet V,Reynes M,LAV−like
viral particles in lymph node germinal centers in patients with persistent lymphadenopathy
syndrome and the acquired immunodeficiency syndrome−related complex:an ultrrastructural
study 30 cases,Hum Pathol 1987;17:1047−52;Biberfeld P,Ont A,Porwit A,Sandstedt B,Pallesen
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HTLV−III/LAV related lymphadenopathy and AIDS,Acta Pathol Microbiol Immunol Scand
1987;95:47−65;Gritti FM,Raise E,Gualandi G,Bonazzi L,Martuzzi M,Schiattone ML,Di
Pede B,Gallo R,Rivano MT,Taruscio D,et al,A clinical−immunological evaluation of
AIDS cases and related syndrome,J Exp Pathol 1987;3:723−36)。その後いくつかの器官および組織、およびその中に所在する別々の細胞タイプが貯蔵部位としてHIVに役立つことが知られるようになった。
胃腸管:大部分の患者においてHIV−1感染は胃腸管を介して起こる(Smith PD,Meng G,Salazar−Gonzalez JF,Shaw
GM,Macrophage HIV−1 infection and the gastrointestinal tract reservoir,J Leukoc
Biol 2003;74:642−9)。しかしながら今日既に膣ルートがアフリカおよびアジア大陸においてキー感染経路であるから、全体の数字は予見し得る将来において変り得る(Hu
Q,Frank I,Williams V,Santos JJ,Watts P,Griffin GE,Moore JP,Pope M,Shattock RJ,Blockade
of attachment and fusion receptors inbits HIV−1 infection of human cerevical tissue,J
Exp Med 2004;199:1065−75,Epub 2004 April 12) (もっと多くの情報は以下を見よ)。胃腸管においては、CCR5親和性である伝染したHIVは腸CCR5+上皮細胞によって移送されることができる(Smith
PD,Meng G,Salazar−Gonzalz JF, Shaw GM,Macrophage HIV−1 infection and the gastrointestinal
tract reservoir,J Leukoc Biol 2003;74:642−9,Epub 2003 Aug 11)。血液、胃腸管、およびリンパ節を比較すると、胃腸管はHIVのすべての段階において最も多くの実質的CD4+細胞、優先的にCCR5+CD4+細胞欠乏を解明する(Brenchley
JM,Shacker TW,Ruff LE,Price DA,Taylr JH,Beilman GJ,Nguyen PL,Khoruts A,Larson M,Haase
AT,Douek DC,CD4+Tcell depletion during all stages of HIV disease occurs
preferentially in the gastrointestinal tract,J Exp Med 2004;200:749−59 Epub 2004
Sep 13)。特に腸粘膜において、CCR5+およびCXCR4+リンパ球は初期標的細胞であり、そしてHIV−1複製を助ける。実際すべての解剖学的部位のうち目立ったCD4+細胞欠乏は腸粘膜固有層において感染直後最初に明瞭になる。しかしながら病気のその後のコースにおいて骨髄細胞が、血液単球の次々の発生が粘膜固有層マクロファージル分化にする粘膜へ補充されるにつれてHIV−1保有細胞として増々重要になる。実際これらの区域マクロファージは単核細胞の最大解剖学的プールへ属する。このように腸マクロファージのたった0.06%だけがビリオンをかまっているが、それらは主要なHIV貯蔵庫である(Smith
PD,Meng G,Salazar−Gonzalz JF,Shaw GM,Macrophage HIV−1 infection and the gastrointestinal
tract reservoir,J Leuco Biol 2003;74:624−9,Epub 2003 Aug 11)。それ故マクロファージは胃腸管中のHIV貯蔵庫の主要なタイプである。
P,Tenner−Racz K,van Volten F,Schimidt H,Dietrch M,Glnckman JC,Letvin NL,Janossy
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dendritic cell and CD8+ cell function in macague limphnodes following
infection with SIV251, ddv Exp Med Biol 1993;329:417−23;A Burton GF,Fuchs
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of human innunodeficiency virus(HIV)infection,Immunol Rev 1994;140:105−30;Cavert
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to antiretroviral therapy of HIV−1 infections,Sceince 1997;276−960−4;Soontornniyomskij
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virus type1,Arch Patol Lab Med 1998;122:534−8;Haase AT,Population biology of HIV−1
infection:viral and CR4+T cell demographics and dymamics in lymphatic
tissues,Annu Rev Immunol 1999;17:625−56)。定量的には濾胞樹状細胞はリンパ系器官および組織中の主要HIV貯蔵集団である。
F,Martin−Garcia,The neuropathogenesis of AIDS,Nature Rev 2005;5:69−81)。証明し得るHIVビリオンの蓄積により、初期の観察はなお他のHIV貯蔵部位として脈絡脈叢を示唆した(Hanly
A,Petito CK,HLA−DR−positive dendritic cells of the normal choroid plexus:a potential
reservoir of HIV in the central nervous system,Ham Pathol 1998;29:88−93,Petito CK,Chen
H,Mastri AR,Torres−Munoz J,Roberts B,Wood C,HIV infection of choroid plexus in AIDS
and asymptomatic HIV−infected patients suggests that the choroid plexus may be a
resevoir of productive infection,J Neuroviol 1999;5:670−7)。しかしながら脳全体に散乱して小グリア細胞および星状細胞もHIVに感染する。可能性ある侵入因子をピンポイントしようと試みた時、Liuらは小グリア細胞がすべてT細胞感染に参加することが知られているCD4+,CCR5+およびCCR3+を発現することを発表した。他方星状細胞はCD4(T細胞中のキーHIVレセプター)を発現せず、助因子CCR5およびCCR3のみを発現する。それにも拘らずその後マンノースレセプターを有する両方の細胞タイプは、星形細胞および小グリア細胞においてCD4−非依存性HIV−1感染のために必須であることを示すC−タイプレクチンを発現することがわかった。重要なことに、ウイルスと結合する時その後の細胞内感染は、エンドソームおよびリゾソーム親和性阻害剤によってそのプロセスをブロックすることができるのでHIVの細胞内移動に依存する(Liu
Y,Liu H,Kim BO,Gattone VH,Li J,Nath A,Blum J,He JJ,CD4−independent infection of
astrocytes by human immunodeficiency virus type−1:requirement for the human mannose
receptor,J Viol 2004;78:4120−33,Erratum in J Viol 2004;78:7288−9)。これらの発見は、マンノースレセプターC−タイプレクチンが星状細胞および小グリア細胞の両方による飲細胞運動を仲介する事実と符合する(Regnier−Vigouroux
A,The mannose receptor in the brain Int Rev Cytol 2003;226:321−41)。最後に脈絡膜叢中のHIV+ストローマ細胞の集団を明らかにした以前の研究の拡大において、その後Hanlyらは正常ヒト脈絡膜叢の樹状細胞集団をはじめて証明した。著者はまた、この部位においてこれら細胞は丁度HIVをかくまい、そして脈絡膜叢の細胞HIV貯蔵庫であることを示した(Hanly
A,Petito CK,HLA−DR−positive dendritic cells of the normal human choroid plexus:a
potential reservoir of HIV in the central nervous system,Hum Pathols 1998;29:88−93)。このようにヒト脳内のHIV保有細胞は骨髄単球オリジンであり、そしてC−タイプレクチンレセプターを発現する。胎盤、臍帯血、授乳乳房および子宮頸:重要なことに女性器官は妊娠中および潜在的に出産後ウイルスの母子伝染を可能とするさらなる解剖学的HIV貯蔵庫を特徴とする。胚芽/胎児に関してはHIV感染は胎盤の細胞フェノタイプ変化に影響することが知られていた(Goldstein
J,Braverman M,Salafia C,Buckley P,The phenotype of human placental macrophage and
its variation with gestational age,Am J Pathol 1988;133:648−59)。これら発見以前にマンノースレセプターはヒト胎盤中に同定され(Lennartz
MR,Cole FS,Shepherd VL,Wileman TE,Stahl PD,Isolation and characterization of a mannose−specific
endocytosis reseptor from human placenta,J Biol Chem 1987;262:9942−4),これはキャラクタリゼーション後炭水化物認識ドメインを明らかにした(Tayler
ME,Conary JT,Lennartz MR,Stahl PD,Drickamar K,Primary structure of the mannose receptor
contains multiple motifs resembling carbohydrate−recognition domains,J Biol Chem
1990;265:12156−62)。最終的にこのマンノースレセプターは効率的HIV結合に相関づけられた(Curtis BM,Scharnowske S,Watson
AJ,Sequence and expression of a membrane−associated C−type lectin that exhibits
CD4−independent binding of human immunodeficiency virus envelope glycoprotein gp
120,Proc Natl Sci USA 1992;89:8356−60)。その実際の細胞発現に関し、Soilleuxらはその後胎盤樹状細胞上にこのレセプターを同定した(Soilleux
EJ,Barten R,Trowsdale J,DC−SIGN;a related gene, DC−SIGNR;and CD23 from a cluster
on 19p13,J immunol 2000;165:2937−42)。さらに胎盤組織はhSRCLタイプIおよびIIのような他のC−タイプレクチンを発現すること(Nakamura
K,Funakoshi H,MIyamoto K,Tokunaga F,Nakamura T,Molecular cloning and functional
charactenzation of a human scavenger receptor with C−type lectin (SRCL),a novel
member of a scavenger receptor family,Biochem Biophys Res Commun 2001;280:1028−35)および胎盤血管内皮細胞に制限されるCL−P1を発現することが明らかになった(Ohtani
K,Suzuki Y,Eda S,Kawai T,Kase H,Sakai Y,Fukuoh A,Sakamoto T,Itabe H,Suzutani T,Ogasawara
M,Yoshida I,Wakamiya N,The membrane−type collectin CL−P1 is a scanvenger receptor
on vascular endothelial cells, J Biol Chem 2001;276:44222−8,Epub 2001 Sep 19)。最後にDC−SIGNは胎盤もに発現されることが発見され、そして特別の胎盤マクロファージ上にはじめて証明された(Soilleux
EJ,Morris LS,Leslie G,Chehimi J,Luo Q,Levroney E,Trowsdalo J,Montaner LJ,Domas RW,Weissman
D,Coleman N,Lee B,Constitutive and induced expression of DC−SIGNR on dendritic cell
and macrophage subpopulations in situ and in vivo,J Lenkoc Biol 2002;71:445−57)。なお重要なことに、Krammererらはその後妊娠関連脱落膜に制限された子宮未熟DC−SIGN+樹脂集団を同定した。この細胞は高い増殖を示し、そして天然キラー細胞に物理的に密に関連しているとのケース(Krammerer
U,Uggert AO,Kapp M,McLellan AD,Geijtenbeek TB,Dietl J,van Kooyk Y,Kampgen E,Unique
appearance of proliferating antigen−presenting cells expressing DC−SIGN(CD209)in
the decidua of early human pregnancy,Am J Pathol 2003;162:887−96)は、それらはHIVの母子伝染において最も重要であることを示す。最後にHIVの妊娠関連のために重要な関心ある他の細胞はHIV感染樹状細胞へ発展し得る臍帯血単球であり(Folcik
RM,Merrill JD,Y,Guo CJ,Douglas SD,Starr SE,Ho W2,HIV−1 infection of placental cord
blood monocyte−derived dendritic clls,J Hematother Stem Cell Res 2001;10−609−20),それらの前駆体単球が既にHIV感染に感受性である背景を鑑みる時特にそうである(Weinberg
JB,Matthews TJ,Cullen BR,Malim MH,Productive human immunodeficiency virus type 1(HIV−1)infeetion
of nonproliferating human monocytes,J Exp Med 1991;174:1477−82;Zhu T,HIV−1 genotypes
in peripheral blood monocytes,J Lenkoc Biol 2000;68:338−44)。
M,Sugita M,Takahashi M,Satomi M,Takeshita T,Araki T,Takahashi H,Breast milk macrophages
spontaneously produce granulocyte−marofage colony−stimulating factor and differentiate
into dendritic cells in the presence of exogennous interleukin−4alone,Immunology
2003;108:189−95)。以下に詳しく記載するように、単球、マクロファージおよび骨髄樹状細胞はすべてHIV貯蔵庫の成分である。このため現在知られていないが、HIV感染授乳母親においてそれらから容易に誘導される母乳単球/マクロファージおよび骨髄樹状細胞はHIVをかくまうことができることを予想できる。もし検証されれば、これは母乳を介してウイルスの垂直母子伝染のリスクを間違いなく増加させるであろう。この場合、そして単球、マクロファージおよび骨髄樹状細胞はC−タイプレクチンを発現する事実により、母乳は幼児内のウイルスキメラ貯蔵庫として沈着する可能性ある運動HIV貯蔵庫を保持することを予知するであろう。そのようなシナリオはヒト子宮頸管粘膜で得られる結果によって支持される。HIV−1侵入阻害剤が女性頸管(アフリカおよびアジアにおいてHIV伝染の最重要ルート)内の細胞のHIV感染およびそれからの伝播の防止の能力について評価された時、CD4単独またはCCR5とCXCR4の両方のブロックは局在化した粘膜感染を阻害したことが示された。しかしながら移動性細胞によるHIV取込みおよび全身伝播はCD4およびC−タイプレクチンレセプター(CD−SIGNを含む)が同じにブロックされた時にのみ阻害された。そのような移動性細胞は二つの主なサブセット(CD3+HLA−DR−およびCD3−HLA−DR+)よりなり、HLA−DR+がHIV伝播の90%を占め、そしてDC−SIGNを最も多く発現した(Hu
Q,Frank I,Williams V,Santos JI,WAtts P,Griffin GE,Morre JP,Pope M,Shattock RJ,Blockade
of attachment and fusion receptors inhibits HIV−1 infection of human cerevical tissue,J
Exp Med 2004;199:1065−75,Epub 2004 Apr 12)。それ故骨髄単球低下剤は妊娠関連胎盤脱落膜、頸管粘膜組織、および最も多分授乳乳房における主要HIV貯蔵庫であるように見える。妊娠および看護においてそのような細胞は子供のT細胞へHIVを直接移すことができ、そして新生児内に沈着する可能性を有する運動性細胞HIV貯蔵庫として行動することができる。
濾胞樹状細胞(FDC):上で述べた部位に見出される実際の細胞HIV貯蔵庫に関し、FDCは長時間HIVを保持することが知られた細胞の最も豊富なタイプである。この事実のため、HIVの潜伏(そのときなおHTLV−III/LAVと呼ばれる)はKlara
Tenner−Raczらにより1986年にはじめてFDC中に同定された。実際この発見はHIV病における明らかに重要な細胞内ウイルス貯蔵庫の最初の示唆へ導いた(Tenner−Racz
K,Racz P,Bofill M,Schulz−Meyer A, Dietrich M,Kern P,Weber J,Pinching AJ,Veronese−Dimarzo
F,Povic M,et al,HILV−III/LAV viral antigens in lymph nodes of homosexual men with
persistent generalized lymphedenopathy and AIDS,Am J Patlol 1986;123:9−15)。1991および1992年に、Stein
Spiegelらはその後、FDCは主な貯蔵集団であることを証明し、これら細胞は膜捕捉免疫コンプレックス内にHIVを保有することを示し、そしてその局面の大部分において現在の理解となお一致するHIV病の病理学の理論的解釈を提供した(Stein
H,Spiegel H,Niedobitek G,Foss HD,Lymphoid tissues and AIDS:role of Lymphocytes and
follicular dendritic cells(FDC),Verh Dtsch Ges Pathol 1991;75:4−19;Spiegel H,Herbst
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J,Zupancic M,Ribas JL,Burke A,Racz P,Tenner−Racz K,Haase AT,Massive covert infection
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and FIV,Res Virol 1994;145:221−7;Schuurman HJ,Joling P,van den Tweel JG,Goudsmit
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1−a crucial target cell and virus reservoir,Curr Top Microbiol Immunol 1995;201:161−88;Cohen
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from studies of lymbhoid tissue from HIV−infected individuals,J Acqir Immune Defic
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W,Stahl−Hennig C,Ernst M,Hunsmann G,Schnitz H,Fled HD,Gerdes J et al,Follicular
dendritic cells productively infected with immunodeficiency viruses transmit infection
to T cells,Med Microbiol Immunol 1995;184:129−34;Burton GF,Masuda A,Heath SL,Smith
BA,Tew JG,Szakal AK,follicular dendritic cells(FDC)in retroviral infection:host/pathogen
perspectives,Immunol Rev 1997;156:185−97;Smith BS,Gartner S,Liu Y,Perelson AS,Stilianakis
NI,Keele BF,Ferkering TM,Ferreira−Gonzalez A,Szakal AK,Tew JG,Burton GF,Persistence
of infections HIV on follicular dendritic cells,J Immunol 2001;166:690−6)。重要なことにTachettiらはリンパ節の胚中心に特異的に存在するFDCはそれらの外側膜突起中にHIVを保有するばかりでなく、細胞質内コンパートメントに感染性ビリオンをかくまっていることを明らかにした(Tacchetti
C,Favre A,Moresco L,Meszaros P,Luzzi P,Truini M,Rizzo F,Grossi CE,Ciccone E(1977),HIV
is trapped and masked in cytoplasm of lymphnode follicular cells,Am J Pathol 150:533−42)。1999年HlavacekらはHIVのこの貯蔵庫集団からの移動についての最初のインシリコモデルを提示した(Hlavacek
WS,Wofsry C,Perelson AS(1999),Dissociation of HIV−1 from follicular dendritic cells
during HAART:mathematical and lysis,proc.Nat1 Acad Sci USA96:14681−6)。
RNAの約90%が感染後早くも数日から病気の遅い段階においてFDCネットワークが潰れるまでFDCネットワーク内に局在化される。インビボではどの時点においても100個ほどの少ないHIVをかくまっているFDCがHIVを他の細胞へ伝染させるのに充分である(Smith
BA,Gartner S,Liu Y,Perelson AS,Stilianakis NI,Keele BF,Kerkering TM, Ferreira−Gonzalez
A,Szakal AK,Tew JE,Burton GF,Persistence of infections HIV on follicular dendric
cells,J immunol 2001;160:690−6)。以前にはFDC表面結合HIV/抗体免疫複合体が感染性であると信じられていたが、その後HIVはCD54(ICAM−1)および/またはCDIIa(LFA−1)へ付着した非複合体形でFDCからTh細胞へ実際に移送されることへと変った(Fujiwara
M,Tsunoda R,Shigeta S,Yokota T,Baba M,Human follicular dedritic cells remain uninfected
and capture human immunodeficiency virus type 1 through CD54−CDlla interaction ,J
virol 1999;73:3603−7)。重要なことに、高度に活性な抗レトロウイルス処置(HAART)においてさえも、ゆっくり複製されるウイルスがFDC貯蔵庫を補給し得る(Smith
BA,Gartner S,Liu Y,Perelson AS,Stilianakis NI,Keele BF,Kerkering TM, Ferreira−Gonzalez
A,Szakal AK,Tew JG,Burton GF,Persistence of infections HIV on follicular dendritic
cells,J Immnol 2001;166:690−6)。しかしながらサルにおけるこの知見はリンパ節胚中心内でFDCはC−タイプレクチンDC−SIGNを発現するというものである(Schmetz
AJ,Alvarez X,Lackner AA,Distribution and immunophenotype of DC−SIGN発現 cells in SIV−infected
and uninfected macaques,AIDS Res Hum Retroviruses 2002;18:1021−9)ことが最近確認され、そしてヒトFDCがDC−SIGNおよびその系統学的親類の一つであるL−SIGNを発現することにおいてヒトへ拡大された(Taruishi
M,Terashima K,Dewan Z,Yamamoto N,Ikeda S,Kobayashi D,Eishi Y,Yamazaki M,Furusaka
T,Sugimoto M,Ishii M,Kitamura N,Kitamura N,Role of follicnlar dendritic cells in
the early HIV−1 infection:in vitro model without specific antibody,Microbiol Immunol
2004;48:693−702)。それ故、HIVはC−タイプレクチンレセプターを有する表面へ再導入される前にそのような細胞内に長時間保持されるから、FDCは重要なHIV貯蔵集団である。本発明はここにC−タイプレクチンレセプターを介する標的FDCの細胞内ウイルス貯蔵庫を記載する。
RM,The devdritic cell system and its role in immunogenecity,Annu Rev Immunol 1991;9:271−96;Banchereau
J,Paczesny S,Blanco P et al,Dendritic cells:controller of the immune system and
a new promise for immunotherapy,Ann NY Acad Sci 2003;987:180−7)。その状態でそしてHIVの最も自明な標的としてのT細胞と共に、これら細胞はHIV病の病原形成において重要なプレーヤーであり得ることに強いつつある。しかしながら用語mDCは重複しそして独自の特徴を発現する多数の全身的、局所的および区域的細胞タイプを含む細胞クラスを意味する。mDCの主なサブ集団は以下のように分類することができる。
(ii)固形リンパ系器官および組織のMDC
(iii)循環血液MDC
(iv)輸入リンパのベールされている細胞
(v)脳脊髄液のMDC
(Peters JH,Giesler R,Thiele B,Steinbach F,Dendritic cells;from ontogenetic
to myelomonocytic descendans,Immunol Today 1996;17:273−8;Pashenkor M,Huang YM,Kostulas
V,Haglund M,Soderstrom M,Link H,Two subsets of dendritic cells are present in human
cerebrospinal fluid,Brain 2001;124:480−92)。しかしながらこの5種類の主なグループの各自は種々のサブセットを含んでいる(Austyn
JM,Antigen−presenting cells.Experimental and clinical studies on dendritic cells,Am
J Resp Crit Care Med 2000;162−S146−50)。ラフな推計は数データのmDCフェノタイプが生理的に実在し得ることである。さらにそれらの寿命の一段階においてmCDは与えられた組織を離れ、体全体に広く移動し、そして新しい解剖学的部位に宿ることが知られている(F
Steinbach,R Giesler,A Soruri,B Krause & JH Peters,Myolod DCs deduced from monocytes:in−vitro
and in−vivo data support a monocytic origin of DCs,Adv Exp Med Biol 1997;417:27−32)。なお健康人に観察された移動パターンは病気において目だって変化する(Austyn
JM,Antigen−presenting cells.Experimental and clinical studies on dendritic cells,Am
J Resp Crit Care Med 162:S146−50)。これらの理由のため、mDCはHIV病において特異的な役目をピンポイントするための全くわかりにくい主題である。さらにそれらのサブセットの過多のため、mDCの一または数タイプについて得た結果が細胞クラス全体についての結論の引出しを許容できるかどうかは高度に疑問である。
H,Falk S,Stutle HJ,Accessory cells as primary target of human immunodeficiency virus
HIV infection,J Clin Pathol 1986;39:1161)。この発見にそのような細胞の異なるタイプを包含する種々のインビトロおよびインビボ研究が続き、mDC関連病原局面の多種類に脚光をあびせた(Knight
SC,Macatonia SE,Dendritic cells and viruses,Immunol Lett 1989;19:177−81;Rappersberger
K,Gartner S,Schenk P,Stingl G,Groh V,Tschanchler E,Mann DL,Wolff K,Konrad K,Popovic
M,Langerhans’cell are an actual site of HIV−1 replication,Intervirology
1988;29:185−94;Langhoff E,Terwilliger EF,Bos HJ,Kalland KH,Poznansky MC,Bacon OH,Haseltime
WA,Replication of human immunodeficiency virus type 1 in primary dendritic cell
culture,Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:7998−8002;Kalter DC,Gendelman HE,Meltzer
MS,Monocytes,dendritic cells,and Langerhans cells in human immunodeficiency virus
infection,Dermatol Clin 1991;9:415−28;Dusserre N,Dezutter−Dambuyant C,Maller F,Delorme
P,Philit F,Ebersold A,Desgranges C,Thivolet J,Schmitt D,In vitro HIV−1 entry and
replication in Langerhans cells may clarify the HIV−1 genome detection by PCR in
epidermis of seropositive patients,J Invest Dermatol 1992;99:99S−102S;Chehimi J,Prakash
K,Shanmugan V,Collman R,Jackson SJ,Bandyopadhyan S,Starr SE,CD4−independent infection
of human peripheral blood dendsitic cells with isolates of human immunodeficiency
virus typ 1,J Gen virol 1993;74:1277−85;Hosmalin A,Dendritic cells of spleen andblood
and HIV−1 infection,Pathol Biol(Paris)1995;43:889−96;Dezutter−Dambuyant C,Charbonnier
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Biol(Paris)1995;43:882−8;Zambruno G,Gianetti A,Bertazzoni U,Girolomoni G,Langerhans
cells and HIV infection,Immunol Today 1995;16:520−4;Grouard G,Clark EA,Role of dendritic
and follicular dendritic cells in HIV infection and pathogenesis,Curr Opin Innumol
1997;9:563−7;Charton−Bain MC,Terris B,Dauge MC,Marche C,Walker F,Bouchaud O,Xerri
L,Potet F,Reduced member of Langerhans cells in oesophageal mucosa from AIDS patients,Histopathology
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G,Cimarelli M,Marconi A,Negroni M,Girolomoni G,Bertazzoni U,Direct detection of
HIV−1 RNA in epidermal Langerhans cells of HIV−infected patients,J.Acqir Immune
Defic Syndr 1993;6:329−33;Patterson S,Roberts MS,English NR,Macatonia SE,Gompels
MN,Pinching AJ,Knight SC,Detection of HIV DNA in peripheral blood dendritic cells
of HIV−infected individuals,Res Virol 1994;145:171−6)。しかしながらHIV保有細胞としてのmDCの役目に関する現在の理解へ導く肝心の発見はRossiらがそのような細胞はC−タイプレクチンを発現することを特定できた研究へ遡る(Rossi
G,Heveker N,Fhiele B,Gelderblom H,Steinbach F,Devolopment of a Langerhans cell phenotype
from peripheral blood monocytes,Immunol Lett 1992;31:189−97)。8年後Teunis Geijtenbeek,Yvette
van Kooykらはこの分子構造を特徴化し、樹状細胞特異性細胞内接着分子(ICAM)−3−グラビングノンインデクリン(DC−SIGN;CD209)と名付け(Geijtenbeek
TB,Trensma R,van Vliet SJ,van Duijnhoven GC,Adema GJ,van Kooyk Y,Figdor CG,Identification
of DC−SIGNR,a novel dendritic cell−specific ICAM−3 receptor that supports primary
immune responses,Cell 2000;100:575−85)、そしてHIVのmDC−T−細胞移行におけるDC−SIGNの役目を証明した(Geijtenbeek
TB,Kwon DS,Torensma R,van V1iet SJ,van Duijnhoven GC,Middel J,Comelissen IL,Nottet
HS,Kewal Ramani VN,Littman DR,Figdor CG,van Kooyk Y,DC−SIGN,a dendritic cell−specific
HIV−1−binding protein that enhances trans−infection of T cells,Cell 2000;100:587−97)。mDCの必須の役割を知ってこの発見はC−タイプレクチンに多数の感染病研究者をもっと密接に着目させた。その間DC−SIGNは未熟mDCすなわちT−細胞指令のために成熟するリンパ系部位へ移住する前に末梢非リンパ系組織に住む樹状細胞によって最も高度に発現されることへ転じた(Soilleux
EJ,Morris LS,Leslie G,Chehimi J,Luo Q,Levroney E,Trowsdale J,Montaner LJ,Doms RW,Weissman
D,Coleman N,Lee B,Constitutive and induced expression of DC−SIGN on dendritic cell
and macrophage subpopulation in situ and in vitro,J Leukoc Biol 2002;71:445−57)。感染の場合、それ故すべての末梢器官は因子を固定化、内部化および消化するためのメカニズムですぐれて供給されるmDC段階を特徴とする。しかしながら貯蔵庫生成はそのような因子(例えばHIV)細胞内分解する能力を失わせることができず、そしてそのため高度に感染性の形のままである時に起こる。C−タイプレクチンは一般にこのプロセスにおいて決定的役目を果たし、それによりそのようなレセプターを発現する細胞中にエンドソーム/細胞内病原(例えばHIV)の貯蔵庫の確立を許容する(Giesler
RK,Marquitan G,Hahn MJ,Perdon LA,Driessen WH,Sullivan SM,Scolaro MJ,DC−SIGN−specific
liposomal targeting and selective intracellular compound delivery to human myeloid
dendritic cells:implications for HIV disease,Scand J Immunol 2004;59:415−24;およびその中の参考文献)。要するに感染因子はそのホスト細胞をどんな免疫学的アタックからもかくされる“トロイの馬”に似た貯蔵庫中へ転ずる。
A,Jurecka W,Cutaneous dendrite cells are main targets in acute HIV−1−infection,Mod
Pathol 2000;13:1232−7;Turvill SG,Cameron PU,Handley A,Lin G,Pohlmann S,Doms RW,Cunningham
AL,Diversty of receptors binding HIV on dendritic cell subsets,Nat Immunol 2002;3:975−83)。しかしながら問題はそのような末梢mDCがリンパ系器官へ移住するときに拡大する。ここでは“トロイ”HIV−搭載mDCが正しくT細胞の多数の中へ到達する。一旦成熟すると、mDCはそのような細胞とタイトな免疫学的シナプスを確立し、そのためmDCのCTLレセプターはシストランスファーおよびイントランス(またはトランス)感染として知られるプロセスによってHIVをT細胞へ最も容易に渡すことができる(Turville
S,Wilkinson J,Cameron P,Cunningham AL,The role of dendritic cell C−type lectin receptors
in HIV pathogenisis,J Leukoc Biol 2003;37:710−8,Epub 2003 Sep 02において評論)Geijtenbeek,van
Kooykらは最近DC−SIGNがmDCからT細胞へ感染的に渡すことの直接の証明を提供した(Arrighi JF,Pion M,Wiznerowicz M,Geijtenbeek
TB,Garcia E,Abrahams S,Leuba F,Dutoit V,Ducrey−Rundquist O,van Kooyk Y,Trono D,Piguet
V,Lentivirus−mediated RNA interference of DC−SIGN expression inbits human immunodeficiency
virus transmission from dendritic cells to T cells,J.Virol 2004;78:10848−55)。しかしながら他のCTLレセプター、すなわちランゲリン(CD207;未熟上皮および粘膜ランゲルハンスタイプmDCによって専ら発現される)では、マンノースレセプター(MR,CD206:皮膚mDCによって目立って発現される)、および多分DEC−205(CD205)は少なくとも等しく重要である(Turville
SG,Cameron PU,Handley A,Lin G,Pohlmann S,Doms RW,Cunningham AL,Diversity of receptor
binding HIV on dendritic cell subsets,Nat Immunol 2002;3:975−83;van Kooyk Y,Geijtenbeek
TB,DC−SIGN:escape mechanism for pathogens,Nat Immunol 2003;3:697−709)。2001年に他のmDC−発現C−タイプレクチン、DLECが特徴化された(Arce
I,Roda−Navarro P,Montoya MC,Hernanz−Falcon P,Puig−Kroger A,Fernandez−Ruiz E,Molecular
and genomic characterization of human DLEC,a novel member of the C−type lectin receptor
gene family preferentially expressed on monocyte−derived dendritic cells,Eur Immunol
2001;31:2733−40)。その貯蔵庫生成における可能性ある役目は未だ検討されていないが、しかしこれまで調べられたすべての他のCTLレセプターについて検証されたことと似ているらしい。最後にHIVをT細胞へ移送する時、ウイルス複製はmDC自体中での受け渡しの間に早く開始され得る(Granelli−Piperno
A,Finkel V,Delgado E,Steinman RM,Virus replication begins in dendritic cells during
the transmission of HIV−1 from mature dendritic cells to T cells,Curr Biol 1999:14:21−9)。
C,Koebel P,Backmann M,Hess M,Karjalainen K,Anatomical origin of dendritic cells
determines their life span in peripheral lymph nodes,J Immunol 2000;165:4910−6;Kamath
AT,Pooley J,O’Keeffe MA,Vremec D,Zhan Y,Lew AM,D’Amico A,Wu L,Tough DF,Shortman K,The development,maturation,and
turnover rate of mouse spleen dendritic cell populations,J Immunol 2000; 165:6762−70;Kamath
AT,Henris,Battye F,Tough DF,Shortman K,Development kinetics and lifespan of dendritic
cells in mouse lyphoid organs,Blood 2002;100:1734−41)。このことはmDCの比較的頻繁なそして重複する新発生が逐次HIVによって感染されることができ、細胞内貯蔵庫を生成し、そして低い率で補充され、何年も持続し、そして比較してウイルスの比較的低い量だけを取り込むタイプの貯蔵細胞よりももっと多量のウイルスを移送することを意味する。第2に、一旦成熟するとmDCはリンパ系器官の副皮質区域に特異的に居住し、そこでT細胞応答を刺激するためTリンパ球と極めて高い周波数において物理的にタイトに相互作用する(Steinman
RM,The dendritic cell system and its role in immunogenecity, Annu Rev Immunol 1991;9:271−96;Bancherean
J,Paczesny S,Blanco P et al,Dendritic cells:controllers of The immune system and
a new promise for immunotherapy,Ann NY Acad Sci 2003;987:180−7)。機能的必要性のうち、全身T細胞の約99%がこのように全く同じサブ組織学的部位に居住する。興味あることにHIV感染T細胞の約99%もこれら部位に見出される(Snedecor
SJ,Comparison of three kinetic models of HIV−1 infection:implications of optimization
of treatment,J Theor Biol 2003;221:519−41)。
(i)mDC発達の両方の段階において、エンドソームはそこからウイルスが二次的T−細胞感染部位としてmDC−T−細胞へ指向される出発点である(McDonald
D,Wu L,Bohks SM,Kewal Ramani VN,Unutmaz D,Hope TJ,Recruitment of HIV and its receptors
to dendritic cell−T cell junctions,Science 2003;300:1295−7,Epub 2003 May 01;Turvill
SG,Santos JJ,Frank I,Cameron PU, Wilkinson J,Miranda−Saksena M,Dable J,Stossel H,Romani
N,Piatak N Jr,Lifson JD,Pope M,Cunningham Al,Immunodeficiency virus uptake,turnover,and
2−phase transfer in human dendritic cells,Blood 2004;103:2170−9,Epub 2003 Nov 20)。
(ii)しかしながら樹脂細胞をその未熟段階で感染させる時、HIVはそのような細胞をそのプロウイルスDNAを統合するように強制し得る。成熟した時mDCは次にビリオンを新たに生産することをスタートし得る(Turville
SG,Santos JJ,Frank I,Camereon PU,Willkinson J,Miranda−Saksena M,Dable J,Stossel
H,Romani N,Piatk M Jr,Lifson JD,Pope M,Cunningham AL,Immunodeficiency virus uptake,turnover,and
2−phase transfer in human dendritic cells,Blood 2004;103:2170−9,Epub 2003 Nov 20)。
RJ,The relative importance of blood monocytes and fixed macrophages to the expression
of cell−mediated immunity to infection,J Exp Med 1970;132:521−30;Bancroft GJ,Schreiber
RD,Unanue ER,Natural immunity:a T−cell−independent Pathway of macrophage activation,defined
in the scid mouse,Immuno1 Rev 1991;124:5−24)。ヒト免疫系の主な細胞集団として、マクロファージはHIVによって標的とされ、ウイルス貯蔵庫として利用される(Wahl
SM,Orenstein JM,Smith PD,Macrophage functions in HIV−1 infection,1996:New York,Plenum)。重要なことにマクロファージは、これら細胞中で最初に特徴化され、そして元々“マクロファージマンノースレセプター”と呼ばれたマンノースレセプターC−タイプを豊富に発現する(Barratt
G,Tenu JP,Yapo A,Petit JF,Preparation and characterization of lipsomes containing
mannosylated phospholipids capable of targetting drugs to microphage,Biochim biophys
Acta 1986:862:153−64)。小膠のような区域的に限られたマクロファージ(Takahashi K,Development and differentiation
of maropharge and related cells:histrorical review and current concepts,J Clin Exp
Hematopathol 2001;41:1−33)もこのレセプターを発現する(Lin Y,Liult,Kim BO,Gattone VH,Li J,Nath
A,Blum J,HeJJ,CD−4 Imdependent infection of astrocytes by human immunodeficiency
virus typ 1:requirement for the human mannose receptor,J Virol 2004;78:4120−33,Erratum
in J Virol 2004;78:7288−9)。マンノースレセプターへの結合はDS−SIGN陰性マクロファージとのHIVの初期会合の60%を数え、これはHIVのT細胞への受け渡しによって検討されている。T細胞への直接のHIV受け渡しは急速なHIVのマンノースレセプター仲介内部化のため約24時間まで生起し、このためウイルスを細胞内感染性貯蔵庫へシフトする(Nguyen
DG,Hildreth JE,Involvement of macrophage mannose receptor in the binding and transmission
of HIV by macrophages,Eur J Immunol 2003;33:483−93)。特に二次的T細胞刺激におけるマクロファージの決定的関与はそれらをビリオンのT細胞への受け渡しのための危険な貯蔵集団にする。興味あることに、他のC−タイプレクチンであるDC−SIGN(これは骨髄樹状細胞において目立った受け渡し因子である。上を見よ)の発現もサイトカインの存在下マクロファージ中に誘発し得る。骨髄樹状細胞中と同様に、DC−SIGNは追加のビリオンへ結合し、それらをT細胞へ渡すことができる(Chehimi
J,Luo Q,Azzoni L,Shawver L,Ngoubilly N,June R,Jerandi G,Farabough M,Montaner LJ,HIV−1
transmission and cytokine−induced expression of DC−SIGN in human monocyte−derived
macrophages,J Leukoc Biol 2003;74:757−63,Epub 2003 Aug 21)。マクロファージにおいては、DC−SIGNのための貯蔵庫生成役割は未だ検討されていないが、しかし典型的にはC−タイプレクチンのための分子の細胞内部化サイクルのためのであるらしく、そして他の細胞において証明されている。区域サブセットに応じてマクロファージに数ヶ月から数年の寿命を有する(Takahashi
K,Development and differentiation of macrophages and related cells:histrical and
current concepts,J Exp Hematopathol 2004;41:1−33)。HIV−感染マクロファージはアポトーシスを受けることができることが知られているが、そのような期間はマクロファージに限定されたHIV貯蔵庫の一部について予見することができ(Wang
X,Lewis DE,CD86 expression correlates with amounts of HIV produced by macrophages
in vitro,J Leukoc Biol 2001;69:405−13)、そしてこのためもっと早く時期に死滅するであろう。ここに記載された本発明は、そのような細胞は本質的にそして能力的にC−タイプレクチンを発現するからこのセルクラスを同様に標的とする。
P,Isolation and characterization of plasmacytoid dendritic cells from Flt3 ligand
and granulocytes−macrophage colony−stimulating factor−treated mice,Blood 2001;98:3520−6)。それらは脳脊髄液を含んでいるけれどもすべての組織における小集団を代表し、しかしなお個体発生的に争われている(Banchereau
J,Pulndran B,Steinman R,Palucka K,Will the making of plasmacytoid dendritic cells
in vitro help unravel their mysteries?,J Exp Med 2000;192:F39−44;Pachenkov M,Huang
YM,Kostulas V,Haglund M,Soderstrom M,Link H,Two subsets of dendritic cells are present
in human cerebrospinal fluid,Brain 2001;124:480−92)。分化したpDC中のC−タイプレクチンの最初の研究はDC−SIGNでなく血液樹状細胞抗原−2(BDCA−2)を発現することを示した(Dzionek
A,Sohma Y,Nagafune J,Cella M,Colonna M,Facchetti F,Gunther G,Johnston I,Lanzavecchia
A,Nagasawa T,Okada T,Vermi W,Winkel G,Yamamoto T,Zysk M,Yamaguchi Y,Schmitz J,BDCA−2,a
novel plasmacytoid dendritic cell−specific type II C−type
lectin,mediates antigen capture and in a potent inbitor of interfer on α/β induction,J Exp Med 2001;194:1823−34;Patterson
S,Rae A,Hockey N,Gilmour J,Gotch F,Plasmacytoid dendritic cells are highly susceptible
to human immunodeficiency virus type1 infection and release infectious virus,J Virol
2001;75:6710−3)。しかしながら胎児および成人の両方において、pDC2と名付けられた血液起源pDC前駆体の小さいサブセットはBDCA−SIGN二重陽性である(Soilleaux
EJ,Morris LS,Leslie G,Chehimi J,Luo Q,Levroney E,Trowsdale J,Montaner LJ,Doms RW,Weissman
D,Coleman N,Lee B,Constitutive and induced expression of DC−SIGN on dendritic cell
and macrophage subpopulations in situ and in vitro,J Leukoc Biol 2002;71:445−57)。
I,Coulomb−L’Hermine A,Krzysiek R,Galanaud P,Levy Y,Emilies
D,Deregelation of the expession of the fracaline/fractalkine receptor complex in
HIV−1−infected patients,Blood 2001,98:1678−86;Felman S,Stein D,Amrute S,Denny T,Garcia
Z,Kloser P,Sun Y,Megjugorac N,Fitzgerald−Bocarsly P,Decreased interferon−alpha production
in HIV−infected Patients correlates with numerical and functional deficiencies in
circulating type 2 dendritic cell precursors,Clin Immunol 2001;101:201−10)。しかしHIV感染後まもなく両方のサブセットの数の急速な減少が他の細胞変化に実際に先行する(Donaghy
H,Pozniak A,Gazzard B,Qazi N,Gilmour J,Gotch F,Patterson S,Loss of blood CD 11c+myeloid
and CD11c−plasmacytoid dendritic cells in patients with HIV−1 infection
correlutes with HIV−1 RNA virus load,Blood 2001;98:2574−6;Chemimi J,Campbell DE,Azzoni
L,Bacheller D,Papasavvas E,Jerandi G,Mounzer J,Trinchieri G,Montaner LJ,Persistent
decrease in blood plamacytoid denritic cell number function despite effective highly
active antiretroviral therapy and increased blood myeloid dendritic cells in HIV−infected
individuals,Immunol 2002;168:4796−80)。それ故PDCはHIV感染に対し感受性である。それらのCTLレセプターの可能性ある役目について未だデータはないが、BDCA−2およびDC−SIGNはウイルス結合および取込みに関与しているらしい。pDCは明らかに知られた病原体保有細胞の中にあげられていないが、これはpDCをHIV保有細胞へ変えるかも知れない。ここに開示した本発明はCTLレセプターを介してpDCを首尾よく標的とし得る。加えてそのような発明はこの抗ウイルスタイプ細胞に重大に有害なウイルスを妨害するために有益であることを証明し得る。
T,McArther J,Siliciano RF,Reservoirs for HIV−1:mechanisms for viral persistence
in the presence of antiviral immune responses and antiretroviral therapy,Annu Rev
Immunol 2000;18:665−708)。再び活性化される時、そのような細胞は再びウイルスを生産し始めることができ、それにより多数の保管された株変種を放出し、このため治療抵抗性のリスクを増加させる(Ciliciano
JD,Siliciano RF,A long−term latent reservoir for HIV−1:discovery and clinical implications,J
Antimicrob Chemother 2004;54:6−9,Epub 2004 May 26)。Piersonらは、T−メモリ貯蔵庫の44月の極めて長い半減期において、そして現行の処置プロトコールに基づいて、その根絶は処置が60年以上必要であろうということを推測した。現在の抗レトロウイルス療法でのHIVの撲滅の望みは非現実的であり、そして実質的に長期間の毒性を伴なうことを指摘することにより、彼らはこのHIV貯蔵庫を根絶する新しいアプローチが緊急に必要であると結論した(Pierson
T,McArther J,Siliciano RF,Reservoirs for HIV−1:mechanisms for viral persistence
in the presence of antiviral immune responses and antiretroviral therapy,Annu Rev
Immunol 2000;18:665−708)。同定されたがなお不完全にしか解明されていないHIV保有細胞の他のタイプは、CD4,CCR5およびCXCR4を発現するCD56+CD3−ヒト天然キラー(NK)細胞のサブセットである。一旦これら(コ)レセプターを介して感染されると、このNK−細胞サブセットはプロウイルスDNAを曝露し、高度に活性な抗レトロウイルス療法の開始後(少なくとも)1−2年患者を持続して感染させ続ける(Valentin
A,Rosati M,Patenaude DJ,Hatzakis A,Kostrikis LG,Lazanas M,Wyvill KM,Yarchoan R,Pavlakis
GN,Persistent HIV−1 infection of natural killer cells patients receiving highly
active antireroviral therapy,PNAS USA 2002;99:7015−7020)。
CTLレセプターhNKR−P1Aを発現する(Lanier LL,Chang C,Phillips JH,Human NKR−P1A,A disulfide−linked
homodimer of the C−type lectin superfamily expressed by a subset of NK and T lymphocytes,J
Immunol 1994;153:2417−28)。第2に、そして成人と対照的に、新生児の臍帯血はキラー細胞レクチン様レセプターG1(KLRG1)、阻害性C−タイプレクチンを発現するCD4+およびCD8+T細胞の実質的なサブセットを含んでいる。出産後KLRG1+は成人に見られるように解剖学的エフェクター/メモリT−細胞へ急速にシフトする(Marcolino
I,Przybylski GK,Koschella M,Schmidt CA,Voehringer D,Schlesier M,Dircher H,Frequent
expression of the natural killer cell receptor KLRG1 in human cord blood T cells:correlation
with replicative history,Eur J immunol 2004;34:2672−80)。これは、これらの循環細胞を介してHIV+母親によって胎児が感染する著しく増大するリスクを意味する。我々はさらに、これら細胞はそれらの新生児リンパ系内メモリプールへの再配置によって生涯において非常に容易にHIV貯蔵庫を確立し得ると仮説した。それ故妊婦においては母親の固形胎盤組織に所在するCTLレセプター発現HIV保有細胞(上を見よ)のみでなく、胎児の循環細胞によって発現されるCTLおよびCTLDレセプターも細胞HIV貯蔵庫形成を可能にするレセプターとして作用し得る。両方のレセプタータイプはこのようにHIV−1の母子伝染に含まれる。
D,Blaster C,Brawand P,Raulet DH,Hanke T,Pircher H,Viral infections induce abundant
number of senscent CD8 T cells,J Immunol 2001;167:4838−43;Quyang Q,Wagner WM,Vjoehringer
D,Wikby A,Klett T,Walter S,Muller CA,Pircher H,Pawelec G,Age−associatiated accumulation
of CMV−specific CD8+T cells expressing the inhibitory killer cell lectin−like
receptor G1(KLRG1),Exp Gerntol 2003;38:911−20)。我々はこれら事実を実際に相関すると信じる。全体の機能的T−細胞レパートリーはこれら細胞のプールが拡大するにつれて縮小し、このため老人の感染病の増加した例数に貢献することが示された(Ouyang
Q,Wagner WM,Voehringer D,Wikby A,Klatt T,Walter S,Muller CA,Pircher H,Paweler G,Age−associatiated
accumulation of CMV−specific CD8+T cell expressing the inhibitory killer
cell lectin−like receptor G1(KLRG1),Exp Gerontol 2003;38−911−20)。これは特にHIVおよび慢性細胞内病原体貯蔵庫が確立される他の感染病に相関し得る。
活溌にHIVを複製するT細胞:感染性ビリオンの連続的ソースとしてのHIV保有細胞のほかに、持続的感染の確立は標的T細胞内のHIV複製を調節する活性化信号にも決定的に依存する。無活動T細胞はT細胞レセプターおよび/またはサイトカイン仲介活性化信号が提供されない限り感染に抵抗性である(Unutmaz
D,T cell signaling mechanisms that regulate HIV−1 infection,Immunol Res 2001;23:167−77)。それ故HIV感染はT細胞高活性化の慢性状態、HIV持続性およびT細胞涸渇の結合を含む(Grossman
Z,Meier−Schellersheim M,Sousa AE,Victorino RM,Paul WE,CD4+T−cell depletion
in HIV infection:are we closer to understanding the cause?Nat Med 2002;8:319−23)。
of human immunodeficiency virus disease:implications for therapy,Science 1993;262:1011−8)、今やサブセットCD4+CD25hiT細胞も感染されることが明らかである。調節T細胞(Treg細胞)のCD4+CD25hiサブセットはマウスおよびヒトにおいてT細胞活性化することが広く認められている(Sakaguchi
S,Sakaguchi N,Asano M,Itoh M,Tada M,Immunologic selftolerance maintained by activated
T cells expressing IL−2 receptor alphachains(CD25):Breakdown of a single mechanism
of self−tolerance causes virious autoimmune disease,J Immunol 1995;155:1151−64;Asano
M,Tada M,Sakaguchi N,Sakaguchi S,Autoimmune disease as a consequence of developmental
abnormality of a T cell subpopuation,J Exp Med 1996;184:387−96;Suri−Payer E,Amar
AZ,Thornton AM,Shevach EM,CD4+CD25hiT cells inhibit both the
infection and effetor function of autoreactive T cells and represent a unique lineage
of immunoregulatory cells,J Immunol 1998;160:1212−8;Takahashi T,Kuniyasu Y,Tada
M,Sakagychi N,Itoh M,et al,Immunologic self−tolerance maintained by CD4+CD25hi
naturally anergic and suppressive T cells;Induction of autoimmune disease
by breaking their anergic/suppressive state,Int Immunol 1998;10:1969−80;Thornton
AM,Shevach FM,CD4+CD25hi immunoregulatory T cells suppress
polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production,J Exp
Med 1998;188:287−96;Baecher−Allan C,Brown JA,Freeman GJ,Hafler DA,CD4+CD25hi
regulatory cell in human peripheral blood,J Immunol 2001;167:1245−53;Dieckmann
D,Plottner H,Berchtold S,Berger T,Schuler G,Ex vivo isolation and characterization
of CD4+CD25hiT cells with regulatory properties from human
blood,J Exp Med 2001;193:1303−10;Jonuleit H,Schmitt E,Satassen M,Tunettenberg A,Knop
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cells with regulatory properties isolated from peripheral blood,J Exp Med 2001;193:1285−94;Taams
LS,Smith J,Rustin MH,Salmon M,Poulter LW,et al,Human anergic/suppressive CD4+CD25+T
cells:A highly differentiated and apoptosis−prone population,Eur J Immunol 2001;31:1122−31;Levings
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cells suppress naive and memory T cell proliferation and can be expanded in vitro
without loss of funciton,J Exp Med 2001;193:1295−302;Ng WF,Duggan PJ,Ponchel F,Matarese
G,Lombardi G,et al,Human CD4+CD25+T cells:A naturally occurring
population of regulatoryu T cells,Blood 98:2736−2744;Jonuleit H,Schnitt E,Kakirman
H,Stassen M,Knop J,et al,Infectious tolerance:Human CD25+ regulatory
T cells convey suppressor activity to conventional CD4+T helper cells,J
Exp Med 2002;196:255−60)。Oswald−Richterらは健康ドナーから単離したヒトTreg細胞はHIV−コレセプターCCR5を発現し、HIV感染および複製に高度に感受性であることを示した。彼らは免疫抑制Treg細胞は、進行性HIV病に特徴的なT細胞高活性に貢献し得る低パーセントのCD4+および高レベルの活性化T細胞を有するHIV陽性個人の一部において破壊されて得るという事実の証明を提供した。このためこれら細胞の感染は調節的免疫抑制の損失を意味する(Oswald−Richter
K,Grill SM,Shariat N,Leelawong M,Sundrud MS,Haas DW,Untmaz D,HIV infection of naturally
occurring and genetically reprogrammed human regulatory T−cells,PLoS Biology 2004;2:0955−66)。
D,Bell JE,Simmonds P,Frequent infection of peripheral blood CD8−positive T−lymphocytes
with HIV−1.Edinburgh Heterosexual Transmission study Groop,Lancet 1996;348:649−54)。HIVによるCD4+およびCD4+CD25+T細胞の直接の破壊と組合せた慢性免疫活性化の結果的状態は最終的に進行性免疫低下によって特徴付けられるAIDSへ導く(Fauci
AS,Mulifactorial nature of human immunodeficiency virus disease:implication for
therapy,Science 1993;262:1011−8)。このため我々の治療システムとHAARTの過渡的同時投与の利益を排除するものではないが、もしこのシステムもT細胞中の活溌なHIV複製を妨害するのであれば有益であろう。
病原体貯蔵庫に関する可能性ある未だ達していない結論は、病原体保有細胞の種々のタイプは互換性ある細胞タイプの高度に可塑性のシステムのメンバーである事実から誘導される。感染因子の細胞貯蔵庫の性格およびダイナミックに対するこの考え方の意味はこのため未だ完全に無視されている。骨髄分化系統に基づいた細胞の可塑性システムの存在のための最初の指示は、組織へ入る時末梢血単胞はそれ自体がマクロファージ段階へ進まないとの発見へ遡る。以前のドグマとは対照的に、今や血液単球は組織マクロファージとmDCの両方を生ずることは広く認められている。その上適切な信号の存在においてmDCはマクロファージへ相互変換することができる。インビボにおける両方の細胞クラスの数多くの区域サブセットのため、この発見は骨髄単球胞子系のための可塑性の考えへ導いた(Peters
JH,Ruppert J,Gieseler RKH,Najar HM,Xn H,Differentiation of human monocytes into
CD14−negative accessory cells:do dendritic cells derive from the monocytic lineage?Pathobiology
1991;59:122−6;Peters JH,Giesler R,Thiele B,Steinbach F,Dendritic cells:from ontogenetic
orphans to myelomonocytic descendants,Immunol Today 1996;17:273−8)。引続いて単球をマクロファージの特定化されたタイプ、すなわち小膠細胞(中枢神経系の区域マクロファージ)および破骨細胞(骨コンパートメントの区域マクロファージ)に分化する信号が同定された(Servet−Delpra
C,Arnarud S,Jurdic P,Nataf S,Grasset MF,Soulas C,Domenget C,Destaning O,Rivollier
A,Perret M,Dumontel C,Hanan D, Gilmore GL,Belin MF,Rabourdin−Combe C,Mouchiroud
G,Flt3+macrophage precursors commit sequentially to osteoclasts,dendritic
cells and microglia,BMC immunol 2002;3:15)。その後これは単球のサブセットは多能幹細胞として作用し、これは適切な因子の存在においてリンパ球、上皮、皮内、神経、および肝細胞を生成することへ発展した(Zhao
Y,Glesne D,Huberman E,A human peripheral blood monocyte−derived subset acts as pluripotent
stem cells,Proc Natl Acd Sci USA 2003;2426−31;Kuman M,Okazaki Y,KOdama H,et al,Human
circulating CD4+monocytes as a source of progenitors that exhibit mesenchyma
cell differentiation,J Leukoc Biol 2003;74:833−45)。現在末梢血単球も濾胞細胞の持続するよくわからない前駆体が明らかになっている。しかしながら単球の中の幹細胞を同定する上で述べた研究とは対照的に、単球−FDC分化はこの場合1:1比で得られた。このため今では単球全体が循環幹細胞と考えられることが示唆された(Heinemann
DEH,Peters JH,Follicular dendritic cells deduced from monocytes,BMC Jmmunol:in press)。
(i)骨髄分化可塑性の生物学の我々の理解を広げること;
(ii)倫理的疑問を無視する幹細胞療法のためのアプローチを産み出すこと;および
(iii)病原体貯蔵庫の性格の現在の考えを再考慮すること。
BR,Malim MH,Productive human immunodeficiency virus type1(HIV−1)infection of nonproliferating
human monocytes,J Exp Med 1991;174:1477−82;Zhu T,HIV−1 genotypes in peripheral blood
nonocytes,J Leukc Biol 2000;68:338−44)。CD4loCD16hi単球サブセットは最もしかしそればかりでなく感染を受け易い(Crowe
S,Zhu T,Muller WA,The contribution of the viral reservoir in HIV infection,J Leukoc
Biol 2003;74:635−41,Epub 2003 Aug 21)。それ故患者において単球の一部は組織へ移住した時既に感染している。
RKH,Rober RA,Kuhn R,Weber K,Osborn M,Peters JH,Dentritic cells derived from bone
marrow precursuors under chemically defined conditions in vitro belong to the myeloid
linege,Eur J Cell Biol 1991;54:171−81;Giesler RKH,Peters JH,linoleic acid supports
the differentiation and enhances the accessory activity of dendritic cells in vitro,8th
International Congress of Immunology,Badapest,Hungary,Abstract Book 1992:501;Peters
JH,Xu H,Ruppert J,Ostermeier D,Friedrichs D,Giesler RKH,Signals required for differentiating
dendritic cells from human monocytes in vitro,Adv Exp Med Biol 1993;329:275−80;Xu
H,Soruri A,Giesler RKH,Peters JH,1,25−dihydroxy vitamin D3 exerts opposing
effects to IL−4 on MHC class II antigen expression,accessory activity,and phagocytosis
of human monocytes,Immunology 1993;189:69;Peters JH,Giesler R,Thiele B,Steinbach
F,Dendritic cells:from antigenic orphans to myelomonocytic descedants,Immunol Today
1996;17:273−8;Steinbach F,Giesler R,Soruni A,Krause B,Peters JH,Myeloid DCs deduced
from monocytes:in−vitro and in−vivo data support a monocytic origin of DCs,Adv Exp
Med Biol 1997;417:27−32;Giesler R,Heise D,Schwartz P,Peters JH,In−vitro differentiation
of mature dendritic cells from human blood monocytes,Develop Immunol 1998;6:25−39;Giesler
R,Schlemminger R,Fayyazi A,Peters JH,Cis−UCA Effects on Experimental Small Bowel
Transplantation:Evidence for Suppression of the Graft−versas−Host Response,In:Honingmann
H,Knobler R,Trautinger F,Jori G(eds):Landmarks in Photobiology,OEMF Publishers spa.Milano
1998:285−8;Heise D,Peters JH,Schedlowski M,Giesler R,Maturation of monocyte−derived
dendritic cells(MoDC)by autocrine TNF−α signaling,Immunol
1999;200:561;Gieseler R,Hollmann K,Scolaro MJ,Peters JH,All−trans−retinoicacid upregulates
CD1a on human monocyte−derived dentritic cells(MoDC):implications for autologous
melanoma−spesific tumor vaccination,Immunol 2000;203:378−9)。これらの発見は感受性単球が環境刺激にどのように応答するかに脚光をあびせ、これらの細胞が異なるmDCサブタイプへ分化することによって応答する多様な信号を例証する。このようにそのような非常に限られた1種の分化生産物シナリオさえも単球のポテンシャルを照明する。これまで未同定信号の過多は単球分化生産物の巨大なスペクトルを与えることができ、要するに単球幹細胞の考えに再び到達する結論を与えることができる。
JM,Antigen−representing cells.Experimental and clinical studies on dendritic cells,Am
J Resp Crit Care Med 2000;162:S146−50;Stucke M,Quadobeck B,Eckstein AK,Tews S,Mann
K,Esser J,Gieseler R,MHC class II focusing,significant increase in DC40+
cells,and faint expression of Langerin by peripheral blood leukocytes are distinctive
feature of thyroid−associated ophthalmorpathy,27th Annual Meeting of the European
Thyroid Association,Warsaw,Poland,Aug,25−29,2001;Quabeck B,Eckstein A,Tews S,Walz
M,Hoermann R,Mann K,Gieseler R,Maturation of thyroidal dendritic cells in Graves;disease,Scand
J Immunol 2002;55:612−20)。重要なことに、これはHIV病におけるmDCについても証明された(Gieseler RK,Marquitant
G,Scolaro MJ,Cohen MD,Lessons from history:dysfunctional APCs,dangers of STI and
an important goal as yet unmet,Trends Immunol 2003;24:11において簡単に評論)。加えて治療薬物は骨髄単球分化を支配する全身サイトカイン環境に著しく影響する(例えば、Galon
J,Franchimont D,Hroi N,Frey G,Boettner A,Erhart−Bomstein M,O’Shea
JJ,Chrousos GP,Bornsftein SR,Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive
actions of glucocorticoids on immune cells,FASEB J 2002;16:61−71)。それ故、病理学的条件下そして薬物の存在において、単球の多能ポテンシャルは現在完全に未知の種々のみちへ引寄される。これらの考慮は、感染病の条件下種々のタイプの単球誘導細胞が種々の病原体保有細胞を生じ得ることを示唆する。もっと重要なことは、そのような誘導体はそれらの共通の起源点、すなわち単球前駆体において早くも感染され得る。ここに提供される本発明は単球を標的とした処置を企図する。そのような処置は相当の利益を持ち得る。
A,Hommel M,Hammerling GJ,Kyewski B,Hamann A,Umansky V,Schirrmacher U,Bone marrow
as a priming site for T−cell responses to blood−borne antigen,Nature Med 2003;9:1151−7)は、骨髄はある種の感染病において解剖学的貯蔵庫部位であることを強く示唆する。加えて、骨髄は骨髄細胞前駆体と、そして新鮮な分化単球をそれらの循環への放出前に収容する。全身的解剖学的貯蔵部位の動力学に関し、これらの考慮は骨髄はそこから他の貯蔵庫が補充される原始貯蔵庫部位かも知れないとの仮説を有利にする。ここに開示される本発明は発明的ターゲティングシステムの骨髄特異的適用をも含んでいる。事実そのようなルートは、HIV病および他の感染病においてそのような細胞が種々の末梢組織居住貯蔵集団の分化へ進む前に病原体保有細胞前駆体の主なプールへ達することを約束する。
1988年、Kurt Drickamerは区切られた炭水化物認識ドメイン(CRD)を担持する動物レクチン(すなわち糖結合タンパク質)の分野における進歩を要約した(Drickamer
K,Two distinct classes of carbohydrate−recognition domains in animal lections,J
Biol Chem 1988;263:9557−60)。今日我々はCRDは我々の古代免疫学的遺産の一部であり、そして例えばハエとヒトほど遠い種に発見できることを知っている。重要なのは感染作因のための特異性レセプターとして行動することにより、多数のCRDレクチンは防衛の第1線として役立つ(Hallman
M,Ramet M,Ezekowitz RA,Toll−like reportors as sensors of pathogens,Pediatr Res 2001;50:315−21)。このように比較的シンプルな免疫系においてさえも、CRDレクチンは宿主を感染から保護するためのある程度の特異性を提供する。発展的言葉において、先天性免疫と呼ばれる防衛の古風なもっと粗雑なブランチ(これはCRDレクチンを含んでいる)は長く前に適応化免疫のもっと洗練されたブランチに発展した(これは抗原特異性構造を特徴とする細胞クローンの大量拡大のための我々に高度に特異性の保護メカニズムのぜい沢を提供する)。それにもかかわらず、ヒトおよび霊長類動物においては先天性免疫はクローン拡大の結果として抗原特異性応答の結末のための段階に居続け、個人の全体としての防衛のための基礎を創出する(Holmskov
U,Thiel S,Jensenius JC,Collective and ficolins:humoral lectins of the innate immune
defense,Ann Rev Immunol 2003;21:547−78,Epub 2001 Dec 19)。しかしながらここで論ずるように、これらの古代のレクチンの一部は、感染作因による適応化のためいわゆる病原体貯蔵庫の確立において中心的役割を果す。そのような細胞貯蔵庫はヒトおよび高等動物における最も支配的な致命的および/または衰弱化慢性感染の一部の現在の治療不可能性に対して必須である。
A,Janewayが彼の感染性非自己モデルを導入した時、理論的構成において病原に対する古風な“広スペクトルレセプター”の潜在的存在の免疫学が実現した。Janewayは免疫の適応枝のバックボーンである、抗原提示細胞(APC)が病原体関連分子パターン(PAMP)によって引金される時、保護免疫を開始させ得ることを提案した。そのような引金は特異性相補細胞外レセプターがダビングされたパターン認識レセプターを必要とするであろう(Janeway
Jr,CA,Approaching the asymtote?Evolution and revolution in immunology,Cold Spring
Hargor Symp Quant Biol 1989;54:1−13)。一旦理論的に予見されると、これらの構造は実際発見することができた。知識の増大する量が蓄積し、動作的同義語であるPRRは陣腐になり、これら構造の同定された発展的先祖を意味する表現、トール様レセプター(TLR)によって置き換えられた(Johnson,GB
et al,Evolutionary clues to the function of the Toll−like family as suveillance
receptors,Trends Immunol 2003;24:19−24において評論)。機能的にすべてのこれらの分子はCRDレクチンである。
R,Sim RB,Jensenius JC,Collectins:collagenous C−type lectins of the immate immune
defense system,Immunol Today 1994;15:67−74)。CTLレセプター認識PAMPの一例は、血漿中および粘膜表面上に存在するいわゆるコレクチンである。これまで同定されたヒトコレクチンはマンナン結合レクチン(MBL)および界面活性タンパク質AおよびD(SP−AおよびSP−D)である。感染作因を認識する時、(MBL)が補体活性化を開始させるか、または(SP−A,SP−D)が感染を制限するようにオプソニン化、中和および凝集反応をトリガし、そして適応免疫応答を編曲する(Holmskov
U,Thiel S,Jensenius JC,Collections and ficolins:human lectins of the innate immune
defense,Annu Rev Immunol 2003;21:547−78,Epub 2003 Dec 19)。CTLの他の例は、主として肝胃腸器官および組織において保護の役目を果す再生遺伝子(REGまたはReg)ファミリーである(Zhang
YW,Ding LS,Lai MD,Reg gene family and human diseases,World J Gastroenterol 2003;9:2635−41)に評論され、REGファミリーはそこに論じられている。CRDレクチンのなお他のグループはC−タイプレクチン様ドメイン(CTLD)を発現する(Cambi
A,Figdor CG,Dual function of C−type lectin−like receptor in the immune system,Curr
Opin Cell Biol 2003;15:539−46を見よ)。
ターゲット化リポソームは、それぞれのターゲティング構造を発現する任意の与えられた細胞へカプセル化化合物を特異的に送達するために適した乗物である。治療的に採用する時、そのような技術は選択した細胞へ送達した化合物を高度に集中させる。しかしながら非ターゲット化リポソームさえも、カプセル化化合物をさもなければアクセスできない細胞中へ摂取させることを許容する事実のため、治療的に有益なツールであり得る。例えば以前我々は、HIV5‘tatスプライスアクセプター部位へ向けたセンスDNAの非ターゲットリポソームによる送達時に感染した末梢血液単核白血球におけるHIV伝播の阻害を示した(Sullivan
SM,Gieseler RK,Lenzner S,Ruppert J,Gabrysiak TG,Peters JH,Cox G,Richer L,Martin
WJ,Scolaro MJ,Inhibition of human Immunodeficiency virus−1 profiferation by liposome−encapsulated
sense DNA to the 5’ tat splice acceptor site,Antisense Res
Dev 1992;2:187−97)。第2の例として以前我々は、ターゲット化リポソームにより送達された化合物は選択した細胞タイプへ選択的に到達し、そしてその中味をその細胞タイプの内部へ送達することを示した(Gieseler
RK,Marquitan G,Hahn MJ,Perdon LA,Drissen WH,Sullivan SM,Scolaro MJ,DC−SIGN−specific
liposomal targeting and selective intracellular compound delivery to human myeloid
dendritic cells:implication for HIV disease,Scand J Immunol 2004;59:415−24)。
AD,Liposomes:the Babraham connection,Chem Phys Lipids 64:275−285〔1993〕)。脂質−薬物コンプレックスは、それらの特定の器官、組織または細胞への局在化の増大によって薬物の治療インデックス(TI)を強力に改善する方法として長らく見られていた。TIは特定の薬物のメディアン毒性投与量(TD50)とメディアン有効投与量(ED50)との間の比である。しかしながら脂質―薬物コンプレックスの薬物送達システムへの応用は30年後まで実現されず、その時においてのみ米国FDAによりヒト使用のために承認されたリポソームに基づく治療剤の最初のシリーズであった。それによりリポソームは1990年代中頃から薬剤適用における薬物キャリアとして使用されて来た(Lian
T,Ho RJY,Trends and Developments in Liposome Drug Delivery Systems,J Pharm Sci 2001;90:667−80)。
TM et al,Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol)show
prolonged circulation half−lives in vivo,Biochim Biophys Acta 1991;1066:29−36;Lee
RJ,et al,Folate−mediated tumor cell targeting of liposome−entrapped doxorubicin
in vitro,Biochim Biophys Acta 1995;123:134−144)。負の表面電荷はマクロファージを含む種々の細胞に見られるレセプターによって認識される(Allen
TM et al.[1991];Lee RJ et al,Delivery of liposomes into cultured KB cells via folate
receptor−mediated endocytosis,J Biol Chem 269:3198−3204[1994])。
DC et al,Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors,Pharmacol
Rev 51:691−743[1999])。細胞内DNAのためのDNA縮合剤としてしばしば使用される正に帯電したカチオン性リポソームは血清タンパク質と相互作用する高い傾向を有し、この相互作用はRESによる取り込み、最終的には肝、肝臓または脾臓によるクリアランスを増強する結果となる。DNA不安定性、免疫仲介クリアランス、炎症応答、および組織アクセシビリティーを含む他のファクターも動物において低いトランスフェクション効率に貢献する。事実、正に帯電したリポソームの高投与量は変動する程度で組織炎症を産むことが示されている(Scheul
RK et al,Basis of pulmonary toxicity associated with cationic lipid−mediated gene
transfer to the mammalian lung,Hum Gene Ther 8:689−707〔1997〕)。
VP,Immunoliposomes and PEG ylated immunoliposomes:possible use of targeted delivery
of imaging agents,immunomethods 4:244−258〔1994〕)。その結果、リポソームは異物としてマクロファージまたはRESによって異物と認識できなくなり、そしてこのため食細胞クリアランスが始まる。多数の系統的研究がPEGポリマーの最適サイズおよびリポソーム膜中のPEG脂質の密度を決定した。
K,liposomes Pharmacokinetics,In:Ostro MJ,ed,Liposome:From Biophysics to Therapeutics,New
York:Marcel Dekker,pp.109−156〔1987〕)。インビボでのRES取り込みはリポソームの高投与量により、または多量のコントロールリポソームの前投与によって飽和させることができるが、この戦略はRESの生理学的機能の持続する傷害に関連した副作用の故にヒト使用のためには実用的でない。一般に、同様な組成のリポソームのサイズの増大はRESによる増強された取り込みをもたらす(Senior
J,et al,Tissue distribution of liposomes exhibiting long−half lives in the circulation
after intravenous injections,Biochim Biophys Acta 839;1−8〔1985〕)。最も最近の研究は全身薬物送達用途に対しサイズが5−100nmの単層ベシクルが使用されている。
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by serum opsonin,Biochim Biophys Acta 1235:140−146〔1995〕)。血清タンパク質結合を減らすためのリポソーム組成物にPEGを含有させても、長期循環PEG−PEのサイズ上限は〜200nmである。生物学的制約のため、立体安定化方法を使用する長期循環大型(>500nm)リポソームの開発は成功していない。それ故薬物開発の早い段階における製造におけるリポソームサイズとそのコントロールの配慮はリポソーム薬物送達システムの効率を最適化する手段を提供する。
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A,Liposome circulation time and tumor targeting:implications for cancer chemotherapy,Adv
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of lipids and liposomal proteins to the cytoplasm and Golgi of antigen−presenting
cells,Adv Prug Deliv Rev 41:171−188〔2000〕)。
C,et al,Complement−dependent phagocytosis of liposomes:suppression by “stealth”lipids,J Liposome Res 2:388−395〔1992〕),上で述べたように循環時間はリポソームサイズを減らし、PEG誘導体で表面/立体効果を修飾することによって増大することができる。また、RESによる逃げるクリアランスの十分な安定性のために加工された膜を有するリポソームが利用可能である。それ故それぞれの薬物の毒性学的プロフィルを有意に減らす長期循環リポソームを血漿薬物レベルを維持し、延長するために採用することができる。それにも拘らず、延長した循環は最終標的として意図した組織または細胞中のリポソーム会合薬物の蓄積を間接的に促進するに過ぎない。
M,et al,Chloroquine encapsulated in malaria−infected erythrocyte−specific antibody−bearing
liposomes effetively controls chlorquine−resistant Plasmodium berghei imfections
in mice,Antimirob Agents Chemothor 39(1):180−4〔1995〕;Singh,AM et al,Use of specific
polylonal antibodies for site specific drug targeting to malaria infected erythrocytes
in vivo,Indian J Biochem Biophys 30:411−3〔1993〕)。世界的なHIV/AIDS闘争へ脂質−薬物送達システムを応用することも切実な要求である。現在全世界で約4200万人がHIVに感染していると推定される(UNAIDS,Global
summary of the HIV/AIDS epidemic:December 2003,http://www.unaids.org/wad/2003/press/Epiupdate
2003 en/Epi03 02 en.htm)。実際、ヌクレオシドアナログ(例えば3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、ddCおよびddIのようなジデオキシヌクレオシド誘導体)、プロテアーゼ阻害剤、またはホスフォン酸(例えばホスフォノギ酸およびホスフォノ酢酸)のような抗HIVドラッグが脂質誘導化され、またはリポソームに添加された(例えば、Bergeron
MG,et al,Targeting of infectious agents bearing host cell proteins,WO00/66173A3;Bergeron,MG,et
al,Liposome formulations encapsulating antiviral drugs,米国特許第5,773,027号;Burgeron
MG,et al,Liposome formulations for treatment of viral diseases,WO96/10399A1;Gangne
JF et al,Targeted delivery of indinavir to HIV−1 primary reservoirs with immunoliposomes,Biochim
Biophys Acta 1558(2):198−210〔2002〕;Dupresne I,et al,Targeting lymph nodes with liposomes
bearing anti−HLA−DR Feb’fragments,Biohim Biophys Acta 1421(2):284−94〔1994〕;Bestman−Smith
J,et al,Sterically stabilized liposomes bearing anti−HLA−DR antibodies for targeting
the primary cellular reservoirs of HIV−1,Biochim Biophys Acta 1468(1−2):161−74〔2000〕;Bestman−Smith
J,et al,Targeting cell−free HIV and virally−infected cells with anti−HLA−DR immunoliposomes
containing amphotericin B,AIDS10;14(16):2457−65〔2000〕)。
JW,Hong K,Kirpotin DB,Colbern G,Shalaby R,Baselga J,Shao Y,Nielsen UB,Marks JD,Moore
D,Papahadjopoulos D,Benz CC,anti−HER−2 Immunoliposomes:enhanced efficacy attributable
to targeted delivery,Clin Cancer Res 2002;8:1172−81〔2002〕)が乳癌のあるタイプの治療的ターゲティングのために同じグループによって現在臨床的に評価されている。
VP,Lukyanov AN,Peptide and protein druy delivery to and into tumors:challenges and
solutions,Drug Discov Today 2003;8:259−66;Schagal A,Delivering peptides and proteins
to tumors,Drug Discov Today 2003;8:619;Koning GA,Storm G,Targeted drug delivery
systems for the intracellular delivery of macromolecular drugs,Drug Discov Today
2003;8:482−3)。そのようなベクター分子は種々のウイルスまたはDrsophia antennapediaから誘導されたタンパク質形導入ドメイン(PTD)を含んでいる。HIV病に適用のため特に関心あるのはHIV
TatおよびPTDとして作用するその誘導体である(例えば、Schwartz SR,et al,Invivo protein transduction:delivery
of a biolgically active protein into the mouse,Science 1999;285:1569−72)。
HIV and virally−infected cells with anti−HLA−DR immunoliposomes containing amphotericin
B,AIDS 2000;10:2457−65)。同様にGagne et alはイムノリポソームカプセル化抗HIVドラッグの皮下注射後マウスのリンパ節中の蓄積した薬物濃度を見出した(Gagne
JF,Desormeaux A,Perron S,Tremblay MJ,Bergeron MG,Targeted delivery of indinavir
to HIV−1 primary reservoins with immunoliposomes,Biochim Biophys Acta 2002;1558:198−210)。
ensiformis(すなわちCon−A)または植物Myrianthus holstii(すなわちMHL)のようなから得たレクチンのようなHIV病、HCV関連肝炎、結核、および慢性細胞内病原貯蔵庫の生成と一致する種々の他の病気の病原体貯蔵庫の宿主へ標的化化合物を送達するシステムを創出するリポソームを記載する。これらの細胞聖域は、中でも樹状細胞、マクロファージおよび濾胞樹状細胞の異なる免疫学的、発展的および解剖学的サブセットを含んでいる。リポソーム細胞特異性ターゲティングは、炭水化学認識ドメイン(CRD)を発現する進化的に保存されたレセプター、そして特にMR(CD206):ランゲリン(CD207)、DEC−205(CD205)、およびDC−SIGN(CD209)を含む、いわゆるC−タイプレクチンレセプター(CTLR)を介して達成される。これらのすべてはいわゆるマルチレクチンである。本発明の目的は、細胞内病原体を根絶し、そのため多種類のウイルス、細菌およびカビ病全体の治療のための最も価値ある新しいアプローチを提供する手段を提供することである。加えて、適切なレクチンとのHIVの不可逆的相互作用の原理は、活溌に伝播するHIVおよび/または他のウイルスおよび細菌を致命的に妨害することができる。指摘したように、カプセル化された承認された薬物(化学療法剤のような)を含むこの戦略の変形も、慢性非感染性病、特に肝臓および胃腸管に関連するそれらに適用することができる。ある場合には、この目標は表面誘導体化モノ−またはポリガラクトース依存ターゲティングメカニズムのリポソームを採用することによって達成することができる。
RK,Margutan G,Hahn MJ,Perdon LA,Driessen WH,Sullivan SM,Scolaro MJ,DC−SIGN−specific
liposomal targeting and selective intracellular compound delivery to human myeloid
dendritic cells:implication for HIV disease,Scan J Immunol 2004;59:415−24;およびその中の引用文献)。その上抗原提供細胞内に居住する時、これらの感染作因は抗原提供細胞のT細胞指令機能をくつがえし、このため免疫サーベランスを逃す。特にmDCによって発現されたDC−SIGNの誤用は病原体の抗原のAPCの処理を迂回させ、および/またはトール様レセプター仲介シグナリングを変えることができる。潜在的に保護的なT−細胞応答がこのため廃棄されるか誤指導される。ここで議論するように、マンノースレセプター、ランゲリンおよびDEC−205のような他のCTLレセプターも使用され、これは同様にそれらの正規の信号経路をそらせる結果となる(van
Kooyk Y,Geijten beek TB,DC−SIGN:escape mechanism for pathogens,Nat Rev Immunol 2003;3:697−709)。それ故ここに記載した本発明はHIV(または他の病原体/感染作因)が隠れている細胞内コンパートへ治療的に侵入するパン−CTLターゲティングシステムを採用する。
ME,Drickamer K,Structural requirement for high affinity binding of complex ligands
by macrophage mannose receptor J Biol Chem 1993;268:399−404;Botos I,Wlodawer A,Proteins
that bind high−mannose sugars of the HIV envelope,Prog Biophys Mol Biol:in press)。ここに記載する本発明は、本発明のターゲティングシステムにおいてC−タイプレクチンレセプターの糖選択性の利益を取る。CTLレセプターは優先的に選択的に広く病原制限された単糖類マンノース、フコースおよびN−アセチルグルコサミン、および同様な性格の多価オリゴサッカライドへ結合する(Geyer
H,Holschbach C,Hunsmann G,Schneider J,Carbohydrates of human immunodeficiency virus,Structure
of oligosaccharides linked to the envelope glycoprotein 120,J Biol Chem 1988;263:11760−7;Tayler
ME,Drickamer K,Structural requirements for high affinity binding of complex ligands
by the macrophage receptors,J Biol Chem 1993;268:399−404;Botos I,Wlodawer A,Proteins
that bind high−mannose sugars of the HIV envelope,Prog Biophys Mol Biol:in press)。本発明に関し、病原様炭水化物−依存ターゲティングメカニズムは、貯蔵および他の細胞をターゲットし、そしてそのような細胞へ活性剤/化合物を細胞内へ送達するように設計されている。病原体保有細胞は、ウイルスおよび細菌および/または潜在病原体のような感染作因のための貯蔵庫を提供する細胞である。
1およびセレクチンはmDCと、続くT−細胞活性化および共刺激のための必要条件としてのT−細胞の間、それに白血球と内皮の間(それにより白血球ホーミングを仲介)の接触を仲介することを包含する。このようにDC−SIGNおよびマンノースレセプターのようなCTLレセプターはエンドサイト−シスおよび接触/接着を仲介することが明らかになった(Cambi
A,Figdor CG,Dual function of C−type lectin−like receptors in the immune system,Curr
Opin Cell Biol 2003;15:539−46)。注目すべきはそのようなレセプターは大部分のHIV保有細胞によって発現されることである。ある種のCTL分子の二重の生理学的機能は、(i)HIV貯蔵庫の生成(病原体結合および取り込みにより)、そしてその後(ii)ウイルスを局外者細胞へ移す(接触/接着により)ことにおいてそれらの同様な二重の病理的役目のための決定的要因であり得る。大部分のHIV保有細胞はそれらの表面において糖結合CTLレセプターをディスプレーする。ここで記載する本発明は天然の原始的それ故基本的CRD−レクチンコンセプトに基いて構築され、そしてその利益を享受する、そのような病気のための治療戦略を実現する。その上、細胞はCRDによって結合される時リガンドを内部化することができる事実のため、この戦略は同様に非感染性慢性病にさえも向けることができる。
superfamily in the immune system,Immunol Rev 1998;163:19−34),構造的に似たC−タイプレクチン様ドメイン(CTLD)をディスプレーするレセプターが発現される。それ故CTLおよびCTLCレセプターは進化的に関連しないが(Khalturin
K,Becker M,Rinkevich B,Bosch TC,Urochordates and the origin of natural killer cells:identification
of a CD94/NKR−P1−related receptor in blood cells of Botryllus,Proc Nat1 Acad Sci
USA 2003;100:622−7,Epub 2003 Jan 07;Zalensky AN,Gready JE,C−type lectin−like domains
in Fugururipes,BMC Genomics 2004;5:51),それら両者はHIVばかりでなく、それらの構造的類似体をターゲティングするシステムによって結合される。本発明ターゲティングシステムはHIV保有細胞の全体の組成に向けられるように設計される。
JF,Pion M,Garcia E,Escola JM,van Kooyk Y,Geijten beek TB,Piguet V,DC−SIGN−mediated
infections synapse formation enhances X4 HIV−1 transmission from dendritic cells
to T cells,J Exp Med 2004;200:1279−88)と、および(iv)リポソームのHIV様サイズ(Gieseler RK,Marquitan
G,Hahn MJ,Perdon LA,Driessen WH,Sullivan SM,Scolaro MJ,DC−SIGN−specific liposomal
targeting and selective intracellular delivery to human myeloid dendritic cells:implication
for HIV disease,Scand J Immunol 2004;59:415−24)は、本発明のターゲット送達システムをしてウイルス自体により採用されるT−細胞侵入のための経路を利用させる。それによって本発明のターゲティングシステムはT細胞へも同様に移送されることができる。ある程度、レクチンは新しく感染するHIVを凝集し、そしてウイルスが活溌に複製されるのを妨害するためにT細胞へ送達し得る(Gieseler
RK,Marquitan G,Hahn MJ,Perdon LA,Driessen WH,Sullivan SM,Scolaro MJ,DC−SIGN−specific
liposomal targeting and selective intracellular compound delivery to human myeloid
dendritic cells:implications for HIV diseas,Scand J Immunol 2004;59:415−24)。
DH,Hildreth JE,Lipid rafts and HIV pathogenesis:host membrane cholesterol is required
for infectio by HIV type 1,AIDS Res Hum Retroviruses 2001;17:1009−19)。本発明の一具体例においては、フコシルコレステロールの特徴化により、本発明のリポソームターゲティングシステムはこのため(融合阻害剤と同様に)感染性シナプスの脂質ラフト内でビリオンとリポソームの前融合を許容するHIVトロピック成分を提供する。加えてHIV複製T細胞内へ往復動する時ターゲット化レクチン送達システムは、本発明のターゲット化リポソームの顕示されたエンドソームトロピズムのため主要なgp120グリコシル化およびウイルスアセンブリがエンドソームコンパートメント内で起こる環境に遭遇し(Greene
WC,Peterlin BM,Charting HIV’S remakable voyage through the
cell:Basic science as a passport to future therapy,Nat Med 2002;8:673−80)、このため高度に保護されたgp120残基(以下を見よ)のレクチン妨害がTリンパ球内でも効果を有することが期待される。第3に、ウイルス発芽に必須のHIV
Grg ポリプロティンがコレステロールリッチ膜ミクロドメインと優先的に会合する(Ono A,Freed BO,Plasma membrane rafts play
a critical role in HIV−1 assembly and release,Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:13925−30)。Gayの物理化学的優先性はこのため本発明のリポソームターゲティングシステムのコレステロール成分を介してレクチントラップ中へ直接ビリオンの発芽へ導く。
JC,LamMH,Tripp CS,Bugianesi RL,Ponpipom MM,Shen TY,Synthetic glycopeptide substances
for receptor−mediated endocytosis by macraphages,Proc Nat1 Acad Sci USA 1981;78:7294−8)。
G,Tenu JP,Yapo A,Petit JF,Preparation and characterization of liposomes containing
mannosylated phopholipids capable of targetting drugs to macrophages,Biochim Biophys
Acta 1986;862:153−64)。そのようなリポソームに免疫調節剤をカプセル化する時、肺胞マクロファージはインビボおよびインビトロの両方において細胞毒性抗腫瘍レスポンスを誘発した(Barrett
GM,Nolibe D,Yapo A,Petit JF,Tenu JP,Use of mannosylated liposomes for in vivo targeting
of a mannose activator and control of artificial pulmonary metastases,Ann Inst Pasteur
Immunol 1987;138:437−50)。これらの結果は炭水化物ターゲット化リポソームシステムの可能性ある有用性を証明した。
MJ et al,Liposomal delivery of antigen to human dendritic cells,Vaccine 2003;21:883−90)。
LA,Driessen WH,Sullivan SM,Scolaro MJ,DC−SiGN−specific liposomal targeting and selective
intracellular compound delivery to human myeloid dendritic cells:implications for
HIV disease,Scan J Immunol 2004;59:415−24)は、このようにC−タイプレチクン(これらはここで特に言及される)を発現する細胞は、抗体または炭水化物標識リポソームによって細胞内取り込み、部位特異性送達および機能的変調のために高度に効率的に標的化されることができることを独立に証明した。
S,Wong J,Sato A,Hattori Y,Yamashita F,Hashide M,Biodistribution characteristics
of mannosylated,fucosylated,and galactosylated liposomes in mice Biochim Biophys
Acta 2000;1524:258−65)。
MM,Alava G,Oliver JM,The effects on liver metastases of circadian patterned continuous
hepatic artery infusion of FUDR,HPB Surg 1994;7:219−24)。それ故グリコシル化リポソームターゲティングシステムを採用する時、期待される結果は、(i)その局部投与はシステムの肝内ロスを防止すること、(ii)その器官指向投与は吸収の二次的全身部位におけるシステムのロスを最小化することである。望む区域もしくは器官への集中化のほかに、両方のアプローチは明らかな薬物毒性学的利益を有する。
(i)ヒト免疫不全ウイルスタイプ1(HIV−1)、C型肝炎ウイルス(HCV)、および結核菌での感染のような感染病のCRD+(すなわちCTLまたはCTLDレセプター+)慢性感染病原体保有細胞;
(ii)結腸および直腸の癌のようなCRD+(すなわちRBGファミリーメンバー+)新生細胞;および
(iii)例えば非アルコール性脂肪肝炎における高アポトーシス肝細胞へ向けた、肝臓のCRD+柔および/または非柔細胞(アシアロ糖タンパク受容体+肝細胞;マンノース/フコースレセプター+,非柔肝細胞;およびL−SIGN+肝臓洞血管内皮細胞)
A,Figdor CG,Dual function of C−type lectin−like receptors in the immune system,Curr
Opin Cell Biol 2003;15:539−46)。この共通のデノミネーターにより、本発明の炭水化物−依存ターゲティングメカニズムは非CTLレセプター上のCTLD構造へも結合する。その結果本発明の汎CTL/CTLDターゲティングシステムは、すべてのタイプのHIV保有細胞へ治療的に指向させる能力を持っている。
A,Geijtenbeek TBH,van V1iet SJ et al,The dendritic cell−specific adhesion receptor
DC−SIGN internalizes antigen for presentation to T cells,J Immunol 2002;168:2118−26;Kwon
DS,Gregorio G,Bitton N,Hendrickson WA,Littman DR,DC−SiGN−mediated internalization
of HIV is required for trans−enhancement of T cell infection,Immunity 2002;16:135−44;Cambi
A,Gijzen K,de Vries JM et al,The C−type lectin DC−SIGN(CD209)is an antigen−uptake
receptor for Candida albicans on dendritic cells,Eur J Immunol 2003;33:532−8;Colmenares
M,Puig−Kroger A,Pello OM,Corbi AL,Rivas L,Dendritic cell(DC)−specific intracellular
adhesion molecule 3(ICAM−3)−grabbing nonintegrin(DC−SIGN,DC209),a C−type surface
lectin in human DCs,is a receptor for Leishmania amastigotes,J Biol Chem 2002;277:36766−9)、本発明のターゲット化送達システムおよび生産物が広く種々の感染作因を確立する慢性細胞内貯蔵庫を妨害することを可能化する。
G,Mortari F,Domas RW,Quantitative expression and virus transmission analysis of
DC−SIGN on monocyte−derived dendritic cells,J Virol 2002;76:9135−42)。加えて、これらのターゲティング分子はT細胞により確立された脂質ラフツ内および/または(感染性)シナプス内で細胞の膜中で密に配列している(Arrighi
JF,Pion M,Garcia E,Escola JM,vanKooyk Y,Geijtenbeek TB,Diguet V,DC−SIGN−mediated
infectious syapse formation enhances X4 HIV−1 transmission from dedritic cells to
T cells,J Exp Med 2004;200:1279−88;Gieseler RK,Marquitan G,Hahn MJ,Perdon LA,Driessen
WH,Sullivan SM,Scolaro MJ,DC−SIGN−specific liposomal targeting and selective intracellular
compound delivery to human myeloid dendritic cells:impliccations for HIV disease,Scan
J Immunol 2004;59:415−24)。
A,Figdor CG,Dual function of C−type lectin−like receptors in the immune system,Curr
Opin Cell Biol 2003;15:539−46)。本発明の方法および生産物は、HIV−1、HCV、結核菌およびそれ以上の妨害および根絶を許容する。この目的のため、適切な治療化合物が送達されなければならない。本発明の一具体例において、構造的にインタクトな感染作因をそれらの特徴的表面糖を介して凝集する能力を有する化合物が本発明の方法および生産物と共に採用される。
HIVおよびHCVのようなレトロウイルスの頻繁な突然変異のため(例えばMajor ME,Rehermann B,Feinstone S,Hepatisis
C Viruses,In:Knipe DM,Howley PM,Griffin DE,Lamb RA,Martin MA.Rozman B,Straus SE(eds.),Fields
Virology,4th ed.Vol I,Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore 2001:PR1127−62),そのようなウイルスのタンパク質転写はターゲット化リポソームシステムを介する化合物送達のための貧弱にしか信頼できる目標に過ぎない。加えてもしウイルスエンベロープタンパク質(または細菌細胞壁または膜タンパク質)が適切な標的としての資格を有するとしても、これらタンパク質は一般に重いグリコシル化によってマスクされている。しかしながらこれらウイルスエンベロープグリコシルブランチ(または細菌の場合は糖衣)は非常にコンスタントなドメインを特徴とする(例えばGeyer
H,Holschbach C,Hunsmann G,Schneider J,Carbohydrates of human immuno−deficiency virus.Struetures
of oligosaccharides linked to the envelope glycoproteins 120,J Biol Chem 1988;25:263:11760−7)。
R,Kornfeld S,Assembly of asparagine−linked oligossaccharides,Annu Rev Biochem 1985;54:631−64)。このようにこれらのプロセスはHIV自体の水びたし酵素から独立に働く。後で記載するように、gp120の目立つ成分(他のウイルスおよび細菌表面糖のもののように)はマンノースである。対照的に哺乳類細胞表面または血清糖タンパク質ブランチは末端マンノースをまれに持つだけである(Weis
et al,Immunol Rev 1998;163:19−34)。本発明の一具体例においては、本発明のリポソーム送達システムはそのようなエンベロープまたは糖衣炭水化物(最も注目すべきはマンノースおよびフコース残基を特徴とする)を強く相互作用する多価植物レクチンを含むかカプセル化する。感染細胞中へ放出される時、このレクチンは感染作因の細胞内貯蔵庫を凝集する。
M,Major glycoprotein antigens that induce antibodies in AIDS patient are encoded
by HTLV−III,Science 1958;228:1091−4)。トリマー中のgp120のアクセス可能の大部分は、レセプター結合区域を囲む可変な重度にグリコシリ化されたコアとループ構造から構成される(Wyatt
R,Kwong PD,Desjardins E,Sweet RW,Robinson J,Hendrickson WA,Sodroski JG,The antigenic
structure of the HIV gp120 envelope glycoprotein,Nature 1998;393:705−11)。gp120の分子量の約50%が糖によって提供され、その全部がgp120のペプチドバックボーンのアミノ酸をアンカーするようにN−結合している(Botos
I,Wlodawer A,Proteins that bind high−mannose sugars of HIV envelope,Prog Biophys
Mol Biol:in press)。事実HIVgp120は共通のペンタサッカライドコアとN−結合した炭水化物タイプのすべての既知の3カテゴリー、すなわち高マンノース(33%)、ハイブリッド(4%)およびコンプレックス(63%)を特徴としている(Kornfeld
R,Kornfeld S,Assembly of asparagine−linked oligosaccharide,Annu Rev Biochem 1985;54:631−64)。
M,Schiffner L,Kalyanaraman R,Katinger H,Lloyd KO,Kwong PD,Moor JP,The mannose−dependent
epitope for neutralizing antibody 2G12 on human immunodeficiency virus type 1 glycoprotein
gp120,J Viol 2002;76:7293−305)。ハイブリッドオリゴサッカライドは高マンノースおよびコンプレックス炭水化物構造の両方の要素を含んでいる(Kornfeld
R,Kornfeld S,Assembly of asparagine−linked oligosaccharides,Annu Rev Biochem 1985;54:631−64)。コンプレックスオリゴサッカライドはL−フコース(90%)、マンノース、ガラクトース、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラクトサミン、およびシアル酸を含むことができる(Rao
VSR,Qasba PK,Balaji PV,Chandrasekaran R,Conformation of Carbohydrates,Harwood Academic
Publishers,The Netherlands:1998;Mizuochi T,Spellman MW,Larkin M,Solomon J,Basa LJ,Feizi
T,Carbohydrate structure of the human immunodeficiency virus(HIV)recombinant envelope
glycoprotein gp120 produced in Chinese−hamster ovary cells,Biochem J 1988;254:599−603;Mizuochi
T,Spellman MW,Larkin M,Solomon J,Basa LJ,Feizi T,Structural characterization by
chromatographic profiling of the oligosaccharides of human immunodeficiency virus(HIV)recombinant
envelope glycoprotein gp120 produced in Chinese hamster ovary cells,Biomed Chromatogr
1988;2:260−70)。
SM,Dwek RA,Wormald MR,A statiscal analysis of N− and O−glycan linkage conformations
from crystallographic data,Glycobiology 1999;9:343−52)。分子ダイナミックシミュレーションおよびNMR結果は、枝分かれした高マンノース炭水化物は、それらのフレキシブルなグリコシド結合にもかかわらず、良く限定された全体のコンフォメーションを持っていることを示唆する(Woods
RJ,Pathiaseril A,Wormald MR,Edge CJ,Dwek RA,The high degree of internal flexibility
observed for on oligomannose oligosaccharide does not alter the overall topology
of the molecule,Eur J Biochem 1998;258:372−86)。この限られたオリゴサッカライドオリエンテーションは糖結合レクチンとの相互作用において重要であるらしい。例えば、第2のレクチン−炭水化物相互作用は利用できる減らされたコンフォメーションスペースと、そして第1のレクチン−炭水化物相互作用によって創出された減らされたエントロピーペナルティーによって増強されることができる。同様なメカニズムは多価レクチン−炭水化物相互作用に含まれているらしい(Ng
KK,Kolatkar AR,Park−Snyder S,Feinberg H,Clark DA,Drickamer K,Weis WI,Orientation
of Bound ligands in mannose−binding proteins.Implications for multivalent ligand
recognition,J Biol Chem 2002;277:16088−95)。
gp120のような分子が治療的レクチン妨害に完全に適した広い炭水化物特徴をディスプレーする。
ここに記載される発明に関し、治療上活性な化合物は、ターゲット化されたリポソーム送達によって関心ある細胞集団中へ特異的に導入されることができる。
レクチンは、例えば癌の治療のための新しいアプローチの開発のような種々の新しい医療用途に使用されている(de Mejia EG,Bradford
T,Hasler C,The anticarcinogenic potential of soybean lectin and lunasin,Nutr Rev
2003;61:239−46,Errtum in:Nutr Rev 2003;61:293)。同様にHIVエンペロープタンパクgp120上の高マンノース炭水化物へ結合することが知られた広範囲のレクチンはHIV感染をコントロールするための可能性ある新しい方法を提供することが認められている(Botos
I,Wlodawer A,Proteins that bind high−mannose of the HIV envelope,Prog Biophys Mol
Biol:in press)。同じ理論は多数の他の感染作因にも適用される(Cambi A,Figdor CG,Dual function of C−type lectin−like
receptors in the immune system,Curr Opin Cell Biol 2003;15:539−46)。レクチンはそれらの炭水化物相互作用の特定のメカニズム、それら起源、または他の基準に従って分類することができる。それらの起源に関し、高マンノース結合レクチンは植物(Con−A,MHL,UDA、ジャカリン、GNA,NAP等)、動物(DC−SIGN,MBL等)、または青緑色海藻(シアノビリン−N,サイトビリン等)からであることである。(Botos
I,Wlodawer A,Proteins that bind high−mannose sugars of HIV envelope,Prog Biophys
Mol Biol:in press)。一般にすべてのレクチンは炭水化物へ水素結合、極性接触、およびファンデルワールス相互作用を介して結合する。しかしながら動物/ヒトレクチンと同様に、植物レクチンは異なる特異性および結合優先性をもって炭水化物と結合する(Drickamer
K,Muliplicity of lectin−carbohydrate interactions,Nature Struct Biol 1995;437−9)。
BM,Mann PL,Mitogen Information Summaries,Cancer Biother Radiopharmaceut 2002:17)。
R,Persechini PM,Da Cunha Bisaggio R,Perfettini JL,Torres De Sa Neto AC,Kanellopoulos
JM,Motta−Ly I,Dautry−Varsat A,Ojcius DM,P22/P2x7 receptor−dependent
apoptosis of dendritic cells,Am J Physiol 276〔Cell Physiol 45〕1999;C1139−47;Woltman
AM,van der Kooij SW,Coffer PJ,Offringa R,Daha MR,van Kooten C,Rapamycin specifically
interferes GM−CSFsignaling in human dendritic cells,leading to apoptosis via increased
p27KIPIexpression,Blood 2003;101:1439−45)。しかしながらそのような場合においてさえも、漏れ時の残存レクチンの全身濃度は細胞マイトジェシスおよび/または凝集が実現されるための遊離レクチンの最適活性より低い大きさのオーダーであろう。
コンカナバリンA(Con−A):たちなたまめCanavala ensiformisから得られるCon−Aは、植物レクチンの大家族の良く特徴化されたメンバーである(Sharon
N,Lectin−carbohydrate complexes of plants and animals:an atomic review,Trends Biochem
Sci 1993:18:221−6;Parin S,Rupp B,Hope HK,Atomic Resolution Spructure of Concanavalin
A at 120K,Acta Cryst 1996;D52:1161−8;Blakely MP,Kalb(Gilboa)AJ,Helliwell JR,Myles
DAA,The 15−K neutron structure of saccharede−free concanavalin A,Proc Natl Acad
Sci USA 2004;101:16405−10;Harrop SJ,Helliwell JR,Wan TCM,Kalb(Gilboa)AJ,Tong L,Yariv
J,Structure solution of a cubic crystal of concanavalin A complexed with methyl α−D−glucopyranoside,Acta Cryst 1996;D52:143−55)。
of lectin−carbohydrates and ovalbumin to concanavalin A,Biochomistry 1994;33:1149−56)。Con−AはHIVを強力に凝集することが示された(例えば、Hayakawa
T,Kawamura M,Okamoto M,Baba M,Niikawa T,Takahara S,Serizawa T,Akashi M,Concanavalin
A−immobilized polystyrene nanospheres capture HIV−1 virions and gp120:potential
approach towards preventio of viral transmission,J Med Viol 1998;56:327−31)。その上pH6.5以上では、Con−Aはテトラマーとして存在し(Yarv
J,Kalb AJ,Levitzki A,The interaction of concanavalin A with methyl alpha−D−glucopyranoside,
Biochim Biophys Acta 1968;165:303−5)、そして各25−kDaモノマーは糖結合部位で供給される(Kalb AJ,Levitzki
A,Metal−binding sites of concanavalin A and theirrole in the binding of α−methyl D−glncopyranoside,Biochem J 1968;109:669−72)。それ故レクチンはHIVを架橋(凝集)することができる。ここに記載される用途に関する追加の利益は、237−残基Con−Aのトポロジーはすべての天然およびリガンド結合結晶構造において主に不変であり、これは糖結合が有意なコンフォメーション変化を含まないことを意味する(Reeke
Jr GN,Becker JW,Edelman GM,The covalent and three−dimensional structure of concanavalin
A.IV.Atomic coordinates,hydrogen bonding,and quaternary structure,J Biol Chem 1975;250:1525−47)。
A,Metal binding sites of concanavalin A and their role in the binding of alpha−methyl
glucopyranoside,Biochem J 1968;109:669−72)。重要なのは低pH値において、Con−Aはこれら金属を遊離し、その糖結合能力を失う。しかしながら失った金属の添加は糖結合を回復する(Yariv
J,Kalb AJ,Levitzki A,The interaction of concanavalin A with methyl alpha−D−glucopyranoside,Biochim
Biophys Acta 1968;165:303−5)。Ca2+の存在は、Con−AのAla207−Asp208シスペプチド結合を安定化すると考えられるH2O分子と相互作用する故に決定的である(Naismith
JH,Emmerich C,Habash J,Harrop SJ,Helliwel JR,Hunter WN,Reftery J,Kalb AJ,Yariv J,Refined
structure of concanavalin A complexed with methyl α−D−Mannopyranoside
at 2.OA resolution and comparison with saccharide−free structure,Acta Crystallogr
(D)1994;50:847−58)。対照的にCa2+の不存在下では、このペプチド結合はシス−トランス異性化を受け、糖結合ループLeu99−Tyr100の拡大が続き、サッカライド分子を捕捉するこのループの能力の損失を招く(Bouckaert
J,Loris R,Poortmans F,Wyns L,Crystallographic structure of metal−free concanavalin
A at 2.5Aresolution,Proteins 1995;23:510−24;Reeke Jr GN,Becker JW,Edelman GM,Changes
in the three−dimensional structure of concanavalin A upon demetalliztion,Proc Natl
Acad Sci USA 1978;75:2286−90)。
holstiiレクチン(MHL):アフリカ植物Myrianthus holstii Pal,Uriticeaeの根は9284Daレクチンを含有する。Myrianthus
holstiiレクチン(MHLまたはMyrianthin,他の名称Omufe,Mafwisa,Mswiza)は強力な抗HIV活性を発揮する。MHLは16のジスルフィド結合システィン残基を含んでいる。配列分析は88のうち79のアミノ酸残基を成功して割当てし、位置52、66および69におけるそれらの一次構造において多数のアイソフォームの存在を示唆した(Charan
RD,Munro MH,O‘Keefe BR,Sowder RCII,McKee TC,Currens MJ,Pannell
LK,Boyd MR,Isolation and characterization of Myrianthus holstii lectin,a potent
HIV−1 inhibitory protein from the plant Myrianthus holstii,J
Nat Prod 2000;63:1170−4;Botos I,Wlodawer A,Proteins that bind high−mannose sugar
of the HIV envelope,Prog Biophys Mol Biol:in press)。CEM−SS細胞はMHLによって研究室株HIV−1RFの細胞変性効果から保護された。50%細胞保護のための有効濃度(EC50値)は1.4μg/ml(150nM)であった。MHLは250mg/mlの最高テスト濃度においてさえも(すなわちEC50値の2オーダー上)標的細胞に対し有毒であることが証明されていない。ジスルフィド結合は、それらの還元分裂時に抗HIV活性が失われたので明らかに機能一体性のために構造上重要である(Balzarimi
J,Neyts J,Schols D,Hosoya M,Van Damme E,Peumans W,De Clereq E,The mannose−specific
plant lectins from Cymbidium hybrid and Epipactis helleborine and the (N−acetylglucosamine)n−specific
plant lectin from Urtica dioica are potent and selective inhitors of human immunodeficiency
virus and cytomegalovirus replication in vitro,Antiviral Res 1992;18:191−207)。
and characterization of Myrianthus holstii lectin,a potent HIV−1 inhibitory protein
from the plant Myrianthus holstii,J Nat Prod 2000;63:117−4)。MHLは可溶性CD4と同時にgp120を結合することができるので、MHLとCD4はgp120へアロステリック的に結合するらしい。テストした糖のシリーズから、GlcNacだけがMHL−gp120結合を妨害する。GlcNacへ結合すると、MHLはgp120を結合することができず、MHLはgp120炭水化物部分と相互作用することを示す。このレクチンはヒト赤血球を凝集しない(Charan
RD,Munro MH,O’Keefe BR,Sowder RCII,McKee TC、Currens MJ,Pannell
LK,Boyd MR,Isolation and charactenzation of Myrianthus holstii lectin,a potent HIV−1
inhibitory protein from the plant Myrianthus holstii,J Na Prod 2000;63:1170−4)。マイトジェン性はテストされていない。
成功的病原体凝集の確率:エンドソーム送達レクチンにとって成功的凝集のためにはそれらの病原体標的へ効果的に拡散できることが必須である。これを達成できるかどうかに関する物理化学的条件に関し、細胞下コンパートメント中の単一標的の位置のためのKuthanの数学的モデルが基礎を提供する。この簡単な片寄っていない(すなわちドリフトなし)、単一または少数の標的部位(ウイルスのような)をランダムに探しているマクロ分子(レクチンのような)のブラウン運動から進めて、彼は球形コンパートメント(エンドソームのような)中の個々のマクロ分子のランダムウォークのためのウォーク・アンド・キャプチャーモデルを開発した(Kuthan
H,A mathematical model of single target site location by Brounian movement in subcellular
compartments,J Theor Biol 2003;221:79−87)。このモデルは、最初にAdamsおよびDelbruckにより開発され、他のものによって補足された簡単なウォーク・アンド・キャプチャーモデルに基づいていた(Adam
G,Delbruck M,Reduction of Dimensionality in Biological Diffusion Processes In:Structural
Chemistry and Molecular Biology.Rich A,Davidson N,eds,New York:Freeman & Co;1968:198−215;Berg
HC,Purcell EM,Physics of chemoreception,Biophys J 1977;20:193−219;Szabo A,Schulten
K,Schulten Z,First passage time approach to diffusion controlled reactions,J Cham
Phys 1980;72:4350−7)。特にEXACT AND APPROXIMATE FIRST−PASSAGE−TIME(FPT)PROBABILITY
DENSITY FUNCTIONの閉鎖解析解答が適用された。小分子Cajar体(φ0.1−1.0μm,これは完全にエンドソームの範囲内である〔Dundr M,Misteli T,Functional architecture
in the cell nucleus,Biochem J 2001;356:297−310〕)の例について決定されたように、有効拡散定数D=0.5μm2s−1(慎重に低くセットした)を持つ単一拡散タンパク分子はp=0.98の確かに近い確率をもって中程度サイズの標的タンパク(φ5nm)と1分以内に遭遇するであろう(Kutan H,前出)。これらの考慮はエンドソームへ送達されるレクチンにもあてはまるので、すべての標的病原体の最も速いそして完全な凝集がここに記載した本発明のこの適用に関しても期待される。
貯蔵庫生成へ導く一般的分子および物理化学的条件−そのため治療的植物レクチンによって遭遇される−他のCTLレセプターの代表は、良く研究されたDC−SIGNの例に提供されている。一般に哺乳類細胞の高度にダイナミックなエンドソーム/リソソームシステムは、物理的には早期、リサイクリングおよび後期エンドソームおよびリソソームと、そして後期ゴルジ装置からなる。このシステムは、レセプターおよびリガンドを(i)血漿膜および(ii)後期ゴルジから選別および隔離のため膜輸送を可能にする。細胞表面からエンドソームへ輸送された分子はクラスリンでコートされたピットを通ってレセプター仲介エンドサイト−シスによって内部化される(Teasdale
RD,Loci D,Honghton F,Karlsson L,Gleeson PA,A large family of endosome−localized
proteins related to sorting nexin 1,Biochem J 2000;358:7−16)。
DS,Gregorio G,Bitton N,Hendrickson WA Littman DR,DC−SIGN−mediated internalization
of HIV is required for trans−enhancement of T cell infection,Immunity 2002;16:135−144)。どのようにしてHIVビリオンがこの正常メカニズムを逃れるかは今のところわかっていない。しかしながら成熟mDCにおいては、DC−SIGNはHIVが分解に対してその中で保護されている早期エンドソームコンパーメントへターゲットされることが知られており(Engering
A,et al,The dendritic cell−specific adhesion receptor DC−SIGN internalizes antigen
for presentation to T cells,J Immunol 2002;168:2118−2126)、mDCのHIVによって誘発された成熟はその変化した内部化へ導くことができることを示唆する。ウイルスをT細胞へ伝達するためには、DC−SIGNによって内部化されたビリオンは細胞表面へリサイクルし戻され、標的細胞上の侵入レセプター(CD4,CCR5,CXCR4)と接触する(Geijtenbeek
TBH,et al,DC−SIGN,a dendritic cell−specific HIV−1−binding protein that enhances
trans−infection of T cells,Cell 2000;100:587−597)。他のC−タイプレクチンBDCA−2およびDEC−205も抗原を後期エンドソームまたはリソソームへ送達する。加えてマンノースレセプター(CD206)は抗原(またはHIV)を早期エンドソームへ送達し、直接表面へリサイクルし戻す(Cambi
A,Figdor CG,Dual function of C−type lectin−like receptors in the immune system,Curr
Opin Cell Biol 2003;15:539−46)。
I,Chen YC,Cupers P,Shoelson SE,Kirchhausen T,Dileucine−based sorting signals bind
to the β−chain of AP−1 at a site destinct and regulated
differently from the tyrosine−based motif−binding site,EMBO J 1998;17:2148−55;Trowbridge
IS,Endocytosis and signals for internalization,Curr Opin Cell Biol 1991;3:634−41)。DC−SIGNは低pH(6.0−6.8)で早期エンドソームおよびリソソームコンパートメント中へ内部化される(Engering
A,Geijtenbeek TB,van Vliet SJ,Wijers M,van Liempt E,Demaure N,Lanzavecchia A,Fransen
J,Figdor CG,Pignei V,van Kooyk Y,The dendritic cell−specific adhesion receptor DC−SIGN
internalizes antigen for presentation to T cells,J Immunol 2002;168:2118−26)。事実そのような低pH条件は細胞内貯蔵庫から成功的なDC−SIGN容易化T細胞感染にとって必須であるらしい(Kwon
DS,Gregorio G,Bitton N,Hendrickson WA,Littman DR,DC−SIGN−mediated internalization
of HIV is required for trans−enhancement T cell infection,Immunity 2002;16:135−44)。DC−SIGNによるHIVのmDC細胞内低pHコンパートメント中への内部化はこのように貯蔵庫の慢性感染役割にとって決定的であるらしい。最後に、例えば表面へリサイクルされ戻される前にエンドソーム/リソソームシステムを横断する間のトランスフェリンおよびそのレセプターの場合のように、この貯蔵庫に貯えられている間DC−SIGNはHIVへ結合され続けることが考えられる(Ciechanover
A,Schwartz AL,Lasish HF,Sorting and recycling of cell surface receptors and evdocytosed
ligands:the asialoglycoprotein and transfer receptors,J Cell Biochem 1982;23:107−30)。
Y,Lee YC,Mannose receptor ligands stimulate serection of lysosomal enzyme from rabbit
alveolar macraphages,J Biol Chem 1987;262:7955−62)。これは本発明のターゲティングシステムによって可能化される。最も興味あるのは、リソソーム酵素分泌は分解されないリガンドまたは分解可能リガンドの存在下の両方において似た程度で誘発されることである(Ohsumi
Y,Lee YC,前出)。ここに提供される本発明に関し、病原体貯蔵庫生成感染作因、強力に結合したDC−SIGNのようなレセプター、および凝集レクチンは、このため酵素の病原体消化セットを含んでいるリソソームと標的エンドソーム部位の融合によって生成したファゴリソソームにおいて酵素分解されることができる。
くり返し述べたように、HIV−1以外にも種々の病原性ウイルス、細菌、および寄生虫が慢性細胞内感染性貯蔵庫を生成する。ヒト病原体に限る時、これらはHIV−2、C型肝炎ウイルス(HCV)、サイトメガロウイルス(CMV)、Epstein−Barrウイルス(EBV)、エボラ、結核菌および他のマイコバクテリウム種、およびLeishmania
amastigotesのような有害スペシスを含む(Cambi A,Figdor CG,Dual function of C−type lectin−like receptors
in the immune system,Curr Opin Cell Biol 2003;15:539−46;Kaufmann SHE,Schabaible
UE,A Dangerous liaison between two major Killers:Mycobacterium tuberculosis and
HIV target dendritic cells through DC−SIGN,J Exp Med 2003;197:1−5;Baribaud F,Pohlmann
S,Doms RW,The role of DC−SIGN and DC−SIGN R in HIV and SIV attachment,infection,and
transmission Virology 2001;286:1−6;Pohlmann S,Baribaud F,Lee B,Leslie GJ,Sanchoz
MD,Hiebenthal−Millow K,Munch J,Kirchhoff F,Doms RW,DC−SIGN interactions with human
immunodeficiency virus type 1 and 2 and simian immunodeficiency virus,J Virol 2001;75:4664−72;Alvalez
CP,Lasala F,Carrillo J,Munitz O,Corbi AL,Delgado R,C−type lectins DC−SIGN and L−SIGN
medeate celluler entry by Ebola virus incis and in trans,J Virol 2002;76:6841−4;Colmenares
M,Puig−Kroger A,Muniz Pello O,Corbi AL,Rivas L,Dendritic cell−specific ICAM−3 grabbing
nointegrin(DC−SIGN,CD209),a C−type surface lectin in human dendritic cells,is a
receptor for Leishmania amastigotes,J Biol Chem 2002;16:16)。疫学的には、これらスペシスの二つは、グローバルベースで二つの主要感染病の原因作因である。その一つ結核菌は単独またはHIVと問題ある同時感染にある患者に存在することができ(Schlunger
NW,Buzynski J,Tuberculosis and HIV infection:epidemiology,immunology,and treatment,HIV
Clin Trials 2001;2:356−63;Kaufmann SHE,Schaibe UE,前出)、そして最も広く広がって細菌感染である(Frieden
TR,Sterling TR,Munsiff SS,Watt CJ,Pye C,Tuberculosis,Lancet 2003;362:887−99;Corbett
EL,Watt CJ,Walker N et al,The growing burden of Tubeculosis:global trends and interactions
with HIV epidemic,Arch Intern Med 2003;163:1009−21;van Lettow M,Fawzi WW,Semba RD,Triple
trouble:the role of malnutrition in tuberculosis and human immunodeficiency virus
co−infection,Nutr Rev 2003;61:81−90)。他の一つHCVは世界的に最も広くひろがっているウイルス感染であると考えられている。(Ray
Kim W,Global epidemiology and burden of hepatitis C,Microbes Infect 2002;4:1219−25;Cheung
RC,Hanson AK,Maganti K,Keeffe EB,Matsui SM,Viral hepatitis and other infectious
diseases in a homeless population,J Clin Gastroenterol 2002;34:476−80;Borgia G,Reynaud
L,Gentile I,Piazza M,HIV and hepatitis C virus:facts and cotroverses,Infection 2003;31:232−40)。これらの病気はそれ故本発明の治療システムの緊急な一次標的である。
N,Nigou J,Herrmann JL et al,The cell surface receptor DC−SIGN discriminates between
Mycobacterium species through selective recognition of the mannose caps on lipoarabinomannan,J
Biol Cham 2003;276:5513−6;Geijtenbeek TB,Van V1iet SJ et al,Mycobacteria target
DC−SIGN to suppress dendritic cell function,Exp Med 2003;197:7−17;Tailleux L,Schartz
O,Herrmann JL et al,DC−SIGN is the major Mycobacterium tuberculosis receptor on
human dendritic cells,J Exp Med 2003;197:121−7)。同じことはHIVにも当てはまる(Pohlmann S,Zhang
J,Baribaud F et al,Hepatitis C virus glycoproteins interact with DC−SIGN and DC−SIGN,J
Virol 2003;77:4070−80;Lozach PY,Lortat−Jacob H,de Lacroi,de Lavalette A et al,DC−SIGN
and L−SIGN are high affinity binding receptors for hepatitis C virus glycoprotein
E2,J Biol Chem 2003;278:20358−66;Gardner JP,Durso RJ,Arrigale RR,L−SIGN(DC209L)is
a liver−specific receptor for hepatitis Cvirus,Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:4498−503)。このため両方の感染作因のための取り込みメカニズムは、ここに記載される本発明のシステムによるそれらの細胞貯蔵庫のターゲティングにとって必須要件を提供する。
BM,Man PL,Mitogen information Summaries,Cancer Biother Radiopharmaceut 2002;17−64;Botos
I,WlodawerA,Proteins that bind high−mannose sugar of HIV envelope,Prog Biophys Med
Biol:in press)。ここに記載される本発明は、ヒトまたは動物宿主のあらかじめ限った細胞集団またはそのサブセット中へ植物レクチンを送達するフコースまたはポリフコース依存性細胞特異性ターゲティングシステムを採用し、ここで細胞集団は病原体/感染作因の貯蔵庫である。
感染病のほかに、CTLレセプターターゲティングは、ある種の非感染病を治療的に効率よく宛先とすることを可能にし得る。目立つ一例は結腸および直腸の癌である。肝臓胃腸器官および組織に発現されるREGファミリーのCRDレクチンに関し、それらの17種のクローン化され、配列決定されたファミリーメンバーが新規な処置のための新しいオプションを提供し得る。これはREGファミリーのこれらメンバーは区域CTLレセプターとして癌化、糖尿病、炎症および傷害に関与する事実のためである(Zhang
YW,Ding LS,Lai MD,Reg gene family and human diseases,World
J Gastroenterol 2003;9(12):2635−41)。その結果、癌化におけるこれらレセプターのいくつかの役目はそれらを(i)腫瘍生存の新しい予知インディケーターとして、(ii)癌化の早期バイオマーカーとして、そして(iii)新規な化学療法剤の設計のための分子マトリックスとして、見込みある候補分子にすることが示唆された(Zwang
YW,Ding LS,Lai MD前出)。
HW,Adenocarcinoma of the Colon and Rectum,In:Frei E,Holland JF(eds.)Cancer Medicine
5th ed,Chapter 103,BC Decker;Hamilton,London 2000:pp1472−520;Jacobi V,Thalhammer
A,Straub R,Vogl TJ,Importance of coloncontrast enema,Radiologe 2003;43:113−21)。現在この状況はもっと有望な処置オプションが提供できない限り相当に変化することはあり得ない(World
Health Organization,Global cancer rates could increase by 50% to 15 million by 2020)。
MM,Alava G,Oliver JM,The effects on liver metastases of circadian patterned continuous
hepatic artery infusion of FUDR,HPS Surg 1994;7:219−24)。加えて本発明のターゲティングシステムは、5−フルオロウラシル、葉酸、オキサリプラチンおよびFUDRのような既にFDA承認化学療法薬物を肝臓および/または腸に局在化した癌細胞へ特異的に送達し得る(Levi
F,Misset J−L,Brinza S,Declere A,Jasmin C,Bismuth H,Reinbrg A,A chronopharmacologic
phase II clinical trial with 5−florouracil,folic acid,and oxaliplatin using on ambulatory
multichannel programmable pump:high antitumor effectiveness against metastatic colorectal
cancer,Cancer(Phila)1992;69:893−900;Kemeny MM,Alva G,Oliver JM,The effect of FUDR,HPB
Surg 1994;7:219−24)。最後に、そのような適用のための時間薬理的療法を採用することができ、非ターゲット化化学療法を採用する時でさえも臨床研究は24時間隔の処置プロトコールの明瞭な利益を明らかにした(Hrushesky
WJ,Cancer chronotherapy:a drug delivery challenge,Prog Clin Biol Res 1990;341A:1−10;Levi,Misset
J−L,Brienza S,Adam R,Metzger G,Itzakhi M,Caussanel JP,Kunstilinger F,Lecouturies
S,Descorps−Declere A,Jasmin C,Bismuth H,Reinberg A,前出;Alva G,Oliver JM,前出;Adler
S,Lang S,Langenmayer I,Eibl−Eibesfeldt B,Rump W,Emmerich B,Hallek M,Chronotherapy
with 5−fluoracil and folic acid in advanced colorectal carcinoma.Results of chronopharmacologic
phase I trial,Cancer 1994;73:2905−12;Mormont MC,Levi F,Cancer chronotherapy:principles,application,and
perspectives,Cancer 2003;97:155−69)。結果として、既に承認された薬物および薬理学的副作用を軽減するための確立されたアプローチと共にターゲット化送達システムを採用することにより、結腸および直腸の癌処置における進歩を得ることができる。
本発明の技術が適用可能な慢性非感染病の他の例は非アルコール性脂肪肝臓病(NAFLD)である。NAFLDは先進国において最も普通の肝臓病であり、肝硬変、急性慢性肝不全および肝臓癌へ進行し得る。NAFLDの進行したサブエンティティはいわゆる非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である(Angulo
P,nonalcoholic fatty liver disease,N Engl J Med 2002;346:1221−31)。多数の研究がNASHのための種々の処置戦略が実際に納得し得る利益なしに開拓された。実際にLudwigらによるNASHの最初の記載から(Ludwig
J,Viggiano TR,McGill DB et al,Nonalcoholic steatohepatitis:Mayo Clinc experiences
with a hitherto unnamed disease,Mayo Clin Proc 1980;55:434−38)、効果的な治療法は提供されていない。それ故、実際の病理メカニズムの進歩した洞察は、今やはじめて真に有効な治療オプションを設計するのを助けるであろう。特に増加している証拠は病理学的に増加した肝細胞アポトーシスは肝臓の炎症およびフィブロジェネシスへ貢献し、そのため脂肪肝炎への進行に横たわる最も重要な病原メカニズムであり得ることを示唆する(Canbay
A,Higuchi H,Bronk F,SF et al,Fas enhances fibrogenesis in the bile duct ligated
mouse:a link between apoptosis and fibrosis,Gastroenterology 2002;35:964−6;Canbay
A,Gucciardi ME,Higuchi H et al,Cathepsin B inactivation attenurates hepatic injury
and fibrosis during cholestasis,J Clin Invest 2003;112:152−9)。このため炎症と線維症の両方が実際にNASHの目立った特徴であるので、脱線した肝内アポトーシスはNAFLDからNASHへの進行において決定的役目を果しているものと合理的に仮説することができる(Feldstein
AE,Canbay A,Angnlo P et al,Hepatocyte apoptosis and fas expression are prominent
features of human nonalcoholic steatohepatitis,Gastroenterology 2003;125:437−43)。
A,Feldstein A,Baskin−Bey E et al,The caspase inhibitor IND−6556 attenurates hepatic
injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse,J Pharmacol Exp Ther 2004;308:1191−6)。同様にこの阻害剤によるHCV陽性患者の処置は有意に肝臓パラメーターの病理学的値(例えばALT)、そのため傷害を減少させる(Valentino
KL,Gutierrez M,Sanchez R et al,First clinical trial of a novel caspase inhibitor:anti−apoptosis
caspase inhibitor,IDN−6556,improves liver enzymes,Int J Clin Phamacol Ther 2003;41:441−9)。しかしながら最近のアプローチがEicbhorstらによって最近提供され、彼等は肝臓ダメージのマウスモデルにおけるアポトーシスを阻害するためFDAによって既に承認されている薬物、スラミンを適用した(Guicciardi
ME,Gores GJ,Cheating death in the liver,Nat Med 2004;10:587−588;Eichhorst ST,Krueger
A,Muerkoster S et al,Suramin inhibits death receptor−induced apoptosis in vitro
and fulminant apoptocic liver damage in mice,Nat Med 2004;10:602−9)。この知見は慢性肝臓病NAFLD/NASH患者のための最初の合理的療法の道を歩むことができる。新しい肝細胞アポトーシス指向処置オプションの設計が最近示唆された(Canbay
C,Gieseler RK,Gores GJ,Gerken G,The relationship between apoptosis and non−alcoholic
fatty liver disease:an evolutionary conerstone turned pathogenic,Z Gastroenterol
2005;43:211−7)。警告として、抗アポトーシス薬の治療的長期および全身採用は高増殖障害を潜在的に促進し、そしてある種のタイプの癌および/またはリンパ腫を促進し得る。しかしながら選択方法は細胞特異的ターゲット化送達システムによってスラミンのような有益な薬物を送達し得る。
gene family and human deseases,World J Gastroenterol 2003;9:2635−41)は、再び潜在的な肝内ターゲティング構造を含んでいる。しかしながらある種の肝細胞サブセットへ指向し得るC−タイプレクチンは、もっと特に(i)肝細胞によって発現される唾液糖タンパクレセプター(これはGal−4−Chol−標識リポソームでターゲット化することができる)、および(ii)非実質肝細胞によって発現されるマンノースおよびフコースレセプター(これはFuc−4−Chol−標識リポソームで両方ともターゲット化可能)である(Kawakami
S,Wong J,Sato A,Hattori Y,Yamashita F,Hashida M,Biodistribution characteristics
of mannosylated,fucosylated,and galoctosylated liposomes in mice,Biochim Biophys
Acta 2000;1524:258−65)。加えて、Fuc−4−Chol−標識リポソームは肝臓/リンパ節−特異性ICAM−3−探索ノンインテグリン(L−SIGN)、DC−SIGN関連CTLレセプターをターゲティングすることによって肝臓洞内皮細胞を宛先とすることができる(Bashirova
AA,Geijtenbeek TBH,van Duijnhoven GCV,van Vliet SJ,Eilering JBG,Martin MP,Wu L,Martin
TD,Viebig N,Knolle PA,KewaRamain UN,van Kooyk Y,Currington M,A dendritic cell−specifec
intercellular adhesion molecule 3−gabbing nonintegrin(DC−SIGN)−related protein is
highly expressed on human liver sinusoidal endothelial cells and promotes HIV−1
infection,J Exp Med 2001;193:671−8)。
C,Gieseler RK,Gores GJ,Gerken G,前出)。特に示唆された治療的アプローチは二つの強力な生学的同盟を束ねる。第1は、細胞外肝細胞特異性CRDレクチンドメインをターゲティングする細胞特異性送達のため、第2はアポトーシスカスケードの細胞内カスパーゼを治療的にターゲティングする(例えば薬物スラミンを介して)脱線アポトーシスを妨害するためである。CRDレクチンシステムおよびアポトーシスのシステムの両方は我々の生物学的遺産のスレートの中に深く刻み込まれている。換言すれば、地球上の細胞進化の礎石上の建物はそのようなアプローチを成功に結びつけるようにせしめる。スラミンのようなアポトーシス/カスケード阻害薬物の採用(Eichhorst
ST,Krueger A,Muekoster S et al,前出)は、本発明のターゲティングシステムの肝局所的および時間薬理学的採用(Kemeny MM,Alava
G,Oliver JM,前出)を通じて、該薬物の潜在的な有害効果を最小化しつつはじめてのNAFLD/NASHの効果的処置を許容することができる。
S,Wong J,Sato A,Hattori Y,Yamashita F,Hashida M,Biodistribution characteristics
of mannosylated,fucosylated and galatosylated liposomes in mice,Biochim Biophys
Acta 2000 Dec 15;1524(2−3);258−65)。フコース、ポリフコースおよびポリフコース誘導体はターゲティングリガンドまたはCRDレセプター特異性アンカーの例である。本発明の他の具体例においては、ターゲティングリガンドまたはCRDレセプター特異性アンカーはCTLまたはCTLDレセプターへ特異的に結合する。そのようなターゲッティングダガンドはカラクトース、ポリガラクトースおよびポリガラクトース誘導体を含み得る。
S,Yamashita F.Nishikawa M,Takakura Y,Hashida M,Asialoglycoprotein receptor−mediated
gene transfer using novel galactosylated liposomes,Biochim Biophys Res Communu 1998;252:78−83)で合成した(Kawakamai
S,Wong J,Sato A,Hattori Y,Yamashita F,Hashida M,前出)。
M,Glycosylated cationic liposomes for carbohydrate receptor−meciated gene transfer,Meth
Enzymol 2003;373:384−399;Wolfrom ML,Thompson A,Acetylation.Methods in Carbohydrate
Chemistry,Vol.II;pp.211−5(1963);Chipowsky Y,Lee YC,Synthesis of 1−thioaldosides
having an amino group at the aglycon terminal,Carbohyd Res 1973;31:339−346;Lee YC,Stowell
CP,Kranz ML,2−Imino−2−methoxythylen−1−thioglycosides:new reagents for attaching
sugars to proteins,Biochemistry 1976;15:3956−3963)。最後にさらなる新しい化学的修飾と品質管理対策が含められた。得られたマンノース(Man−C4−Chlo)、フコース(Fuc−C4−Chol)、およびガラクトース(Gal−C4−Chol)ターゲティングアンカーに関し、これらの変種は異なる目的に役立った。その証明された有効性のため、Man−C4−Cholは陽性コントロールとして採用された。Man−C4−Cholと同様な結合有効度のため、Fuc−C4−Cholは送達システムのためのターゲティングアンカーとして特化された。最後にGal−C4−Cholはマンノース/フコース特異性ターゲティング構造をターゲティングする時の陰性コントロールとして使用された。しかしながらGal−4−Cholはさらに非実質肝細胞へ向って指向されたリポソームの特異性ターゲティングアンカーとして有望である(Kawakami
S,Wong J,Sato A,Hattori Y,Yamashita F,Hashida M,前出)。
RKM,Lenzner S,Ruppert J,Gabrysiak TG,Cox G,Richer L,Martin WJ,and Scolaro MJ,Inhibition
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to the 5‘TAT spliced acceptor site,Antisense Res Drv 1992;2:187−97;Laverman
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ensiformis,Myrianthus holstii,Galanthus nivalis,Hippeastrum hybrid,Narcissus pseudonarcissus,Epipactis
hellbfonine,およびLisera ovataからのマンノース特異性植物レクチン、およびHIV−1およびHIV−2感染を約0.04ないし約0.08μg/mlのIC50において阻害するUrtica dioicaからのN−アセチルグルコサミン特異性レクチンを含む。重要なことに、この低濃度が非ターゲット化送達に必要とするので、もっと低い濃度が細胞ターゲット化送達によって得ることができる。不可逆的な凝集ネットワークがエンドソーム内貯蔵HIVビリオンまたは貯蔵細胞の他の病原体粒子間に形成され、そのため感染作因の感染能力を不活性化する。植物レクチンはヘルペスシンプレックスウイルス(HSV−1,HSV−2)、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウイルス、および他のウイルスを強力に妨害する。特にC型肝炎ウイルス(HCV)および小疱胃炎ウイルス(VSV)はCanavalia
ensiformisおよびArceutobium SPP.(mistletoe)から得られた植物レクチンによって不活性化される。これは主要な修飾なしで他のウイルス病へのその適用に対して直接同じ考えを運搬し得る。
& Co.,Inc.,Rahway,NJ;saquinavir(N−t−ブチル−デカヒドロ−2−〔2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(S)−〔〔N−(2−キノリルカルボニル)−L−アスパラギニル〕ブチル〕−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(s)−カルボキサマイド;MW670.86
Da(Fortovase、Roche Laboratories,Inc.,Nutley,NJ);ネルフィナビール(すなわちネルフィナビールメシレート、Viracept;〔3S−〔2S,3S〕−3a,4ab,8ab〕〕−N(1,1−ジメチルエチル)ブチル〕−3−イソキノリンカルボキサマイドモノメタンスルホン酸塩、MW=663.90Da〔遊離塩基として567.76〕;Agouron Pharmacluticals,Inc.,La Jolla,CA)のような抗HIV薬物(例えばHIV逆プロテアーゼ阻害剤)を含む。ネルフィナビールメシレートはpH<4において水に僅かに溶け、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールに自由に溶ける白色ないし灰白色アモルファス粉末である。抗ウイルス剤の他の例は、テノフォビールジソルプロキシフマレート、(9−〔(R)−2−〔〔ビス〔〔イソプロポキシカルボニル〕オキシ〕メトキシ〕ホスフィニル〕メトキシ〕プロピル〕アデニンフマレート(1:1);MW=635.52Da;Viread,Gilead
Sciences,Foster City,CA)のような逆転写酵素阻害剤を含む。
Wellcome),クロラムブシル;シクロホスファミド、メルファラン、またはエタンスルホン酸エチルのような細胞毒性アルキル化剤である。そのような薬物または剤は、免疫細胞の病理学的増殖を含む状態、例えばリンパ癌または自家免疫病の処置に特に有用である。
リポソームの調製とキャラクタリゼーション
ジオレイロイルホスファチジルコリン(DOPC)はLipoid(Ludurigshafen,Germany)から、コレステロール(Chol)はCaelo(Caesar
and Lorentz,Hilden,Germany)からそれぞれ購入した。糖−コレステロール誘導体は以下のように合成した。脂質−サッカライド誘導体混合物(すなわち、各自60:35:5モル比のDOPC:Chol:Gal−C4−Chol,DOPC:Chol:Man−C4−CholまたはCOPC:Chol:Gal−C4−Chol;または陰性対照として60:40モル比のDOPC:Chol)をジクロロメタン/メタノール(1:2v/v)中に溶解した溶媒を減圧下35℃において、続いて高真空蒸発によって完全に除去した。
Fast装置(Avestin,Ottawa,Canada)を使用して押出した。非カプセル化カルセインは、等張HEPESバッファー(130mM NaCl,10mM HEPES,1mM EDTA,pH7.4)で平衡化したセファロースCL−4B カラム(Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)を使用してゲルクロマトグラフィーによって完全に除去した。
Biol Chem 1959;234:466−8)によって決定した。リポソームサイズはフォトン相関スペクトロスコピー(Zeta−Master S,Malvern
Instruments,Malvern,UK)によって測定した。サンプルは、100〜150キロカウント/秒のカウンティング速度を得るように新たに濾過した粒子フリー(0.22μm Minisart,Gottingen,Germany)HEPESバッファーで希釈した。すべてのサンプルは、サンプルを25℃へ平衡化させるため測定開始5分間サンプルホルダーに静置した。
3種の異なるグリコシル化コレステロール誘導体の合成は、Hashidaおよび共同研究者によって発表された合成経路(Kawasaki S,Yamashita
F,NIshikawa M,Takakura T,Hashida M,Asialoglcoprotein receptor−mediated gene transfer
using novel galactosylated liposomes,Biochim Biophys Res Commun 1998;252;78−83;Nishikawa
M,Kawakami S,Yamashita F,Hashida M,Glycosylated cationic liposomes for carbohydrate
receptor−mediated gene transfer,Meth Enymol 2003;373:384−399)に一部修飾して主に従った。(i)フコースで誘導化したコレステロール、すなわちコレステン−5−イルオキシ−N−(4−((1−イミノ−c−β−D−チオフコシルエチル)アミノ)ブチル)ホルムアミド、(ii)フコースで誘導体化したコレステロール、すなわちコレステン−5−イルオキシ−N−(4−((1−イミノ−c−β−D−チオマンノシルエチル)アミノ)ブチル)ホルムアミド、または(iii)ガラクトースで誘導体化したコレステロール、すわなちコレステン−5−イルオキシ−N−(4−((1−イミノ−c−β−D−チオガラクトシルエチル)アミノ)ブチル)ホルムアミド−フコチル誘導体を得るためのプロトコールは、フコシル誘導体について以下に詳細に示したように、相互に密接に似させた。合成を通じすべての単離した中間体の構造は核磁気共鳴(NMR)スペクトルによって確認された。
(Nishikawa M,Kawakami S,Yamashita F,Hashida M,前出;Wolfrom
ML,Thompson A,Acetylation,Methods in Carbohydrate Chemistry,Vol II;pp.211−5,1963)に従って、フコース152mmolが段階的に連続的攪拌下に氷上であらかじめ冷やした酢酸無水物175mlと過塩素酸1.25mlの混合物へ加えられた。溶液は次に空気中の湿気の排除下室温でさらに3時間攪拌された。この反応混合物を氷中200mlへ注ぎ、酢酸エチル300mlを加えた。漏斗中において相分離の後、集めた有機層を冷水100mlで3回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発はオイルとして1,2,3,4−テトラ−O−アセチルフコピラノシドを与えた。
1,2,3,4−テトラ−O−アセチルフコピラノシド47.6mmolを氷浴中かきまぜながらゆっくり(段階的に)臭化水素/酢酸溶液(33%)75mlへ加え、この混合物を4℃において一夜さらにかきまぜた(対照的に1−ブロモ−2,3,4−トリ−O−アセチルガラクトピラノシドは氷水および酢酸エチル各自400mlを加えることにより精製された)。相分離後、有機層を集め、水層を酢酸エチル100mlで3回洗った。合併した酢酸エチル分画をその後飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって中和した。中和した有機相を1%塩化ナトリウム溶液200mlで洗い、生成した層を分離し、有機層を硫酸マグネシムウで乾燥し、濾過し、蒸発して2,3,4−O−アセチルフコピラノシルブロマイドを得た。
(ChipowskyおよびLeeによって開発されたプロトコール(Chipowsky Y,Lee YC,Synthesis of 1−thioaldosides
having amino group at the aglycon terminal,Carbohyd Res 1973;339−346)に従って、乾燥した1−ブロモ−2,3,4−トリ−O−アセチルフコピラノシド45.17mmolを乾燥アセトン20mlに溶かした。この溶液を250ml丸底フラスコへ移し、チオ尿素50mmolをアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を15分還流し、次に氷浴中で冷却した。このようにして沈澱した2−S−(2,3,4−トリ−O−アセチルチオフロピラノシル)−2−チオプソイド尿素臭化水素酸塩を濾過によって集めた。
シアノメチル−2,3,4−トリ−O−アセチルチオフコピラノシドは、(Nishikawa M,Kawakami S,Yamashita F,Hashida
M,前出;Lee YC,Stowell CP,Krantz ML,2−Imino−2−methoxyethylen−1−thioglycosides:new reagents
for attaching sugars to proteins,Biochemistry 1976;15:3956−3963)に従い、連続攪拌下2−S−(2,3,4−トリ−O−アセチルチオフコピラノシル)−2−チオプソイド尿素臭化水素酸塩12.3mmolをクロロアセトニトリル3.1mlプラス1:1(v/v)水/アセトン24ml中に溶かした。殆ど透明な溶液を得た時、炭酸カリウム14.3mmolと重硫酸ナトリウム24.9mmolを加え、反応混合物を室温で30分間かきまぜた。精製のためこの混合物を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶かした。生成物シアノメチル−2,3,4−トリ−O−アセチルフコピラノシドはその後SchwarzおよびStreicherによって新しく開発された操作によって精製された。要約すると、フラッシュクロマトグラフィー(1:1溶出剤:酢酸エチル/トルエンにおいて)を採用した後、生成物を含む分画を合併し、蒸発し、そして結晶化許容するため4℃に一夜保った。
脱アセチル化は、(Kawakami S,Yamashita F,NIshikawa M,Takakura Y,Hashida M,前出;Lee
YC,Stowell CP,Krantz ML,前出)に従って実施された。すなわちシアノメチル−2,3,4−トリ−O−アセチルチオフコピラノシド5mmolをメタノール18mlとナトリウムメトキサイド0.1Mに溶かし、室温に一夜保った。メタノール蒸発後、生成したIME−チオフコピラノシド含有シロップをN−(4−アミノブチル)−(コレステン−5−イルオキシ)ホルムアミドへこの中間体を連結するために使用した(ステップ6、パート2を見よ)。
このステップは(Nishikawa M,Kawakami S,Yamashita F,Hashida M,前出)に従って実施された。
パート1:N−(4−アミノブチル)−(コレステン−5−イルオキシ)ホルムアミドは、N−Boc−1,4−ブタンジアミン5.22mmolとコレステリルクロロホルメート4.75mmolとをクロロホルム95ml中で合併し、室温で24時間攪拌することより調製された。クロロホルム24ml中のトリフロロ酢酸9.5mlの溶液を滴下し、そして反応混合物を攪拌下4℃に4時間保った。クロロホルムの蒸発およびトルエン100mlとの共蒸発によるトリフロロ酢酸の除去はN−(4−アミノブチル)−(コレステン−5−イルオキシ)ホルムアミドを与え、n−ペンタン15mlの添加によりこれを結晶化した。
パート2:次にフコース誘導体IME−チオフコシド2.5mmolを乾燥ピリジン20mlに溶かし、トリエチルアミン153mlを加えた。最終反応混合物はその後コレステロール誘導体N−(4−アミノブチル)−(コレステン−5−イルオキシ)ホルムアミド1mmolを加え、室温に24時保ったことによって得られた。溶媒の蒸発およびトルエンとの共蒸発に続いて、材料を蒸留水30mlに懸濁し、12−kDaカットオフを有する透析チューブで水に対して透析し(2日、4℃)、凍結乾燥し、最後にジエチルエーテルで洗った。得られた物質、コレステン−5−イルオキシ−N−(4−((1−イミノ−C−β−D−チオフコシルエチル)アミノ)ブチル)ホルムアミドはFuc−C4−Cholとも呼ばれる。従って合成した他の糖誘導体はMan−C4−CholおよびGal−C4−Cholと呼ばれる。
西洋わさびペルオキシターゼ(HRPO)−接合コカナバリン−AC(on−A)、すなわちCon−AxHRPO(Sigma,St.Louis U.S.A.)をカプセル化するため、我々はGerber
et alの修飾後(Gerger CE,Bruchelt G,Falk UB,Kimpfler A,Hauschild O,Kuci S,Bachi T,Niethammer
D,Shubert R,Reconsitution of bacteriocidal activeity in chronic granulomatous disease
cell by glucose−oxidase−containing liposomes,Blood 2001;98:3097−3105)を採用した。要約すると、モル比70:25:5の(DOPC:Chol:Fuc−C4−Chol)の脂質混合物をクロロホルム/メタノール(1:2v/v)に溶かした。有機溶媒を除去し、脂質を真空乾燥した。Con−AxHRPOをリポソームへカプセル化するため、脂質をフィルムとしてCon−AxHRPO0.5mgを含むPBS(pH6.3)1mlに分散した。この分散液を5回凍結−解凍し、次にLipoFast装置(Avestin,Ottawa,Canada)を使用して0.4μmポリカーボネート膜を通して11回、次に0.2μmポリカーボネート膜を通して12回押出した。この操作の後、Con−AxHRPO分子がリポソーム膜に埋没またはその表面に接着し、押出すことができない。そのような場合、レクチンは標的細胞の表面の糖と相互作用するであろう。これは不利である。その上Con−AxHRPO接合体のサイズ(Con−Aについて102kDAの分子量、およびHRPOについて44kD)は殆どX1500の係数によって実際のターゲティングメディエーターとして作用すると思われるフコシル残基(MW102Da)のサイズを上廻っている。それ故、少数のリポソーム外ConAxHRPO分子がターゲティングメカニズムを完全に無効にし得るのであろう。これらの理由のため、レクチン負荷システムをカプセル化完了の後5分間トリプリシン消化した。最終的にすべてのリポソーム調製物(表1)はSepharose
4B−CLカラム(pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)上のゲルクロマトグラフィーによって精製された。
上清から非接着性のベールで覆われた細胞をペレット化し、PBS中1%EDTAで30分間4℃で弱く接着した細胞を引離すことにより、成熟細胞を培養7日において収穫した。強い接着性の細胞は細胞スクレーパー(TPP)を適用することによって得られた。すべての分画をプールし、PBSで洗い、そして使用するまで氷上の培地80/20プラス1%PBS中に保った。試験のため、細胞を1%PBSを加えた新鮮培地中に2×105細胞/ウエルの密度でプレートした。樹状細胞へのターゲティングの時間依存性を得るため、同培地中の2×105MoDC/マイクロウエル(200μm/ウエルにおいて96ウエルマイクロタイタープレート)がリポソームと、後で記載するように、脂質50μMにおいて1,3,または24時間37℃で、または他の時間および温度においてインキュベートされた。インキュベーション後、細胞はリン酸緩衝化食塩水(PBS,pH7.2,2価カチオンなし)で3回洗浄され、フローメトリーにより分析された。
フローサイトメトリーは、(i)骨髄樹状細胞(mDCまたはDCと呼ばれ)のフェノタイプを、HIV−1のM−またはT−トロピック株での感染ありなし、またはフコースターゲット化送達システムもしくは対照リポソームで処置したDC分化を通じて異なる時間において決定するために、そして(ii)非感染または感染mDCへのカルセイン/薬物の同時送達を決定するために採用することができる。
R et al,In−vitro differentiation of mature dentritic cells from human blood monocytes,Dev
Immunol 1998;6:25−39);または(ii)それぞれのカルセイン含有リポソーム調製物とインキュベーションの後;あるいは(iii)特異性抗体染色またはリポソームターゲティング研究のため陰性対照とインキュベーションの後にすぐ、製造者の指示書に従ってCoulter
Epics XL−MCL(Beckman Coulter,Fulerton,CA)上で分析された。フローサイトメトリーが実施された時、止められた細胞のみが抗原発現と、リポソームターゲティングおよび取込み研究について評価された。要約すると、細胞は断片を排除するために前部および側部スキャッタードットプロッティングを介してゲートされた。FTTCおよびカレセインのため一般に適しているため、すなわち励起およびエミッション波長λEX=488nmまたはλEX=525nmにおいて止められた細胞についてヒストグラムが確立された。データがダウンロードされ、そしてテストサンプルおよび対照のための対応するヒストグラムが重ねられ、WinMDI2.8ソフトウエア(J.Trotter:facs.scripps.edu)で解析された。ターゲティング有効性は、mDC(または採用した時、同様な結果をもって10%自家ドナー血清または10%FBSを補給した80/20培地上で7日発生させたマクロファージ)をそれぞれのターゲット化リポソームを、またはリポソーム陰性対照とインキュベーション直後、または不適切アイソタイプIgG抗体MOPC−21/P3を採用した後に決定された。表面が炭水化物を欠いたリポソームを採用する陰性対照の結果は不適切対照で得られた結果と同じであった。mDCによるリポソームの非特異的取り込みを介する影響はこのように排除できた。フローサイトメトリーのため、未熟mDCは日5または日7に収穫された。成熟非接着性および接着性細胞は日5または日8に収穫された。マクロファージも日7または日8に収穫された。
単核白血球(MNL)は以前に記載したように調製された(Gieseler et al,前出)、要約するとMNLは、Ca2+/Mg2+なしのPBSで1:1希釈された全血からLymphoprep(ρ=1.077g/cm3,Nyegaad,Oslo,Norway)上の密度勾配遠心によってエンリッチされた。バッフィーコートが収穫され、プールされ、残りの血小板はPBSでの3〜4回洗浄によって除去された。これらの操作は260Gおよび4℃における10分間遠心ステップの数回を含んでいた。
単球は、CD3+,CD7+,CD19+,CD45RA+,CD56+およびIgE+細胞をmAbコート磁気マイクロビーズで除去することにより負の磁気活性化細胞分離(MACS;Miltenyi;Bergisch−Gladbachk,Germany)を通じて単離された。負の単球分離は新たに単離された単球の望まない活性化を避けるために選ばれ、製造者の指令書に従って実施された。要約すると、操作は0.5%ウシ血清アルブミン(BSA;細胞培養グレード、<0.1ng/mgエンドトキシン;ICN,Irvine,CA)と、2mM
EDTA(Sigma St.Louis,MO)を補給したPBS2回の洗浄を含みそして洗った細胞は規定された磁場(Miltenyi)に置かれたLS磁気マイクロカラムを通過させ、CD14のためのフローサイトメトリールによって測定して、98.6〜99.9%純度(n=3の範囲)へ単球をエンリッチした。
成熟および未成熟mDCは末梢血液単球から発生させた。要約すると、単球はPBS希釈全血のLymphoprep(ρ=1.077g/cm3)(Nyegaad,Oslo,Norway)上の引き続く密度勾配遠心により、そして製造者(Miltenyi)の指示書に従って引き続いてのネガティブ磁気細胞分離(MACS)によって単離された。次に単球は96ウエルマイクロタイタープレート(TPP,Trasadingen,Swizerland)中に1×105/200μlにおいてシードされた。我々によって以前開発された一般に認められたプロトコ−ルに従って、我々は基本DC分化因子として0日に顆粒/マイクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を採用し、このため未熟成抗原捕捉mDCステージへ導いた(Peters
JH,Xu H,Ruppert J,Ostermeier D,Friedrichs D,Gieseler RK,Signals required for differentiating
dendritic cells from human monocytes in vitro,Adv Exp Med Biol 1993;329:275−80;Ruppert
J,Schutt C,Ostermeier D,Peters JH,Down−regulated and release of CD4 on human monocytes
by IL−4 depends on the presence of serum or GM−CSF,Adv Exp Med Biol 1993;329:281−6)。引き続き、もし望むならば成熟mDSは、さらに腫瘍ネクローシス因子(TNF)−αを日5または日6に加えることにより得られ、このためT−ヘルパー(Th)1およびTh2−依存免疫へ導いた(Caux C,Dezutter−Dambuyant
C,Schmitt D,Banchereau J,GM−CSF and TNF−α cooperate in the
generation of dendritic Langerhans cells,Nature 1992;360:258−61;Salluston F,Lanzavecchia
A,Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is
maintained by granulocyte/macrophage colony−stimulating factor plus interleukin
4 and down regulated by tumor necrosis facter alpha,J Exp Med,1994;179:1109−18;Banchereau
J,Steinman RM,Dendritic cells and the control of immunity,Nature 1998;392:245−52)。
収穫したmDCおよびリポソーム調製物は異なる相対濃度において(実験環境に依存して)3時間室温でインキュベートされた。未熟非接着性および接着性mDCは日7または日8に収穫された。成熟非接着性および接着性mDCは日7および日8に収穫された。この目的のため分化培地が集められ、遠心され、そしてベールされた非接着性細胞のペレット化DC分画が収穫された。第2に、接着性DCはPBS/EDTAと30分間4℃のインキュベーションと、細胞スクレーパー(ラバーポリスマンとも呼ばれる)の引き続く使用によってウエルから引き離された。引き離した接着性細胞は非接着性分画とプールされ、両者の組合せは必要とする細胞数へ調節され、その後リポソームまたは不適切対照抗体とインキュベートされた。
FITC(eBioscienceから入手可能)によって間接に染色された。
商業的に入手し得るELISA(Abott Laboratories,Chicago,IL)により製造者の指示書に従って、p28の存在について上清をテストすることができる。
樹状細胞宿主DNA中へのHIVプロウイルスDNAの取り込みの程度は、以下のようなHIVプロウイルス配列のための重なりプライマーペア(重なりセミ−qPCR)によって決定することができる。
外側プライマー:
5‘−agt−ggg−ggg−aca−tca−agc−agc−cat−gca−aat−3’//(配列番号1)
5‘−tca−tct−ggc−ctg−gtg−caa−3’//(配列番号2)
内部プライマー:
5‘−cag−ctt−aga−gac−cat−caa−tga−agc−5g−3‘(5−FAM)//(配列番号3)(これは5−カルボキシフルオレセインで標識されたLUX−プライマー、すなわち5−FAMである)
5‘−ggt−gca−ata−ggc−cct−gca−t−3‘//(配列番号4)
of Cells,Tissnes,or Plant Leaves”,Invitrogen)に従って達成することができる。PCR反応混合物は、典型的には以下のものを含む:バッファー(10×PCR Rxnバッファー5μl,Invitrogen);MgCl2(3μl,Invitrogen);dNTP(各自10μMのdATP,dCTP,dGTR,dTTPの混合物1μ1)、外側プライマー(配列番号1;10pmol/μl,1μl)、外側プライマー(配列番号2;10pmol/μl,1μl);Taq 5単位/μl,0.2μl;白金Taq
DNAポリメラーゼ,Invitrogen);2回蒸留水(37ml);DNAサンプル(2μl)。一つの標準的サーモサイクリングプロフィルは以下のとおり:95℃5分(95℃で2秒;55℃で30秒;72℃で30秒)×25;72℃で2分;4℃に保持。PCRは、外側プライマーの代りに内側プライマー(配列番号3および配列番号4)を使用すること、および異なるサーモサイクリング:95℃で5分(95℃で20秒;55℃で30秒;72℃で30秒×35;72℃で2分(溶融カーブは0.5℃のステップにおいて55℃へ下降)を使用することを除き、新しいPCR混合物中の第1の反応から移された増幅されたDNAの2μlを使用して一般に繰り返された。
末梢血液単核細胞(PBMNC)がそれらのサイズ(前方散乱)および顆粒化度(側方散乱)に従った評価され、このため少割合の血液樹状細胞(データ示さず)を含む、その対のTおよびB細胞;活性化T細胞およびB細胞、および単球としてゲートされた。培養した単球誘導骨髄細胞(mDCまたはDC)は、それらの発達段階(成熟度)を決定するマーカーの発現それにmDCサブタイプマーカーについてテストされた。DCは典型的には、HIV感染の決定的役目を果すと考えられる皮膚および粘膜DCの典型であるマーカーを発現した。粘膜ルートを介して感染する時、粘膜mDCはHIVによって直接感染される第1の免疫細胞タイプであり、そして(i)プロウイルスDNAとしてその遺伝子情報中にしばしば集積し、および/または(ii)DC−SIGNによってそれらの表面にHIVを固定し、および/または(iii)ウイルスを細胞質内コンパートメント(例えばエンドソーム)に保持する種々のメカニズムのどれかによってHIVを取り込む。そのような細胞は次にHIVを他の細胞タイプへ、目立ってT−ヘルパー細胞(CD4細胞)へ、そして連続的mDC回転のコースにおいてリンパ節沈着mDSの次世代を含む他の病原体保有細胞が渡される区域的および局所的リンパ節へ移動する。これらの事実に鑑み、我々のインビトロシステムにおいて発生したmDCは、そのような細胞への推定的インビトロターゲティング効果を評価するための理想的モデルを提供する。
初期対照研究において、Fuc−4C−ChlおよびMan−4C−Cholターゲット化リポソームは、細胞へそれらのリポソームとのインキュベーション前に可溶性フリーL−フコースまたはD−マンノース(陽性対照)を加えることによって完全に阻害された。予期したように、D−ガラクトース(陰性対照)の添加は非効果的であった(すべての単糖類はSigma,St.Louis,MIから購入)。これらの対照(結果は示さず)は、フコースおよびマンノース標識リポソームが見込まれる細胞外ターゲティング構造、すなわちC−タイプレクチンレセプターへ特異的に結合したことを証明した。
RK,Marquitan G,Hahn MJ,Perdon LA,Driessen WI,Sullivan SM,Scolaro MI,DC−SiGN−specific
liposomal targeting and selective intracellular compound delivery to human myeloid
dendritic cells:implications for HIV disease,Scan J Immunol 2004;59:415−24)。
N,Moris A,Nobile C,Boccaccio C,Engering A,Abastado JP,Heard IM,von Kooyk Y,Schwartz
O,HIV−1 Nef−induced upregulation of DC−SIGN in dendritic cells promotes hyphocyte
clustering and viral spread,Immunity 2002;16:145−55)、これらの結果はHIVの成功的排除を証明する(図12も見よ)。
Laiの増殖はフィトヘマアグルチニンタイプM(PHA)を添加を含んでいた。M−トロピックHIV−1 ada−Mの増殖はポリブレン(PB)の存在下で達成された。その後PBMNL培養物は上清を含んでいる収穫したウイルスで感染させ、そして培養1週間後両方の株の組織培養50%感染投与量(TCID50)がこの分野で公知の方法に従って決定された。HIV−1
AdaおよびHIV−1 Laiは使用まで−70℃に冷凍保存された。
I et al,Immature dendritic cells possess a sugar−senitive receptor for human mannan−binding
lection,Immunoloy 2003;109:360−4)である血清由来マンナン−またはマンノース結合レクチン(MBL)の存在下得られる。MBLは未成熟ヒトMoDCによって自家分泌されることも知られている(Downing
I et al,上出)。その上、MBLはその独自のC−タイプレクチンドメインを介してHIV−1がDC−SIGNへ結合するのを防止することができる(Spear GT
et al,Inhibition of DC−SiGN−mediated transinfection of T cells by mannose−binding
lectin,Immunolog 2003;110:80−5)。それ故可溶性MBL(およびそのような特徴を示すことができる他の同定されていない分子)は、本発明のCTL/CTLD特異性リポソームが膜へ結合したC−タイプレクチンと相互作用するのを防止しなかった。
Claims (8)
- 感染因子によって生じる感染の防止もしくは処置、あるいは変性慢性非感染病または悪性慢性非感染病の処置に使用するための、病原体保有細胞への活性剤のターゲティング送達用の脂質―活性剤複合体組成物であって;
該脂質―活性剤複合体組成物は、活性剤と、該脂質―活性剤複合体組成物の外表面にターゲティングリガンドを含み;
該ターゲティングリガンドはフコース、ポリフコース、またはコレステロールのポリフコース誘導体を含み;
該病原体保有細胞は樹状細胞、プレ単球骨髄リネージ関連前駆体細胞、単球、マクロファージまたはT細胞であり;そして
該脂質―活性剤複合体組成物は非全身経脈管ルート、皮下ルート、皮内ルート、骨髄投与ルート、垂下体内ルート、尿道内ルート、肝内ルート、腹腔内ルート、または非経口ルートによる投与用である、脂質―活性剤複合体組成物。
- 該脂質―活性剤複合体組成物は、リポソーム―活性剤複合体組成物である請求項1の脂質―活性剤複合体組成物。
- 活性剤は植物レクチンである請求項1の脂質―活性剤複合体組成物。
- 植物レクチンがCon−A(コンカナバリンA)、またはMHL(Myrianthus holstii Lectin)である請求項3の脂質―活性剤複合体組成物。
- 該脂質―活性剤複合体組成物はCa2+ イオンおよび遷移金属イオンをさらに含んでいる請求項2ないし4のいずれかの脂質―活性剤複合体組成物。
- 該脂質―活性剤複合体組成物は二価カチオン、補酵素、酵素活性化剤、またはpH調節剤から選ばれた1種以上の補助剤をさらに含んでいる請求項1ないし5のいずれかの脂質―活性剤複合体組成物。
- 該脂質―活性剤複合体組成物の脂質対活性剤の重量比は5:1ないし7:1の間である請求項1ないし6のいずれかの脂質―活性剤複合体組成物。
- リポソームの直径は30ないし250nmである請求項2のリポソーム−活性剤複合体組成物。
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