JP5247706B2 - 抗細菌活性を持つ鏡像異性化合物 - Google Patents
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Description
[0011]Arは右側(RHS)置換基であり、そして置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を有し;
[0012]Xは、NH、O、S、SO、SO2、またはCH2からなる群より選択され;
[0013]nは1、2または3であり;
[0014]*は不斉炭素原子を示し、ここで、nが2または3である場合、*はR立体配置であり;nが1であり、そしてXがCH2である場合、*はR立体配置であり;そしてnが1であり、そしてXが、NH、O、S、SO、またはSO2からなる群より選択される場合、*はS立体配置であり;
[0015]mは、0、1、2、3、または4であり;そして
[0016]R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、(C1−6)アルキル(ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または(C1−6)アルコキシカルボニルによって場合によって置換される)、(C3−7)シクロアルキル、(C1−6)アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1−6)アルキルオキシ、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択される
の化合物を提供する。
[0018]Xは、NH、O、S、SO、SO2、またはCH2からなる群より選択され;
[0019]nは1、2または3であり;
[0020]*は不斉炭素原子を示し、ここで、nが2または3である場合、*はR立体配置であり;nが1であり、そしてXがCH2である場合、*はR立体配置であり;そしてnが1であり、そしてXが、NH、O、S、SO、またはSO2からなる群より選択される場合、*はS立体配置であり;
[0021]R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、(C1−6)アルキル(ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または(C1−6)アルコキシカルボニルによって場合によって置換される)、(C3−7)シクロアルキル、(C1−6)アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1−6)アルキルオキシ、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択され;
[0022]mは、0、1、2、3または4であり;
[0023]pは、0、1、2または3であり;
[0024]R2は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、(C1−6)アルキル(ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または(C1−6)アルコキシカルボニルによって場合によって置換される)、(C3−7)シクロアルキル、(C1−6)アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1−6)アルキルオキシ、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択され;そして
[0025]Z1がSである場合、Z2およびZ3はCHであり;Z2がSである場合、Z1およびZ3はCHであり;そしてZ3がSである場合、Z1およびZ2はCHである
の化合物である。
[0028]Xは式(IIa)および(IIb)におけるように定義される。
[0030]mは式(IIa)および(IIb)におけるように定義され;
[0031]R2は式(IIa)および(IIb)におけるように定義され;そして
[0032]pは式(IIa)および(IIb)におけるように定義される。
[0035]R1は式(IIa)および(IIb)におけるように定義される。より好ましい態様において、(R1)mは、同じ置換基または異なる置換基であってもよい環上の5,7置換としてさらに定義されてもよく、そして好ましくは臭素、塩素、ヨウ素およびスルファンである;
[0036]mは式(IIa)および(IIb)におけるように定義され;
[0037]R2は式(IIa)および(IIb)におけるように定義され;そして
[0038]上述のように、式(V)はアステリスク(*)で印を付けた不斉炭素原子によって特徴付けられる。この炭素を取り巻く結合は、S立体配置を生じさせる。式(V)の化合物は、典型的には、キラル非ラセミ体であり、そしてS鏡像異性体が非常に鏡像異性体過剰で単離可能である。いくつかの態様において、式(V)の化合物は、少なくとも60%、S鏡像異性体を有し、そして鏡像異性的に純粋であることも可能であり、この場合、実質的に100%の化合物がS立体配置にある(旋光度または重量によって測定した際)。好ましい態様において、式(V)を有する化合物は、S立体配置にある。
5−[3−((R)(−)−5,7−ジブロモ−l,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−l−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(式VI);
5−[3−((R)(+)−8−ブロモ−6−クロロ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(式VII);
5−[3−((R)(+)−6,8−ジブロモ−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(式VIII);
5−[3−((R)(+)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(式IX);
2−[3−((R)(+)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−lH−キノリン−4−オン(式X);
5−[3−((S)−5,7−ジブロモ−ベンゾフラン−3イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(式XI):
[0040]表1は、本明細書に記載する化合物の要約を提供し、LHS(左側)およびRHS(右側)官能性を示す:
[0082]以下の実施例および実験は、本発明を作製し、そして用いる方式およびプロセスを記載し、そして限定ではなく例示である。本明細書に記載するように、または化学業に存在することが知られる多様なプロセスによって、本発明の化合物、その塩、およびその中間体を調製するかまたは製造してもよい。
プロセスI
(6,8−ジブロモ−クロマン−4−イル)−[3−(7−オキソ−4,7−ジヒドロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)−プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
[0084]分離用キラルクロマトグラフィー(prep−HPLC)によって、上述のラセミ混合物を単一の鏡像異性体に分離した。(6,8−ジブロモ−クロマン−4−イル)−[3−(7−オキソ−4,7−ジヒドロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルに関して、300mgの第一の(R−(+)−鏡像異性体(式IX))および第二の(S−(−)−鏡像異性体)溶出鏡像異性体バッチが単離され、どちらもe.e.>99%であった。
カラム: Chiralpak AD; 250x20mm; Diacel Chemical Industries LTD
溶出剤: ヘプタン/EtOH(90/10)
流速: 6.0ml/分
UV: 256nm
試料: 50mg/ml
注入体積: 500μl
保持時間: R−(+)−鏡像異性体、〜37分。
カラム: Chiralcel OD−H; 150x4.6mm; Diacel Chemical Industries LTD
溶出剤: ヘプタン/IPA(90/10)
流速: 0.5ml/分
UV: 256、328nm
試料: 〜1mg/ml
注入体積: 20μl
保持時間: R−(+)−鏡像異性体、〜41分。
[0085]方法Aと同様に調製したtert−ブチル6,8−ジブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル(3−(7−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)プロピル)カルバメートのラセミ混合物を、分離用キラルクロマトグラフィー(prep−HPLC)によって、単一鏡像異性体に分離した。113mgの第一の溶出鏡像異性体バッチ(式VIII、R−(+)−鏡像異性体、e.e.>99%)および70mgの第二の溶出鏡像異性体バッチ(S−(−)−鏡像異性体、e.e.85%)が単離された。この第二の溶出鏡像異性体を第二の分離実行によってさらに精製して、e.e.>99%で、5.5mgのこの鏡像異性体を得た。
カラム: Chiralcel OD−H; 250x20mm; Diacel Chemical Industries LTD
溶出剤: ヘプタン/EtOH/Et2NH(95/5/0.2%)
流速: 10ml/分
UV: 256、328nm
試料: 85mg/ml
注入体積: 80μl
分析用HPLC条件
カラム: Chiralcel OD−H 150x4.6mm; Diacel Chemical Industries LTD
溶出剤: ヘプタン/IPA(90/10)
流速: 0.5ml/分
UV: 256、328nm
試料: 〜1mg/ml
注入体積: 20μl
保持時間: R−(+)−鏡像異性体、〜41分。
[0086]((R)(+)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イル)−[3−(7−オキソ−4,7−ジヒドロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、ジオキサン中の4.0M HCl中に取り、そして一晩攪拌させて、その間に、産物は溶液から油として出てきた(oiled out of solution)。ジオキサンのほぼ半量を蒸発によって除去し、そして残りを数時間攪拌した。産物は、オフホワイト固体として溶液から沈殿した(真空ろ過によってこの固体を単離し、そして真空下で乾燥させて、オフホワイト固体としての表題化合物を得た)。
[0087]((R)(+)−6,8−ジブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−[3−(7−オキソ−4,7−ジヒドロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルをHCl(THF中の濃HClで調製した4.0M溶液)で処理した。これを一晩攪拌させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして生じた白色固体をエーテルとともに攪拌した。真空ろ過によって固体を単離した。固体を単離し、そして真空下で乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た(真空ろ過によってこの固体を単離し、そして真空下で乾燥させて、オフホワイト固体として表題化合物を得た)。
プロセスII
中間体、2,2−ジメチル−5−(メチルスルファニル−チオフェン−3−イルアミノ−メチレン)−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンの調製
[0088]3−チオフェンイソチオシアネート(472.5g、3.34mol)を,、ジメチルスルホキシド(1.9L)中の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(433.2g、3.006mol)と混合した。反応温度を20℃未満に維持しながら、トリエチルアミン(516mL、3.67mol)を130分間に渡って1滴ずつ添加した。添加後、生じた混合物を室温で16時間攪拌した。反応温度を20℃未満に維持しながら、ヨードメタン(426.7g、3.006mol)を70分間に渡ってゆっくり添加した。完全に添加した後、混合物を室温で1時間攪拌した。温度を30℃未満に維持しながら、薄い水性塩酸溶液(37%HClの46mLを含有する水4.8L)をゆっくり添加して、産物を沈殿させた。混合物を2時間攪拌した。固体をろ過し、そして水でリンスした。生じた湿った固体をEtOH(6L)中に懸濁し、そして次いで、減圧下で、溶媒を除去した。生じたスラリーを沸騰中のメタノール(4.0L)に溶解し、そして脱色木炭(Noritブランド、130g)で処理し、そして40分間、還流下に維持した。熱い溶液をCelite543のパッドでろ過し、そしてフィルターケーキを沸騰中のメタノール(1L)でリンスした。ろ液を室温で24時間静置した。固体をろ過し、そして乾燥させて、中間体、2,2−ジメチル−5−(メチルスルファニル−チオフェン−3−イルアミノ−メチレン)−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンの薄茶の結晶408.4g(45%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.76(s, 6H), 2.38(s, 3H), 7.09(d, 1HJ=5 Hz), 7.25(d, 1H, J=3.2 Hz), 7.38(dd, 1H, J=3.2, 5 Hz), 12.7(br s, 1H)。
[0089]水槽で、反応温度を25℃未満に維持しながら、3,3−ジエトキシプロピルアミン(210.7g、1.43mol)を、部分で、ジクロロメタン(1.7L)およびメタノール(0.36L)中の2,2−ジメチル−5−(メチルスルファニル−チオフェン−3−イルアミノ−メチレン)−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(407.3g、1.36mol)の溶液に添加した。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(0.8L)で希釈した。有機層を分離し、そして水性塩化アンモニウム溶液(400mL、200mLの飽和NH4Clおよび200mLの水で作製)、塩水(300mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で反応混合物を濃縮してダーク油を得た。キシレン(500ml)を添加して、そして減圧下で混合物を濃縮して、中間体、5−((3,3−ジエトキシプロピルアミノ)(チオフェン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−l,3−ジオキサン−4,6−ジオンを得た。生じたダーク油をさらに精製せずに、次の工程に直接用いた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.65(m, 6H), 1.73(s, 6H), 1.78(m, 2H), 2.98(q, 2H, J=6.4 Hz), 3.45(m, 2H), 3.60(m, 2H), 4.50(t, 1H, J=5.2 Hz), 6.98(dd, 1H, J=1.6, 5.2 Hz), 7.05(dd, 1H, J=1.2, 3.2 Hz), 7.33(dd, 1H, J=3.2, 5.2 Hz), 10.2(s, 1H), 11.3(s, 1H)。
[0090]5−((3,3−ジエトキシプロピルアミノ)(チオフェン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−l,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.62mol)を、キシレン(2.4L)中のヘキサメチルジシラザン(1.08L、5.18mol)の溶液中に懸濁し、そして還流下で24時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で混合物を濃縮して、ダーク油を得た。ダーク油をメタノール(0.5L)で注意深く処理して、茶色固体を形成し、その後、エチルエーテル(1.6L)を添加した。生じた固体をろ過し、そしてMeOH/エーテル(1:3)(0.8L)で洗浄した。真空下で固体を乾燥させて、ベージュ固体として、432.2g(78%)の望ましい中間体、5−(3,3−ジエトキシプロピルアミノ)−7−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 1.09(m, 6H), 1.91(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.58(m, 2H), 4.06(s, 1H), 4.60(t, 1H, J=5.2 Hz), 7.28(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.05(d, 1H, J=4.8 Hz), 9.94(m, 1H), 11.8(s, 1H)。
[0091]5−(3,3−ジエトキシプロピルアミノ)−7−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸(432g、1.27mol)を、ナトリウムメトキシド(95%純粋、75.8g、1.33mol)と混合し、そしてキシレン(2L)中に懸濁した。生じた混合物を、還流下で2時間加熱した。反応混合物を攪拌しながら、漸次、室温に冷却して、淡茶色固体を得た。ろ過によって固体を収集し、そしてトルエンで洗浄し、そして真空下、50〜60℃で48時間乾燥させて、望ましい中間体、ナトリウム5−(3,3−ジエトキシプロピルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オレエート(固体)を得た。この未精製産物をさらに精製せずに、次の工程に用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 1.08(m, 6H), 1.72(q, 2H, J=6.8 Hz), 3.15(m, 2H), 4.55(t, 1H, J=6 Hz), 6.22(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=5.2 Hz), 7.53(d, 1H, J=5.2 Hz)。
[0092]ナトリウム5−(3,3−ジエトキシプロピルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オレエート(445.7g、1.40mol)をDMSO(2.8L)中に懸濁した。安息香酸無水物(332.9g、1.47mol)を、室温で、部分で添加した。添加後、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(6L)で希釈した。生じた有機溶液を水(6L)で洗浄した。分離した水性層を酢酸エチル(2L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。減圧下で溶媒を除去し、そして真空下で乾燥させて、ダーク油として、望ましい中間体、5−(3,3−ジエトキシプロピルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルベンゾエートを得た。この産物をさらに精製せずに、次の工程に用いた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.09(m, 6H), 1.99(m, 2H), 3.50(m, 4H), 3.70(m, 2H), 4.60(t, 1H, J=5.6 Hz), 7.30(d, 1H, J=4.8 Hz), 7.55(m, 3H), 7.67(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.24(m, 2H)。
[0093]上記由来の未精製5−(3,3−ジエトキシプロピルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルベンゾエート(677.3g、1.68mol)を3.0LのTHFに溶解した。次いで、氷水槽で反応温度を20℃未満に維持しながら、12N HCl(1.68mol、0.14L)を1滴ずつ添加した。5分間攪拌した後、固体が沈殿した。生じた混合物を室温で1時間攪拌し、その後、酢酸エチル(2.0L)を添加した。混合物を30分間攪拌した。固体をろ過し、酢酸エチルでリンスし(250mlx2)、そして次いで、減圧下、55℃で乾燥させて、淡茶色固体として、表題化合物、5−(3−オキソプロピルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルベンゾエートHCl塩を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 2.20(m, 2H), 3.56(m, 2H), 6.31(t, 1H, J=3.6 NHz), 7.83−7.87(m, 2H), 7.96(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.16−8.20(m, 2H), 8.35(d, 1H, J=5.6 Hz), 10.20(s, 1H)。
6,8−ジブロモ−クロマン−4(S)−オールの調製
[0094]アセトニトリル中の6,8−ジブロモクロマン−4−オン(0.3M)および5/2 ギ酸/トリエチルアミン(体積30%)を含有する混合物に、(lS,2S)−(+)−N−p−トシル−l,2−ジフェニルエチレンジアミン(1mol%)およびジクロロ(p−シメン)−ルテニウム(II)二量体(0.5mol%)を添加した。24時間攪拌した後、反応を酢酸エチルで希釈し、そして塩水/重炭酸ナトリウム(1:1)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、黄褐色固体として表題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59(d,lH), 7.41(d, 1H), 4.78(ABq, 1H), 4.38(m, 2H), 2,08(m, 2H), 1.91(d, 1H)。
4(R)−アジド−6,8−ジブロモ−クロマンの調製
[0095]テトラヒドロフラン(0.17M)中に6,8−ジブロモ−クロマン−4(S)−オールを含有する溶液および1.2当量のジフェニルホスホリルアジドを、室温で15分間攪拌した。溶液を10℃に冷却して、そして2.5当量のl,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを添加した。混合物を、漸次、室温に温めながら攪拌して、そして48時間維持した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして塩水、その後、水で洗浄した。有機相を濃縮して、黄褐色油として、表題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 1H), 7.32(d, 1H), 4.57(t, 1H), 4.43(m, 1H), 4.31(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.08(m, 1H)。
6,8−ジブロモ−クロマン−4(R)−イルアミン塩酸塩の調製
[0096]テトラヒドロフラン(0.16M)中の4(R)−アジド−6,8−ジブロモ−クロマンの氷冷溶液に、1.2当量のトリメチルホスフィンを添加した。混合物を室温に温め、そして16時間維持した。混合物の濃縮によって、未精製アミンを得た。これをアセトニトリル(0.20M)に溶解し、そして2当量の塩酸を添加した。混合物を16時間攪拌し、そして固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥させて、オフホワイト固体として、表題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.75(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 4.62(t, 1H), 4.40(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.20(m, 1H)。
5−[3−(6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミン)プロピルアミノ]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルベンゾエートの調製
[0097]5−(3−オキソプロピルアミン)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルベンゾエート塩酸塩を、テトラヒドロフラン(0.35M)中の1当量の6,8−ジブロモ−クロマン−4(R)−イルアミン塩酸塩と混合し、その後、3当量のトリエチルアミンを添加した。1時間攪拌した後、1.3当量のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、そして混合物を2時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、そして水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過し、溶媒を除去し、そしてジクロロメタン中の0〜10%メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって未精製産物を精製して、茶色油として、表題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.56(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.24(d, 1H), 6.58(m, 1H), 4.34(m, 2H), 3.77(t, 1H), 3.56(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.0(m, 2H)
方法J:
5−[3−(6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミン)プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン二塩酸塩の調製
[0098]酢酸エチル(2.5M)およびテトラヒドロフラン(1.2M)中、5−[3−(6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミン)プロピルアミノ]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルベンゾエートを含有する溶液に、メタノール中の2Mアンモニア2.5当量を添加した。24時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして固体をろ過し、酢酸エチルでリンスし、そして乾燥させた。ジクロロメタン中の0〜10%アンモニア/メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製して、遊離塩基として、表題化合物を得た。これを無水エタノール(0.4M)に溶解し、そして3当量の4N塩酸を添加した。混合物を75℃に加熱し、そして脱色木炭で処理した。生じた混合物をCeliteのパッドでろ過し、そしてろ過ベッドを温かいエタノール/4N塩酸でリンスした。無色固体が形成されるまで、ろ液を室温で16時間攪拌した。固体をろ過し、エタノール/2N塩酸でリンスし、そして真空下、95〜100℃で乾燥させて、オフホワイト固体として、ターゲット化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.04(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.45(d, 1H), 6.26(s, 1H), 4.62(br, s, 1H), 4.52−4.38(m, 2H), 3.59(t, 2H), 3.41(m, 1H), 3.28(m, 1H), 2.41(m, 2H), 2.18(m, 2H)。
[0099]プロセスI(方法A、BおよびD)に記載するような合成反応を用いて、表題化合物を調製し、そして第一の溶出鏡像異性体として単離した。あるいは、プロセスII(方法F〜J)にしたがって、表題化合物を調製した。表題化合物は、どちらの場合も、オフホワイト固体として単離された。
[00101]プロセス1(方法A、BおよびD)に記載するような合成反応を用いて、表題化合物を調製し、そして第二の溶出鏡像異性体として単離した。あるいは、方法Fにおいて、(lR,2R)−(−)−N−p−トシル−l,2−ジフェニルエチレンジアミン(1mol%)およびジクロロ(p−シメン)−ルテニウム(II)二量体を使用し、その後、方法G〜Jを用いる、プロセスIIにしたがって、表題化合物を調製した。表題化合物は、どちらの場合も、オフホワイト固体として単離された。
[00102]実施例1(方法A、BおよびD)に記載するような合成反応を用いて、表題化合物を調製し、そして第一の溶出鏡像異性体として単離した:
[00103]プロセス1(方法A、BおよびD)に記載するような合成反応を用いて、表題化合物を調製し、そして第二の溶出鏡像異性体として単離した:
[00104]実施例1(方法A、BおよびD)に記載するような合成反応を用いて、以下の化合物を調製し、そして第一の溶出鏡像異性体として単離した:
実施例7: 2−[3−((S)(−)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−lH−キノリン−4−オン二塩酸塩(比較化合物)の合成
[00105]実施例1(方法A、BおよびD)に記載するような合成反応を用いて、以下の化合物を調製し、そして第二の溶出鏡像異性体として単離した:
[00106]実施例1(方法A、CおよびE)に記載するような合成反応を用いて、以下の化合物を調製し、そして第一の溶出鏡像異性体として単離した。あるいは、プロセスII(方法F〜J)にしたがって、表題化合物を調製した。表題化合物は、どちらの場合も、オフホワイト固体として単離された。
[00107]実施例1(方法A、CおよびE)に記載するような合成反応を用いて、以下の化合物を調製し、そして第二の溶出鏡像異性体として単離した。あるいは、方法Fにおいて、(lR,2R)−(−)−N−p−トシル−l,2−ジフェニルエチレンジアミン(1mol%)およびジクロロ(p−シメン)−ルテニウム(II)二量体を使用し、その後、方法G〜Jを用いる、プロセスIIにしたがって、表題化合物を調製した。表題化合物は、どちらの場合も、オフホワイト固体として単離された。
[00108]プロセスII(方法F〜J)にしたがって、表題化合物を調製した。オフホワイト固体として、表題化合物を単離した。
[00109]プロセスII(方法F〜J)にしたがって、表題化合物を調製した。オフホワイト固体として、表題化合物を単離した。
[00110]方法Fにおいて、(lR,2R)−(−)−N−p−トシル−l,2−ジフェニルエチレンジアミン(1mol%)およびジクロロ(p−シメン)−ルテニウム(II)二量体を使用し、その後、方法G〜Jを用いる、プロセスIIにしたがって、表題化合物を調製した。オフホワイト固体として、表題化合物を単離した。
[00111]以下の実施例は、実施例14および15に示す機能アッセイにおいて有用な、C.ディフィシレMetRSの発現および精製を例示する。
[00114]本発明の化合物をアッセイして、MetRSを阻害する能力を決定した。アッセイを以下のように行った:
反応混合物(1mlあたり)
[00116]混合大腸菌MRE 600 tRNAおよびATPをBoehringer−Mannheimより購入し、L−[メチル−3H]メチオニンおよびホスホジエステラーゼ・シンチレーション近接(SPA)ビーズをAmersham Pharmacia Biotechより購入し、そして他の試薬をSigmaより購入した。
[00117]すべてR鏡像異性体である本発明の純粋な鏡像異性体(実施例2、4、6、8、10)、および(実施例11)S鏡像異性体は、ある範囲で、クロストリジウム・ディフィシレMetRSを非常に強力に阻害した(Ki=15〜25pM)。すべて、哺乳動物酵素に関して、非常に選択的であった(ラットMetRSをまったく阻害しなかった)。これらの実施例のラセミ混合物は、純粋な鏡像異性体よりも、およそ50%低い活性を有した。
[00119]本発明の化合物(式(VI)〜(XI))を、C.ディフィシレ増殖を阻害する能力に関してもまたアッセイした。CLSIにしたがった標準的なアガーに基づくアッセイを用いて、MIC90(C.ディフィシレの90%の増殖を阻害するのに必要な最小阻害濃度)を決定した。
[00126]一団のグラム陽性細菌に対する抗細菌活性に関して、本発明の化合物(実施例2、4、6、8、10、および11)を試験した。CLSIレファレンス・ブロス微量希釈法を用いて、グラム陽性好気性細菌に対して、化合物を試験した。黄色ブドウ球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、化膿性連鎖球菌、表皮ブドウ球菌およびS.ヘモリチクス(S. haemolyticus)に対してデータを得た。試験した化合物は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌および化膿性連鎖球菌の耐性株を含めて、<0.008〜8μg/mlのMIC範囲で、すべての単離体に対して、強力な抗細菌活性を示した。標準的なCLSI指針アガー希釈法を用いて、ヘリコバクター、ピロリ菌に対してもまたデータを得て、そしてこの結果は、本発明の化合物が、ピロリ菌に対して活性であることを示す。
[00128]動物研究を実行して、C.ディフィシレ感染の治療に関するMetRS阻害剤の効能を決定した。試験したMetRS阻害剤は、5−[3−((R)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(ラセミ混合物およびR鏡像異性体両方)および5−[3−((R)−8−ブロモ−6−クロロ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オンであった。2−[3−{3,5−ジブロモ−2−[2−(4−メチル−チアゾール−5−イル)−エトキシ]−ベンジルアミノ}−プロピルアミノ]−1H−キノリン−4−オンもまた試験した。
[00132]C.ディフィシレの病原性は、細胞外毒素AおよびBを産生する能力と関連する。高毒素産生株は、最近の高死亡率の突発の原因である。対照的に、毒素を産生しない単離体は、非病原性である。毒素産生は、活性タンパク質合成を必要とするため、タンパク質合成機構の阻害は、新規毒素産生を抑制すると予期される。したがって、in vitroのC.ディフィシレ毒素産生に対する影響に関して、MetRS阻害剤を評価した。
[00133]C.ディフィシレ株ATCC43255をCDC嫌気性菌アガー(Remel、カンザス州レネクサ)上で嫌気的に増殖させ、そして維持した。増殖に対する抗細菌剤の影響を試験するため、106CFU/mLの最初の接種物を用いて、96ウェル・ブレイン・ハート・インフュージョン(BHI)ブロス培養中で35℃で40時間、細胞を嫌気的に増殖させた。C.ディフィシレ細胞が高密度の際の、毒素産生に対する抗細菌剤の影響を試験するため、96ウェル・ブレイン・ハート・インフュージョン(BHI)ブロス培養中で35℃で24時間、細胞を嫌気的に増殖させた。次いで、消費した培地を、0.015〜16μg/mLの濃度範囲でMetRS阻害剤および対照剤を含有する新鮮なブロスと交換した。4日後、595nmでの光学密度測定によって、そしてCDC嫌気性菌アガー上での培養によって、それぞれ、増殖および細胞生存度を監視した。培養上清を収集し、そして抗毒素Aモノクローナル抗体(Novus Biologicals、コロラド州センテニアル)を用いたELIFA(酵素連結免疫フローアッセイ)によって毒素Aを検出した。
[00134]MetRS阻害剤、5−[3−(6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オンおよび5−[3−{3,5−ジブロモ−2−[2−(4−メチル−チアゾール−5−イル)−エトキシ]−ベンジルアミノ}−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オンは、ブロス中、0.25μg/mL以上の濃度で、C.ディフィシレの増殖を防止した。
[00136]MetRS阻害剤は、ブロス培養中、C.ディフィシレの増殖および毒素産生の両方に阻害効果を示す。さらに、毒素産生は、静止期培養中で、効果的に遮断された。静菌性のMetRS阻害剤による毒素産生のこの抑制の結果として、C.ディフィシレは、本質的に非毒素産生性となり、そしてしたがって非病原性となる。この効果は、その作用様式が、細菌が活発に増殖することを必要としない、MetRS阻害剤などの、タンパク質合成阻害剤に特有である。
[00137]C.ディフィシレは、加熱、乾燥、および殺菌剤などの多くの洗浄剤に耐性である胞子を形成する能力に関してよく知られている生物である。環境中に存在する胞子は、疾患を引き起こす生物の貯蔵庫として働きうる。C.ディフィシレ感染は、しばしば、胞子の摂取によって開始され、この胞子が、GI管で出芽してCDADを引き起こす。CDAD治療後、腸に胞子が保持されることもまた、再発疾患の主な原因であると考えられる。C.ディフィシレが胞子を産生する能力または胞子の出芽が減少すると、この疾患の治療の重要な前進に相当しうる。胞子コートは、主にタンパク質で構成され、胞子コートの生成にはタンパク質合成が必要であり、そして活性タンパク質合成の阻害は、この生物において、胞子産生に影響を及ぼすと予期される。したがって、in vitroのC.ディフィシレ胞子産生に対するその影響に関して、MetRS阻害剤を評価した。
[00138]BI/NAP1遺伝子型に属する、2つの最近の突発単離体を含む、C.ディフィシレの4つの臨床単離体の胞子形成に対する影響に関して、MetRS阻害剤を評価した。C.ディフィシレ株を補充Brucella血上で24〜48時間増殖させ、そしてコロニーを生理食塩水中に懸濁して、0.5 McFarland標準と等しい濁度を達成した。0.06〜2μg/mLの範囲の濃度でMetRS阻害剤を含有する5%ヒツジ溶解血を含む、新鮮な補充Brucellaアガープレート表面上に、C.ディフィシレ懸濁物(10μL)をスプレッドし、そして35℃で96時間、嫌気的にインキュベーションした。MetRS含有プレートに接種するのに用いたものと同じ細胞懸濁物のアリコットを、生菌数用にもまたプレーティングし、そしてさらに250μLアリコットを、250μLの無水エタノールで、室温で1時間処理して、植物性(vegetative)細胞を除去し、そして胞子を数えることを可能にした。化合物の存在下で96時間インキュベーションした後の4つのすべての株に関して、胞子対総細胞の比を再び決定し、そしてこれを用いて、胞子形成率に対する薬剤不含対照とMetRS阻害剤の効果を比較した。
[00139]4つのC.ディフィシレ株のうち3つが、測定可能な数の胞子を産生し、そしてこれらを上述のように評価した。5−[3−((R)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(式IX、実施例2)ですべての株を処理すると、すべての株において、0.25xMIC(<2%胞子)および0.5xMIC(<1%胞子)で、胞子産生の減少が示された。これは、メトロニダゾールでの処理後に得た結果とは顕著に対照的であり、メトロニダゾールの場合、試験したすべての株は、薬剤のMIC濃度未満に曝露した後、胞子産生の顕著な増加(100%までの胞子)を示す。バンコマイシンでの処理は、2つの株では類似の胞子産生増加を誘導したが、1つの株では誘導せず、この株では胞子数は低いままであった。
[00140]MIC未満(0.25および0.5xMIC)の5−[3−((R)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オンは、C.ディフィシレの植物性細胞が胞子を形成するのを防止する際に有効であった。これらのデータは、5−[3−((R)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オンが、突発を防止し、そして環境におけるC.ディフィシレ胞子の広い蔓延と相関づけられている再発率を減少させる際に有用な役割を有する可能性もあることを示唆する。
Claims (11)
- 式(IIa):
Xは、NH、O、S、SO、SO2、またはCH2からなる群より選択され;
nは1、2または3であり;
*は不斉炭素原子を示し、ここで、nが2または3である場合、*はR立体配置であり;nが1であり、そしてXがCH2である場合、*はR立体配置であり;そしてnが1であり、そしてXが、NH、O、S、SO、またはSO2からなる群より選択される場合、*はS立体配置であり;
R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、(C1−6)アルキル(ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または(C1−6)アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい)、(C3−7)シクロアルキル、(C1−6)アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1−6)アルキルオキシ、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;
R2は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、(C1−6)アルキル(ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または(C1−6)アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい)、(C3−7)シクロアルキル、(C1−6)アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−(C1−6)アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1−6)アルキルオキシ、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルフィニル、(C1−6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノおよびジ−(C1−6)アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択され;そして
Z1がSである場合、Z2およびZ3はCHであり;そしてZ2がSである場合、Z1およびZ3はCHであり;そしてZ3がSである場合、Z1およびZ2はCHである
の光学活性化合物であって、
少なくとも60%の鏡像異性体過剰である、前記化合物。 - (R1)mが6,8置換であり、そして同じ置換基または異なる置換基であってもよく、置換基が臭素、塩素、ヨウ素およびスルファンからなる群より選択される、請求項2の光学活性化合物。
- (R1)mが5,7置換であり、そして同じ置換基または異なる置換基であってもよく、置換基が臭素、塩素、ヨウ素およびスルファンからなる群より選択される、請求項4の光学活性化合物。
- 5−[3−((R)(−)−5,7−ジブロモ−l,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−l−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン;
5−[3−((R)(+)−8−ブロモ−6−クロロ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン;
5−[3−((R)(+)−6,8−ジブロモ−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン;
5−[3−((R)(+)−6,8−ジブロモ−クロマン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン;および
5−[3−((S)−5,7−ジブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3イルアミノ)−プロピルアミノ]−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン
からなる群より選択される、請求項1の光学活性化合物。 - 請求項1の化合物の塩。
- 薬学的に許容されうる塩である、請求項7の塩。
- 細菌感染の治療に使用するための請求項1に記載の化合物。
- ヒトにおいて細菌感染を治療するための、感染の治療に有効な量の請求項1の化合物を含有する薬学的組成物。
- ヒトにおいて細菌感染を治療するための薬学的組成物であって、前記細菌の増殖を減少させるような有効量の請求項1の化合物を含み、調製物が、薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤をさらに含む、前記薬学的組成物。
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