JP5238724B2

JP5238724B2 - パーキンソン病の予防又は治療用の（＋）−３−ヒドロキシモルヒナンの経口投与可能なプロドラッグ

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Publication number: JP5238724B2
Application number: JP2009553512A
Authority: JP
Inventors: リ・ジンフワ; キム・ジョンミン; ジュン・ミュンウン; キム・ジョンユプ; ソン・クワンソプ; ソン・ウンジュン; リ・スクホ; ハン・ホキュン; キム・ミンジュ; リ・ミンウ
Original assignee: Green Cross Corp
Current assignee: Green Cross Corp
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2008-03-07
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2028-03-07
Also published as: EP2137156A1; CN101627014A; AU2008225318A1; US8178551B2; IL200795A; ZA200907018B; CN101627014B; RU2009137397A; EP2137156A4; AU2008225318B2; CA2679973C; MX2009009098A; KR101112110B1; KR20090117830A; CA2679973A1; EP2137156B1; WO2008111767A1; IL200795A0; US20100113500A1; RU2430089C2

Description

本発明は、パーキンソン病に対する神経保護薬として効果的な(＋)−３−ヒドロキシモルヒナンの経口投与可能な新規プロドラッグに関する。

パーキンソン病(ＰＤ)患者は全世界的に約１億名、米国のみで８０万名に及ぶ。

パーキンソン病はニューロンの慢性進行性退化の結果発生し、その主原因はまだ究明されていないが、黒質(ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａ；ＳＮ)のドーパミン作用性ニューロン(ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｓ)が退化することにその特徴がある。黒質は随意運動の調節を助ける脳下部の一部又は脳幹であり、ニューロンの損失による脳中のドーパミン欠乏が観察可能な病徴を引き起こすと思われている。臨床的に、パーキンソン病の主症状は、安静時振戦(ｒｅｓｔｉｎｇｔｒｅｍｏｒ)、筋固縮(ｒｉｇｉｄｉｔｙ)、運動緩徐(ｂｒａｄｙｋｉｎｅｓｉａ)、及び姿勢保持反射障害(ｐｏｓｔｕｒａｌｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ)の主症状の形態で現われる。

ＭＡＯ−Ｂ阻害薬であるセレギリン(ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ)及びＣＯＭＴ阻害薬であるエンタカポン(ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ)だけでなく、レボドパ、ドーパミン作動薬(例えば、ロチゴチン、プラメキソール、プロモクリプチン、ロピニロール、カベルゴリン、ペルゴリド、アポモルヒネ、及びリスライド)、抗コリン剤、ＮＭＤＡ拮抗薬、及びβ−遮断薬が運動症状の軽減用薬物として用いられている。かかる製剤の大部分はドーパミン及び／又はコリン信号伝達に関与することにによってパーキンソン病特有の運動障害症状に影響を及ぼす。

パーキンソン病に対する現治療法では、主症状が現われた後に治療が始まる。一般的に、４種の主症状(運動緩徐、安静時振戦、筋固縮及び姿勢保持反射障害)のうち少なくとも２種以上が感知され、Ｌ−ＤＯＰＡに反応すれば(Ｈｕｇｈｅｓ，ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ５５，１９９２，１８１)、パーキンソン病であることが臨床的に明白であるという。残念ながら、パーキンソン病患者の運動機能障害は黒質内のドーパミン作用性ニューロンの約７０〜８０％が回復不可能な損傷を受けてから初めて明確になる(Ｂｅｃｋｅｒｅｔａｌ，ＪＮｅｕｒｏｌ２４９，２００２，Ｓｕｐｐｌ３：ＩＩＩ，４０；Ｈｏｒｎｙｋｉｅｗｉｃｚ, ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ２００１，１)。この時点では持続的な効果を有する治療の可能性が非常に希薄であるため、可能な限り初期に治療を始めることが望ましい。

解剖学及び遺伝学研究だけでなく現在の臨床的な観察結果は、初期段階におけるパーキンソン病患者の診断及び高危険性患者の識別が可能であることを示している。これによって、パーキンソン病のいくつかの基本運動症状が現われる時点に比べて多いニューロンが存在する時点で前記疾病の進行に対応するために、定量的により多い数のニューロンを保護し得る機会が生じる。初期段階で効果的な神経保護薬を投与することで前記質病の進行を相当に遅延し得ると期待される：より早く治療を開始すればするほど、生活の質を落とす症状の発生を持続的に予防する可能性が高くなる。

従って、かなり進行した段階のドーパミン作用性伝達及びパーキンソン病の症状を軽減させるだけでなく、運動症状が現われていないパーキンソン病の初期段階でも、ドーパミン作用性ニューロンの破壊を防止するか、少なくとも効果的に遅延させ得る治療薬が要望されている(Ｄａｗｓｏｎ, ＮａｔｕｒｅＮｕｅｒｏｓｃｉｅｎｃｅＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ５，２００２，１０５８)。

(＋)−３−ヒドロキシモルヒナン((＋)−３−ＨＭ)及びその誘導体はパーキンソン病の１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン(ＭＰＴＰ)モデルで神経保護特性を示す。この動物モデルの結果では、(＋)−３−ＨＭ又はその類似体を毎日注射した際、黒質緻密部(ｐａｒｓｃｏｍｐａｃｔａ)内のドーパミン(ＤＡ)ニューロンが保護され、線条体(ｓｔｒｉａｔｕｍ)内のドーパミン水準が回復することを示す(米国特許公開第２００５−０２５６１４７Ａ１；国際特許公開第ＷＯ２００５／１１０４１２；Ｚｈａｎｇｅｔａｌ.，ＦＡＳＥＢＪ.２００６Ｄｅｃ.２０(１４)：２４９６−２５１１；Ｚｈａｎｇｅｔａｌ.，ＦＡＳＥＢＪ. ２００５Ｍａｒ.１９(３)：３９５−３９７；及びＫｉｍｅｔａｌ.，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ７２(２００３)：１８８３−１８９５)。しかし、(＋)−３−ＨＭ及びその誘導体は腹腔内又は静脈内投与の際にのみ効果がある。

本発明は、経口服用した際にパーキンソン病に対して神経保護薬として効果的な(＋)−３−ヒドロキシモルヒナンの新規プロドラッグの提供に関するものである。

米国特許公開第２００５−０２５６１４７Ａ１国際特許公開第ＷＯ２００５／１１０４１２

Ｈｕｇｈｅｓ，ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ５５，１９９２，１８１Ｂｅｃｋｅｒｅｔａｌ，ＪＮｅｕｒｏｌ２４９，２００２，Ｓｕｐｐｌ３：ＩＩＩ，４０Ｈｏｒｎｙｋｉｅｗｉｃｚ, ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ２００１，１Ｄａｗｓｏｎ, ＮａｔｕｒｅＮｕｅｒｏｓｃｉｅｎｃｅＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ５，２００２，１０５８Ｚｈａｎｇｅｔａｌ.，ＦＡＳＥＢＪ.２００６Ｄｅｃ.２０(１４)：２４９６−２５１１Ｚｈａｎｇｅｔａｌ.，ＦＡＳＥＢＪ. ２００５Ｍａｒ.１９(３)：３９５−３９７Ｋｉｍｅｔａｌ.，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ７２(２００３)：１８８３−１８９５

発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段

本発明の主な目的は、パーキンソン病に対する神経保護薬として効果的な、化学式(Ｉ)の(＋)−３−ヒドロキシモルヒナン化合物又はその薬剤学的に許容される塩の新規プロドラッグを提供することである。

本発明の他の目的は、本発明の化合物を製造する方法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、本発明の化合物を活性成分として含む、パーキンソン病の治療又は予防用医薬組成物を提供することである。

本発明の上記および他の目的および特徴は下記本発明の説明および下記添付の図面から明らかとされる。

図１はマウスにおける実施例２の化合物の薬物動態プロファイルを示す。図２は（＋）−３−ＨＭの腹腔内注入および実施例２の化合物の経口投与のＭＰＴＰ誘導パーキンソン病動物モデルに対する影響を示す。

本発明の一実施様態によって、化学式(Ｉ)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びその製造方法が提供される：

前記式中、
Ａは直接の結合または酸素であり；
Ｒ_１は水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−１０アルキル、置換された−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−１０アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル−Ａｒ、及び置換された−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル−Ａｒからなる群から選ばれ、ここでＡｒはフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、及びピリミジニルからなる群から選ばれ、これらはいずれも一つ以上のＺ基で随意に置換され、ここでＺは各々独立的に、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｏ)ＯＲ_３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_３Ｒ_４、−ＣＮ、−(ＣＨ_２)_ｎＯＨ、−ＮＯ_２、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＮＲ_３Ｒ_４、及びＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_３からなる群から選ばれ、ここでｍは０〜４であり、ｎは０〜４であり、Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル又は置換されたＣ_１−６アルキルであり、Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、置換されたＣ_１−６アルキル、−ＣＨ_２Ａｒ、及びＡｒからなる群から選ばれ、ここでＡｒは前記で定義した通りであり；および
Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル、置換されたＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０炭素環、置換されたＣ_３−１０炭素環、(ＣＨ_２)_ｎ−フェニル、及び置換された(ＣＨ_２)_ｎ−フェニルからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜４である。

本発明の一実施様態は、化学式(Ｉａ)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供する：

前記式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記で定義した通りである。

本発明の他の実施形態は化学式(Ｉｂ)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供する：

前記式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記で定義した通りである。

望ましい化学式(Ｉ)の化合物は、Ｒ_１が水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル−Ａｒ、又は置換された−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−４アルキル−Ａｒであり、ここでＡｒはフェニル又はナフチルであり、これらは一つ以上のＺ基で随意に置換され、ここでＺは各々独立的に、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｏ)ＯＲ_３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_３Ｒ_４、−ＣＮ、−(ＣＨ_２)_ｎＯＨ、−ＮＯ_２、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＮＲ_３Ｒ_４、及びＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_３からなる群から選ばれ、ここでｍは０〜４であり、ｎは０〜４であり、Ｒ_３は水素、Ｃ_１−６アルキル又は置換されたＣ_１−６アルキルであり、Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、置換されたＣ_１−６アルキル、−ＣＨ_２Ａｒ、及びＡｒからなる群から選ばれ、ここでＡｒは前記で定義した通りであり；Ｒ_２はＣ_１−１０アルキル、置換されたＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０炭素環、置換されたＣ_３−１０炭素環、(ＣＨ_２)_ｎ−フェニル及び置換された(ＣＨ_２)_ｎ−フェニルからなる群から選ばれ、ここでｎは０〜４の化合物である。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で用いられている「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに制限されない。

本明細書に用いられる用語「置換されたアルキル」は、１〜３個のフッ素置換体を随意に有するＣ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、及び１〜３個のフッ素置換体を随意に有するＣ_ｌ−２アルコキシからなる群から選ばれる一つ以上の置換体によって随意に置換された、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味する。

本明細書に用いられる用語「炭素環」は、３〜７個の炭素原子又は融合された二環式炭化水素ラジカルで構成された非芳香族の環状炭化水素を意味し、ここで各環は３〜７個の炭素原子で構成された非芳香族の環状炭化水素ラジカルを意味する。５〜７員の環は環構造内に一つの二重結合を含み得る。「炭素環」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに制限されない。「融合された二環(ｆｕｓｅｄｂｉｃｙｌｃｌｅ)」基の例としてはデカヒドロナフチルが挙げられるが、これらに制限されない。

本明細書に用いられる用語「置換された炭素環」は、１〜３個のフッ素置換体を随意に有するＣ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、１〜３個のフッ素置換体を随意に有するＣ_１−２アルコキシ、アリール及びアリールオキシからなる群から選ばれる一つ以上の置換体で随意に置換された、３〜７個の炭素原子で構成された非芳香族の環状炭化水素を意味する。

本明細書に用いられる用語「アリール」は、随意に置換されたベンゼン環を意味するか一つ以上の任意の置換体を融合することによって生じる環系(ｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍ)を意味する。前記任意の置換体の例としては、置換されたＣ_ｌ−３アルキル、置換されたＣ_２−３アルケニル、置換されたＣ_２−３アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、１〜３個のフッ素置換体を随意に有するアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、及びアロイルオキシを含む。前記環又は環系は随意に一つ以上の置換体を有するアリール環(ベンゼン環を含む)、炭素環又はヘテロ環に随意に融合され得る。「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラシル、及びペナントリルだけでなくその置換された誘導体が挙げられるが、これらに制限されない。

本明細書に用いられる用語「アルコキシ」は、−ＯＲ_ａ基を意味し、前記で定義したようにここでＲ_ａはアルキルである。本発明に有用なアルコキシ基の例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに制限されない。

本明細書に用いられる用語「アラルコキシ」は、−ＯＲ_ａＲ_ｂ基を意味し、前記で定義したように、ここでＲ_ａはアルキルであり、Ｒ_ｂはアリールである。

本明細書に用いられる用語「アリールオキシ」は、−ＯＲ_ｂ基を意味し、前記で定義したように、ここでＲ_ｂはアリールである。

また、本発明は、ヒドロクロリド、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸、ステアリン酸、クエン酸二ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、コハク酸、又はサリチル酸付加塩のような本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩及び酸付加塩を含むものと理解すべきである。本発明の化合物は一つ以上の非対称炭素原子を含み得、ラセミ体及び随意の活性形態で存在し得る。かかる化合物及びジアステレオマー(ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ)は全て本発明の範囲内に含まれる。

本発明に特に有用な化合物は下記の群から選ばれる：
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルプロピルカルボナート；
(＋)−シクロプロピルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロペンチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロヘキシルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−ヘプタン−４−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−デカヒドロナフタレン−２−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−デカヒドロナフタレン−１−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロペンチルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−シクロブチルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−２−エチルヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−ブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−イソブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−ｓｅｃ−ブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−シクロヘプチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルフェネチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル１−フェニルプロパン−２−イルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−エチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−メチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−シクロブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−ヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルペンタン−２−イルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−デシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルイソブチラート；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３，３−ジメチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−プロピルペンタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−エチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロペンタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−エチルヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルペンタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−メチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロプロパンカルボキシラートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３−メチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−フェニルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル１−アダマンタンカルボキシラートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルアセタートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３−シクロヘキシルプロパノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３，５，５−トリメチルヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(＋)−酒石酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート塩酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートギ酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートクエン酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートフマル酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートフマル酸一ナトリウム；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート４−メチルベンゼンスルホン酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートステアリン酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートクエン酸二ナトリウム；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(−)−リンゴ酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(＋)−乳酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートコハク酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートサリチル酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートコハク酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート塩酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートギ酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートクエン酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートフマル酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートフマル酸一ナトリウム；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート４−メチルベンゼンスルホン酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートステアリン酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートクエン酸二ナトリウム；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(＋)−酒石酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(−)−リンゴ酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(＋)−乳酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートサリチル酸；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソプロピルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘキシルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルデカヒドロナフタレン−１−イルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンチルメチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロブチルメチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルヘキシルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルｓｅｃ−ブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘプチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルフェネチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル１−フェニルプロパン−２−イルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルエチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルメチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルヘキシルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルペンタン−２−イルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチラート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルピバラート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルヘキサノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−プロピルペンタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘキサノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルヘキサノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルペンタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−メチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロプロパンカルボキシラート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル３−メチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−フェニルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル１−アダマンタンカルボキシラート；及び
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル３，５，５−トリメチルヘキサノアート。

化学式(Ｉ)の化合物の一般合成
化学式(Ｉａ)の化合物は、反応式１に表わしているように、例えば、(ｉ)(＋)−３−ヒドロキシモルヒナン((＋)−３−ＨＭ)ヒドロブロミド(１)を水酸化ナトリウム水溶液に溶解したＣｂｚＣｌと反応させて化学式(２)の(＋)−Ｎ−１７−Ｃｂｚ−３−ヒドロキシモルヒナンを得る段階、(ii)前記結果物をセシウムカルボナート、又は水素化ナトリウム、又はＤＢＵのような適宜な塩基の存在下でヨードメチルアルキルカルボナート(３)でアルキル化し、化学式(４)のアルキルフェノキシメチルカルボナートを得る段階、及び最後に(iii)前記結果物のＮ−１７−Ｃｂｚ基を脱保護化して化学式(Ｉａ)の化合物を得る段階によって製造され得る。

（反応式１）

前記式中、Ｒ_２は前記で定義した通りである。

化学式(Ｉａ)の化合物の製造に出発物質として用いられる前記ヨードメチルアルキルカルボナート誘導体(３)は通常的な方法、例えば、反応式２に表わしているように、クロロギ酸クロロメチルエステル(５)をピリジン又はＤＭＡＰのような有機塩基を有する無水エーテルに溶解したアルコールで処理し、これに対応するクロロメチルアルキルカルボナート(６)を生産し、前記結果物をアセトン又はアセトニトリルのような適宜な溶媒に溶解されたヨウ化ナトリウムと反応させてこれに対応するヨードメチルアルキルカルボナート(３)を得ることによって製造され得る(Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ.，ＵＳ２００６／２４７２８７Ａ１)。

（反応式２）

（反応式３）

前記式中、Ｒ_２は前記で定義した通りである。

化学式(Ｉｂ)の化合物は、例えば、反応式３に表わしたように、(ｉ)(＋)−３−ヒドロキシモルヒナンヒドロブロミド(１)を水酸化ナトリウム水溶液に溶解したＣｂｚＣｌと反応させて化学式(２)の(＋)−Ｎ−１７−Ｃｂｚ−３−ヒドロキシモルヒナンを得る段階、及び(iii)前記結果物をセシウムカルボナート、又は水素化ナトリウム、又はＤＢＵのような適宜な塩基の存在下でヨードメチルエステル(７)とアルキル化して化学式(８)のアルキルフェノキシメチルエステルを得る段階、及び最後に(iii)前記結果物のＮ−１７−Ｃｂｚ基を脱保護化して化学式(Ｉｂ)の化合物を得る段階によって製造され得る。

（反応式４）

前記式中、Ｒ_２は前記で定義した通りである。

化学式(Ｉｂ)の化合物の製造に出発物質として用いられる前記ヨードメチルエステル誘導体(７)は、反応式４に表わしているように、クロロメチルエステル(９)をアセトン又はアセトニトリルのような適宜な溶媒に溶解したヨウ化ナトリウムで処理し、これに対応するヨードメチルエステル(７)を得ることによって製造され得る(Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙ，ＵＳ５４７０８４５Ａ１)。

その代案として、化学式(Ｉｂ)の化合物の製造が反応式５に例示されており、前記式中、Ｒ_２は前記で定義した通りである。化学式(２)の化合物をＨＭＰＡのような適宜な溶媒に溶解された水素化ナトリウムのような塩基で脱水素化した後、クロロメチルメチルスルフィドを用いてアルキル化することによってチオメチルメチルエーテル(９)を得る。化学式(９)の化合物をスルフリルクロリドのような塩素化剤で処理すれば化学式(１０)のクロロメチルエーテルが生成され、その後、これをセシウムカルボナートのような適宜な塩基の存在下でカルボン酸で処理して化学式(８)のフェノキシメチルエステルを得る。最後に、前記結果物のＮ−１７−Ｃｂｚ基を水素雰囲気下で活性炭上のパラジウムを用いて脱保護化することによって化学式(Ｉｂ)の化合物を得る。

（反応式５）

かかる化合物の塩形態の形成は、反応式６に例示しているように得ることができる。このように、構造式(４)のＣｂｚ−保護された化合物はＩＰＡ溶液に溶解したＰｄ／Ｃ上で水素化され得る。前記反応混合物はセライト(Ｃｅｌｉｔｅ)を通じてろ過され得る。前記ＩＰＡ溶液に特定酸、例えば、Ｌ−(＋)−酒石酸(１１)を添加してもよい。かかる成分を完全に混合(例えば、４０℃で３０分間攪拌)した後、より改善された固体状の特性を付与するために、ＩＰＡをＥｔＯＡｃに変えてもよい。その後、前記固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄して最小量の不純物を有する(１ａ′)のような原薬を得ることができる。

（反応式６）

化学式(Ｉ)による化合物は塩基性作用基を含むことができ、よって、適宜な酸処理によって薬剤学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適宜な酸としては、薬剤学的に許容される無機酸及び薬剤学的に許容される有機酸が含まれる。代表的な薬剤学的に許容される酸付加塩としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ニトラート、メチルニトラート、スルファート、ビスルファート、スルファマート、ホスファート、アセタート、ヒドロキシアセタート、フェニルアセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、マレアート、ヒドロキシマレアート、アクリラート、フマラート、マラート、タルトラート、シトラート、サリチラート、ｐ−アミノサリチラート、グリコラート、ラクタート、ヘプタノアート、フタラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート、ｏ−アセトキシベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、マンデラート、タンナート、ホルマート、ステアラート、アスコルバート、パルミタート、オレアート、ピルベート、パモアート、マロナート、ラウラート、グルタラート、グルタマート、エストラート、メタンスルホナート(メシラート)，エタンスルホナート(エシラート)、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ベンゼンスルホナート(ベシラート)、ｐ−アミノベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート(トシラート)、及びナフタレン−２−スルホナートを含む。

本発明の化合物は、固体又は液体状で存在し得る。固体状態で、本発明の化合物は結晶質又は非結晶質形態、又はその混合物として存在することができる。本発明の化合物が結晶質形態の場合、当業者は、薬剤学的に許容される溶媒和物(ｓｏｌｖａｔｅ)が形成され得、ここで溶媒分子が結晶化の間に結晶質の格子内に混入されることを認識し得る。溶媒和物はアセトン、エタノール、Ｎ−プロパノール、イソプロパノール、Ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチルのような非水性溶媒を含むか、結晶質格子内に混入された溶媒として水を含み得る。結晶質格子内に混入された溶媒が水である溶媒和物は通常的に「水和物(ｈｙｄｒａｔｅ)」と呼ばれる。水和物は多様な量の水を含む組成物だけでなく化学量論的な(ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ)水和物を含む。

また、多様な溶媒和物を含む、結晶質形態で存在する本発明の特定化合物が同質異像(ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；即ち、異なる結晶質構造で存在する能力)を示し得ることを当業者は認識し得る。かかる異なる結晶質形態は通常的に「多形体(ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ)」として知られている。本発明はかかるすべての多形体を含む。多形体は同一な化学組成を有しているが、パッキング(ｐａｃｋｉｎｇ)、幾何学的配列及びその他の結晶質固体状態の特性が異なる。従って、多形体は模様、密度、硬度、変形能(ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ)、安定性、及び溶解(ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ)特性のような相異している物理的特性を有し得る。通常的に、多形体は相異する融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、これは同定(ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ)に用いられ得る。当業者であれば、例えば、化合物の製造の際に用いられる反応条件や試薬を変えるか調節すれば、他の多形体が生成する可能性があることを認識し得る。例えば、温度、圧力又は溶媒を変化させれば多形体を得ることができる。また、一つの多形体は特定条件下でさらに他の多形体に自然に変換され得る。

化学式(Ｉ)の化合物は、生体内(ｉｎｖｉｖｏ)で加水分解され、その親化合物(ｐａｒｅｎｔｃｏｍｐｏｕｎｄ)、即ち、パーキンソン病に対する神経保護薬として効果的な(＋)−３−ＨＭに変換される。従って、化学式(Ｉ)の化合物はパーキンソン病の治療又は予防に有用である。

前記医薬組成物は、経口、筋肉内又は皮下に投与することができる。経口投与用製剤としては、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、クリーム剤及び甘味入りの錠剤(ｌｏｚｅｎｇｅ)のように多様な形態を取ることができる。シロップ剤は随意に香味剤や着色剤を有する、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン又は水のような液状担体のいずれかの化合物又はその塩の懸濁液又は溶液を一般的に含み得る。前記組成物が錠剤の形態で存在する場合、固体製剤の製造の際に日常的に用いられる医薬担体のいずれか一つを用い得る。前記担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、ラクトース及びスクロースを挙げられる。前記組成物がカプセルの形態で存在する場合、例えばハードゼラチンカプセル殻(ｓｈｅｌｌ)内に前記言及した担体を用いて通常的なカプセル化の過程中でいずれか一つを用い得る。前記組成物がソフトゼラチンカプセル殻の形態に剤形化される場合、水溶性ガム、セルロース、シリケート又はオイルを用いて、分散液又は懸濁液の製造の際に通常的に用いられる医薬担体が製造され得る。筋肉内又は皮下投与用製剤は水、生理食塩水及びリンゲル液のような水溶性溶媒；又は脂肪油(ｆａｔｔｙｏｉｌ)、ごま油、トウモロコシ油、及び合成脂肪酸エステルのような親油性溶媒を含む溶液、懸濁液及びエマルションのような液体形態であってもよい。

好ましくは、前記組成物は特定患者のために特定剤形に剤形化される。

経口投与用製剤の各服用単位は０.１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの化学式(Ｉ)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含む。

経口投与のための適宜な一日服用量は０.１ｍｇ／ｋｇ〜３ｇ／ｋｇの化学式(Ｉ)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩であり、患者の調子によって一日又は二日ごとに１〜３回投与され得る。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、これらの実施例は本発明を制限しない。

特に断わらない限り、すべての出発物質は製造業社から入手し、追加的な製剤なしに用いた。

本明細書に用いられたように、本発明の工程、反応式及び実施例を記述するのに用いられた記号及び規定は現代科学文献、例えば，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙで用いられたものと同一である。下記の略語が実施例に用いられている。
Ｈｚ(ヘルツ)
ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー)
Ｔｒ(滞留時間)
ＲＰ(逆相)
ＭｅＯＨ(メタノール)
ｉ−ＰｒＯＨ(イソプロパノール)
ＴＦＡ(トリフルオロ酢酸)
ＴＥＡ(トリエチルアミン)
ＥｔＯＨ(エタノール)
ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)
ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)
ＥｔＯＡｃ(酢酸エチル)
ＤＣＭ(ジクロロメタン)
ＨＯＡｃ(酢酸)
ＤＭＦ(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)
Ａｃ(アセチル)
ＣＤＩ(１，１−カルボニルジイミダゾール)
Ｂｎ(ベンジル)
ＨＯＳｕ(Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド)
ＨＯＢＴ(１−ヒドロキシベンゾトリアゾール)
Ｂｏｃ(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)
ｍＣＰＢＡ(メタ−クロロ過安息香酸)
ＦＭＯＣ(９−フルオレニルメトキシカルボニル)
ＤＣＣ(ジシクロヘキシルカルボジイミド)
Ｃｂｚ(ベンジルオキシカルボニル)
ＮＭＭ(Ｎ−メチルモルホリン)
ＨＯＡｔ(１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール)
ＴＢＡＦ(テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド)
ＴＨＰ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)
ＤＭＡＰ(４−ジメチルアミノピリジン)
ＨＰＬＣ(高圧液体クロマトグラフィー)
ＢＯＰ(ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド)
ＥＤＣＩ(１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド)
ＨＢＴＵ(Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)
ＤＢＵ(１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン)
ＩＰＡ(２−プロパノール)

エーテルに関するすべての言及はジエチルエーテルに関するものであり、食塩水(ｂｒｉｎｅ)は塩化ナトリウム飽和水溶液を意味する。特に断わらない限り、すべての温度は℃(摂氏)で表わす。すべての反応は特に断わらない限り、室温で不活性雰囲気下で行われ、すべての溶媒は特に断わらない限り最上の純度のものである。

マイクロ波反応はバイオタージ社製(Ｂｉｏｔａｇｅ)のマイクロ波反応器で行った。

^１ＨＮＭＲスペクトルはＪｅｏｌＥＣＸ−４００又はＪｅｏｌＪＮＭ−ＬＡ３００分光計に記録された。化学シフト(ｃｈｅｍｉｃａｌｓｈｉｆｔ)はｐｐｍ(ｐａｒｔｓｐｅｒｍｉｌｌｉｏｎ, δ ｕｎｉｔｓ)で表された。分裂パターン(ｓｐｌｉｔｔｉｎｇｐａｔｔｅｒｎ)は明確な多重度を描き、ｓ(単一)、ｄ(二重)、ｔ(三重)、ｑ(四重)、ｑｕｉｎｔ(五重)、ｍ(多重)、ｂｒ(広範囲)と表わす。

質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、ＱｕａｔｔｒｏＬＣＴｒｉｐｌｅＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＴａｎｄｅｍＭａｓｓＳｐｅｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＥＳＩ又はＡｇｉｌｅｎｔ、６１１０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩのいずれか一つを用いて得られた。

分取用(ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ)ＨＰＬＣの場合、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解された約１００ｍｇの産物は、Ｈ_２Ｏに溶解させた１０％ＣＨ_３ＣＮ〜９０％ＣＨ_３ＣＮをＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ５ｕｍ１９×１００ｍｍカラム上に１０分濃度勾配で注入された。フラッシュクロマトグラフィーはメルク社製のシリカゲル６０(２３０〜４００メッシュ)を用いて行った。大部分の反応を０.２５ｍｍＥのメルク社製のシリカゲルプレート(６０Ｆ−２５４)上の薄層クロマトグラフィーによって観察し、５％エタノールリンモリブデン酸又はｐ−アニスアルデヒド溶液を用いてＵＶによって視覚化した。

実験例１：ＭＤＣＫ単層を用いた薬物伝達分析による透過性測定

(＋)−３−ＨＭを１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解させた後、４℃で保存した。ＭＤＣＫ細胞はＡＴＣＣ(ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＣＣＬ−３４)から得た。ＭＤＣＫ細胞を１×ＮＥＡＡ(Ｎｏｎ−ｅｓｓｅｎｔｉａｌａｍｉｎｏａｃｉｄｓ)、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ユニットのペニシリン、０.１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び８％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ(Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭＥＭｗｉｔｈｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ)培地で維持した。前記細胞を細胞培養器内のＴ−７５フラスコで３７℃で培養した。ＭＤＣＫ細胞を週２回継代培養した。細胞が９０％コンフルアンス(ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ)された際、トランスウェルに１×１０^５細胞／ウェルで平板培養した。前記細胞は二日に一回新しい培地で培養した。前記細胞を５日間トランスウェルで培養した。細胞が前記コンフルアンスに到逹して分化すれば、伝達実験のために用いた。各ウェルのＴＥＥＲ(ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ)をＭｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳｓｙｓｔｅｍｏｈｍｍｅｔｅｒによって測定した。電極は７０％エタノール及びＰＢＳに１５分間浸漬した。その後、電圧電位差計(ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｅｒ)でスクリュードライバーで電圧が０.０を表わすまで調整し、各ウェルに対する電気的抵抗を記録した。４００Ω以上のＴＥＥＲ値を有するＭＤＣＫ単層を用いた。各ウェルを殺菌したＨＢＳＳ(ｈａｎｋ'ｓｂｕｆｆｅｒｅｄｓｏｌｕｔｉｏｎ)を用いて洗浄し、(＋)−３−ＨＭをＨＢＳＳ中で１００倍希釈した後、上部ウェル(ａｐｉｃａｌｗｅｌｌｓ)を２００μＬの試験化合物で満たした。低部ウェル(ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌｗｅｌｌｓ)は１ｍＬのＨＢＳＳ緩衝液で満たした。分析を調整するために０.１％ＤＭＳＯのみで処理されたウェルを準備した。前記細胞を３７℃で１時間培養した。伝達期間(ｔｒａｎｓｐｏｒｔｐｅｒｉｏｄ)末期に、上部ウェル(１５０μＬ)及び低部ウェル(９００μＬ)から各試料を除去した。実施例の代表的な化合物は同一条件下で行われた。

実験例２：ＨＰＣＬ分析及びＰ_ａｐｐの計算

ＨＰＬＣ分析はＷＡＴＥＲＳＨＰＬＣシステムを用いて行った。ＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８(４.６×２５０ｍｍ、５μｍ粒径)が用いられた。最適の作業条件は次の通りである：移動相Ａは０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を有する蒸留水−アセトニトリル(９：１、ｖ／ｖ)で構成され、移動相Ｂは０.１％ＴＦＡを有する９０％アセトニトリルである。すべての緩衝液は０.４５μｍろ過後に用いられた。
ＵＶ検出は２８０ｎｍで行い、蛍光検出は２２８ｎｍの励起(Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ)及び３３０ｎｍの放出(Ｅｍｉｓｓｉｏｎ)の条件下で行った。
ＡとＢ緩衝液の濃度は濃度勾配方法(Ｇｒａｄｉｅｎｔｍｅｔｈｏｄ)によって行い、総分析時間は３８分であった。最適の作業条件：溶出勾配０〜１０分(１０〜５０％)、１０〜２０分(５０〜９０％)、２０〜２５分(９０％)、２５〜２７分(９０〜１０％)、２７〜３８分(１０％)。ＨＰＬＣ分析後、(＋)−３−ＨＭ及び実施例２の化合物の面積パーセントを残留濃度(μｇ／ｍｌ)によって計算した。
見掛け透過係数(Ｐ_ａｐｐ：ａｐｐａｒｅｎｔｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ)はｎｍ／ｓｅｃで表れ、下記式によって計算した：
透過(Ｐ_ａｐｐ)＝(受容体容積×受容体濃度)／(ろ過紙の表面積×反応時間×供与体濃度)×１０^７
ＭＤＣＫＰ_ａｐｐ値を人体吸収率に対するグラフで表わした際、Ｓ字状の関係(ｓｉｇｍｏｉｄａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ)が観察された(ＪＥＮＮＩＦＥＲＤ. ＩＲＶＩＮＥｅｔａｌ., ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ, Ｖｏｌ. ８８，Ｎｏ. １，Ｊａｎｕａｒｙ１９９９)。
よく吸収されたプロドラッグ化合物は一般的に高いＰ_ａｐｐ値を表わし、よく吸収されていない化合物は一般的に低いＰ_ａｐｐ値を表わした。
アセトアミノフェン、デキサメタゾン、及びケトプロフェンのような公知の薬物に対する透過値はそれぞれ３５０、２００、及び２００ｎｍ／ｓであり、これらの人体吸収数値はそれぞれ９４、９８及び１００％で相当に高い。
前記結果は表１に表わす。表１は、すべての試験化合物の透過値が親分子である(＋)−３−ＨＭに比べて２倍以上改善されたことを立証する。実施例５６及び５８の化合物を除いたすべての試験化合物の透過数値が１００ｎｍ／ｓより高いので、これらは優れた経口生体利用可能性(ｂｉｏ−ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ)を有することと期待される。

（表１）
(＋)−３−ＨＭ及び本発明の化合物の見掛け透過係数(Ｐ_ａｐｐ)

実験例３：薬物動態実験(ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｓｔｕｄｙ)

雄性スプラーグドーリーラット(２００〜２３０ｇ)をチャールス・リバー・ラボラトリーズ社から購入した。動物は標準条件の温度、湿度及び光度下で飼育した。投与１日前、ケタミン：キシラジン(９０：１０、ｖ／ｖ)の１ｍＬ／ｋｇ溶液を腹腔内に注射し、ラットを麻酔させた状態で血液収集のために頸静脈カニューレ(ｃａｎｎｕｌａｒ)を挿入した。経口強制飼養(ｏｒａｌｇａｖａｇｅ)によって本発明の化合物を６０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇの量で経口投与及び／又は１０ｍｇ／１ｍｌ／ｋｇの量で静脈内に投与した。本発明の化合物を経口及び／又は静脈内に投与した後、多様な時間間隔で血液(〜０.３ｍｌ／試料)をヘパリンが添加されたチューブに集めて、遠心分離した。各血漿試料(〜０.２ｍｌ)を分析時まで直ちに冷凍させた。(＋)−３−ＨＭ又は実施例２の化合物投与後、ＨＰＬＣ(Ｗａｔｅｒｓ２４８７)によって血漿内の親分子(＋)−３−ＨＭの濃度を測定した。前記結果は表２及び３にまとめられている。主要変数は最大血漿濃度(Ｃ_ｍａｘ)、最大血漿濃度に到逹するまでの時間(Ｔ_ｍａｘ)、最終半減期(ｔ_１／２)及び０〜無限大までの血漿濃度−時間曲線下の面積(ＡＵＣ_０〜∞)である。全体的に、実施例２の化合物の経口生体利用可能性(９２.４％)は同一投与量のＨＭ(１７.８５％)に比べて顕著に高かった。この結果は実施例２の化合物がプロドラッグとして優れた薬物動力学的プロファイルを有することを示している。前記薬物動力学的プロファイルは実施例２の化合物の経口生体利用可能性が４倍以上改善されたことを示している(表３)。

（表２．１．）
静脈内注射実験によるＨＭ及び実施例２の化合物の薬物動力学的変数。(＋)−３−ＨＭの血漿濃度は(＋)−３−ＨＭ又は実施例２の化合物をラットに静脈内に投与した後、測定した。

ＣＬ：クリアランス(ｃｌｅａｒａｎｃｅ)(単位：重量当たり流れ(ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ))は個体の単位重さ当りの単位時間内に薬物が除去されるべき血液又は血漿の体積である。
ＭＲＴ：平均滞留時間(ＭｅａｎＲｅｓｉｄｅｎｃｅｔｉｍｅ)は各薬物分子が身体内に滞留する持続時間の算術平均である。

（表２．２．）
ＨＭ及び実施例２の化合物の経口投与実験による薬物動力学的変数。ＨＭの血漿濃度は(＋)−３−ＨＭ又は実施例２の化合物をラットに経口的に伝達した後、測定した。

実験例４：(＋)−３−ＨＭ及び実施例２の化合物の生体内(ｉｎｖｉｖｏ)効能測定

ＭＰＴＰ誘導パーキンソン病の動物モデルに対する(＋)−３−ＨＭ及び実施例２の化合物の効果を調査するために、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊに７日間毎日ＭＰＴＰを注射した。最後の３日間、ＭＰＴＰ投与３０分前に(＋)−３−ＨＭ(２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ)及び実施例２の化合物(２５ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ)を投与し、最後のＭＰＴＰを注射してから３日目に動物を犠牲させた。脳をミクロトーム(ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ)で切断し、ＡＢＣ方法によってＳＮｐｃＴＨ−免疫反応度試験を行った。ＳＮｐｃを通じたＴＨ−免疫反応性ニューロンとして図２に表わしている結果は、同一濃度のＨＭを腹腔内に投与した方より実施例２の化合物を経口投与した方がＭＰＴＰ誘導によるドーパミンニューロンの損失をより効果的に予防し得ることを立証する。

実施例１：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソプロピルカルボナート

段階１：(＋)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン

１，４−ジオキサン(２００ｍＬ)及び水(２００ｍＬ)の混合物に溶解させた、(＋)−３−ヒドロキシモルヒナン(ＨＭ)ヒドロブロミド(５０.０ｇ、１５４.２ｍｍｏｌ)及び水酸化ナトリウム(１２.３ｇ、３０８.４ｍｍｏｌ)に、Ｃｂｚ−Ｃｌ(２４.２ｍＬ、１６９.６ｍｍｏｌ)を室温で滴加した。前記反応混合物を一晩中室温で激しく攪拌した。前記反応が完了した後、水(２００ｍＬ)を添加した。前記混合物をジエチルエーテル(５００ｍＬ×２)で抽出した。複合有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、真空下で蒸発させた。高真空下で置き、淡黄色固状の標題化合物(５７.７ｇ、９９％)を得た。前記化合物は追加的な製剤なしに次の段階に用いた。
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３１(ｍ，５Ｈ)，６.７０−６.９１(ｍ，１Ｈ)，６.７７(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.６５−６.６１(ｍ，１Ｈ)，５.１８−５.１３(ｍ，２Ｈ)，４.３６(ｂｒｄ，Ｊ＝４２.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.９４−３.８３(ｍ，１Ｈ)，３.１２−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５７(ｍ，２Ｈ)，２.３２(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.７１−１.２４(ｍ，９Ｈ)，１.１１−１.０２(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３７８.

段階２：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソプロピルカルボナート

アセトン(４５０ｍＬ)に溶解させた、(＋)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン(３３.０ｇ、８７.４ｍｍｏｌ)及びセシウムカルボナート(２８.５ｇ、８７.４ｍｍｏｌ)に、ヨードメチルイソプロピルカルボナート(２１.３ｇ、８７.４ｍｍｏｌ)(ｓｅｅＲｉｇｅｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ, Ｉｎｃ. ＵＳ２００６／２４７２８７Ａ１，Ａｐｐｌ.；ＵＳ２００６−３８１２１５(２００６／０５／０２))を室温で添加した。前記反応混合物を一晩中室温で激しく攪拌した。次いで、真空下で回転蒸発によってアセトンを除去した。前記残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。前記混合物を酢酸エチル(３００ｍＬ×２)で抽出した。複合有機物を１Ｎ塩酸溶液(３００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから真空下で蒸発させて、黄色粘性の標題化合物(４２.０ｇ、９７％)を得た。
［α］_Ｄ ^２７＋１１２.０゜(ｃ＝１.０，ＭｅＯＨ)；ＩＲ(ＫＢｒ)ν_ｍａｘ２９３１，１７５４，１６９５，１４９６，１４２２，１２７０，１２３４，１２１８，１１８５，１０４４ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７０(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.２１−５.０９(ｍ，２Ｈ)，４.９３(ｍ，１Ｈ)，４.３７(ｂｒｄ，Ｊ＝４３.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.９６−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１７−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７６−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.７２−１.４３(ｍ，６Ｈ)，１.４３−１.２６(ｍ，９Ｈ)，１.０８−０.９９(ｍ，１Ｈ)；^１３ＣＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ １５５.８，１５５.４，１５３.７，１４０.８，１３６.９，１３０.９，１３０.７，１２９.３，１２９.２，１２８.４，１２７.９，１２７.８，１１４.０，１１３.４，８８.６，７２.９，６６.９，４９.８，４３.７，４１.５，３８.３，３７.６，３６.４，３１.３，２６.４，２６.３，２２.３，２２.０，２１.７.
ＭＨ＋４９４.

実施例２：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

実施例１の(＋)−イソプロピル［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルカルボナート(４２.０ｇ、８４.１ｍｍｏｌ)を室温でエタノール(２５０ｍＬ)に溶解させた１０％Ｐｄ／Ｃ(６.３ｇ)上で水素化(ｂａｌｌｏｏｎ)した。前記反応が完了した後、前記反応混合物をセライトによってろ過し、エタノール(４００ｍＬ)で洗浄した。前記複合エタノール溶液を真空下で蒸発した。残渣をｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、黄色固状の標題化合物(５.８２ｇ、１９％)を得た。
［α］_Ｄ ^２７＋２７.９゜(ｃ＝１.０，ＭｅＯＨ)；ＩＲ(ＫＢｒ)ν_ｍａｘ２９８０，２９２９，２８５６，１７５３，１６１０，１４９６，１２７１，１２１８，１１１２，１０４５ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.９３(ｍ，１Ｈ)，３.１６−３.０５(ｍ，２Ｈ)，２.９４−２.５４(ｍ，４Ｈ)，２.２９(ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ)，１.７８−１.７４(ｍ，１Ｈ)，１.６６−１.５０(ｍ，３Ｈ)，１.４１−１.２０(ｍ，１０Ｈ)，１.０７−０.９９(ｍ，１Ｈ)；^１３ＣＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ １５５.６，１５３.７，１４１.８，１３２.２，１２８.８，１１３.９，１１３.１，８８.７，７２.６，６５.９，５０.９，４６.８，４２.２，３８.９，３８.２，３６.８，３３.１，２６.７，２６.６，２２.０，２１.７.
ＭＨ＋３６０.

下記実施例３〜４２の化合物は実施例１及び２の方法を繰り返すことによって得られた。

実施例３：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルプロピルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.１４(ｔ、６.６Ｈｚ，２Ｈ)，３.１４−３.０４(ｍ，２Ｈ)，２.８４−２.５７(ｍ，４Ｈ)，２.３６−２.２２(ｍ，２Ｈ)，１.８２−１.６１(ｍ，５Ｈ)，１.５１−１.４９(ｍ，２Ｈ)，１.４０−１.３０(ｍ，２Ｈ)，１.０５−０.９０(ｍ，４Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例４：(＋)−シクロプロピルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７８及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.０１(ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.１６−３.０８(ｍ，２Ｈ)，２.８０−２.５４(ｍ，４Ｈ)，２.２８(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.８１−１.７６(ｍ，１Ｈ)，１.６６−１.５０(ｍ，３Ｈ)，１.４２−１.２６(ｍ，４Ｈ)，１.２０−１.１０(ｍ，１Ｈ)，１.０９−１.００(ｍ，１Ｈ)，０.６０(ｍ，２Ｈ)，０.３２(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋３７２.

実施例５：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７０(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１６−５.０５(ｍ，３Ｈ)，４.３７(ｂｒｄ，Ｊ＝４３.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.９６−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１７−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７６−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３２(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.９８−１.５１(ｍ，１３Ｈ)，１.５０−１.２５(ｍ，４Ｈ)，１.０８−０.９９(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５２０.

実施例６：(＋)−シクロペンチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１５−５.０９(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０９(ｍ，２Ｈ)，２.８１−２.６０(ｍ，４Ｈ)，２.３０−２.２７(ｍ，１Ｈ)，１.８９−１.４９(ｍ，１１Ｈ)，１.４９−１.２６(ｍ，５Ｈ)，１.０９−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３８６.

実施例７：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘキシルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１８−５.１３(ｍ，２Ｈ)，４.７０−４.６３(ｍ，１Ｈ)，４.３７(ｂｒｄ，Ｊ＝４３.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.９６−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１５−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７６−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.９４−１.９１(ｍ，２Ｈ)，１.７７−１.３７(ｍ，１０Ｈ)，１.３５−１.２０(ｍ，７Ｈ)，１.０９−０.９９(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５３４.

実施例８：(＋)−シクロヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.７０−４.６４(ｍ，１Ｈ)，３.１６−３.１０(ｍ，２Ｈ)，２.８１−２.５８(ｍ，４Ｈ)，２.３０−２.２８(ｍ，１Ｈ)，１.９２−１.２４(ｍ，１８Ｈ)，１.０９−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４００.

実施例９：(＋)−シクロヘキシルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.９９(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ)，３.１６−３.０８(ｍ，２Ｈ)，２.８０−２.５４(ｍ，４Ｈ)，２.３０(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.７５−１.６４(ｍ，８Ｈ)，１.５１−１.１３(ｍ，９Ｈ)，１.１１−０.９３(ｍ，３Ｈ).
ＭＨ＋４１４.

実施例１０：(＋)−ヘプタン−４−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.８６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.８０−４.７６(ｍ，１Ｈ)，３.１６−３.０４(ｍ，２Ｈ)，２.７８−２.５２(ｍ，４Ｈ)，２.２８(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.８２−１.７２(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.４６(ｍ，８Ｈ)，１.４４−１.２４(ｍ，７Ｈ)，１.１２−０.９８(ｍ，２Ｈ)，０.９１(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋４１６.

実施例１１：(＋)−デカヒドロナフタレン−２−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０４(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９３(ｓ，１Ｈ)，６.８６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６−５.６９(ｍ，２Ｈ)，４.６５−４.６１(ｍ，１Ｈ)，３.１９−３.０７(ｍ，２Ｈ)，２.７６−２.６５(ｍ，４Ｈ)，２.２８(ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ)，１.７５−１.６４(ｍ，８Ｈ)，１.５１−１.１３(ｍ，１５Ｈ)，１.１１−０.９３(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋４５４.

実施例１２：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルデカヒドロナフタレン−１−イルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３６−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０７−６.９８(ｍ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７３−５.７１(ｍ，２Ｈ)，５.１５−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.７１(ｍ，１Ｈ)，４.４０−４.３０(ｄ，Ｊ＝２９.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.９２−３.８２(ｍ，１Ｈ)，３.１１−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３１−２.２８(ｍ，１Ｈ)，２.１８−２.０１(ｍ，１Ｈ)，１.９８−１.２６(ｍ，２４Ｈ)，１.１１−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５８８.

実施例１３：(＋)−デカヒドロナフタレン−１−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９３(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７−５.７０(ｍ，２Ｈ)，４.７１−４.６８(ｍ，１Ｈ)，３.０９−３.０８(ｍ，２Ｈ)，２.７７−２.５９(ｍ，４Ｈ)，２.０１−２.１７(ｍ，１Ｈ)，１.８２−１.６４(ｍ，８Ｈ)，１.６４−１.１８(ｍ，１５Ｈ)，１.１１−０.９３(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋４５４.

実施例１４：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンチルメチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.４０−７.３０(ｍ，５Ｈ)，７.０３−６.９９(ｍ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７３(ｍ，２Ｈ)，５.１６−５.１１(ｍ，２Ｈ)，４.４１−４.３１(ｍ，１Ｈ)，４.０６(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.９８−３.８２(ｍ，１Ｈ)，３.１６−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７１−２.５８(ｍ，２Ｈ)，２.３８−２.３１(ｍ，１Ｈ)，２.２７−２.２０(ｍ，１Ｈ)，１.８０−１.４２(ｍ，１１Ｈ)，１.３８−１.２１(ｍ，６Ｈ)，１.０５−０.９８(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５３４.

実施例１５：(＋)−シクロペンチルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.０８(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６−６.９２(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.０６(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.６８(ｍ，１Ｈ)，３.２２−３.０９(ｍ，３Ｈ)，２.８５−２.７０(ｍ，１Ｈ)，２.３９−２.３０(ｍ，１Ｈ)，２.２８−２.２１(ｍ，１Ｈ)，２.１１−２.０５(ｍ，１Ｈ)，１.９６−１.８９(ｍ，１Ｈ)，１.７９−１.３９(ｍ，１２Ｈ)，１.３０−１.２０(ｍ，３Ｈ)，１.０７−０.９８(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４００.

実施例１６：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロブチルメチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.４０−７.２８(ｍ，５Ｈ)，７.０３−６.９９(ｍ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１８−５.０８(ｍ，２Ｈ)，４.４４−４.２８(ｍ，１Ｈ)，４.１４(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.８８−３.８１(ｍ，１Ｈ)，３.１５−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５８(ｍ，２Ｈ)，２.３７−２.２９(ｍ，１Ｈ)，２.１０−２.０２(ｍ，２Ｈ)，１.９３−１.７６(ｍ，４Ｈ)，１.７４−１.４２(ｍ，６Ｈ)，１.３８−１.２０(ｍ，４Ｈ)，１.０５−０.９８(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５２０.

実施例１７：(＋)−シクロブチルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.００(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５−６.９２(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.１５(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７０(ｍ，１Ｈ)，３.２３−３.０９(ｍ，３Ｈ)，２.８２−２.６１(ｍ，２Ｈ)，２.３７−２.３２(ｍ，１Ｈ)，２.１２−２.０２(ｍ，３Ｈ)，１.９７−１.７６(ｍ，５Ｈ)，１.６８−１.６２(ｍ，１Ｈ)，１.５７−１.３４(ｍ，５Ｈ)，１.３１−１.２０(ｍ，１Ｈ)，１.０９−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３８６.

実施例１８：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルヘキシルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.４０−７.２９(ｍ，５Ｈ)，７.０２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１８−５.０７(ｍ，２Ｈ)，４.４４−４.２８(ｍ，１Ｈ)，４.１３−４.０５(ｍ，２Ｈ)，３.９８−８４(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７４−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３５−２.３１(ｍ，１Ｈ)，１.７１−１.４１(ｍ，７Ｈ)，１.３９−１.２１(ｍ，１１Ｈ)，１.０７−０.９８(ｍ，１Ｈ)，０.８９−０.８５(ｍ，６Ｈ).
ＭＨ＋５６４.

実施例１９：(＋)−２−エチルヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.０３(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９−６.９２(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.１３−４.０５(ｍ，２Ｈ)，３.７１(ｍ，１Ｈ)，３.２４−３.１１(ｍ，３Ｈ)，２.７６(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.０８(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.００−１.９２(ｍ，１Ｈ)，１.６８−１.２６(ｍ，１６Ｈ)，１.０９−１.００(ｍ，１Ｈ)，０.８９−０.８４(ｍ，６Ｈ).
ＭＨ＋４３０.

実施例２０：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルブチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.４０−７.２８(ｍ，５Ｈ)，７.０４−６.９８(ｍ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１８−５.０８(ｍ，２Ｈ)，４.４１−４.２８(ｍ，１Ｈ)，４.１７(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.９６−３.７６(ｍ，１Ｈ)，３.１５−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５５(ｍ，２Ｈ)，２.３５−２.３０(ｍ，１Ｈ)，１.７２−１.４４(ｍ，７Ｈ)，１.４１−１.１９(ｍ，６Ｈ)，１.０８−０.９６(ｍ，１Ｈ)，０.９２(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋５０８.

実施例２１：(＋)−ブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.８４(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.１９(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.７６(ｍ，１Ｈ)，３.２４−３.０８(ｍ，３Ｈ)，２.７７(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０６(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６−１.９０(ｍ，１Ｈ)，１.６９−１.５１(ｍ，３Ｈ)，１.４９−１.３４(ｍ，７Ｈ)，１.２６−１.２０(ｍ，１Ｈ)，１.１０−１.００(ｍ，１Ｈ)，０.９２(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３７４.

実施例２２：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.２９(ｍ，５Ｈ)，７.０８−６.９８(ｍ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１６−５.１１(ｍ，２Ｈ)，４.４１−４.３１(ｍ，１Ｈ)，３.９５(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.８６−３.７７(ｍ，１Ｈ)，３.１３−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７５−２.５５(ｍ，２Ｈ)，２.３６−２.３０(ｍ，１Ｈ)，２.０４−１.９２(ｍ，１Ｈ)，１.７２−１.４５(ｍ，５Ｈ)，１.３９−１.２１(ｍ，４Ｈ)，１.１０−０.９９(ｍ，１Ｈ)，０.９３(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋５０８.

実施例２３：(＋)−イソブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.０３(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.９６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.７１(ｍ，１Ｈ)，３.２４−３.１０(ｍ，３Ｈ)，２.７６(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０８(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.０４−１.９０(ｍ，１Ｈ)，１.６８−１.６５(ｍ，１Ｈ)，１.５８−１.３６(ｍ，６Ｈ)，１.２９−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.０９−１.０３(ｍ，１Ｈ)，０.９３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋３７４.

実施例２４：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルｓｅｃ−ブチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３８−７.２７(ｍ，５Ｈ)，７.０２(ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.１４−５.０８(ｍ，１Ｈ)，４.７９−４.７１(ｍ，１Ｈ)，４.４１−４.３０(ｍ，１Ｈ)，３.９３−３.７２(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０４(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５５(ｍ，２Ｈ)，２.３６−２.３０(ｍ，１Ｈ)，１.７４−１.４４(ｍ，８Ｈ)，１.４０−１.２８(ｍ，４Ｈ)，１.２７(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０８−０.９５(ｍ，１Ｈ)，０.９１(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋５０８.

実施例２５：(＋)−ｓｅｃ−ブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.８３(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.７５(ｍ，１Ｈ)，３.７１(ｍ，１Ｈ)，３.２４−３.０８(ｍ，３Ｈ)，２.７８(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.０６(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６−１.９０(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.３３(ｍ，８Ｈ)，１.２７(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.２５−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.１０−０.９６(ｍ，１Ｈ)，０.９１(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３７４.

実施例２６：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘプチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３８−７.２８(ｍ，５Ｈ)，７.０２(ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７４及び５.７０(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.２０−５.１１(ｍ，２Ｈ)，４.８６−４.８０(ｍ，１Ｈ)，４.４１−４.３０(ｍ，１Ｈ)，３.９５−３.８２(ｍ，１Ｈ)，３.１３−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７１−２.５８(ｍ，２Ｈ)，２.３５−２.３１(ｍ，１Ｈ)，２.００−１.９２(ｍ，２Ｈ)，１.７６−１.６０(ｍ，６Ｈ)，１.５７−１.３４(ｍ，９Ｈ)，１.３２−１.２１(ｍ，４Ｈ)，１.０７−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５４８.

実施例２７：(＋)−シクロヘプチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８８−４.８１(ｍ，１Ｈ)，３.６２(ｍ，１Ｈ)，３.１７−３.０６(ｍ，３Ｈ)，２.８５−２.７２(ｍ，２Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０８(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.０１−１.８８(ｍ，３Ｈ)，１.７７−１.６５(ｍ，５Ｈ)，１.５８−１.３６(ｍ，１０Ｈ)，１.３５−１.２１(ｍ，１Ｈ)，１.０７−１.０３(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４１４.

実施例２８：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルフェネチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３８−７.１９(ｍ，１０Ｈ)，７.０９−７.００(ｍ，１Ｈ)，６.９４(ｓ，１Ｈ)，６.８６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.１７−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.４６−４.３１(ｍ，３Ｈ)，３.９２−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.２９−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.９９(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，２.７４−２.６０(ｍ，２Ｈ)，２.３５−２.２９(ｍ，１Ｈ)，１.７４−１.４３(ｍ，５Ｈ)，１.４０−１.２２(ｍ，４Ｈ)，１.１０−０.９８(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５５６.

実施例２９：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルフェネチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.３６−７.１８(ｍ，５Ｈ)，７.１３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９８−６.９２(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.３９(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.６５(ｍ，１Ｈ)，３.２９−３.０５(ｍ，３Ｈ)，２.９９(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，２.８４−２.７３(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.０３(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５−１.８７(ｍ，１Ｈ)，１.６９−１.３６(ｍ，６Ｈ)，１.３０−１.２１(ｍ，１Ｈ)，１.１０−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４２２.

実施例３０：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル１−フェニルプロパン−２−イルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３３(ｍ，６Ｈ)，７.２５−７.１７(ｍ，４Ｈ)，７.０３(ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７２及び５.６８(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.１６−５.１１(ｍ，２Ｈ)，５.０４−４.９７(ｍ，１Ｈ)，４.４３−４.３１(ｍ，１Ｈ)，３.９６−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１５−２.９８(ｍ，２Ｈ)，２.８１−２.７６(ｍ，１Ｈ)，２.７３−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３５−２.３２(ｍ，１Ｈ)，１.７３−１.４５(ｍ，４Ｈ)，１.４０−１.３０(ｍ，５Ｈ)，１.２８(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０９−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５７０.

実施例３１：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル１−フェニルプロパン−２−イルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.２８−７.１６(ｍ，５Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.０８−７.０１(ｍ，１Ｈ)，６.９６−６.９０(ｍ，２Ｈ)，５.７３及び５.６８(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.０８−４.９８(ｍ，１Ｈ)，３.６３(ｍ，１Ｈ)，３.２０−２.９８(ｍ，４Ｈ)，２.８２−２.７３(ｍ，１Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０９(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５−１.８８(ｍ，１Ｈ)，１.６９−１.３６(ｍ，７Ｈ)，１.２９(ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，３Ｈ)，１.２８−１.２２(ｍ，１Ｈ)，１.１０−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４３６.

実施例３２：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルエチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０５−７.０１(ｍ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１７−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.４４−４.３２(ｍ，１Ｈ)，４.２４(ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.９６−３.８３(ｍ，１Ｈ)，３.１６−３.０４(ｍ，１Ｈ)，２.７６−２.５６(ｍ，３Ｈ)，２.３８−２.３１(ｍ，１Ｈ)，１.７３−１.４９(ｍ，５Ｈ)，１.４４−１.３３(ｍ，３Ｈ)，１.３２(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)，１.２９−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.０９−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４８０.

実施例３３：(＋)−エチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.９３(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９８−６.９４(ｍ，２Ｈ)，５.７８及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.２５(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.２３−３.０６(ｍ，３Ｈ)，２.７８(ｍ，１Ｈ)，２.３６(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０５(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５−１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.３６(ｍ，６Ｈ)，１.３２(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)，１.２９−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.１１−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３４６.

実施例３４：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルメチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３１(ｍ，５Ｈ)，７.０５−７.０１(ｍ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７８及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１７−５.１２(ｍ，１Ｈ)，４.４２−４.３１(ｍ，１Ｈ)，３.９６−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，３.１４−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７７−２.５６(ｍ，１Ｈ)，２.３５−２.３２(ｍ，１Ｈ)，１.７２−１.４６(ｍ，６Ｈ)，１.４２−１.２１(ｍ，５Ｈ)，１.０９−０.９０(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４６６.

実施例３５：(＋)−メチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.９２(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９７−６.９４(ｍ，２Ｈ)，５.７８及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.２４−３.０６(ｍ，３Ｈ)，２.７８(ｍ，１Ｈ)，２.３６(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.０４(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５−１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.３６(ｍ，６Ｈ)，１.３２−１.２０(ｍ，１Ｈ)，１.１１−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３３２.

実施例３６：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロブチルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.４０−７.２９(ｍ，５Ｈ)，７.０５−７.００(ｍ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７０(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１７−５.１２(ｍ，２Ｈ)，５.００−４.９２(ｍ，１Ｈ)，４.４２−４.３１(ｍ，１Ｈ)，３.９６−３.８２(ｍ，１Ｈ)，３.１６−３.０３(ｍ，１Ｈ)，２.７６−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.４５−２.３１(ｍ，３Ｈ)，２.２５−２.０８(ｍ，２Ｈ)，１.８８−１.７６(ｍ，１Ｈ)，１.７３−１.４５(ｍ，６Ｈ)，１.４２−１.２２(ｍ，４Ｈ)，１.０８−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５０６.

実施例３７：(＋)−シクロブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.３８(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.９７−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.００−４.９２(ｍ，１Ｈ)，３.６２(ｍ，１Ｈ)，３.２１−３.０４(ｍ，３Ｈ)，２.７４(ｍ，１Ｈ)，２.４６−２.３１(ｍ，４Ｈ)，２.２５−２.０７(ｍ，４Ｈ)，１.９９−１.７７(ｍ，２Ｈ)，１.７１−１.３５(ｍ，５Ｈ)，１.３２−１.２１(ｍ，１Ｈ)，１.１０−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３７２.

実施例３８：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルヘキシルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.２８(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.２１−５.１２(ｍ，１Ｈ)，４.４２−４.３１(ｍ，１Ｈ)，４.１７(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.９６−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５７(ｍ，２Ｈ)，２.３６−２.３２(ｍ，１Ｈ)，１.７２−１.４３(ｍ，７Ｈ)，１.４３−１.２３(ｍ，１１Ｈ)，１.０５−０.９６(ｍ，１Ｈ)，０.８８(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋５３６.

実施例３９：(＋)−ヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.００−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７８及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.２０(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.６５(ｍ，１Ｈ)，３.２５−２.７０(ｍ，５Ｈ)，２.３６(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.１１(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９８−１.８８(ｍ，１Ｈ)，１.７８−１.２２(ｍ，１４Ｈ)，１.１６−１.０１(ｍ，１Ｈ)，０.８８(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋４０２.

実施例４０：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルペンタン−２−イルカルボナート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３１(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１７−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.８６−４.７８(ｍ，１Ｈ)，４.４３−４.３１(ｍ，１Ｈ)，３.９５−３.８２(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０４(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３８−２.３２(ｍ，１Ｈ)，２.２０−２.０６(ｍ，３Ｈ)，１.７３−１.５９(ｍ，３Ｈ)，１.５６−１.４３(ｍ，３Ｈ)，１.４２−１.３０(ｍ，４Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０８−１.０１(ｍ，１Ｈ)，０.９１(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋５２２.

実施例４１：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルペンタン−２−イルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.８９−６.８９(ｍ，２Ｈ)，５.７７及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８６−４.７８(ｍ，１Ｈ)，３.６１(ｍ，１Ｈ)，３.２２−３.０２(ｍ，３Ｈ)，２.７５(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.２０−２.０６(ｍ，３Ｈ)，１.９８−１.８７(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.３３(ｍ，８Ｈ)，１.２７(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.２５−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.１１−０.９５(ｍ，１Ｈ)，０.９１(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３８８.

実施例４２：(＋)−デシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.０９(ｂｒｓ、１Ｈ)，７.１３(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９７−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７８及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.１８(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.６５(ｍ，１Ｈ)，３.２２−３.０７(ｍ，３Ｈ)，２.８０−２.７２(ｍ，１Ｈ)，２.３６(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０６(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６−１.８８(ｍ，１Ｈ)，１.７１−１.６３(ｍ，４Ｈ)，１.５９−１.２１(ｍ，１９Ｈ)，１.１０−１.０１(ｍ，１Ｈ)，０.８８(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋４５８.

実施例４３：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチラート

段階１：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルメチルスルフィド

ＨＭＰＡ(１５ｍＬ)に溶解された水素化ナトリウム(７６３ｍｇｏｆ６０％ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｉｎｍｉｎｅｒａｌｏｉｌ、１９.１ｍｍｏｌ)に、ＨＭＰＡ(５０ｍＬ)に実施例１の(＋)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン(６.００ｇ、１５.９ｍｍｏｌ)を溶解させた溶液を室温で添加した。前記反応混合物を３０分間攪拌した後、クロロメチルメチルスルフィド(１.６０ｍＬ、１９.１ｍｍｏｌ)を滴加した。前記反応混合物を一晩中室温で激しく攪拌した。得た産物を酢酸エチル(５００ｍＬ)で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で蒸発させて粗産物(ｃｒｕｄｅｐｒｏｄｕｃｔ)を得、これをｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、黄色粘性の標題化合物(１.７８ｇ、２６％)を得た。
ＭＨ＋４３８.

段階２：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチラート

ＤＣＭ(４０ｍＬ)に溶解された(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルメチルスルフィド(１.７８ｇ、４.０７ｍｍｏｌ)に、スルフリルクロリド(６.１ｍＬ、６.１１ｍｍｏｌ)を室温で添加した。前記反応混合物を一晩中室温で攪拌した。回転蒸発によって過量の試薬及びＤＣＭを除去した後、得られた産物を真空下で乾燥させて黄色粘性の(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルクロリドを得た。次いで、これをセシウムカルボナート(１.５９ｇ、４.８８ｍｍｏｌ)及びイソ酪酸(０.４５ｍＬ、４.８８ｍｍｏｌ)をアセトン(２０ｍＬ)に溶解させて攪拌した懸濁液に室温で添加した。前記反応混合物を一晩中室温で攪拌した。前記反応が完了した後、前記反応混合物をろ過し、真空下で蒸発して粗産物を得、これをｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、黄色固状の標題化合物(０.８４４ｇ、４３％)を得た。
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３８−７.３３(ｍ，５Ｈ)，７.０２−６.９３(ｍ，３Ｈ)，５.７５(ｓ，２Ｈ)，５.１７−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.３６(ｄ，Ｊ＝４３.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.９４−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０４(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５６(ｍ，３Ｈ)，２.３３(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.７３−１.４２(ｍ，６Ｈ)，１.３９−１.２５(ｍ，３Ｈ)，１.２０(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ)，１.１１−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４７８.

実施例４４：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルイソブチラート

実施例４３の(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチラート(４.１２ｇ、８.６３ｍｍｏｌ)を室温でエタノール(１００ｍＬ)に溶解させた１０％Ｐｄ／Ｃ(６００ｍｇ)上で水素化(ｂａｌｌｏｏｎ)させた。前記反応が完了した後、前記反応混合物をセライトによってろ過し、エタノール(３００ｍＬ)で洗浄した。前記複合エタノール溶液を真空下で蒸発させた。残渣をｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、淡黄色粘性の標題化合物(１.１１ｇ、３７％)を得た。
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９３(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.１５−３.０６(ｍ，２Ｈ)，２.７７−２.６７(ｍ，２Ｈ)，２.６３−２.５５(ｍ，２Ｈ)，２.２８(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.７９−１.７４(ｍ，１Ｈ)，１.６６−１.５０(ｍ，３Ｈ)，１.３９−１.２６(ｍ，５Ｈ)，１.１８(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ)，１.０５−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３４４.

実施例４５：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルピバラート

段階１：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルピバラート

アセトン(１５０ｍＬ)に溶解された実施例１の(＋)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン(１２.０ｇ、３１.８ｍｍｏｌ)及びセシウムカルボナート(１１.４ｇ、３５.０ｍｍｏｌ)に、ヨードメチルピバラート(８.４６ｇ、３５.０ｍｍｏｌ)(ｓｅｅＢｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙ, ＵＳ５４７０８４５Ａ１(１９９５／１１／２８)，Ａｐｐｌ.；ＵＳ１９９４−２６６８４３(１９９４／０７／０５))を室温で添加した。前記反応混合物を一晩中室温で激しく攪拌した。次いで、真空下で回転蒸発してアセトンを除去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。前記混合物を酢酸エチル(１５０ｍＬ×２)で抽出した。前記複合有機物を１Ｎ塩酸溶液(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから、ろ過した後、真空下で蒸発させて粗産物を得た。これをｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、黄色粘性の標題化合物(１３.２ｇ、８４％)を得た。
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０２(ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)，６.８４(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.２０−５.０９(ｍ，２Ｈ)，４.３７(ｂｒｄ，Ｊ＝４３.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.９５−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１５−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.５９(ｍ，２Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.７３−１.４２(ｍ，６Ｈ)，１.３９−１.２５(ｍ，３Ｈ)，１.２１(ｓ，９Ｈ)，１.１１−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４９２.

実施例４６：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート

実施例４５の(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルピバラート(１３.２ｇ、２６.８ｍｍｏｌ)を室温でエタノール(１００ｍＬ)に溶解させた１０％Ｐｄ／Ｃ(２.０ｇ)上で水素化(ｂａｌｌｏｏｎ)させた。前記反応が完了した後、前記反応混合物をセライトによってろ過し、エタノール(３００ｍＬ)で洗浄した。前記複合エタノール溶液を真空下で蒸発させた。残渣をｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、淡黄色粘性の標題化合物(４.３１ｇ、４５％)を得た。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.０５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.１６−３.０８(ｍ，２Ｈ)，２.８０−２.５４(ｍ，４Ｈ)，２.２８(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.８１−１.７６(ｍ，１Ｈ)，１.６６−１.５０(ｍ，３Ｈ)，１.４２−１.２６(ｍ，４Ｈ)，１.２１(ｓ，９Ｈ)，１.０９−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例４７：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＴＦＡ

実施例４５の(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルピバラート(４.６６ｇ、９.４８ｍｍｏｌ)を室温でＩＰＡ(４０ｍＬ)に溶解させた１０％Ｐｄ／Ｃ(４７０ｍｇ)上で水素化(ｂａｌｌｏｏｎ)させた。前記反応が完了した後、前記反応混合物をセライトによってろ過し、ＩＰＡ(２０ｍＬ)で洗浄した。前記複合エタノール溶液を真空下で蒸発させた。残渣を０.１％ＴＦＡを有するｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、無色粘性の標題化合物(３.７９ｇ、８５％)を得た。
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０６(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７０−３.６８(ｍ，１Ｈ)，３.３３−３.２６(ｍ，１Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝１３.２，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.９５(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７４−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４６(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９４(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.８７−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.４０(ｍ，５Ｈ)，１.３４−１.２５(ｍ，１Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１５−１.０７(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

下記実施例４８〜７８の化合物は実施例４５及び４７の方法を繰り返すことによって得られた。

実施例４８：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３，３−ジメチルブタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.４５(ｂｒ，２Ｈ)，７.１１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９０(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５(ｓ，２Ｈ)，３.１５−３.０６(ｍ，２Ｈ)，２.７７−２.６７(ｍ，２Ｈ)，２.６３−２.５５(ｍ，２Ｈ)，２.２４(ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.７９−１.７４(ｍ，１Ｈ)，１.６６−１.５０(ｍ，３Ｈ)，１.３９−１.２６(ｍ，５Ｈ)，１.２８−１.２４(ｍ，１Ｈ)，１.０５(ｓ，９Ｈ).
ＭＨ＋３７２.

実施例４９：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルヘキサノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３４(ｂｒ，５Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１３(ｂｒ，２Ｈ)，４.４０(ｂｒ，１Ｈ)，３.８９(ｂｒ，１Ｈ)，３.０９(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.７０−２.６２(ｍ，２Ｈ)，２.３４(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，１.７５−１.４０(ｍ，６Ｈ)，１.３９−１.２３(ｍ，９Ｈ)，１.０６−０.９０(ｍ，２Ｈ)，０.８５(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋５０６.

実施例５０：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルヘキサノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.２０(ｂｒ，２Ｈ)，７.１０(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９３(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９０(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.６３(ｂｒ，２Ｈ)，３.１７−３.０７(ｍ，５Ｈ)，２.７５(ｂｒ，２Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，２.０６(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ)，１.９７−１.８８(ｍ，２Ｈ)，１.６８−１.２３(ｍ，７Ｈ)，１.０９−０.９２(ｍ，２Ｈ)，０.８６(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３７２.

実施例５１：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−プロピルペンタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３４(ｂｒ，５Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.１２(ｂｒ，２Ｈ)，４.３９(ｂｒ，１Ｈ)，３.８８(ｂｒ，１Ｈ)，３.１２−３.０６(ｍ，１Ｈ)，２.７０−２.６２(ｍ，２Ｈ)，２.４３−２.３１(ｍ，２Ｈ)，１.７０−１.１８(ｍ，１７Ｈ)，１.０９−０.９７(ｍ，１Ｈ)，０.８１(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋５３４.

実施例５２：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−プロピルペンタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.８９(ｂｒ，１Ｈ)，８.５０(ｂｒ，１Ｈ)，７.１０(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９１(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７２(ｂｒ，１Ｈ)，３.２５−３.１５(ｍ，２Ｈ)，３.０６(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７９−２.７７(ｍ，１Ｈ)，２.４４−２.３４(ｍ，２Ｈ)，２.０２(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９４−１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.６８(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.６６−１.３６(ｍ，９Ｈ)，１.３０−１.１９(ｍ，５Ｈ)，１.１０−１.０１(ｍ，１Ｈ)，０.８２(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋４００.

実施例５３：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルブタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３４(ｂｒ，５Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１３(ｂｒ，２Ｈ)，４.４０(ｂｒ，２Ｈ)，３.８８(ｂｒ，２Ｈ)，３.１２−３.０６(ｍ，２Ｈ)，２.６９−２.６２(ｍ，２Ｈ)，２.３３(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.２７−２.２０(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.４５(ｍ，６Ｈ)，１.３８−１.２２(ｍ，４Ｈ)，１.０８−０.９６(ｍ，１Ｈ)，０.８４(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋５０６.

実施例５４：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−エチルブタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.６７(ｂｒ，１Ｈ)，７.８０(ｂｒ，１Ｈ)，７.１１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９１(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７８及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７０(ｂｒ，１Ｈ)，３.２４−３.１３(ｍ，２Ｈ)，３.０７(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７７−２.７５(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.２８−２.２１(ｍ，１Ｈ)，２.０３(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.９４−１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.６９−１.３５(ｍ，１０Ｈ)，１.２９−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.１１−１.０１(ｍ，１Ｈ)，０.８４(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋３７２.

実施例５５：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘキサノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３６−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０９−６.９９(ｍ，１Ｈ)，６.９４(ｓ，１Ｈ)，６.８６−６.８１(ｍ，１Ｈ)，５.７４及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１６−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.３６(ｂｒｄ，Ｊ＝４２.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.９４−３.８４(ｍ，２Ｈ)，３.１２−３.０９(ｍ，２Ｈ)，２.６７−２.４９(ｍ，３Ｈ)，２.３７−２.３０(ｍ，２Ｈ)，２.０５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，２Ｈ)，１.８９(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.８８−１.７９(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.１７(ｍ，１１Ｈ)，１.０９−１.００(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５１８.

実施例５６：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロヘキサノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ １１.０６(ｂｒ，１Ｈ)，８.７３(ｂｒ，１Ｈ)，７.１３(ｄｄ，Ｊ＝２５.２，８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６−６.８８(ｍ，２Ｈ)，５.７５及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.６８(ｂｒ，１Ｈ)，３.２３−３.０２(ｍ，２Ｈ)，２.７６(ｂｒ，１Ｈ)，２.５７−２.５０(ｍ，１Ｈ)，２.３６−２.３１(ｍ，２Ｈ)，２.０６−２.０３(ｍ，２Ｈ)，１.９０−１.１３(ｍ，１７Ｈ)，１.０９−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３８４.

実施例５７：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３７−７.３０(ｍ，５Ｈ)，７.０１(ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７４(ｓ，２Ｈ)，５.１６−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.３６(ｂｒｄ，Ｊ＝４２.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.９６−３.８３(ｍ，２Ｈ)，３.１２−３.０４(ｍ，２Ｈ)，２.７９−２.５７(ｍ，３Ｈ)，２.３３(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ)，１.９０−１.２３(ｍ，１２Ｈ)，１.０６−１.０３(ｍ，１Ｈ)，０.８８−０.８５(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５０４.

実施例５８：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロペンタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.７９(ｂｒ，１Ｈ)，８.４２(ｂｒ，１Ｈ)，７.１１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９１(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.６９(ｂｒ，１Ｈ)，３.２３−３.１２(ｍ，３Ｈ)，２.８１−２.７３(ｍ，２Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０４(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.９８−１.３５(ｍ，１５Ｈ)，１.３０−１.２０(ｍ，１Ｈ)，１.１１−１.０１(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３７０.

実施例５９：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルヘキサノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３６−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.０２−６.９９(ｍ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.１２(ｂｒ，２Ｈ)，４.３６(ｂｒｄ，Ｊ＝４１.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.９３−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１２−３.０７(ｍ，１Ｈ)，２.７１−２.６４(ｍ，２Ｈ)，２.３５−２.２６(ｍ，２Ｈ)，１.６７−１.１５(ｍ，１６Ｈ)，１.０８−０.９９(ｍ，１Ｈ)，０.８６−０.７８(ｍ，６Ｈ).
ＭＨ＋５３４.

実施例６０：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−エチルヘキサノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.７６(ｂｒ，１Ｈ)，７.１１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，５.８１(ｂｒ，１Ｈ)，５.７８及び５.７５(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７３(ｂｒ，１Ｈ)，３.２５−３.０８(ｍ，２Ｈ)，２.８１−２.７３(ｍ，１Ｈ)，２.３６−２.２７(ｍ，２Ｈ)，２.０６(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６−１.９１(ｍ，１Ｈ)，１.６９−０.９９(ｍ，１７Ｈ)，０.８６−０.７７(ｍ，６Ｈ).
ＭＨ＋４００.

実施例６１：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルブタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３４(ｂｒ，５Ｈ)，７.０２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８４(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７３(Ａｂｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１３(ｂｒ，２Ｈ)，４.４１(ｂｒ，１Ｈ)，３.８８(ｂｒ，１Ｈ)，３.０９(ｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.７０−２.６６(ｍ，２Ｈ)，２.３３(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，１.７１−１.２２(ｍ，１２Ｈ)，１.０８−０.９９(ｍ，１Ｈ)，０.９２(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋４７８.

実施例６２：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルブタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.７６(ｂｒ，１Ｈ)，８.２３(ｂｒ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７５(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７５(ｂｒ，１Ｈ)，３.２７−３.１８(ｍ，２Ｈ)，３.０５(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.８１(ｂｒ，１Ｈ)，２.３７−２.３３(ｍ，３Ｈ)，２.０２−２.００(ｍ，１Ｈ)，１.９０(ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.７０−１.３７(ｍ，８Ｈ)，１.３０−１.２４(ｍ，１Ｈ)，１.１１−１.０２(ｍ，１Ｈ)，０.９３(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３４４.

実施例６３：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルペンタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３３(ｂｒ，５Ｈ)，７.０２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７３(Ａｂｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１２(ｂｒ，２Ｈ)，４.３６(ｂｒｄ，Ｊ＝４０.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.８７(ｂｒ，１Ｈ)，３.１１−３.０７(ｍ，１Ｈ)，２.７１−２.６５(ｍ，２Ｈ)，２.３７−２.３１(ｍ，３Ｈ)，１.７７−１.２２(ｍ，１３Ｈ)，１.０８−１.０２(ｍ，１Ｈ)，０.８８(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋４９２.

実施例６４：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルペンタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.６５(ｂｒ，１Ｈ)，８.４０(ｂｒ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７４(ｂｒ，１Ｈ)，３.２９−３.１７(ｍ，２Ｈ)，３.０５(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.８１−２.７９(ｍ，１Ｈ)，２.３８−２.３４(ｍ，３Ｈ)，２.０３−２.０１(ｍ，１Ｈ)，１.９４−１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.７１−１.２１(ｍ，１１Ｈ)，１.１１−１.０２(ｍ，１Ｈ)，０.８８(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例６５：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−メチルブタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３４(ｂｒ，５Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.１３(ｂｒ，２Ｈ)，４.４０(ｂｒ，１Ｈ)，３.８８(ｂｒ，１Ｈ)，３.０９(ｄｄ，Ｊ＝１８.０，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.７０−２.５９(ｍ，２Ｈ)，２.４３−２.３８(ｍ，１Ｈ)，２.３３(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.７２−１.２２(ｍ，１１Ｈ)，１.１４(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)，１.０８−０.９９(ｍ，１Ｈ)，０.８６(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋４９２.

実施例６６：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−メチルブタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.５３(ｂｒ，１Ｈ)，７.９５(ｂｒ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７４(ｂｒ，１Ｈ)，３.２６−３.１７(ｍ，２Ｈ)，３.０８(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７９(ｂｒ，１Ｈ)，２.４５−２.３４(ｍ，２Ｈ)，２.０６−２.０１(ｍ，１Ｈ)，１.９５−１.８９(ｍ，１Ｈ)，１.７１−１.３９(ｍ，８Ｈ)，１.２９−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.１４(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)，１.０８−１.０１(ｍ，１Ｈ)，０.８６(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例６７：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロプロパンカルボキシラート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３７−７.３３(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｓ，１Ｈ)，６.８５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.２０−５.１２(ｍ，２Ｈ)，４.３７(ｂｒｄ，Ｊ＝４２.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.９４−３.８４(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０６(ｍ，１Ｈ)，２.７８−２.５４(ｍ，２Ｈ)，２.３３(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.６７−１.２３(ｍ，１０Ｈ)，１.０７−１.０３(ｍ，３Ｈ)，０.９１−０.８７(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋４７６.

実施例６８：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロプロパンカルボキシラートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ １０.３５(ｂｒ，１Ｈ)，８.３２(ｂｒ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４−６.９１(ｍ，２Ｈ)，５.７５及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７３(ｂｒ，１Ｈ)，３.２５−３.１９(ｍ，２Ｈ)，３.０４(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.８１−２.７５(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０１−１.９９(ｍ，１Ｈ)，１.９１−１.８５(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.２４(ｍ，８Ｈ)，１.１０−１.０１(ｍ，３Ｈ)，０.９５−０.９０(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋３４２.

実施例６９：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル３−メチルブタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３４(ｂｒ，５Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１３(ｂｒ，２Ｈ)，４.４０(ｂｒ，１Ｈ)，３.８８(ｂｒ，１Ｈ)，３.０９(ｂｒｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.７０−２.５９(ｍ，２Ｈ)，２.３３(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.２３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，２.１３−２.０６(ｍ，１Ｈ)，１.７１−１.２２(ｍ，９Ｈ)，１.０９−１.０２(ｍ，１Ｈ)，０.９２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋４９２.

実施例７０：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３−メチルブタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ １２.８６(ｂｒ，１Ｈ)，８.４８(ｂｒ，１Ｈ)，７.１０(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９１(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７４(ｓ，２Ｈ)，３.７１(ｂｒ，１Ｈ)，３.２３−３.１４(ｍ，２Ｈ)，３.０４(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７８−２.７６(ｍ，１Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.２３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，２.１３−２.０５(ｍ，１Ｈ)，２.０１−２.００(ｍ，１Ｈ)，１.９２−１.８５(ｍ，１Ｈ)，１.６９−１.３４(ｍ，６Ｈ)，１.２９−１.２３(ｍ，１Ｈ)，１.１０−０.９７(ｍ，１Ｈ)，０.９２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例７１：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−フェニルブタノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.４２−７.２０(ｍ，１０Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝６.８，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.７１−６.６８(ｍ，１Ｈ)，５.７４及び５.６７(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，５.１３(ｂｒ，２Ｈ)，４.４１(ｂｒ，１Ｈ)，３.８６(ｂｒ，１Ｈ)，３.４８(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.０７(ｂｒｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.６８−２.６４(ｍ，２Ｈ)，２.２８−２.２２(ｍ，１Ｈ)，２.１５−２.０４(ｍ，１Ｈ)，１.８４−１.７７(ｍ，１Ｈ)，１.６９−１.２０(ｍ，８Ｈ)，１.００−０.９７(ｍ，１Ｈ)，０.９１−０.８４(ｍ，４Ｈ).
ＭＨ＋５５４.

実施例７２：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−フェニルブタノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ８.５４(ｂｒ，１Ｈ)，７.５２(ｂｒ，１Ｈ)，７.２７−７.２４(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８５(ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.７８−６.７４(ｍ，１Ｈ)，５.７４−５.６８(ｍ，２Ｈ)，３.７１(ｂｒ，１Ｈ)，３.４８(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.２１−３.１３(ｍ，２Ｈ)，３.０３(ｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７４(ｂｒ，１Ｈ)，２.２８−２.２３(ｍ，１Ｈ)，２.１６−１.９９(ｍ，２Ｈ)，１.９２−１.７５(ｍ，２Ｈ)，１.６７(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.５４−１.３５(ｍ，４Ｈ)，１.２７−１.１６(ｍ，１Ｈ)，１.０４−０.９６(ｍ，２Ｈ)，０.８８−０.７４(ｍ，３Ｈ).
ＭＨ＋４２０.

実施例７３：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル１−アダマンタンカルボキシラート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３０(ｂｒ，５Ｈ)，６.９９(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８２(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.６８(Ａｂｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.１２(ｂｒ，２Ｈ)，４.４１(ｂｒ，１Ｈ)，３.８６(ｂｒ，１Ｈ)，３.０９(ｂｒ，１Ｈ)，２.７０−２.６５(ｍ，２Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.９９(ｂｒ，１Ｈ)，１.８８(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，６Ｈ)，１.７３−１.６４(ｍ，８Ｈ)，１.５８−１.５０(ｍ，５Ｈ)，１.３５−１.２３(ｍ，４Ｈ)，１.０９−１.０３(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋５７０.

実施例７４：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル１−アダマンタンカルボキシラートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.９３(ｂｒ，１Ｈ)，８.５０(ｂｒ，１Ｈ)，７.１１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９０(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.６７(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.７１(ｂｒ，１Ｈ)，３.２４−３.１４(ｍ，２Ｈ)，３.０４(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７８−２.７６(ｍ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.００(ｂｒ，１Ｈ)，１.９５−１.８７(ｍ，８Ｈ)，１.７３−１.６４(ｍ，８Ｈ)，１.５７−１.２５(ｍ，７Ｈ)，１.１１−１.０２(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４３６.

実施例７５：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルアセタートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.００(ｂｒ，１Ｈ)，７.１３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.００(ｂｒ，１Ｈ)，３.６７(ｂｒ，１Ｈ)，３.２４−３.０７(ｍ，３Ｈ)，２.８５−２.７６(ｍ，１Ｈ)，２.３６(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ)，２.１３(ｓ，３Ｈ)，２.０９−２.０４(ｍ，１Ｈ)，１.９６−１.８８(ｍ，１Ｈ)，１.６８(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.３７(ｍ，４Ｈ)，１.３１−１.２５(ｍ，１Ｈ)，１.１２−１.０３(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３１６.

実施例７６：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３−シクロヘキシルプロパノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.０６(ｂｒ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７４(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，５.３９(ｂｒ，１Ｈ)，３.６６(ｂｒ，１Ｈ)，３.２３−３.０７(ｍ，３Ｈ)，２.７８−２.７５(ｍ，１Ｈ)，２.３９−２.３４(ｍ，３Ｈ)，２.０５(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５−１.８７(ｍ，１Ｈ)，１.７７−１.３７(ｍ，１３Ｈ)，１.３１−１.０４(ｍ，７Ｈ)，０.９０−０.８２(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋４１２.

実施例７７：(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル３，５，５−トリメチルヘキサノアート

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ７.３９−７.２８(ｍ，５Ｈ)，７.０２(ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，６.８５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９−５.７１(ｍ，２Ｈ)，５.２０−５.０９(ｍ，２Ｈ)，４.３７(ｂｒｄ，Ｊ＝４２.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.９６−３.８３(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７３−２.５７(ｍ，２Ｈ)，２.３８−２.３３(ｍ，２Ｈ)，２.２０−２.１５(ｍ，１Ｈ)，２.０８−２.００(ｍ，１Ｈ)，１.７２−１.２０(ｍ，１０Ｈ)，１.１２−１.０２(ｍ，２Ｈ)，０.９５(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，０.８６(ｓ，９Ｈ).
ＭＨ＋５４８.

実施例７８：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３，５，５−トリメチルヘキサノアートＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.６３(ｂｒ，１Ｈ)，８.８４(ｂｒ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９−５.７２(ｍ，２Ｈ)，３.６８(ｂｒ，１Ｈ)，３.２４−３.０５(ｍ，３Ｈ)，２.８２−２.７３(ｍ，１Ｈ)，２.３８−２.３４(ｍ，２Ｈ)，２.２２−２.１６(ｍ，１Ｈ)，２.０５−２.０２(ｍ，１Ｈ)，１.９２−１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.６８(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.２１(ｍ，８Ｈ)，１.１３−１.０１(ｍ，２Ｈ)，０.９６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，０.８７(ｓ，９Ｈ).
ＭＨ＋４１４.

実施例７９：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ

実施例１の(＋)−イソプロピル［(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルカルボナート(１６.９ｇ、３４.２ｍｍｏｌ)を室温で１，４−ジオキサン(１００ｍＬ)に溶解させた１０％Ｐｄ／Ｃ(１.７ｇ)上で水素化(ｂａｌｌｏｏｎ)させた。前記反応が完了した後、前記反応混合物をセライトによってろ過し、１，４−ジオキサン(５０ｍＬ)で洗浄した。前記複合１，４−ジオキサン溶液を真空下で蒸発させた。残渣を０.１％ＴＦＡを有するｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、無色粘性の標題化合物(８.８６ｇ、５５％)を得た。
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.１１(ｂｒ，２Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５−６.９３(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７０(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.９５−４.８９(ｍ，１Ｈ)，３.６８(ｂｒ，１Ｈ)，３.２３−３.１１(ｍ，３Ｈ)，２.７５(ｂｒ，１Ｈ)，２.３５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０８(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９８−１.９０(ｍ，１Ｈ)，１.６６(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.５８−１.３７(ｍ，５Ｈ)，１.３０(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.２７−１.２４(ｍ，１Ｈ)，１.０７−１.０３(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８０：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(＋)−酒石酸

方法１：実施例７９の(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ(３００ｍｇ、０.６３４ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(２０ｍＬ)に溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ×２)で洗浄した。前記酢酸エチル層にＬ−(＋)−酒石酸(９５.２ｍｇ、０.６３４ｍｍｏｌ)を添加した。前記混合物を４０℃で１０分間攪拌した後、室温に冷却した。沈殿された溶液をろ過し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で洗浄して白色固状の標題化合物(２６８ｍｇ、８３％)を得た。

方法２：実施例１の(＋)−イソプロピル［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルカルボナート(１.７２ｇ、３.４８ｍｍｏｌ)を室温でＩＰＡ(２５ｍＬ)に溶解させた１０％Ｐｄ／Ｃ(１７０ｍｇ)上で水素化(ｂａｌｌｏｏｎ)させた。前記反応が完了した後、前記反応混合物をセライトによってろ過し、ＩＰＡ(２０ｍＬ)で洗浄した。前記複合ＩＰＡ溶液にＬ−(＋)−酒石酸(５２２ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ)を添加した。前記混合物を４０℃で３０分間攪拌した。前記混合物を真空下で乾燥させた。残渣に酢酸エチル(２０ｍＬ)を添加した。前記溶液をろ過し、酢酸エチル(２０ｍＬ)で洗浄して白色固状の標題化合物(１.６１ｇ、９１％)を得た。
［α］_Ｄ ^２７＋２４.０゜(ｃ＝１.０，ＭｅＯＨ)；ｍｐ１５９℃；ＩＲ(ＫＢｒ)ν_ｍａｘ３５２５，３１７９，２９３３，２４５６，１７６０，１４５５，１４３１，１２７１，１２１９，１０４３ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８９−４.８２(ｍ，１Ｈ)，４.３９(ｓ，２Ｈ)，３.７０−３.６８(ｍ，１Ｈ)，３.２５(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.１１(ｄｄ，Ｊ＝１３.６，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.９９(ｂｒｄ，Ｊ＝１８.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.７４−２.６６(ｍ，１Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６(ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.８８−１.８０(ｍ，１Ｈ)，１.７０(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.５９−１.４２(ｍ，５Ｈ)，１.３４−１.２８(ｍ，１Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ)，１.１４−１.０４(ｍ，１Ｈ)；^１３ＣＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ １７６.１，１５６.５，１５３.９，１３９.５，１２９.４，１２８.９，１１４.８，１１３.５，８８.４，７３.１，７２.５，５１.３，４１.２，３８.４，３７.６，３６.６，３５.５，２７.７，２５.９，２５.６，２１.７，２０.７；ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３６０.２１７３［Ｍ＋Ｈ］＋(ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ３０ＮＯ４：３６０.２１７５).
ＭＨ＋３６０.

下記実施例８１〜９２の化合物は実施例８０の方法を繰り返すことによって得られた。

実施例８１：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート塩酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ ９.６２(ｂｒ，２Ｈ)，７.１２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５−６.９２(ｍ，２Ｈ)，５.７６及び５.７０(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.９５−４.８９(ｍ，１Ｈ)，３.７２(ｂｒ，１Ｈ)，３.２６−３.１４(ｍ，３Ｈ)，２.７３(ｂｒ，１Ｈ)，２.３３(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.１６(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.０３−１.９８(ｍ，１Ｈ)，１.６５(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.５７−１.３６(ｍ，５Ｈ)，１.３０(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ)，１.２６−１.２２(ｍ，１Ｈ)，１.０６−１.０３(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８２：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートギ酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ８.５１(ｓ，１Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，４.９３−４.８２(ｍ，１Ｈ)，３.６９−３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.３２−３.２５(ｍ，１Ｈ)，３.１２−３.０７(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７５−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４６(ｂｒｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６−１.９２(ｍ，１Ｈ)，１.８６−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.６１−１.３８(ｍ，５Ｈ)，１.３３−１.２９(ｍ，１Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.１４−１.０４(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８３：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートクエン酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８８−４.８３(ｍ，１Ｈ)，３.７１−３.６８(ｍ，１Ｈ)，３.２５(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.１３−３.０９(ｍ，１Ｈ)，２.９８(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.８６−２.６８(ｍ，７Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９７−１.９４(ｍ，１Ｈ)，１.８７−１.７９(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.４０(ｍ，５Ｈ)，１.３４−１.２８(ｍ，１Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ)，１.１４−１.０４(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８４：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートフマル酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｓ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.６６(ｓ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８９−４.８６(ｍ，１Ｈ)，３.６９−３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.１２−３.０８(ｍ，１Ｈ)，３.００−２.９５(ｍ，１Ｈ)，２.７４−２.６８(ｍ，１Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９７−１.９３(ｍ，１Ｈ)，１.８４−１.８０(ｍ，１Ｈ)，１.７５−１.６６(ｍ，１Ｈ)，１.６０−１.３２(ｍ，６Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.１８−１.０５(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８５：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートフマル酸一ナトリウム

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.２６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｓ，１Ｈ)，６.９６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.６６(ｓ，２Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.９３−４.８６(ｍ，１Ｈ)，３.６９−３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.１２−３.０８(ｍ，１Ｈ)，２.９９−２.９４(ｍ，１Ｈ)，２.７５−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６−１.９３(ｍ，１Ｈ)，１.８６−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７５−１.６７(ｍ，１Ｈ)，１.６１−１.３０(ｍ，６Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.１８−１.１０(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８６：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート４−メチルベンゼンスルホン酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.７０(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ)，７.２３(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，７.１７(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０２(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８９−４.８３(ｍ，１Ｈ)，３.６８−３.６６(ｍ，１Ｈ)，３.２４(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.１１−３.０７(ｍ，１Ｈ)，２.９５(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７５−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４４(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９４−１.９０(ｍ，１Ｈ)，１.８５−１.７７(ｍ，１Ｈ)，１.６９(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.５９−１.２８(ｍ，６Ｈ)，１.２４(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.０８−１.０４(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８７：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートステアリン酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，４.８８−４.８３(ｍ，１Ｈ)，３.６８−３.６６(ｍ，１Ｈ)，３.２６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.０９(ｄｄ，Ｊ＝１３.６，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.９６(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７４−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４６(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.１８(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，１.９５−１.９１(ｍ，１Ｈ)，１.８６−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.３９(ｍ，６Ｈ)，１.３３−１.２２(ｍ，３６Ｈ)，１.１４−１.０７(ｍ，１Ｈ)，０.８９(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８８：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートクエン酸二ナトリウム

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ) δ ７.２１(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｓ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.９２−４.８１(ｍ，１Ｈ)，３.７１(ｍ，１Ｈ)，３.３０(ｓ，４Ｈ)，３.２４−３.２３(ｍ，１Ｈ)，３.１６−３.１２(ｍ，１Ｈ)，３.０４−２.９９(ｍ，１Ｈ)，２.７１−２.６４(ｍ，１Ｈ)，２.４０(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.０１−１.９７(ｍ，１Ｈ)，１.９１−１.８３(ｍ，１Ｈ)，１.６８−１.６５(ｍ，１Ｈ)，１.５８−１.３８(ｍ，５Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ)，１.１９−０.９７(ｍ，２Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例８９：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(−)−リンゴ酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８９−４.８３(ｍ，１Ｈ)，４.３１(ｄｄ，Ｊ＝１０.０，５.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.７０−３.６８(ｍ，１Ｈ)，３.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.９７(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.８１−２.６７(ｍ，２Ｈ)，２.５５−２.５１(ｍ，１Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８７−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.３９(ｍ，５Ｈ)，１.３４−１.２８(ｍ，１Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.１５−１.０６(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例９０：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(＋)−乳酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８８−４.８４(ｍ，１Ｈ)，４.０５(ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.６９−３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.３２−３.２６(ｍ，１Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝１３.２，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.９６(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７５−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４６(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９３(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８６−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.３９(ｍ，５Ｈ)，１.３４−１.２８(ｍ，４Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.１５−１.０７(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例９１：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートコハク酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７６及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.９０−４.８２(ｍ，１Ｈ)，３.６６(ｂｒ，１Ｈ)，３.３２−３.２９(ｍ，１Ｈ)，３.０８(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.９５(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７５−２.６８(ｍ，１Ｈ)，２.５０(ｓ，４Ｈ)，２.４９−２.４４(ｍ，１Ｈ)，１.９２(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.８４−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.３９(ｍ，５Ｈ)，１.３４−１.２９(ｍ，１Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.１４−１.０５(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例９２：(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートサリチル酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.８２(ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.３２−７.２７(ｍ，１Ｈ)，７.１７(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７５及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.８９−４.８３(ｍ，１Ｈ)，３.７０−３.６８(ｍ，１Ｈ)，３.２６(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.９６(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７４−２.６８(ｍ，１Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５−１.９１(ｍ，１Ｈ)，１.８５−１.７７(ｍ，１Ｈ)，１.６９(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.５９−１.２８(ｍ，６Ｈ)，１.２６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ)，１.１３−１.０６(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３６０.

実施例９３：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートコハク酸

実施例６２の(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートトリフルオロアセタート(２４０ｍｇ、０.５０９ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(２０ｍＬ)に溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ×２)で洗浄した。前記酢酸エチル層にコハク酸(６０.１ｍｇ、０.５０９ｍｍｏｌ)を添加した。前記混合物を４０℃で１０分間攪拌し、室温に冷却した。前記沈殿された溶液をろ過し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で洗浄して白色固状の標題化合物(２４３ｍｇ、１００％)を得た。
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.６９−３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.２５(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝１３.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.９７(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７２−２.６５(ｍ，１Ｈ)，２.５０(ｓ，４Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８７−１.７９(ｍ，１Ｈ)，１.７０(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.５８−１.３８(ｍ，４Ｈ)，１.３４−１.２１(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１０−１.０４(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

下記実施例９４〜１０５の化合物は実施例９３の方法を繰り返すことによって得られた。

実施例９４：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート塩酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１９(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｂｒ，１Ｈ)，６.９３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.７２(ｂｒ，１Ｈ)，３.３０−３.２５(ｍ，１Ｈ)，３.１３(ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.０６(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７３−２.６６(ｍ，１Ｈ)，２.４４(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.０４(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.９５−１.８７(ｍ，１Ｈ)，１.６８(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.５８−１.３８(ｍ，５Ｈ)，１.３２−１.２１(ｍ，１Ｈ)，１.１６(ｓ，９Ｈ)，１.１２−１.０５(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例９５：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートギ酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ８.３０(ｓ，１Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７０−３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.３２−３.２５(ｍ，１Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝１３.２，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.９６(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７３−２.６６(ｍ，１Ｈ)，２.４６(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９４(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８７−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.６８(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.４０(ｍ，５Ｈ)，１.２９−１.２１(ｍ，１Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１２−１.０６(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例９６：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートクエン酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.６９(ｂｒ，１Ｈ)，３.３０−３.２０(ｍ，１Ｈ)，３.１１(ｄｄ，Ｊ＝１３.２，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.９８(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.８２−２.６５(ｍ，７Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.８８−１.８０(ｍ，１Ｈ)，１.７０(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.５８−１.４０(ｍ，４Ｈ)，１.３２−１.２１(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１１−１.０６(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例９７：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートフマル酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.６７(ｓ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.７０−３.６７(ｍ，１Ｈ)，３.３２−３.２６(ｍ，１Ｈ)，３.１０(ｄｄ，Ｊ＝１３.６，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.９６(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７３−２.６６(ｍ，１Ｈ)，２.４６(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９４(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８７−１.７９(ｍ，１Ｈ)，１.７１(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.６０−１.４１(ｍ，５Ｈ)，１.３２−１.２６(ｍ，１Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１４−１.０７(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例９８：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートフマル酸一ナトリウム

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.６５(ｓ，２Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.５６−３.５５(ｍ，１Ｈ)，３.２９−３.２２(ｍ，１Ｈ)，３.０１(ｄｄ，Ｊ＝１３.６，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.９２(ｂｒｄ，Ｊ＝１８.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.６９−２.６２(ｍ，１Ｈ)，２.４３(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９１(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８３−１.７５(ｍ，１Ｈ)，１.７０(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.５８−１.３９(ｍ，４Ｈ)，１.３２−１.２１(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１０−１.０４(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例９９：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート４−メチルベンゼンスルホン酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.７２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ)，７.２２(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ)，７.１０(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.３８−３.３６(ｍ，１Ｈ)，３.１４(ｄｄ，Ｊ＝１８.８，６.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.９１−２.８５(ｍ，２Ｈ)，２.６１−２.５３(ｍ，１Ｈ)，２.３７−２.３４(ｍ，４Ｈ)，１.８７−１.８４(ｍ，１Ｈ)，１.７６−１.６９(ｍ，１Ｈ)，１.６２(ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.５１(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.４０−１.３２(ｍ，４Ｈ)，１.２８−１.１９(ｍ，１Ｈ)，１.１６(ｓ，９Ｈ)，１.０２−０.９８(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例１００：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートステアリン酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８９(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７８及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.３７−３.３６(ｍ，１Ｈ)，３.２３−３.１７(ｍ，１Ｈ)，２.８９−２.８５(ｍ，２Ｈ)，２.６４−２.５６(ｍ，１Ｈ)，２.４０(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.１４(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，１.８８−１.８４(ｍ，１Ｈ)，１.７７−１.２１(ｍ，３８Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１２−１.０４(ｍ，１Ｈ)，０.８９(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例１０１：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートクエン酸二ナトリウム

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７８及び５.７２(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.４１−３.３９(ｍ，１Ｈ)，３.３０(ｓ，４Ｈ)，３.２０(ｄｄ，Ｊ＝１８.８，６.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.９２−２.８６(ｍ，２Ｈ)，２.６４−２.５７(ｍ，１Ｈ)，２.４０(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.８８−１.８５(ｍ，１Ｈ)，１.７７−１.６７(ｍ，２Ｈ)，１.５７−１.２１(ｍ，６Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１２−１.０４(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例１０２：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(＋)−酒石酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.９３(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.３２(ｓ，２Ｈ)，３.６８(ｂｒ，１Ｈ)，３.２９−３.２２(ｍ，１Ｈ)，３.１２−３.０８(ｍ，１Ｈ)，２.９９(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７０−２.６３(ｍ，１Ｈ)，２.４４(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.００−１.９６(ｍ，１Ｈ)，１.８９−１.８１(ｍ，１Ｈ)，１.７０(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.５９−１.４０(ｍ，４Ｈ)，１.３２−１.２１(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１３−１.０６(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例１０３：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(−)−リンゴ酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１８(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.２８(ｄｄ，Ｊ＝７.６，４.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.７０−３.６８(ｍ，１Ｈ)，３.２９−３.２５(ｍ，１Ｈ)，３.１４−３.０８(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７８(ｄｄ，Ｊ＝１６.０，５.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７３−２.６６(ｍ，１Ｈ)，２.５４−２.４４(ｍ，２Ｈ)，１.９５(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８７−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.７２(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.５９−１.４２(ｍ，４Ｈ)，１.３４−１.２１(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１２−１.０７(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例１０４：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(＋)−乳酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.１２(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.００(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.８８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.７７及び５.７１(ＡＢｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.０１(ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.４１−３.３８(ｍ，１Ｈ)，３.３０−３.２９(ｍ，１Ｈ)，３.１８(ｄｄ，Ｊ＝１８.８，６.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.９３−２.８６(ｍ，２Ｈ)，２.６３−２.５６(ｍ，１Ｈ)，２.３９(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９０(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.７９−１.７１(ｍ，１Ｈ)，１.６６(ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.５５−１.３５(ｍ，４Ｈ)，１.３２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ)，１.２８−１.２０(ｍ，２Ｈ)，１.１６(ｓ，９Ｈ)，１.１３−１.０３(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

実施例１０５：(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートサリチル酸

^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ) δ ７.８１(ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.２７−７.２３(ｍ，１Ｈ)，７.１７(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.０５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.９４(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.７７−６.７２(ｍ，２Ｈ)，５.７９及び５.７３(ＡＢｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.６５(ｂｒ，１Ｈ)，３.２５(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.０８(ｄｄ，Ｊ＝１３.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.９５(ｂｒｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７２−２.６５(ｍ，１Ｈ)，２.４５(ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.９３(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.８５−１.７７(ｍ，１Ｈ)，１.６８(ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.５８−１.３９(ｍ，４Ｈ)，１.３４−１.２１(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｓ，９Ｈ)，１.１０−１.０６(ｍ，１Ｈ).
ＭＨ＋３５８.

Claims

化学式(Ｉ)の化合物又はその薬剤学的に許容される塩：
[Ｉ]

前記式中、
Ａは、直接の結合または酸素であり；
Ｒ_１は、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−１０アルキル、及び−Ｃ(Ｏ)ＯＣ _１−４アルキル−フェニルからなる群から選ばれ；
Ｒ_２は、Ｃ _１−１０アルキル、(ＣＨ _２ ) _ｎ −フェニル、アダマンチル、Ｃ _３−１０炭素環で置換されたＣ _１−１０アルキル、及びＣ _３−１０炭素環からなる群から選ばれ、ここでｎは０〜４である。
前記化合物が化学式(Ｉａ)を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物：
[Ｉａ]

前記式中、Ｒ_１及びＲ_２は請求項１で定義した通りである。
前記化合物が化学式(Ｉｂ)を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物：
[Ｉｂ]

前記式中、Ｒ_１及びＲ_２は請求項１で定義した通りである。
下記からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物：
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルプロピルカルボナート；
(＋)−シクロプロピルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロペンチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロヘキシルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−ヘプタン−４−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−デカヒドロナフタレン−２−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−デカヒドロナフタレン−１−イル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート；
(＋)−シクロペンチルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−シクロブチルメチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−２−エチルヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−ブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−イソブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−ｓｅｃ−ブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−シクロヘプチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルフェネチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル１−フェニルプロパン−２−イルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−エチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−メチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−シクロブチル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−ヘキシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルペンタン−２−イルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−デシル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルイソブチラート；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３，３−ジメチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−プロピルペンタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−エチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロペンタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−エチルヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルペンタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−メチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルシクロプロパンカルボキシラートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３−メチルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル２−フェニルブタノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル１−アダマンタンカルボキシラートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルアセタートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３−シクロヘキシルプロパノアートＴＦＡ；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチル３，５，５−トリメチルヘキサノアートＴＦＡ；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＴＦＡ；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(＋)−酒石酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート塩酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートギ酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートクエン酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートフマル酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートフマル酸一ナトリウム；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナート４−メチルベンゼンスルホン酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートステアリン酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートクエン酸二ナトリウム；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(−)−リンゴ酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートＬ−(＋)−乳酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートコハク酸；
(＋)−イソプロピル(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルカルボナートサリチル酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートコハク酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート塩酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートギ酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートクエン酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートフマル酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートフマル酸一ナトリウム；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラート４−メチルベンゼンスルホン酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートステアリン酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートクエン酸二ナトリウム；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(＋)−酒石酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(−)−リンゴ酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートＬ−(＋)−乳酸；
(＋)−(モルヒナン−３−イルオキシ)メチルピバラートサリチル酸；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソプロピルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘキシルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルデカヒドロナフタレン−１−イルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンチルメチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロブチルメチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルヘキシルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルｓｅｃ−ブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘプチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルフェネチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル１−フェニルプロパン−２−イルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルエチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルメチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロブチルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルヘキシルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルペンタン−２−イルカルボナート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルイソブチラート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルピバラート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルヘキサノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−プロピルペンタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロヘキサノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロペンタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−エチルヘキサノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルペンタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−メチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチルシクロプロパンカルボキシラート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル３−メチルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル２−フェニルブタノアート；
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル１−アダマンタンカルボキシラート；及び
(＋)−［Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)モルヒナン−３−イルオキシ］メチル３，５，５−トリメチルヘキサノアート。
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体を含む、パーキンソン病を治療又は予防するための医薬組成物。