JP5227579B2 - 食後インスリン上昇抑制剤 - Google Patents

Description

本発明は、食後インスリン上昇抑制剤に関する。

インスリンは、血糖値の恒常性維持に重要なホルモンであり、血糖値の上昇に依存して分泌される。

通常、食後は、血糖値が上昇することから、インスリンの分泌が促進され、これにより、脂肪組織における糖の取込みと利用の促進、肝臓・筋肉での脂肪の合成促進及び脂肪の分解・燃焼抑制が起こる。
しかし、高血糖状態が維持され、インスリンの分泌が続くと、インスリンの標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン感受性の低下（インスリン抵抗性）が生じ、さらに膵臓からインスリンがより多く分泌されるようになる。
そして、このような状態を繰り返すと、最終的に膵臓が疲弊し、膵β細胞からのインスリンの分泌が低下するが、各標的臓器のインスリン抵抗性は維持されたままとなり、インスリン作用機構が正常に機能しなくなる。その結果、肥満や糖尿病等になりやすい体質、更には肥満やII型糖尿病（高血糖症）等になる。
また、過剰なインスリンシグナルを抑制することにより、活性酸素種による酸化ストレスが抑制され、個体の老化を抑制し、寿命を延長できること（非特許文献１）が報告されている。

近年、食生活が変化し、消化されやすい食品や糖質を多量に含む飲料の摂取、或いは過食・早食等により、糖質の消化吸収が早まり食後血糖値が急激に上昇し、血中インスリン濃度が上昇することが多いと考えられている。
従来、食後の血糖上昇については、特に糖尿病の予防の観点からこれを抑制する試みが種々なされているが、食後の血中インスリン上昇を抑制することは、これまで積極的な取り組みがなされていない。

一方、イノシトールリン酸は、イノシトールの６つのヒドロキシ基が１〜６つリン酸化された化合物であり、例えば、大腸癌に対する治療効果を有することが既に知られている（特許文献１）。
また、イノシトールリン酸のアルカリ金属塩は食品の保存剤として既に知られている（特許文献２）。
また、イノシトールの６つのヒドロキシ基が全てリン酸化されたものは、フィチン酸と称され、米糠、胚芽、穀類、種子などに多く含まれている。フィチン酸は、一般的に、清酒やブドウ酒製造の際の醗酵助成剤、フィチン酸のキレート作用を利用した除金属剤、鉄又はカルシウムイオン存在下での酸化防止剤、金属などの防触剤として知られている。
近年では、フィチン酸及びその塩は、例えば、腎結石予防効果（非特許文献２）、抗癌作用（非特許文献３）、体臭・口臭・尿臭などの消臭作用（特許文献３及び４）、歯垢形成抑制作用（非特許文献４）、急性アルコール中毒の予防効果（特許文献５）、血糖上昇抑制作用（非特許文献５）、糖尿病治療予防効果（特許文献６）等を有することが報告されている。
しかし、イノシトールリン酸と食後血中インスリン濃度との関係については全く知られていない。
Science 317, 369-372(2007) Anticancer Res. 1999 Sep-Oct;19(5A):3717-22 Carcinogenesis. 1990 Dec;11(12):2219-22 J Dent Res. 1972 May-Jun;51(3):800-11 Am J Clin Nutr. 1983 Dec;38(6):835-42 特開２００６−２３２７２５号公報 特開２００２−３３５９１６号公報 特開平１−２７５５２２号公報 特開平９−２０２７２１号公報 特開平１−２８７０３５号公報 特開平１−２９４６３１号公報

本発明は、医薬又は食品として有用な食後インスリン上昇抑制剤に関する。

本発明者は、食後におけるインスリンの分泌について検討したところ、イノシトールリン酸又はその塩が、食後の血中インスリン上昇を抑制することを見出した。

すなわち、本発明は、イノシトールリン酸又はその塩を有効成分とする食後インスリン上昇抑制剤を提供するものである。

本発明によれば、食後の血中インスリン濃度の上昇を抑制できることから、インスリンの大量分泌に伴う、膵β細胞の疲弊やインスリン標的臓器のインスリン抵抗性を改善又は防止することができ、糖尿病（高血糖症）やその予備軍の予防や体質改善を行うことができる。

本発明において、イノシトールリン酸は、イノシトールの６つのヒドロキシ基が１〜６つリン酸化された化合物であり、具体的には、Inositol monophosphate（イノシトール１リン酸）、Inositol 1,4-bisphosphate（イノシトール２リン酸）、Inositol 1,4,5-trisphosphate（イノシトール３リン酸）、Inositol 1,4,5,6-tetrakisphosphate（イノシトール４リン酸）、Inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate（イノシトール５リン酸）、Inositol 1,2,3,4,5,6-hexakisphosphate（イノシトール６リン酸）をいい、このうち、６つのヒドロキシ基がすべてリン酸化されたイノシトール６リン酸は、フィチン酸（Phytic acid）と称され、好ましい。

また、イノシトールの立体異性体には、９種類の立体異性体が存在するが、ｍｙｏ−イノシトールが好ましい。

本発明において、「塩」としては、生理学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びエタノールアミン若しくは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等の各種有機アミン塩等が挙げられ、このうち、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が好ましい。

すなわち、本発明において、好適なイノシトールリン酸又はその塩としては、フィチン酸、フィチン酸ナトリウム、フィチン酸カリウム（一カリウム、二カリウム等）等のフィチン酸のアルカリ金属塩、フィチン酸カルシウム、フィチン酸マグネシウム等のフィチン酸のアルカリ土類金属塩が挙げられ、より好適には、フィチン酸ナトリウム、フィチン酸カリウム等のフィチン酸のアルカリ金属塩、フィチン酸カルシウム、フィチン酸マグネシウム等のフィチン酸のアルカリ土類金属塩が挙げられ、さらに好適には、フィチン酸ナトリウム、フィチン酸カリウム等のフィチン酸のアルカリ金属塩が挙げられる。

本発明におけるイノシトールリン酸またはその塩としては、有機化学的にまたは微生物を用いて合成した高純度品のほか、イノシトールリン酸を含有する植物、微生物、各種飲食品の抽出物や部分精製物、加工品を用いても良い。また、それらの抽出物や部分精製物、加工品から単離したイノシトールリン酸またはその塩を用いることもできる。

本発明において、「食後インスリン上昇抑制」とは、食後に上昇するインスリンの分泌を抑制する作用をいい、特に炭水化物及び脂質を含む食事、そのなかでも、脂質を多く含む食事を摂取することに伴う血中インスリン濃度の過剰な上昇を抑制することをいう。
ここで、「過剰な」とは、炭水化物のみを摂取した場合を指標としたときにそれ以上に食後インスリン濃度が上昇する場合をいう。

後記実施例に示すように、本発明のイノシトールリン酸又はその塩は、食後のインスリン上昇を有意に抑制する作用を有する。従って、当該イノシトールリン酸又はその塩は、食後インスリン上昇抑制剤として使用することができ、また、当該食後インスリン上昇抑制剤を製造するために使用することができる。

本発明の食後インスリン上昇抑制剤は、糖尿病（高血糖症）、肥満等の予防・改善効果を発揮し得る、ヒト又は動物用の、医薬品、医薬部外品、各種飲食品、ペットフードとして使用できる。

本発明の食後インスリン上昇抑制剤を、医薬品やサプリメントとして使用する場合、任意の投与形態で投与できる。投与形態としては、経口投与、非経口投与が挙げられるが、本発明の食後インスリン上昇抑制剤は色及び臭いが少ないことから、経口投与が好ましい。経口投与の形態としては、例えば、錠剤、被服錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、内服液剤等が挙げられる。非経口投与の形態としては、例えば、注射、輸液、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、坐剤、ボーラス等が挙げられる。

斯かる製剤では、本発明のイノシトールリン酸又はその塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて使用することができる。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。

また、製剤中におけるイノシトールリン酸又はその塩の含有量は、製剤の全質量の０．１質量％〜１００質量％が好ましく、１質量％〜１００質量％がより好ましく、１０質量％〜１００質量％がさらに好ましい。

本発明の食後インスリン上昇抑制剤を、食品として使用する場合、一般食品の他、糖尿病予防や肥満抑制等の生理機能をコンセプトとする美容食品、病者用食品、栄養機能食品または特定保健用食品等の機能性食品とすることができる。食品は、固形、半固形または液状であり得る。食品としては、例えば、パン類、麺類、菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、その他加工食品、飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、およびそれらの原料が挙げられる。食品の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。

本発明の食後インスリン上昇抑制剤を、食品として使用する場合、イノシトールリン酸又はその塩と、他の食品材料とを組み合わせて使用してもよく、また、必要に応じて食品添加物を含有してもよい。食品添加物としては、例えば、溶剤、油、軟化剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、甘味料、香料等が挙げられる。

食品中におけるイノシトールリン酸又はその塩の含有量は、食品の全質量の０．１質量％〜１００質量％が好ましく、１質量％〜１００質量％がより好ましく、１０質量％〜１００質量％がさらに好ましい。

本発明の食後インスリン上昇抑制剤を医薬品又は食品として使用する場合の投与量又は摂取量は、患者の状態、体重、性別、年齢、またはその他の要因に従って変動し得る。成人１人当りの１日投与量は、３００ｍｇ／体重６０Ｋｇ／日以上が好ましく、６００ｍｇ／体重６０Ｋｇ／日以上がより好ましく、１ｇ／体重６０Ｋｇ／日がさらに好ましい。上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得る。

また、本発明の食後血中インスリン上昇抑制剤は、食前・食中・食後に用いると効果的であり、食後に用いる場合、食後速やかに用いるのが好ましい。

以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。

フィチン酸またはその塩の食後インスリン上昇抑制作用
白米（栃木産コシヒカリ）に１．５倍量の水を添加して３０分吸水後、炊飯器（象印マイコン炊飯ジャーＮＳ−ＫＧ０５、象印マホービン株式会社製）にて炊飯した。炊飯米に水とコーン油（オリエンタル酵母工業製）を添加した後、十分に均一化するまでホモジナイズした試料を、１５時間絶食した８週齢雄性マウスＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｊｃｌ（日本クレア株式会社）に、白米６ ｍｇ／ｇ体重＋コーン油６ ｍｇ／ｇ体重になるようにゾンデにより経口投与したものを対照群、この試料に０．３ ｍｇ／ｇ体重のフィチン酸（築野食品工業株式会社製）またはフィチン酸二カリウム（シグマアルドリッチ製）を添加した試料を投与したものをそれぞれフィチン酸添加群、フィチン酸二カリウム添加群とした（ｎ＝５〜１１）。投与物の組成を表1に示す。

投与後、経時的に眼窩静脈から採血し、採取した血液を遠心分離して得られた血漿中のインスリン濃度をインスリン測定キット（森永生科学研究所製）にて測定し、グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。結果を表２に示す。

表２の通り、食後インスリン分泌量（血中濃度）はフィチン酸添加群で低下し、フィチン酸二カリウム添加で顕著に低下した。
フィチン酸またはその塩には食後インスリン上昇抑制効果がみられることがわかる。

参考例 食後インスリン上昇の比較
炊飯米に水とコーン油（オリエンタル酵母工業製）を添加した後、十分に均一化するまでホモジナイズした試料を、１５時間絶食した８週齢雄性マウスＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｊｃｌ（日本クレア株式会社）に、白米６ ｍｇ／ｇ体重（または白米６ ｍｇ／ｇ体重＋コーン油６ ｍｇ／ｇ体重）になるようにゾンデにより経口投与した。結果を表３に示す。
（平均±標準誤差で表す。Ｎ＝６/群の結果）

表３の結果から、白米を摂取した場合よりも白米とコーン油を摂取した場合の方が食後インスリン分泌量が高い。
よって、炭水化物を摂取した場合よりも、炭水化物と脂質を摂取した場合の方が、過剰に食後インスリン分泌量が上昇することがわかる。

また、表２と表３の結果から、フィチン酸またはその塩には、食後の過剰なインスリンの上昇を抑制する作用があることがわかる。
従って、本発明によれば、食後の血中インスリン濃度の上昇を抑制できることがわかる。また、本発明によれば、インスリンの大量分泌に伴う、膵β細胞の疲弊やインスリン標的臓器のインスリン抵抗性を改善又は防止すること、糖尿病（高血糖症）やその予備軍の予防や体質改善を行うこと、インスリンの大量分泌に伴う、肝臓・筋肉での脂肪の合成促進、および脂肪の分解・燃焼抑制を防止及び改善すること、肥満の予防及び改善を行うことができる。さらに、インスリンの大量分泌に伴う、酸化ストレスの増大を防止及び改善し、老化の抑制や寿命の延長を行うことができることがわかる。

Claims (2)

1. フィチン酸二カリウムを有効成分とする食後インスリン上昇抑制剤。
2. 炭水化物及び脂質を含む食事の摂取に伴い食後上昇するインスリンの分泌を抑制するものである請求項１に記載の食後インスリン上昇抑制剤。