JP5221509B2 - 転移性乳癌および転移性結腸癌の調節遺伝子 - Google Patents
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Description
本発明は、腫瘍の挙動を予測するための方法、および特に、限定されないが、転移の広がりの傾向を示す特定の遺伝子配列の発現について腫瘍サンプルを試験する方法に関する。
多数の組織化学的、遺伝的、および免疫学的マーカーの使用にもかかわらず、臨床家はなお、どの腫瘍が他の器官に転移するかを予測するために困難な時間を過ごしている。いくらかの患者は、再発および転移を予防するために補助の治療を必要とし、そして他の患者は、必要としない。患者のこれらの亜集団の間を区別することは、簡単ではない。従って、処置の方針は、容易に立てられない。従って、当該分野において、異なる転移可能性の腫瘍の間を区別するための新しいマーカーの必要性が存在する。
どの腫瘍が転移するようであることを決定するための、およびこれらの腫瘍の転移を抑制するための試薬ならびに方法を提供することが、本発明の目的である。本発明のこれらおよび他の目的は、以下に記載される1つ以上の実施態様によって提供される。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1) 単離されかつ精製されたタンパク質であって、配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を有し、ここで同一性%は、12のギャップオープンペナルティおよび1のギャップエクステンションペナルティを用いてアフィンギャップ検索を使用するSmith−Waterman相同性検索アルゴリズムを使用して決定される、タンパク質。
(項目2) 配列番号19に示されるアミノ酸配列に少なくとも85%同一である、項目1に記載の単離されかつ精製されたタンパク質。
(項目3) 配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の単離されかつ精製されたタンパク質。
(項目4) 配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む、項目2に記載の単離されかつ精製されたタンパク質。
(項目5) 配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列を有するタンパク質の少なくとも8個の連続するアミノ酸からなる、単離されかつ精製されたポリペプチド。
(項目6) 配列番号19の少なくとも8個の連続するアミノ酸からなる、項目5に記載の単離されかつ精製されたポリペプチド。
(項目7) 項目6に記載の単離されたポリペプチドであって、配列番号19の少なくともアミノ酸461〜489、配列番号19の少なくともアミノ酸106〜115、配列番号19の少なくともアミノ酸297〜306、および配列番号19の少なくとも8〜20からなる群から選択される、ポリペプチド。
(項目8) 融合タンパク質であって、ペプチド結合によって互いに融合した第1のタンパク質セグメントおよび第2のタンパク質セグメントを含み、ここでその第1のタンパク質セグメントは、配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列から選択される少なくとも8個の連続するアミノ酸からなる、融合タンパク質。
(項目9) 上記第1のタンパク質セグメントが、配列番号19に示されるアミノ酸配列から選択される少なくとも8個の連続するアミノ酸からなる、請求項8に記載の融合タンパク質。
(項目10) 配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する、抗体調製物。
(項目11) cDNA分子であって、配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を有する単離されかつ精製されたタンパク質をコードし、ここで同一性%が、12のギャップオープンペナルティおよび1のギャップエクステンションペナルティを用いるアフィンギャップ検索を使用するSmith−Waterman相同性検索アルゴリズムを使用して決定される、cDNA分子。
(項目12) 配列番号19に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする、項目11に記載のcDNA分子。
(項目13) 配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の少なくとも8個の連続するアミノ酸をコードする、cDNA分子。
(項目14) 配列番号19をコードする、項目13に記載のcDNA分子。
(項目15) 配列番号18を含む、項目14に記載のcDNA分子。
(項目16) 配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列の少なくとも12の連続するヌクレオチドを含む、cDNA分子。
(項目17) cDNA分子であって、配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列に少なくとも85%同一であり、ここで同一性%は、12のギャップオープンペナルティおよび1のギャップエクステンションペナルティを用いるアフィンギャップ検索を使用するSmith−Waterman相同性検索アルゴリズムを使用して決定される、cDNA分子。
(項目18) 配列番号18に示されるヌクレオチド配列に少なくとも85%同一である、項目17に記載のcDNA分子。
(項目19) 65℃で0.2×SSCを用いて洗浄した後に、配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチドセグメントを含む、単離されかつ精製されたサブゲノムポリヌクレオチド。
(項目20) 上記ヌクレオチドセグメントが、配列番号18に示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズする、項目19に記載の単離されかつ精製されたサブゲノムポリヌクレオチド。
(項目21) 構築物であって、以下:
プロモーター;および
配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の少なくとも8個の連続するアミノ酸をコードするポリヌクレオチドセグメント、
を含み、そのポリヌクレオチドセグメントは、そのプロモーターの下流に位置し、そのポリヌクレオチドセグメントの転写は、そのプロモーターで開始する、構築物。
(項目22) 上記タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列を含む、項目21に記載の構築物。
(項目23) プロモーター;および
配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の少なくとも8個の連続するアミノ酸をコードするポリヌクレオチドセグメント、を含む構築物を含む、宿主細胞。
(項目24) 上記タンパク質が、配列番号19に示されるアミノ酸配列を有する、項目23に記載の宿主細胞。
(項目25) 新しい転写開始単位を含む組換え宿主細胞であって、その新しい転写開始単位が、5’から3’の順で以下:
(a)外因性調節配列;
(b)外因性エキソン;および
(c)スプライスドナー部位、
を含み、ここでその新しい転写開始単位は、遺伝子のコード配列の上流に位置し、そのコード配列は、配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、その外因性調節配列は、その遺伝子のコード配列の転写を制御する、組換え宿主細胞。
(項目26) 上記遺伝子が、配列番号18に示されるコード配列を有する、項目25に記載の組換え宿主細胞。
(項目27) ポリヌクレオチドプローブであって、(a)配列番号1〜18からなる群から選択される少なくとも12個の連続するヌクレオチド、および検出可能な標識、を含む、ポリヌクレオチドプローブ。
(項目28) 上記少なくとも12個の連続するヌクレオチドが、配列番号18から選択される、項目27に記載のポリヌクレオチドプローブ。
(項目29) 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための方法であって、以下の工程:
組織サンプル中の、配列番号1〜4、配列番号6〜13、および配列番号15〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む遺伝子の発現産物を測定する工程であって、ここで配列番号1、4、11、16、17、および18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む遺伝子産物を発現するか、または配列番号2、3、6、7、8、9、10、12、13、および15からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む遺伝子産物を発現しない組織サンプルが、転移性として、または転移する可能性を有するとして同定される、工程、
を包含する、方法。
(項目30) 上記組織サンプルが、乳房組織および結腸組織からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目31) 上記発現産物がタンパク質である、項目29に記載の方法。
(項目32) 上記発現産物がmRNAである、項目29に記載の方法。
(項目33) 上記遺伝子が、配列番号18に示されるヌクレオチド配列を含む、項目29に記載の方法。
(項目34) 腫瘍の転移する可能性を抑制する能力について試験化合物をスクリーニングする方法であって、以下の工程:
生物学的サンプルを試験化合物と接触させる工程;および
その生物学的サンプル中の、配列番号1〜4、配列番号6〜13、および配列番号15〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列を有するタンパク質の合成を測定する工程であって、ここで配列番号1、4、11、16、17、または18を含むポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の合成を減少させるか、あるいは配列番号2、3、6、7、8、9、10、12、13、または15を含むポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の合成を増加させる試験化合物が、腫瘍の転移する可能性を抑制するための可能性のある薬剤として同定される、工程、
を包含する、方法。
(項目35) 結腸腫瘍の高程度または低程度の転移の広がりについて傾向を予測する方法であって、以下の工程:
結腸腫瘍サンプル中の、配列番号16および配列番号17からなる群から選択される配列を有する遺伝子の発現産物を測定する工程であって、ここで配列番号16の産物を発現する結腸腫瘍サンプルが、転移する高い傾向を有するとして分類され、そして配列番号17の産物を発現する結腸腫瘍サンプルが、転移する低い傾向を有するとして分類される、工程、
を包含する、方法。
(項目36) 配列番号1〜18に示されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるコード配列を有する遺伝子の少なくとも一部を増幅するための、プライマーセット。
(項目37) 上記遺伝子が、配列番号18に示されるコード配列を有する、項目36に記載のセット。
(項目38) 上記プライマーが、配列番号20および配列番号21に示されるヌクレオチド配列である、項目37に記載のセット。
(項目39) 配列番号1〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列の少なくとも12個の連続するヌクレオチドを含む少なくとも1つの一本鎖ポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドアレイ。
(項目40) 上記ヌクレオチド配列が、配列番号1、4、11、16、17、および18からなる群から選択される、項目39に記載のポリヌクレオチドアレイ。
(項目41) 上記ヌクレオチド配列が、配列番号2、3、6、7、8,9、10、12、13、および15からなる群から選択される、項目39に記載のポリヌクレオチドアレイ。
(項目42) 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための方法であって、以下の工程:
一本鎖ポリヌクレオチド分子を含む組織サンプルを、少なくとも1つの一本鎖ポリヌクレオチドプローブを含むポリヌクレオチドアレイと接触させる工程であって、ここでその少なくとも1つの一本鎖ポリヌクレオチドプローブは、配列番号1〜4、配列番号6〜13、および配列番号15〜18からなる群から選択されるヌクレオチド配列の少なくとも12個の連続するヌクレオチドを含み、その組織サンプルが、転移性であるかまたは転移する可能性を有すると疑われる、工程;
そのポリヌクレオチドアレイに結合する二本鎖ポリヌクレオチドを検出する工程であって、ここで配列番号1〜4、11、16、17、および18からなる群から選択される連続するヌクレオチドを含む二本鎖ポリヌクレオチドの検出、または配列番号2、3、6、7、8、9、10、12、13、および15からなる群から選択される連続するヌクレオチドを含む二本鎖ポリヌクレオチドの検出を欠くことが、転移性または転移する可能性を有するとして組織サンプルを同定する、工程、
を包含する、方法。
(項目43) 上記組織サンプルが、乳房サンプルまたは結腸サンプルである、項目42に記載の方法。
多くの遺伝子が、癌細胞および非転移性の癌細胞の間で、差異的に発現されていることが、本発明の知見である(表1)。この情報は、差異的に示される遺伝子の発現産物に特異的な診断試薬の作製に利用され得る。これはまた、癌、特に乳癌および結腸癌の適切な処置法の計画において臨床医の助けとなる診断および予後の方法に用いられ得る。
Tm=81.5℃−16.6(log10[Na+])+0.41(%G+C)−0.63(%ホルムアミド)−600/l)、
ここで、l=ハイブリッドの塩基対の長さ、を使用して算出され得る。
以下の材料および方法を、以下の実施例において使用した。
細胞株MCF−7、BR−3、BT−20、ZR−75−1、MDA−MB−157、MDA−MB−231、MDA−MB−361、MDA−MB−435、MDA−MB−453、MDA−MB−468、Alab、およびHs578Bstを、アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手した。全ての細胞株をそれらの明細書に従って増殖した。
RNAを、チオシアン酸グアニジニウム/フェノールクロロホルム抽出プロトコール(Chirgwinら、Biochem.18、5294−99、1979)を使用して、ヒト骨髄間質細胞(Poietic Technologies,Inc.、Germantown、MD)から単離した。ポリ(A)+RNAをoligo−dT spinカラム(Stratagene、La Jolla、CA)を使用して単離した。第1鎖および第2鎖の合成を、製造業者の指示(Pharmacia、Piscataway、NJ)に従って実施した。二本鎖cDNAをpBK−CMVファージミドベクター(Stratagene、La Jolla、CA)中にライゲーションした。約1×106プラークが、1.2kb CSP56 cDNAフラグメントを使用してスクリーニングされた。陽性クローン由来のプラスミドDNAは、製造業者の指示に従って得られた。ヌクレオチド配列の正確性を、二本鎖配列決定により決定した。
種々のヒト正常組織および腫瘍組織から調製されたポリ(A)+RNAを含むノーザンブロットを、ClonTech(Palo Alto、CA)およびBiochain Institute(San Leandro、CA)から購入した。全ての他のノーザンブロットは、チオシアン酸グアニジニウム/フェノールクロロホルム抽出プロトコール(Chirgwinら、1979)を使用して、異なるヒト乳癌細胞株および正常細胞株から単離された20〜30μgの全RNAを使用して調製された。ノーザンブロットを、Express−hyb(ClonTech)中で、65℃でハイブリダイズさせた。
Scid(重篤複合免疫不全)マウス(Jackson Laboratory)を麻酔し、そして乳房脂肪パッドを曝露させるために小さく切開した。約4×106細胞を各マウスの脂肪パッド内に注射した。腫瘍増殖を1週間毎の検査によりモニターし、そして増殖をカリパス測定により決定した。約4週間後、原発腫瘍を麻酔したマウスから除去し、そしてその皮膚切開を創クリップで閉じた。約4週間後、マウスを殺傷し、そして肺転移の存在を検査した。原発腫瘍細胞および肺転移を、ヒト細胞の存在について組織化学的に分析した。80%を超えるヒト起源の細胞を表す腫瘍組織の塊を、全RNAを単離するために使用した。MDA−MD−435の場合、90%を超えるヒト細胞を表す広範な肺転移を使用した。全RNAを、CSP56コード領域について特異的なプライマーを使用するRT−PCRにより増幅した。反応産物をナイロンメンブレン上にドットブロットし、そしてCSP56特異的プローブでハイブリダイズした。
この実施例は、攻撃的で侵襲性のヒト乳癌細胞株MDA−MB−435において示差的に発現される遺伝子の同定を実証する。
この実施例は、CSP56 cDNAのヌクレオチド配列を実証する。
この実施例は、CSP56が新規のアスパルチル型プロテアーゼであることを実証する。
この実施例は、ヒト乳癌発達および転移を通したCSP56の発現パターンを実証する。
この実施例は、正常ヒト組織におけるCSP56の発現パターンを実証する。
この実施例は、MDA−MB−435を注射された免疫不全マウスから単離された原発腫瘍および転移性肺組織におけるCSP56転写物の同定を実証する。
この実施例は、患者サンプルにおいて検出されたCSP56遺伝子発現の検出を実証する。
Claims (23)
- 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための方法であって、以下の工程:
組織サンプル中の、配列番号1からなるヌクレオチド配列を含む遺伝子の発現産物を測定する工程であって、ここで配列番号1からなるヌクレオチド配列を含む遺伝子産物を発現する組織サンプルが、転移性として、または転移する可能性を有するとして同定され、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、工程、
を包含する、方法。 - 前記発現産物がタンパク質である、請求項1に記載の方法。
- 前記発現産物がmRNAである、請求項1に記載の方法。
- 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための方法であって、以下の工程:
一本鎖ポリヌクレオチド分子を含む組織サンプルを、少なくとも1つの一本鎖ポリヌクレオチドプローブを含むポリヌクレオチドアレイと接触させる工程であって、ここで該少なくとも1つの一本鎖ポリヌクレオチドプローブは、配列番号1またはその相補体からなるヌクレオチド配列の少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含み、該組織サンプルが、転移性であるかまたは転移する可能性を有すると疑われる、工程;
該ポリヌクレオチドアレイに結合する一本鎖ポリヌクレオチドを検出する工程であって、ここで配列番号1またはその相補体からなる連続するヌクレオチドを含む一本鎖ポリヌクレオチドの検出が、転移性または転移する可能性を有するとして該組織サンプルを同定し、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、工程、
を包含する、方法。 - 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、配列番号1またはその相補体からなるヌクレオチド配列の少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含む、一本鎖ポリヌクレオチドプローブを含み、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、組成物。
- 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、配列番号1またはその相補体からなるポリヌクレオチドに少なくとも85%同一であるcDNA分子を含み、ここで、該ポリヌクレオチドは、非転移性乳癌組織と比較して、肺への転移性乳癌組織においてより高いレベルで発現される、組成物。
- 前記cDNA分子が、配列番号1またはその相補体からなるポリヌクレオチドに少なくとも95%同一である、請求項6に記載の組成物。
- 前記cDNA分子が、配列番号1またはその相補体に示されるヌクレオチド配列に少なくとも85%同一である、請求項6に記載の組成物。
- 前記cDNA分子が、配列番号1またはその相補体を含むポリヌクレオチドに少なくとも90%同一である、請求項6に記載の組成物。
- 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、配列番号1またはその相補体を含むポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質の少なくとも500連続するアミノ酸をコードするcDNA分子を含み、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、組成物。
- 前記cDNA分子が、配列番号1を含むポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質の少なくとも550連続するアミノ酸をコードする、請求項10に記載の組成物。
- 前記cDNA分子が、配列番号1を含むポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質の少なくとも600連続するアミノ酸をコードする、請求項10に記載の組成物。
- 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、以下:
(a)配列番号1またはその相補体の少なくとも1450連続したヌクレオチド
(b)配列番号1またはその相補体の少なくとも1500連続したヌクレオチド
(c)配列番号1またはその相補体の少なくとも1550連続したヌクレオチド、および
(d)配列番号1またはその相補体の少なくとも1600連続したヌクレオチド
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含むcDNA分子を含み、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、組成物。 - 前記ポリヌクレオチドは、非転移性乳癌組織と比較して、転移性乳癌組織においてより高いレベルで発現される、請求項13に記載の組成物。
- 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、以下:
(a)配列番号1またはその相補体由来のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、少なくとも1450連続したヌクレオチドのセグメント、および
(b)配列番号1またはその相補体由来のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、少なくとも1500連続したヌクレオチドのセグメント
からなる群より選択されるヌクレオチドのセグメントを含む、単離かつ精製されたポリヌクレオチドを含み、ここで、
該ポリヌクレオチドは、非転移性乳癌組織と比較して、転移性乳癌組織においてより高いレベルで発現され、
該ストリンジェントな条件は、65℃で4×SSC;50%ホルムアミド、42℃で4×SSC;または65℃で0.5×SSC、0.1%SDSからなる群より選択され、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、組成物。 - 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、以下:
(a)配列番号1またはその相補体の少なくとも1450連続したヌクレオチド
(b)配列番号1またはその相補体の少なくとも1500連続したヌクレオチド
(c)配列番号1またはその相補体の少なくとも1550連続したヌクレオチド、および
(d)配列番号1またはその相補体の少なくとも1600連続したヌクレオチド
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドプローブを含み、ここで、
該ポリヌクレオチドプローブは、検出可能な標識をさらに含み、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、組成物。 - 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、以下:
(a)配列番号1またはその相補体の少なくとも1450連続したヌクレオチド
(b)配列番号1またはその相補体の少なくとも1500連続したヌクレオチド
(c)配列番号1またはその相補体の少なくとも1550連続したヌクレオチド、および
(d)配列番号1またはその相補体の少なくとも1600連続したヌクレオチド
からなる群より選択される、少なくとも1つの一本鎖ポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドアレイを含み、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、組成物。 - 前記ポリヌクレオチドが、配列番号1またはその相補体の配列を含む、請求項17に記載の組成物。
- 転移性組織または組織の転移可能性を同定するための組成物であって、該組成物は、配列番号1またはその相補体を含むポリヌクレオチドに少なくとも85%同一である単離された核酸分子を含み、ここで、該ポリヌクレオチドは、非転移性乳癌組織と比較して、転移性乳癌組織においてより高いレベルで発現され、ここで、該組織は、肺への転移性乳癌である、組成物。
- 前記単離された核酸分子が、配列番号1またはその相補体を含むポリヌクレオチドに少なくとも90%同一である、請求項19に記載の組成物。
- 前記単離された核酸分子が、配列番号1またはその相補体を含むポリヌクレオチドに少なくとも95%同一である、請求項19に記載の組成物。
- 前記単離された核酸分子が、配列番号1またはその相補体を含むポリヌクレオチドに少なくとも99%同一である、請求項19に記載の組成物。
- 前記単離された核酸分子が、配列番号1またはその相補体である、請求項19に記載の組成物。
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