JP5191036B2 - 抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
腫瘍治療の特異性はしばしば治療の成功の判定における制限因子となっている。実際、多数の抗癌剤による毒作用の発症およびその低い耐容性はその使用および患者の生活の質を制限している。
このたび上記問題を解決する抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体が見いだされた。というのは該抗体は、非機能性軽鎖を有さず、別の抗テネイシン抗体と組み合わせて用いた場合に相加性の利点を提供するためである。この抗体はそれを得る方法およびその治療における使用、特にテネイシンの発現を特徴とする疾患、例えば、腫瘍の治療に有用な産物の調製のための使用と共に本発明の目的である。
図1:ヒトテネイシン CおよびBC-2-様抗体の作成に用いた戦略の略図。
本発明者らは、ハイブリドーマ細胞株 cST2485から産生されるST2485と称される新規抗ヒトテネイシン抗体を調製し、その軽鎖および重鎖可変領域配列はそれぞれ配列番号1および配列番号2である。該抗体はヒトテネイシンのA(1-4)-D領域内の抗原性エピトープに結合することが出来る。
a)動物、好ましくはマウスの、ヒトテネイシンのA(1-4)-D 断片による免疫化;
b)該動物の体性脾臓細胞と免疫グロブリンを産生しないミエローマ細胞との融合;
c)モノクローナル抗体の選択。
[式中、
Qは、-(CH2)n-基、ここで、nは4〜12の整数であり、この場合、R'は存在しない、または、
Qは、-(CH2)a-CH(R')b-(CH2)b-からなる群から選択され、ここで、aおよびbは独立に0〜nの整数であり、R'は以下に定義する通りである、または、
Qは、シクロヘキシル、フェニルであり、この場合、R'はシクロヘキシルまたはフェニル環上の置換基である;
Rは、水素または-Λ、ここで-Λは式(II)の大環状分子、
ここで、様々なYは、同一であっても異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状C1-C4アルキル、-(CH2)m-COOHからなる群から選択され、ここでmは1〜3の整数である、
Xは、水素、または基-CH2-U、ここでUは、メチル、エチル、およびp-アミノフェニルからなる群から選択され、または、
Xは、基-(CHW)o-Zであり、ここでoは1〜5の整数であり、Wは、水素、メチルまたはエチル、Zは、O、N-R1およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む5-または6-員複素環基であり、ここで、R1は水素または直鎖状または分枝状C1-C4 アルキルである;またはZは、-NH2、-NH-C(=NH)-NH2、または-S-R2からなる群から選択され、ここでR2は直鎖状または分枝状C1-C4 アルキルである;
pは2または3の整数である;
R'は、水素、直鎖状または分枝状C1-C4 アルキル、-(CH2)q-Tからなる群から選択され、ここで、Tは、-S-CH3、-OH、-COOHからなる群から選択され、そして、qは1または2の整数である;
R''はR'と同義であるが、その上に以下の条件に従う: Rが-Λの場合、R''は水素である; Rが水素の場合、R''は-Λである、あるいはRおよびR''は、それぞれ、(Rについて)-(CH2)r-Λおよび(R'について)-Λであり、ここでrは4〜12の整数である、ここで、Qは、-(CH2)n- 基であり、ここでnは4〜12の整数である]。
実施例 1
BC-2 特異性を有するが非機能性軽鎖を産生しない新規ハイブリドーマを作成する目的で、Balb/cマウスを、BC-2によって認識されるエピトープを含むヒトテネイシンのA(1-4)-D 断片で免疫した(Siri、A.、et al.、Nucl. Acid Res.、19(3):525-531、1991; Balza、E.、et al.、FEBS、332:39-43、1993)。ヒトテネイシンCおよびBC-2-様抗体の作成に用いた戦略の略図を図1に示す。標準的方法にしたがって、Tn (A(1-4)-D) 断片で免疫したマウスの脾臓細胞を、免疫グロブリンを産生しないミエローマ細胞Sp2/0-Ag14と融合し(Cianfriglia、M.、et al.、Methods Enzymol.、121:193-210、1986)、得られたハイブリドーマ集団をSK-Mel 28 ヒトメラノーマ細胞(ICLC HTL99010)からの精製テネイシンに対するELISA試験によるスクリーニングに供した。抗テネイシン抗体を分泌するハイブリドーマをFCSを含有する増殖培地における限界希釈によって2回、そして動物起源のタンパク質非含有培地(Animal Derived Component Free Medium HyClone、HyQR Perbio)において2回クローニングした。
-抗体ST2485は、BC-2のエピトープに近いかまたは部分的に重複するヒトテネイシンのA(1-4)-D 領域内にあるエピトープを認識する;
-抗体ST2485は、観察される不均質性が軽鎖グリコシル化バリアントに起因するという点で軽鎖および重鎖の組成に関して均質な抗体である;
-抗体ST2485は、BC-2より免疫反応性が高い;
-抗体ST2485は、抗原に対してBC-2よりも高い親和性を有する;
-抗体ST2485は、ビオチン化の後の免疫反応性の維持に関してBC-2に匹敵する;
-抗体ST2485は、動物モデルにおける腫瘍局在化に関してBC-2よりも優れている;
-抗体ST2485は、インビトロおよび動物モデルにおけるインビボの両方で抗-テネイシンモノクローナル抗体ST2146と共に相加的にテネイシンCに結合する。
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Claims (32)
- 軽鎖および重鎖可変領域配列がそれぞれ配列番号1および配列番号2である抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体;
ヒトテネイシンのA(1-4)-D領域内の抗原性エピトープに結合することが出来、ヒトテネイシンのA(1-4)-D領域に対する抗体の可変領域を含む、軽鎖および重鎖可変領域配列がそれぞれ配列番号1および配列番号2である該抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体のタンパク分解断片;
ヒトテネイシンのA(1-4)-D領域内の抗原性エピトープに結合することが出来、ヒトテネイシンのA(1-4)-D領域に対する抗体の可変領域を含む、軽鎖および重鎖可変領域配列がそれぞれ配列番号1および配列番号2である該抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体の組換え誘導体(ここで、該組換え誘導体は、マウス定常領域が、そのヒト対応物で置換されているか、またはアビジンファミリーのメンバー、成長因子、スーパー抗原、毒素およびサイトカインからなる群から選択される生物学的もしくは医薬上活性な成分で置換されている);または
ヒトテネイシンのA(1-4)-D領域内の抗原性エピトープに結合することが出来、アビジンファミリーのメンバー、成長因子、毒素、スーパー抗原、サイトカイン、抗癌剤および放射性同位元素からなる群から選択される生物学的に活性の成分が、軽鎖および重鎖可変領域配列がそれぞれ配列番号1および配列番号2である該抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体と接合している、軽鎖および重鎖可変領域配列がそれぞれ配列番号1および配列番号2である該抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体の接合化誘導体。 - マウス由来である、請求項1の抗体、タンパク分解断片、組換え誘導体、または接合化誘導体。
- さらなる腫瘍マーカーおよび腫瘍診断薬と接合している請求項1または2の抗体の断片。
- マウス定常領域がそのヒト対応物によって置換されている、請求項2の抗体の組換え誘導体。
- マウス定常領域がアビジンファミリーのメンバー、成長因子、スーパー抗原、毒素およびサイトカインからなる群から選択される生物学的に活性の成分によって置換されている、請求項2の抗体の組換え誘導体。
- マウス定常領域がスーパー抗原、毒素、およびサイトカインからなる群から選択される医薬上活性な成分によって置換されている、請求項2の抗体の組換え誘導体。
- マウス定常領域がアビジンファミリーのメンバーによって置換されている、請求項2の抗体の組換え誘導体。
- アビジンファミリーのメンバー、成長因子、毒素、スーパー抗原、サイトカイン、抗癌剤および放射性同位元素からなる群から選択される生物学的に活性な物質と接合している請求項1または2の抗体の誘導体。
- ビオチン化および/または放射標識されている、請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体または請求項3の断片または請求項4-8のいずれかの誘導体。
- 請求項1または2の抗体または請求項3の断片をコードするDNA。
- 請求項10のDNAを含むベクター。
- 請求項11のベクターを含む宿主細胞。
- 軽鎖および重鎖可変領域配列が、それぞれ、配列番号1および配列番号2のヌクレオチド配列によってコードされる抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体、または抗体の可変領域を含む、軽鎖および重鎖可変領域配列がそれぞれ配列番号1および配列番号2である抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体の断片。
- 請求項13のタンパク質またはその断片をコードするDNA。
- セントロ・ジ・バイオテクノロジー・アバンザーテ、ラルゴ・ロッサナ・ベンジ・10、ジェノア、イタリーに2003年11月12日にブダペスト条約にしたがって受託番号 PD03003として寄託された、請求項1または2の抗体を産生するハイブリドーマ。
- 以下の5つのバイアルからなる全身性放射免疫療法のためのキット:請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体または請求項9の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体を含むバイアル1;アビジンを含むバイアル2;ストレプトアビジンを含むバイアル3;ビオチン化ヒトアルブミンを含むバイアル4;およびビオチン DOTAを含むバイアル5。
- 三段階プレ標的化放射免疫療法のための請求項16のキット。
- 以下の3つのバイアルからなる局所領域放射免疫療法のためのキット;請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体または請求項9の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体を含むバイアル1;アビジンを含むバイアル2;およびビオチン DOTAを含むバイアル3。
- それぞれバイアル5またはバイアル3中の該ビオチン DOTAが式(I)の化合物である請求項16−18のいずれかのキット:
[式中、
Qは、-(CH2)n-基であり、ここでnは4〜12の整数であり、この場合R'は存在しない、または、
Qは、-(CH2)a-CH(R')b-(CH2)b-からなる群から選択され、ここでaおよびbは独立に0〜nの整数であり、R'は以下に定義する通りである、または、
Qは、シクロヘキシル、フェニル、この場合R'は該シクロヘキシルまたはフェニル環上の置換基である;
Rは、水素または−Λ、ここで、−Λは式(II)の大環状分子である、
ここで、種々のYは、同一であっても異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状C1-C4アルキル、-(CH2)m-COOHからなる群から選択され、ここでmは、1〜3の整数である、
Xは、水素、または基-CH2-Uであり、ここで、Uは、メチル、エチル、およびp-アミノフェニルからなる群から選択される、または、
Xは、基-(CHW)o-Zであり、ここで、oは1〜5の整数であり、Wは、水素、メチルまたはエチルであり、Zは、O、N-R1およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む5-または6-員複素環基であり、ここで、R1は、水素または直鎖状または分枝状C1-C4 アルキルである;または、Zは、-NH2、-NH-C(=NH)-NH2、または-S-R2からなる群から選択され、ここで、R2は直鎖状または分枝状C1-C4 アルキルである;
pは、2または3の整数である;
R'は、水素、直鎖状または分枝状 C1-C4 アルキル、-(CH2)q-Tからなる群から選択され、ここで、Tは、-S-CH3、-OH、-COOHからなる群から選択され、そして、qは1または2の整数である;
R''は、R'と同義であるが、その上に以下の条件に従う: Rが−Λである場合、R''は水素である; Rが水素である場合、R''は−Λである、あるいは、RおよびR''が、それぞれ、-(CH2)r−Λ(Rについて) および−Λ(R'について)であり、ここでrは4〜12の整数である、ここで、Qは、-(CH2)n-基であり、ここでnは4〜12の整数である]。 - 該バイアル2がアビジンダイマーを含み、ここで、2つのアビジン分子がスベラートにより-NH2基を介して結合している、請求項16−19のいずれかのキット。
- 該バイアル2がアビジンダイマーを含み、ここで、2つのアビジン分子が分子量3,400のポリエチレングリコールによって-COOH基を介して結合している、請求項16−19のいずれかのキット。
- 請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体または請求項9の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体が、別の抗テネイシン抗体と組み合わされている、請求項16−18のいずれかのキット。
- 別の抗テネイシン抗体が、該タンパク質のEGF-様領域を標的化する抗体である、請求項22のキット。
- 請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体または請求項9の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体が、別の腫瘍特異的抗体と組み合わされている、請求項16−18のいずれかのキット。
- 請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体または請求項9の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体を含む、腫瘍免疫局在化方法のための組成物。
- 請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体または請求項9の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体を含む、容器。
- バイアルの形態である、請求項26の容器。
- 腫瘍に罹患しているかまたは罹患していることが予測されるヒトに投与される、請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体または請求項9の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体を含む、腫瘍の検出のための腫瘍イメージング方法に用いる組成物。
- 抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体が放射標識されている請求項28の組成物。
- 請求項1または2の抗体またはタンパク分解断片または組換え誘導体または接合化誘導体、または請求項3の断片、または請求項4-8のいずれかの誘導体と、第二のテネイシン特異的抗体とを組み合わせて含む組成物。
- 循環テネイシンレベルを測定するための請求項30の組成物の使用であって、該第二の抗体が第二の抗原性エピトープに結合する条件下での、サンドイッチ型インビトロELISAアッセイにおける、使用。
- A(1-4)-D 領域を含むアイソフォームのレベルを測定するための請求項31の使用。
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