JP5188857B2 - Method for producing osteosynthesis material - Google Patents
Method for producing osteosynthesis material Download PDFInfo
- Publication number
- JP5188857B2 JP5188857B2 JP2008086035A JP2008086035A JP5188857B2 JP 5188857 B2 JP5188857 B2 JP 5188857B2 JP 2008086035 A JP2008086035 A JP 2008086035A JP 2008086035 A JP2008086035 A JP 2008086035A JP 5188857 B2 JP5188857 B2 JP 5188857B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxyapatite
- lactic acid
- biodegradable
- stretching
- bioceramics
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 20
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 34
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 29
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 claims description 25
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 13
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 13
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 10
- 238000010304 firing Methods 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000137 annealing Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 18
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 238000000462 isostatic pressing Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- -1 poly-D Chemical compound 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002990 reinforced plastic Substances 0.000 description 1
- 239000012779 reinforcing material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
本発明は、生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックスからなる骨接合材料とその製造方法に関する。とくには捻りに対する強力が従来よりも向上した骨接合材料とその製造方法に関する。 The present invention relates to an osteosynthesis material comprising a biodegradable absorbable polymer and bioceramics and a method for producing the same. In particular, the present invention relates to an osteosynthesis material having improved strength against torsion than before and a manufacturing method thereof.
従来、骨折部位の固定にはステンレスなどの金属や、セラミックスなどからなるピン、スクリュー、プレートなどが骨接合材料として用いられている。しかし、これらの材料は生体内では異物であり、長期間生体内に留置すると金属の腐食や材料の破損という問題点があった。また、これらの材料は生体の骨と比べて剛性が高いことから、長期間埋入することによる持続的刺激により材料周囲の骨が破壊されるなどの問題もあった。このような問題があることから、これらの材料は埋入後一定期間後に再度手術により取り除く必要があり、患者にとっては負担が大きいものとなっていた。 Conventionally, a pin, screw, plate, or the like made of a metal such as stainless steel, ceramics, or the like is used as an osteosynthesis material for fixing a fracture site. However, these materials are foreign substances in the living body, and there are problems such as corrosion of the metal and damage of the material when left in the living body for a long time. In addition, since these materials have higher rigidity than living bones, there have been problems such as destruction of bones around the materials due to continuous stimulation caused by long-term implantation. Because of these problems, these materials have to be removed again by surgery after a certain period of time after implantation, which has been a burden for the patient.
そこで、生体内に埋入後は材料が加水分解されて生体に吸収される、生体内分解吸収性ポリマーを材料とした骨接合材料が開発されている。この生体内分解吸収性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステル、特にポリ−Ｌ−乳酸があげられる。ポリ−Ｌ−乳酸を成形加工することにより、生体の骨に近い剛性を持ち埋入部位周囲の骨組織を破壊することがない骨接合材料を作製できる。また、埋入一定期間後に加水分解によって分解されて、最終的には水と二酸化炭素となって生体外に排出されることから、材料を取り除くための再手術の必要もないという、骨接合材料としては優れた特徴を有している。 Therefore, an osteosynthesis material using a biodegradable absorbable polymer, which is hydrolyzed and absorbed by the living body after being implanted in the living body, has been developed. Examples of the biodegradable absorbable polymer include aliphatic polyesters, particularly poly-L-lactic acid. By molding poly-L-lactic acid, it is possible to produce an osteosynthesis material that has rigidity close to that of living bones and does not destroy bone tissue around the implantation site. In addition, it is decomposed by hydrolysis after a certain period of implantation, and eventually becomes water and carbon dioxide and is discharged out of the living body, so there is no need for re-operation for removing the material. As an excellent feature.
さらに、骨組織との融合や新生骨の促進といった効果を加えるために、ポリ内−Ｌ−乳酸にバイオセラミックスを含有させた骨接合材料の開発が進められている。例えば、ポリ−Ｌ−乳酸を有機溶媒に溶解させてポリ−Ｌ−乳酸溶液とし、この溶液にハイドロキシアパタイトを分散させた後に貧溶媒に滴下し、析出したハイドロキシアパタイト含有ポリ−Ｌ−乳酸材料を作製させる方法がある（例えば、特許文献1参照）。しかしながら、この方法では大量の有機溶媒を使用することとなり製造工程上有機溶媒の処理が問題になるばかりでなく、生体内に埋入する材料への残留有機溶媒も問題となる。 Furthermore, in order to add effects such as fusion with bone tissue and promotion of new bone, the development of osteosynthesis materials containing bioceramics in poly-L-lactic acid has been underway. For example, poly-L-lactic acid is dissolved in an organic solvent to form a poly-L-lactic acid solution, hydroxyapatite is dispersed in this solution, then dropped into the poor solvent, and the precipitated hydroxyapatite-containing poly-L-lactic acid material is obtained. There is a method of manufacturing (see, for example, Patent Document 1). However, in this method, a large amount of organic solvent is used, and not only the processing of the organic solvent becomes a problem in the production process, but also the residual organic solvent in the material to be embedded in the living body becomes a problem.
一般的に、高分子材料とハイドロキシアパタイトのような無機の微粒子を複合化させる場合、微粒子が含まれることによって材料の強度が低下する。一方で強化プラスチックのように、微細な材料を補強材として添加する方法もよく知られているが、この場合には添加する材料と高分子材料との界面接着性を向上させる必要がある。そこで本願出願人らは、ハイドロキシアパタイトの表面をポリ−Ｌ−乳酸でコーティングしてポリ−Ｌ−乳酸との界面接着性を向上させて、溶融混練および静水圧押出延伸をすることにより、ハイドロキシアパタイト含有ポリ−Ｌ−乳酸材料を製造する方法を開発した（特許文献２参照）。 In general, when a polymer material and inorganic fine particles such as hydroxyapatite are combined, the strength of the material is reduced due to the inclusion of the fine particles. On the other hand, a method of adding a fine material as a reinforcing material, such as reinforced plastics, is well known. In this case, it is necessary to improve the interfacial adhesion between the added material and the polymer material. Therefore, the applicants of the present application coated hydroxyapatite with poly-L-lactic acid to improve the interfacial adhesion with poly-L-lactic acid, and melt-kneading and isostatic extrusion stretching to thereby produce hydroxyapatite. A method for producing a poly-L-lactic acid material containing the same was developed (see Patent Document 2).
本方法を用いることにより、ハイドロキシアパタイトを含有させても引っ張り強力や曲げ強力がポリ−Ｌ−乳酸単体と同程度の物性を得られることができるが、事前にハイドロキシアパタイトをコーティングする工程が必要となること、またコーティングするためにはポリ−Ｌ−乳酸を有機溶媒に溶解させる必要があり、有機溶媒が材料中に残留するおそれがあった。 By using this method, even if hydroxyapatite is contained, the tensile strength and bending strength can be obtained with the same physical properties as poly-L-lactic acid alone, but a step of coating hydroxyapatite in advance is required. In addition, it is necessary to dissolve poly-L-lactic acid in an organic solvent for coating, and there is a possibility that the organic solvent may remain in the material.
さらに、かかる方法で得られたハイドロキシアパタイト含有ポリ−Ｌ−乳酸材料は、捻りに対する強度が低く、この材料から得られるボルトが、締結時にねじ切れる可能性がある。
本発明は前述の問題点を鑑み、有機溶媒を用いることなく生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックス微粒子とを溶融混練により複合化させ、生体内分解吸収性ポリマー単体と同程度の物性を有する生体内分解吸収性骨接合材料の製造方法を提供することを目的とする。 In view of the above-mentioned problems, the present invention combines a biodegradable absorbent polymer and bioceramic fine particles by melt-kneading without using an organic solvent, and has a physical property comparable to that of a biodegradable absorbent polymer alone. It is an object of the present invention to provide a method for producing a biodegradable resorbable osteosynthesis material.
本発明の要旨とするところは、生体内分解吸収性ポリマーを溶融して水分率が１重量％以下のバイオセラミックスと混練して混練物を得る工程１と、該混練物を成形し成形物を得る工程２と、該成形物を引っ張り延伸し延伸物を得る工程３と、該延伸物を、該延伸物の長さを規制しながらアニーリングする工程４を含むことを特徴とする骨接合材料の製造方法であることにある。 The gist of the present invention is that the biodegradable polymer is melted and kneaded with bioceramics having a moisture content of 1% by weight or less to obtain a kneaded product, and the kneaded product is molded to obtain a molded product. An osteosynthesis material comprising: a step 2 for obtaining, a step 3 for obtaining a stretched product by pulling and stretching the molded product, and a step 4 for annealing the stretched product while regulating the length of the stretched product. It is a manufacturing method.
前記生体内分解吸収性ポリマーがポリ乳酸であり得る。 The biodegradable absorbable polymer may be polylactic acid.
前記バイオセラミックスは焼成されたハイドロキシアパタイトであり得る。 The bioceramics may be calcined hydroxyapatite.
前記ハイドロキシアパタイトの焼成温度は７００〜９５０℃であり得る。 The baking temperature of the hydroxyapatite may be 700 to 950 ° C.
本発明によると、有機溶媒を用いることなく生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックスとを溶融混練により複合化させて、生体内分解吸収性ポリマー単体と同程度の物性を有する生体内分解吸収性骨接合材料とその製造方法が提供される。 According to the present invention, a biodegradable absorbable bone having a physical property comparable to that of a biodegradable absorbable polymer by combining a biodegradable absorbable polymer and bioceramics by melt kneading without using an organic solvent. A bonding material and a method for manufacturing the same are provided.
本発明は生体内分解吸収性ポリマー中に無機粒子が分散している生体内分解吸収性骨接合材料とその製造方法であって、生体内分解吸収性ポリマーを溶融して水分率が１重量％以下のバイオセラミックスと混練して混練物を得る工程１と、該混練物を成形し成形物を得る工程２と、該成形物を引っ張り延伸し延伸物を得る工程３と、該延伸物を、該延伸物の長さを規制しながらアニーリングする工程４を含む、生体内分解吸収性を有する骨接合材料の製造方法である。 The present invention relates to a biodegradable / absorbable osteosynthesis material in which inorganic particles are dispersed in a biodegradable / absorbable polymer, and a method for producing the same. Step 1 to obtain a kneaded product by kneading with the following bioceramics, Step 2 to obtain a molded product by molding the kneaded product, Step 3 to obtain a stretched product by pulling and stretching the molded product, It is a manufacturing method of the osteosynthesis material which has biodegradability and absorbability including the process 4 which anneals, controlling the length of this extending | stretching material.
本発明者らは鋭意検討の結果、水分率が１重量％以下のバイオセラミックスを用いることにより、生体内分解吸収性ポリマーの分子量低下を抑制しつつ生体内分解吸収性ポリマーをバイオセラミックスと溶融混練することが可能であり、かつ、得られた複合材料を引っ張り延伸することにより得られた骨接合材料が、生体内分解吸収性ポリマー単体からなるものと同程度の物性、特に捻りに対する物性（高破断トルク、高破断捻り角度）を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies, the inventors of the present invention used bioceramics having a moisture content of 1% by weight or less to melt and knead the biodegradable absorbent polymer with bioceramics while suppressing the decrease in the molecular weight of the biodegradable absorbent polymer. The osteosynthesis material obtained by pulling and stretching the obtained composite material has the same physical properties as those made of a biodegradable absorbable polymer alone, particularly the physical properties against twisting (high It has been found that it has a breaking torque and a high breaking torsion angle), and the present invention has been completed.
バイオセラミックスの水分率が１重量％を超えて大きくなると、捻りに対する物性が低下して、ボルトなど耐捻りトルク性の必要な用途で支障をきたす。 When the moisture content of bioceramics exceeds 1% by weight, the physical properties against torsion are reduced, which hinders applications that require torsional torque resistance such as bolts.
前記の生体内分解吸収性ポリマーとしては、生体内において加水分解されて最終的に水と二酸化炭素として対外に排出される性質を有するものであれば特に限定されないが、脂肪族ポリエステル、特にポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の共重合体、ポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸とをブレンドすることにより形成されるステレオコンプレックス、Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｌ−乳酸とカプロラクトンの共重合体などが適している。特にポリ−Ｌ−乳酸あるいはＬ−乳酸を主体とする共重合体、さらにはＬ−乳酸とＤ−乳酸との共重合体、あるいはポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸とのブレンドによるステレオコンプレックスを用いることが、骨接合材料としての強度ならびに強度保持性に優れていることから望ましい。これらの生体内分解吸収性高分子は単独で用いてもよく、２種類以上を用いても良い。 The biodegradable and absorbable polymer is not particularly limited as long as it has a property of being hydrolyzed in vivo and finally discharged to the outside as water and carbon dioxide. It is formed by blending L-lactic acid, poly-D-lactic acid, poly-D, L-lactic acid, a copolymer of L-lactic acid and D-lactic acid, and poly-L-lactic acid and poly-D-lactic acid. A stereo complex, a copolymer of L-lactic acid and glycolic acid, a copolymer of L-lactic acid and caprolactone, and the like are suitable. In particular, a poly-L-lactic acid or a copolymer mainly composed of L-lactic acid, a copolymer of L-lactic acid and D-lactic acid, or a blend of poly-L-lactic acid and poly-D-lactic acid. The use of a complex is desirable because of its excellent strength and strength retention as an osteosynthesis material. These biodegradable and absorbable polymers may be used alone or in combination of two or more.
前記の生体内分解吸収性ポリマーの分子量は特に限定されるものではないが、製造工程において分子量低下することを考えると、原料としての高分子材料としてはＧＰＣ法による重量平均分子量が１５万以上であることが好ましい。特に、加工性や骨接合材料としての物性を考えると重量平均分子量が２０万〜５０万程度のものが好ましい。 The molecular weight of the biodegradable absorbent polymer is not particularly limited, but considering that the molecular weight decreases in the production process, the polymer material as a raw material has a weight average molecular weight of 150,000 or more by the GPC method. Preferably there is. In particular, in view of processability and physical properties as an osteosynthesis material, those having a weight average molecular weight of about 200,000 to 500,000 are preferable.
前記のバイオセラミックスとしては、例えばハイドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、バイオガラスなどが挙げられる。この中でも、単体でも医療材料として用いられており、骨伝導性や骨新生能に優れたハイドロキシアパタイトを用いることがさらに好ましい。これらのバイオセラミックスは単独で用いてもよく、また２種類以上を併用してもよい。 Examples of the bioceramics include hydroxyapatite, calcium phosphate, and bioglass. Among these, a single substance is used as a medical material, and it is more preferable to use hydroxyapatite excellent in osteoconductivity and osteogenic ability. These bioceramics may be used alone or in combination of two or more.
前記のバイオセラミックスとしてハイドロキシアパタイトを用いる場合には、７５０℃以上の温度で焼成したものを用いることが好ましい。未焼成のハイドロキシアパタイトには水分が４〜８重量％含まれており、本願発明のように溶融して生体内分解吸収性ポリマーと混合する場合には、水分によって生体内分解吸収性ポリマーが加水分解されて分子量の低下を引き起こし、その結果として材料の物性が低下するからである。ハイドロキシアパタイトに含まれる水分を除去するためには、７５０℃以上の高温で焼成する必要があり、十分に水分を除去したハイドロキシアパタイトを用いることにより本願発明の目的を達成することが可能になる。焼成により、ハイドロキシアパタイトの水分率は１重量％以下にすることができる。 When hydroxyapatite is used as the bioceramic, it is preferable to use one that is fired at a temperature of 750 ° C. or higher. The uncalcined hydroxyapatite contains 4 to 8% by weight of water, and when it is melted and mixed with the biodegradable absorbent polymer as in the present invention, the biodegradable absorbent polymer is hydrolyzed by the moisture. This is because it is decomposed to lower the molecular weight, and as a result, the physical properties of the material are lowered. In order to remove the water contained in hydroxyapatite, it is necessary to perform baking at a high temperature of 750 ° C. or higher. By using hydroxyapatite from which water has been sufficiently removed, the object of the present invention can be achieved. By baking, the moisture content of hydroxyapatite can be reduced to 1% by weight or less.
なお、焼成したハイドロキシアパタイトであっても、長時間大気中に放置することによって水分率は増加するので、焼成後使用直前まで密封して保管されることが好ましい。 Even if calcined hydroxyapatite is left in the atmosphere for a long time, the moisture content increases. Therefore, it is preferable to seal and store the calcined hydroxyapatite until just before use.
また、７５０〜９５０℃で焼成したものは脆いので、生体内分解吸収性ポリマーとの溶融混練の際の剪断力によりハイドロキシアパタイト粒子が容易に破壊されてさらに微粒化するので均一な混合状態を得ることができる。また、引っ張り延伸工程での剪断力に対しても抵抗が少なく、高強度の材料を得ることができる。 In addition, since those fired at 750 to 950 ° C. are brittle, the hydroxyapatite particles are easily broken and further atomized by the shearing force during melt kneading with the biodegradable absorbent polymer, so that a uniform mixed state is obtained. be able to. In addition, a high-strength material can be obtained with little resistance to the shearing force in the stretching process.
また、前記のバイオセラミックスとしてハイドロキシアパタイトを用いる場合には、９５０℃以下の温度で焼成したものを用いることがさらに好ましい。焼成温度が９５０℃をこえて高くなるとハイドロキシアパタイトの硬度が高くなり、生体内分解吸収性ポリマーとの溶融混練の際の剪断力によりハイドロキシアパタイト粒子が容易に破壊されず均一な混合状態を得るうえでは９５０℃以下の温度での焼成が好ましい。 In addition, when hydroxyapatite is used as the bioceramic, it is more preferable to use one fired at a temperature of 950 ° C. or lower. When the firing temperature is higher than 950 ° C., the hardness of hydroxyapatite increases, and the hydroxyapatite particles are not easily destroyed by the shearing force during melt-kneading with the biodegradable absorbent polymer to obtain a uniform mixed state. Then, firing at a temperature of 950 ° C. or lower is preferable.
さらに、ハイドロキシアパタイトの硬度が高いことにより、延伸工程でハイドロキシアパタイト粒子の周辺でボイドの発生が懸念され、高強度の材料を得るうえでは、９５０℃以下の温度での焼成が好ましい。 Furthermore, due to the high hardness of hydroxyapatite, there is concern about the generation of voids around the hydroxyapatite particles in the stretching process, and firing at a temperature of 950 ° C. or lower is preferable for obtaining a high-strength material.
前記のバイオセラミックスの形状としては特に限定されることはなく、例えば球状、棒状、板状、繊維状などが挙げられる。バイオセラミックスの粒子径としては特に限定されるものではないが、粒子径が小さいほど生体内分解吸収性高分子中に均一に分散させることができ、また、ハイドロキシアパタイトの場合は微粒子と生体内分解吸収性高分子との接着性が向上することから、混合した材料の物性が向上する。用いられるバイオセラミックス微粒子の粒子径は３０μｍ以下であることが好ましい。 The shape of the bioceramic is not particularly limited, and examples thereof include a spherical shape, a rod shape, a plate shape, and a fiber shape. The particle size of the bioceramics is not particularly limited, but the smaller the particle size, the more uniformly it can be dispersed in the biodegradable and absorbable polymer. Since the adhesion with the absorbent polymer is improved, the physical properties of the mixed material are improved. The particle size of the bioceramic fine particles used is preferably 30 μm or less.
本発明の骨接合材料の製造方法における前述混練の方法としては特に限定されないが、例えばホモミキサー、ニーダー、三本ロール等の混合機を用いる方法や、二軸押出機等で混合する方法等、従来公知の方法を用いることができる。 The method of kneading in the method for producing an osteosynthesis material of the present invention is not particularly limited, for example, a method using a mixer such as a homomixer, a kneader, or a three roll, a method of mixing with a twin screw extruder, etc. Conventionally known methods can be used.
前記生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックスとの配合比率としては特に限定されるものではないが、複合材全体に対するバイオセラミックスの配合量は１０〜５０重量％であることが好ましい。バイオセラミックスの配合比率が１０重量％未満であると骨伝導や骨新生等のバイオセラミックスに起因する効果が得られず、一方で配合比率が５０重量％を超えると得られた複合材の機械的物性が低下することがある。複合材全体に対するバイオセラミックスの配合量は２０〜４０重量％であることがさらに好ましい。特に、３０重量％以上であると、複合材料のＸ線造影性に優れ骨接合材料としては望ましい性質が得られる。 The blending ratio of the biodegradable and absorbable polymer and the bioceramic is not particularly limited, but the blending amount of the bioceramic with respect to the entire composite material is preferably 10 to 50% by weight. If the blending ratio of the bioceramics is less than 10% by weight, the effects caused by the bioceramics such as bone conduction and osteogenesis cannot be obtained. On the other hand, if the blending ratio exceeds 50% by weight, the resulting composite material is mechanical. Physical properties may deteriorate. The blending amount of bioceramics with respect to the entire composite material is more preferably 20 to 40% by weight. In particular, when the content is 30% by weight or more, the composite material has excellent X-ray contrast properties and desirable properties as an osteosynthesis material can be obtained.
本発明の骨接合材料の製造方法においては、［工程１］の溶融混練の方法としては特に限定されるものではなく、例えば溶融押出機を用いる公知の方法が挙げられる。
なお、［工程１］と［工程２］は連続して行われるものであってもよい。例えば、［工程１］の混練装置にダイスをとりつけ、混練した混合物を押出すことによって成形体を調製することも可能である。
In the method for producing an osteosynthesis material of the present invention, the method of melt kneading in [Step 1] is not particularly limited, and examples thereof include a known method using a melt extruder.
[Step 1] and [Step 2] may be performed continuously. For example, it is possible to prepare a molded body by attaching a die to the kneading apparatus in [Step 1] and extruding the kneaded mixture.
本発明の骨接合材料の製造方法においては、［工程２］で得られた成形体を、生体内分解吸収性ポリマーのガラス転移点に近い温度あるいはガラス転移点以上の温度で、かつ融点以下の温度で引っ張り延伸する［工程３］を行う。この延伸を行うことにより、分子が長軸方向に配向した材料となり、骨接合材料として望まれる強度及び剛性を得ることができる。 In the method for producing an osteosynthesis material of the present invention, the molded product obtained in [Step 2] is at a temperature close to the glass transition point of the biodegradable absorbable polymer or at a temperature equal to or higher than the glass transition point and below the melting point. [Step 3] is performed by stretching at a temperature. By performing this stretching, the material becomes a material in which molecules are oriented in the major axis direction, and the strength and rigidity desired as an osteosynthesis material can be obtained.
前記［工程３］の一例としては、図１に示すような延伸装置１０が用いられる。延伸装置１０は［工程２］で得られた成形体１２を連続的に送り出す送出部１４、成形体１２を連続的に引き取る引取部１６、延伸される部分を加熱する加熱部１８から構成される。なお、［工程２］と［工程３］を連続的に行うことも可能であり、この場合には［工程２］で調製された成形体が送出部に連続的に供給される。
As an example of the [Step 3], a stretching
［工程３］において、引っ張り延伸に代えて、特開２００４−３５１１３７号公報に記載されているような静水圧延伸を行った場合は、捻りに対して脆くなり、大きな耐捻り力が要求されるボルト等の用途には不適である。 In [Step 3], when hydrostatic stretching as described in JP-A-2004-351137 is performed instead of tensile stretching, it becomes brittle with respect to twisting, and a large twisting resistance is required. It is not suitable for applications such as bolts.
［工程２］により調製された成形体１２が送出部１４に供給され、加熱部１８に送り出され、次いで引取部１６に引き取られて延伸物１９として排出される。送出部１４の送り出し速度Ｖ１と引取部１６の引き取り速度Ｖ２との速度比によって、加熱部１８において［工程２］で調製された成形体が延伸される。延伸倍率は特に限定されるものではないが、１．５〜６倍が好ましい。送出部、引取部はどのようなものであってもよいが、成形体を確実に把持するためには、図１に示す送出部１４、引取部１６のようなベルトプレスタイプのようなものであることが好ましい。加熱部１８は延伸域を加熱するものであればよいが、熱板、熱風、熱線などによる加熱が挙げられる。加熱槽を通過させる方式であってもよい。
The molded
［工程３］における延伸は、前述のごとく工程２から連続的に行われるものであってもよく、図２に示すようなバッチ式延伸装置を用いてバッチ式に行われるものであってもよい。バッチ式延伸装置２０は、延伸槽２２を間にして固定された把持部２４により成形体１２の一端を把持し、他端を移動可能な把持部に把持し、所定速度で成形体を延伸する装置である。
Stretching in [Step 3] may be performed continuously from Step 2 as described above, or may be performed batchwise using a batch-type stretching apparatus as shown in FIG. . The batch
［工程３］における延伸槽の成形体の加熱方法は特に限定されるものではないが、例えば液体熱媒体を用いた槽であってもよいし、加熱した熱風を送り込むような槽であってもよい。 The method for heating the formed body of the stretching tank in [Step 3] is not particularly limited. For example, it may be a tank using a liquid heat medium, or a tank that feeds heated hot air. Good.
［工程３］において得られた延伸体は分子が十分に結晶化していないために、経時変化、特に熱による長軸方向の収縮変形が起こりやすい。このような変形を抑制するためには、延伸後の材料を規制した状態で、生体内分解吸収性高分子の結晶化温度付近の温度で加熱処理（アニーリング処理）する［工程４］を行って、分子を結晶化させるとともに変形を抑制する必要がある。このような処理方法としては、材料の長さを規制した状態で加熱することができれば特に限定されるものではないが、例えば［工程３］に示したような装置の送出部と引取部の速度をほぼ同速として連続的に処理することもできる。また、延伸した材料を一定長さとし、両端を固定して、バッチで加熱処理を行う方法もある。あるいは延伸した材料を加熱して例えば１〜５０％収縮させた状態で両端を固定して、加熱処理を行ってもよい。 In the stretched product obtained in [Step 3], the molecules are not sufficiently crystallized, and therefore, change with time, particularly contraction deformation in the major axis direction due to heat easily occurs. In order to suppress such deformation, heat treatment (annealing treatment) is performed at a temperature in the vicinity of the crystallization temperature of the biodegradable absorbent polymer in a state where the stretched material is regulated [Step 4]. It is necessary to crystallize the molecules and suppress deformation. Such a treatment method is not particularly limited as long as it can be heated in a state in which the length of the material is regulated. For example, the speed of the sending unit and the take-up unit of the apparatus as shown in [Step 3] Can be continuously processed at substantially the same speed. There is also a method in which the stretched material is made to have a certain length, both ends are fixed, and heat treatment is performed in a batch. Alternatively, heat treatment may be performed by fixing the both ends in a state where the stretched material is heated and contracted by 1 to 50%, for example.
本発明の骨接合材料の製造方法によれば、生体内分解吸収性高分子とバイオセラミックスとの複合材料であっても、生体内分解吸収性高分子単体からなる場合と同等の機械的特性、特に捻りに対する強度が同等である骨接合材料を得ることができる。 According to the method for producing an osteosynthesis material of the present invention, even if it is a composite material of biodegradable absorbable polymer and bioceramics, mechanical properties equivalent to the case of consisting of a biodegradable absorbable polymer alone, In particular, an osteosynthesis material having the same strength against twisting can be obtained.
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited only to these examples.
（実施例１）
平均粒子径が５μｍのハイドロキシアパタイト微粒子（８００℃焼成；水分率０．３９％）と、ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２５万）とを、ハイドロキシアパタイト微粒子の配合比が３０重量％となるように二軸混練装置に投入し、２１０℃の温度で混練して押出した後にカッターで細切してペレットを調製した（工程１）。
得られたペレットを一軸溶融押出機に入れ、１９０℃の温度で押出して直径 ９ｍｍの丸棒状の成形体を得た（工程２）。なお、ハイドロキシアパタイト微粒子の水分率は、熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ；ＴＧとは雰囲気温度の上昇（下降）によるサンプルの重量変化を、時間（温度）に対して記録したものをTG曲線とすること、ＤＴＡとはサンプルホルダーに設けられた熱電対の起電力により、リファレンスとサンプルとの温度差を検出し、DTA曲線とすること）を用いて、窒素気流下、１０℃／分の割合で温度を上昇させて測定したものを意味する。
Example 1
Hydroxyapatite fine particles having an average particle size of 5 μm (calcined at 800 ° C .; moisture content 0.39%) and poly-L-lactic acid (weight average molecular weight 250,000), and the mixing ratio of hydroxyapatite fine particles is 30% by weight. Thus, the mixture was put into a biaxial kneader, kneaded at a temperature of 210 ° C., extruded, and then chopped with a cutter to prepare pellets (step 1).
The obtained pellets were put into a uniaxial melt extruder and extruded at a temperature of 190 ° C. to obtain a round bar shaped product having a diameter of 9 mm (step 2). The moisture content of the hydroxyapatite fine particles is a thermal analyzer (TG / DTA; TG is the TG curve obtained by recording the change in the weight of the sample due to the increase (decrease) in the ambient temperature with respect to time (temperature). DTA is to detect the temperature difference between the reference and the sample by the electromotive force of the thermocouple provided in the sample holder, and make it a DTA curve) under a nitrogen stream at a rate of 10 ° C / min. Means measured at elevated temperature.
工程２で得られた成形体を長さ１５００ｍｍにカットした。延伸槽を間にして、一端をベルトプレス部に成形体を把持し、他端をもう一方のベルトプレス部に把持した。温度は６５℃とし、グリセリンを熱媒体とした延伸加熱槽を用いた。予熱として成形体を延伸槽に１０分間浸漬させた後に、他端のベルトプレス部を１５０ｍｍ／分の速度で動かすことによって延伸した（工程３）。延伸倍率は２．５倍とした。 The molded body obtained in step 2 was cut to a length of 1500 mm. With the stretching tank in between, one end was gripped by the belt press part and the other end was gripped by the other belt press part. The temperature was 65 ° C., and an extension heating tank using glycerin as a heat medium was used. As the preheating, the molded body was immersed in a stretching tank for 10 minutes, and then stretched by moving the belt press part at the other end at a speed of 150 mm / min (step 3). The draw ratio was 2.5 times.
工程３により得られた延伸体を長さ２６０ｍｍにカットし、固定装置に把持した。延伸体を把持した状態で固定装置を１２０℃の熱風槽に４５分間入れて処理し、その後固定装置を取り出して延伸体を固定した状態で放冷してアニーリング処理を行った（工程４）。得られた材料を径３ｍｍの丸棒状に切削加工し、長さ５ｍｍにカットして捻り物性試験用試験片として用いた。 The stretched body obtained in step 3 was cut into a length of 260 mm and held by a fixing device. With the stretched body held, the fixing device was placed in a 120 ° C. hot air bath for 45 minutes for processing, and then the fixing device was taken out and allowed to cool in the state where the stretched body was fixed (step 4). The obtained material was cut into a round bar shape with a diameter of 3 mm, cut to a length of 5 mm, and used as a test piece for a twist physical property test.
（実施例２）
ハイドロキシアパタイト微粒子の水分率が０．７０％であることを除いて、実施例１と同じ条件で作製した試験片を捻り物性試験に用いた。
(Example 2)
A test piece produced under the same conditions as in Example 1 was used for the twist physical property test except that the moisture content of the hydroxyapatite fine particles was 0.70%.
（比較例１）
ハイドロキシアパタイト微粒子の水分率が５．８６％であることを除いて、実施例１と同じ条件で作製した試験片を捻り物性試験に用いた。
(Comparative Example 1)
A test piece produced under the same conditions as in Example 1 was used for the twist physical property test except that the moisture content of the hydroxyapatite fine particles was 5.86%.
（比較例２）
実施例２で用いたハイドロキシアパタイト微粒子と、ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２ ５万）とを、ハイドロキシアパタイト微粒子の配合比が３ ０ 重量％となるように二軸延伸押出装置に投入し、１８０℃の温度で混練して押出したのちにカッターで細切してペレットを調製した。得られたペレットを２００℃の加熱下で一軸押出機に入れ、押出して２０ｍｍの円柱状の成形物を得た。得られた成形物を一旦冷却した後、静水圧押出装置を用いて、温度１４０
℃、押し出し速度０．２ｍｍ／ｍｉｎの条件で押し出し、押し出し倍率が２．５倍のピンを作製し、捻り物性試験に用いた。
(Comparative Example 2)
The hydroxyapatite fine particles used in Example 2 and poly-L-lactic acid (weight average molecular weight 250,000) were charged into a biaxial stretching extruder so that the mixing ratio of the hydroxyapatite fine particles was 30% by weight. After being kneaded and extruded at a temperature of 180 ° C., pellets were prepared by chopping with a cutter. The obtained pellets were placed in a single screw extruder under heating at 200 ° C. and extruded to obtain a 20 mm cylindrical molded product. After the obtained molded product is once cooled, the temperature is 140 using an isostatic extrusion apparatus.
Extrusion was performed at a temperature of 0 ° C. and an extrusion speed of 0.2 mm / min, and a pin having an extrusion magnification of 2.5 times was prepared and used for a twist physical property test.
（実験例１）
ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２５万）を一軸押出装置に投入し、融点以上の温度で押出してロッド状の成形体を調製した。得られたロッド状の成形体を、静水圧押出法により押出し、延伸倍率２．５倍の径５ｍｍの延伸丸棒を作製した。得られた延伸丸棒を径３ｍｍの丸棒状に切削加工し、長さ５ｍｍにカットして捻り物性試験用試験片として用いた。
(Experimental example 1)
Poly-L-lactic acid (weight average molecular weight 250,000) was put into a single screw extruder and extruded at a temperature equal to or higher than the melting point to prepare a rod-shaped molded body. The obtained rod-shaped molded body was extruded by an isostatic pressing method to produce a stretched round bar having a diameter of 5 mm and a stretch ratio of 2.5. The obtained stretched round bar was cut into a round bar shape with a diameter of 3 mm, cut to a length of 5 mm, and used as a test piece for testing the twisted physical properties.
（評価）
捻り物性試験は、試験片の一端を三爪チャックで固定し、同様に試験片の他端を三爪チャックで固定して試験片がねじ切れるまで回転速度は１ｒｐｍで回転させて、トルクをＵゲージを内蔵するトルク測定器で測定することにより、回転角−トルクのチャートを得て、破断角度と破断時の最大トルクを求めた。なお測定はｎ＝３で行い、その平均値を求めた。
結果を表１に示した。
(Evaluation)
In the torsional property test, one end of the test piece is fixed with a three-claw chuck, and similarly, the other end of the test piece is fixed with a three-claw chuck, and the rotation speed is 1 rpm until the test piece is twisted. By measuring with a torque measuring instrument incorporating a gauge, a rotation angle-torque chart was obtained, and the breaking angle and the maximum torque at breaking were obtained. The measurement was performed at n = 3, and the average value was obtained.
The results are shown in Table 1.
実施例１、２は、破断最大トルク（Ｎ・ｃｍ）、破断角度とも高く、捻り物性が実験例１の生体内分解吸収性ポリマーを用いた延伸物なみのレベルであるのに対して、比較例１は破断最大トルク（Ｎ・ｃｍ）、破断角度とも低いレベルであった。比較例２は破断最大トルク（Ｎ・ｃｍ）が高いが、破断角度が低く、脆い捻り物性を有する。 In Examples 1 and 2, the maximum breaking torque (N · cm) and the breaking angle are both high, and the twisted physical properties are comparable to those of the stretched material using the biodegradable absorbent polymer of Experimental Example 1, whereas In Example 1, the maximum breaking torque (N · cm) and the breaking angle were low. Comparative Example 2 has a high maximum breaking torque (N · cm), but has a low breaking angle and brittle torsional properties.
１０：延伸装置
１２：成形体
１４：送出部
１６：引取部
１８：加熱部
２０：バッチ式延伸装置
２２：延伸槽
２４：把持部
10: Stretching device 12: Molded body 14: Delivery unit 16: Take-up unit 18: Heating unit 20: Batch type stretching device 22: Stretching tank 24: Gripping unit
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008086035A JP5188857B2 (en) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Method for producing osteosynthesis material |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008086035A JP5188857B2 (en) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Method for producing osteosynthesis material |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009233257A JP2009233257A (en) | 2009-10-15 |
| JP5188857B2 true JP5188857B2 (en) | 2013-04-24 |
Family
ID=41247950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008086035A Active JP5188857B2 (en) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Method for producing osteosynthesis material |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5188857B2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5379653B2 (en) * | 2009-11-05 | 2013-12-25 | グンゼ株式会社 | Resin rod stretching method |
| JP5452308B2 (en) * | 2010-03-24 | 2014-03-26 | グンゼ株式会社 | Method and apparatus for producing stretched polymer molded body |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2619760B2 (en) * | 1991-12-25 | 1997-06-11 | グンゼ株式会社 | Bone treatment device and method for producing the same |
| JP3817966B2 (en) * | 1999-04-28 | 2006-09-06 | グンゼ株式会社 | Medical material having high shear strength and manufacturing method |
| JP4529005B2 (en) * | 1999-08-17 | 2010-08-25 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | Biomaterial |
| JP2002253665A (en) * | 2001-02-28 | 2002-09-10 | Takiron Co Ltd | Screw for fixing artificial hip joint |
| WO2006022018A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Gunze Limited | Process for producing bone treatment implement and bone treatment implement |
| JP4905759B2 (en) * | 2005-05-25 | 2012-03-28 | グンゼ株式会社 | Bone treatment molded body and method for producing the same |
| JP4916159B2 (en) * | 2005-11-09 | 2012-04-11 | 国立大学法人東北大学 | Biological duct stent |
-
2008
- 2008-03-28 JP JP2008086035A patent/JP5188857B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009233257A (en) | 2009-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cheung et al. | A potential material for tissue engineering: Silkworm silk/PLA biocomposite | |
| Cheung et al. | Biodegradation of a silkworm silk/PLA composite | |
| JP2619760B2 (en) | Bone treatment device and method for producing the same | |
| JP3043778B2 (en) | Decomposition-absorbent molded article and method for producing the molded article | |
| Ho et al. | Characteristics of a silk fibre reinforced biodegradable plastic | |
| JP3779327B2 (en) | Degradable material under tissue conditions and method for producing the same | |
| US8507614B2 (en) | Multiphasic absorbable compositions of segmented l-lactide copolymers | |
| JP7387655B2 (en) | Biodegradable polymer blends for manufacturing medical devices | |
| Takayama et al. | Mechanical properties of bio-absorbable PLA/PGA fiber-reinforced composites | |
| JP2587664B2 (en) | Biodegradable and absorbable surgical materials | |
| JP5188857B2 (en) | Method for producing osteosynthesis material | |
| WO2021175216A1 (en) | High-strength absorbable composite active internal fixation device and preparation method therefor | |
| Kiani et al. | High cycle fatigue behavior and thermal properties of PLA/PCL blends produced by fused deposition modeling | |
| JP4543271B2 (en) | Lactide-containing polymers and medical materials | |
| JP4905759B2 (en) | Bone treatment molded body and method for producing the same | |
| WO2007110611A1 (en) | Composite material | |
| JP5218951B2 (en) | High strength and high modulus biodegradable bone anchoring material | |
| JPH06142182A (en) | Internal fixing material for joining bone | |
| JP2912923B2 (en) | Biodegradable and absorbable surgical material and method for producing the same | |
| WO2006022018A1 (en) | Process for producing bone treatment implement and bone treatment implement | |
| JP2014108296A (en) | Biodegradable and absorbent fiber-reinforced composite material and method for producing the same | |
| Pielichowska | Preparation of polyoxymethylene/hydroxyapatite nanocomposites by melt processing | |
| JP2012081280A (en) | Molding for bone treatment | |
| JP2005066354A (en) | Composite osteosynthesis material | |
| JP2009240413A (en) | Bone connecting material |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121225 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130123 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160201 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5188857 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |