JP4529005B2 - Biological material - Google Patents

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【0001】 [0001]
【発明の属する技術分野】 BACKGROUND OF THE INVENTION
本発明は、りん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料に関し、特に生体内に於いて硬組織及び軟組織の再建に適用され、しかも組織形成に伴って、漸次分解吸収される優れた生体用材料に関する。 The present invention relates to a biomaterial comprising calcium phosphate and the lactic / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer, is applied to the reconstruction of hard tissue and soft tissue, particularly at in vivo, yet with the tissue formation Te relates excellent biomaterials which are gradually resorbed.
【0002】 [0002]
【従来の技術】 BACKGROUND OF THE INVENTION
骨組織、軟骨組織のような硬組織及び上皮組織、結合組織、神経組織のような軟組織の外傷、炎症、腫瘍、摘出あるいは再建美容術などにより生じた生体内の欠損部は、従来より種々の方法により補綴され機能回復が行われており、それらに用いられる材料も数多く研究されてきた。 Bone tissue, hard tissue and epithelial tissue, such as cartilage tissue, connective tissue, soft tissue, such as neural tissue trauma, inflammation, tumors, defects in vivo caused by such removal or reconstruction cosmetic surgery, various conventionally the method has been performed is prosthesis functional recovery by, the material has also been many studies for use in them.
【0003】 [0003]
生体内の骨欠損部を補綴する場合、従来より同種骨移植、異種骨移植よりも、移植床への生着性が良くウイルス、プリオン等の感染あるいは免疫上の問題の少ない自家骨移植が行われてきた。 If you prosthetic bone defect in vivo, conventionally allogeneic bone transplantation, than heterologous bone graft, engraftment has good virus to graft bed, infection or fewer autologous bone transplantation row of problems on immunity such as prion It has been cracking. しかし、自家骨移植では採取可能な量に限界があり、しかも移植骨獲得のための新たな手術創形成による感染への危険性、患者の苦病の長期化等の問題があった。 However, there is a limit to the amount that can be collected in autologous bone transplantation, yet the risk to infection by a new surgical wounds formation for bone graft acquisition, there is a prolonged problems such as the patient's bitter disease.
【0004】 [0004]
自家骨移植に代わる方法として、ステンレス、チタン合金等の金属材料を人工生体材料として用いる方法があり、生体材料の目覚ましい発展と材料入手の容易さからこれらが使用されてきた。 As an alternative to autogenous bone transplantation, stainless, there is a method using a metal material such as titanium alloy as artificial biomaterials, it has been used for ease of remarkable development and materials available biomaterials.
しかし、これらの人工生体材料は、生体組織より物理的、機械的強度が大きくなり過ぎることと、腐食による含有金属の生体に対する毒性があり、また生体親和性も劣っていた。 However, these artificial biomaterials, physically from a living body tissue, and the mechanical strength becomes too large, there is toxicity to the living body containing metal due to corrosion, also was inferior biocompatibility.
そこで生体親和性を改良する方法として、金属材料表面にヒドロキシアパタイト等の生体親和性材料による表面処理を施し、周囲組織との親和性を改良する方法も行われているが未だ充分なものではない。 So as a method of improving the biocompatibility, surface-treated with a biocompatible material such as hydroxyapatite to the metal surface, but have been made how to improve the affinity with the surrounding tissue not as yet sufficient .
【0005】 [0005]
一方、生体親和性材料として、生体内分解性脂肪族ポリエステルである乳酸、グリコール酸、トリメチレンカーボネートあるいはε−カプロラクトン等のラクトン類のポリマー及びその共重合体も修復材料として検討され、また、特開平9−132638号記載のようなポリ乳酸とポリε−カプロラクトンとポリグリコール酸とのブロック共重合体も検討されている。 On the other hand, as the biocompatible material, lactic acid is a biodegradable aliphatic polyester, glycolic acid, also polymers and copolymers of lactones such as trimethylene carbonate or ε- caprolactone examined as repair material, also, Japanese block copolymer of polylactic acid and ε- caprolactone and polyglycolic acid, such as No. 9-132638 No. described has been studied. しかし、これらの材料は、生体内に於ける分解時に機械的強度が低下して疲労劣化を生じたり、骨伝導は阻害しないものの骨誘導性に関しての作用は殆ど示さない。 However, these materials may give rise to fatigue mechanical strength when in decomposition in a living body is reduced, the action of the respect osteoinductive it does not inhibit the bone conduction hardly shown.
【0006】 [0006]
一方、アルミナ、バイオグラス、A−W結晶化ガラス、ヒドロキシアパタイト等のバイオセラミックスは生体親和性が高く、人工骨、歯科用インプラントなどの材料として利用され、生体内に於いて表面に新生骨の形成が認められ、補填機能と骨組織との接着性に優れている。 On the other hand, alumina, bioglass, A-W crystallized glass, bioceramics etc. hydroxyapatite has high biocompatibility, artificial bones, is used as a material such as a dental implant, the new bone on the surface In vivo formation was observed, has excellent adhesion between the compensation function and bone tissue.
しかし、これらの材料は生体内において非吸収性の材料であるため、形成された骨組織内に残存し新生骨の成長に影響を与え、骨の強度が低下するという問題がある。 However, these materials for a non-absorbing material in the body, remaining in the formed in bone tissue affect the growth of new bone, there is a problem that the strength of the bone is reduced. りん酸三カルシウムは生体内吸収性材料であり、骨欠損部に使用すると材料表面から吸収、また崩壊して新生骨に置換するが、骨と比較して機械的強度が小さく、体重等の負荷のかかる部位への使用は制限される。 Tricalcium phosphate is bioabsorbable material, absorbent material surface when used in bone defects, also will be replaced disintegrate the new bone, small mechanical strength in comparison with the bone, the load of the body weight and the like use of the consuming site is limited.
また、りん酸三カルシウムは顆粒状であるため骨移植材の形態付与性及びその維持安定性に乏しく、複雑で広範囲な欠損に対しては充填操作が困難となったり、顆粒の流出に伴う治癒の遅延等の問題が残る。 Also, tricalcium phosphate is poor in the form imparting property and maintain stability of the bone graft material for a granular, or becomes difficult filling operation for complex and extensive defects, healing due to outflow of granules remain such as delay of the problem.
【0007】 [0007]
これらの問題を解決する方法として、バイオセラミックスとポリマーとを複合化した材料も数多く研究さている。 As a method for solving these problems have been many research composite materials and bioceramics and polymers. 米国特許第4347234号には、バイオセラミックスとコラーゲンとの複合体が提案されている。 No. 4347234, a complex with bioceramics and collagen has been proposed. しかし、このようなコラーゲンを用いると、コラーゲンが天然由来の材料であるため、その分子量、アミノ酸組成、量、保水量等が一定せず、また、抗原性を有するテロペプタイド部分の完全な除去が困難であることから、生体内に於いて異物反応を起こし、異物巨細胞や他の食細胞等が活性化されるため骨誘導は発現されない。 However, the use of such a collagen, because collagen is a material of natural origin, its molecular weight, amino acid composition, the amount, without water retention capacity, etc. are constant, also the complete removal of telopeptide moiety having antigenicity since it is difficult, causing a foreign body reaction in vivo, bone induction for foreign body giant cells and other phagocytic cells such as are activated is not expressed.
【0008】 [0008]
コラーゲンに代えて、免疫学的に問題のないポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルとヒドロキシアパタイト等とを複合化した材料も数多く提案されている。 Instead of the collagen, it has been proposed also composite materials of an aliphatic polyester and hydroxyapatite in polylactic acid no problem in immunological. 特開平10−324641号公報には重合触媒を失活処理したジオールとジカルボン酸を構成単位に有する乳酸系ポリエステルとりん酸カルシウムからなる吸収性遮断膜が開示されている。 The JP-A-10-324641 absorbent blocking film composed of lactic acid-based polyester with calcium phosphate having a diol and a dicarboxylic acid that deactivation treatment of the polymerization catalyst to the configuration unit is disclosed. また、米国特許第4595713号にはε−カプロラクトンが主要量を占める乳酸−ε−カプロラクトン共重合体とβ−りん酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト等の骨形成物質からなる複合体が開示されている。 Also, U.S. Pat the No. 4595713 ε- caprolactone lactic -ε- caprolactone copolymer and β- calcium phosphate occupying the major amount of the complex consisting of osteogenic substance such as hydroxyapatite have been disclosed. 前者は、生体内吸収性であり骨誘導性を有するが、乳酸セグメントとその他の成分がブロック化しているため、りん酸カルシウムの性状が現れ形態の付与と維持安定性が小さい。 The former has the be osteoinductive in vivo absorbable, since acid segment and the other components are blocked, the stability is small and maintenance grant forms appear properties of calcium phosphate. 後者に関しては、適用する組織に対する機械的強度は低く、材料の分解速度が遅いため骨形成が抑制される。 Regarding the latter, the mechanical strength to the tissue to be applied is low, bone formation for decomposition rate of the material is low is suppressed. 何れの材料もβ−りん酸カルシウムの有する生体内での骨形成量が少ないという問題が解決されていない。 It has not been solved a problem that a small amount of bone formation in vivo with the any of the materials also β- calcium phosphate.
【0009】 [0009]
また、特開平6−298639号には乳酸−グリコール酸共重合体と抗生物質との複合体にβ−りん酸三カルシウムが分散する徐放性材料が開示されている。 Further, lactic acid in JP-A-6-298639 - sustained release material β- that tricalcium phosphate to a complex of glycolic acid copolymer and antibiotic is dispersed is disclosed. 同様に、血管、末梢神経等の軟組織の再建に関する多くの研究はあるものの、十分な材料は得られておらず、従って生体適合性に優れ、組織が再生するまでの期間、強度を維持し、移植後から分解吸収される、組織の代謝に近い材料が求められている。 Similarly, blood vessels, despite the many studies on reconstruction of soft tissue of the peripheral nervous like, not enough material is obtained, thus excellent in biocompatibility, time to tissue regeneration, while maintaining the strength, is resorbed later implantation, the material close to the tissue metabolism is demanded.
【0010】 [0010]
【発明が解決しようとする課題】 [Problems that the Invention is to Solve
本発明者らは前記問題点を解決すべく、生体内分解性を有し、生体内に於いて異物反応を生じない、適正な強度及び分解性を有する組織再生に有効な生体材料について鋭意研究を重ねた。 The present inventors have to solve the above problems, have a bioerodible, it does not cause foreign body reaction In vivo, extensive for valid biomaterial tissue regeneration having a proper strength and degradation studies the superimposed. その結果以下に詳記する本発明を完成したものである。 And it completed the present invention that detailed in the results below.
【0011】 [0011]
【課題を解決するための手段】 In order to solve the problems]
即ち本発明は、りん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料に関する。 That is, the present invention relates to a biomaterial comprising calcium phosphate and the lactic / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer.
【0012】 [0012]
【発明の実施の形態】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
以下、本発明を更に詳細に説明する。 Hereinafter, more detailed explanation of the present invention.
本発明の生体材料は、りん酸カルシウムが乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体のカルボニル基により配位した構造となっているため、りん酸カルシウムの生体内分解性と生体組織誘導能とが調節され、その生体組織誘導能は著しく促進される。 Biomaterials of the present invention, because that is the calcium phosphate is coordinated by the carbonyl group of the lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer structure, a biodegradable and bio tissue inducibility of calcium phosphate There is adjusted, the living tissue inducibility is significantly accelerated. 一般的に、再建される生体組織の形状は複雑であるが、乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体の組成および分子量を調節することにより、可撓性から高強度にいたる各種の材料が成形されるため、本発明生体材料は、組織の圧迫により変形することなく組織に密着した固定が可能となる。 Generally, the shape of the living tissue to be reconstructed is complex, by adjusting the composition and molecular weight of the lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer, various materials ranging from flexible high strength to be molded, the present invention biomaterial fixation is possible in close contact with the tissue without deformation by compression of the tissue. また、適用部位の損傷に適合した分解速度に調節できるため生体組織の再生を阻害することなく、速やかな組織修復を可能とする。 Further, without inhibiting the regeneration of biological tissue for adjustable to a degradation rate adapted to the damaged site of application, to allow rapid tissue repair.
【0013】 [0013]
即ち、本発明生体材料を生体内で硬組織および軟組織の再建材料として使用した場合、速やかに組織と直接結合し、組織が再生するまでの期間、強度を維持し、新たな生体組織の形成に伴って徐々に生体内に吸収されるため、広範囲に適用可能な生体適合性材料となる。 That is, the present invention biomaterials when used as a reconstruction material of the hard tissue and soft tissue in vivo, promptly connective tissue directly, period until tissue regeneration, while maintaining the strength, the formation of new body tissue because it is gradually absorbed into a living body with, a broadly applicable biocompatible material.
本発明に使用する乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体は、一般的な方法により製造するものであれば何れの方法によるものであってもよい。 Lactic / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer used in the present invention may be by general method any method as long as produced by. その一例を挙げれば、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトンをオクタン酸スズ、塩化スズ、ジラウリン酸ジブチルスズ、アルミニウムイソプロポキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、トリエチル亜鉛等の触媒存在下で加熱して、100℃〜250℃で開環重合を行うことによって製造することができる。 To give an example, lactide, glycolide, .epsilon.-caprolactone tin octoate, tin chloride, dibutyltin dilaurate, aluminum isopropoxide, titanium tetraisopropoxide, and heated in the presence of a catalyst such as triethyl zinc, 100 ° C. it can be prepared by carrying out the ring-opening polymerization at to 250 DEG ° C.. 重合に使用する乳酸およびラクチドのモノマーは、D体、L体、DL体のいずれであってもよいし、これらを混合して使用してもよい。 Monomers of lactic acid and lactide used for polymerization, D forms, L, may be any of DL-form, it may be used by mixing them. また、得られた共重合体中にモノマー、オリゴマーが存在すると、組織反応及び分解速度が異常に促進され、マクロファージの吸収分解能以上に分解切片が生成するため、組織為害性を生ずる原因となる。 Also, the monomer in the obtained copolymer, the oligomer is present, tissue reactions and degradation rate is abnormally promoted, the decomposition section over the absorption resolution of macrophages generated, causing causing the damage resistance for tissue. 従って、再沈殿化法等の方法で精製して使用するのが好ましい。 Accordingly, for use in purification methods such as re-precipitation method is preferred.
【0014】 [0014]
乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体は組成および分子量により機械的強度、柔軟性、加水分解速度が異るため、本発明に使用する共重合体としては、ε−カプロラクトン含量が1〜45モル%であることが好ましい。 Mechanical strength lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer the composition and molecular weight, flexibility, since hydrolysis rate is present, as a copolymer for use in the present invention, .epsilon.-caprolactone content of 1-45 it is preferably mol%. ε−カプロラクトン含量が1モル%未満では剛性が高く脆いため、生体組織との密着性が低下することと分解速度が遅くなることで適用できない。 For ε- caprolactone content brittle high rigidity is less than 1 mol%, can not be applied by that the degradation rate adhesiveness with the biological tissues is reduced slowly.
一方、45モル%を越えると必要な強度が得られず、また生体分解吸収性が遅くなるため好ましくない。 On the other hand, it exceeds 45 mol%, the not obtained the required strength, is not preferable because the biodegradable absorbable slower.
【0015】 [0015]
共重合体中の乳酸含量およびグリコール酸含量は任意に変更することができるが、グリコール酸含量が5モル%未満の場合、必要な分解速度が達成されず、組織再生を阻害するという問題が生じ、70モル%を超えると前述した分解切片による組織為害性を生ずることもあるので好ましくない。 Although lactic acid content and glycolic acid content in the copolymer can be arbitrarily changed, if the content of glycolic acid is less than 5 mol%, the decomposition rate is not achieved the necessary, there is a problem that inhibits tissue regeneration It is not preferable because sometimes produce tissue for damage due decomposing sections described above exceeds 70 mol%.
【0016】 [0016]
このようにして得られる乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体の数平均分子量は30,000〜200,000であることが好ましい。 The number average molecular weight of the thus obtained lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer is preferably 30,000 to 200,000. 共重合体の分子量がこの範囲を逸脱し、30,000を下廻ると乳酸、グリコール酸等のモノマー、オリゴマーを多含するため、生体組織への刺激性が強くなり問題となるばかりでなく、加水分解を促進し強度低下の原因となるため適当でない。 The molecular weight of the copolymer is outside this range, lactic acid when Shitamawaru 30,000, monomer such as glycolic acid, for Ta含 oligomer not only irritating to biological tissue becomes stronger becomes problem, hydrolysis is not suitable for causing promote strength decrease. また逆に、分子量が200,000を越えると、加水分解速度が低下して組織再生を阻害する可能性があることに加えて、後述のりん酸カルシウムとの混合操作が困難となり、共重合体中におけるりん酸カルシウムの分散性が不均一となる。 Conversely, if the molecular weight exceeds 200,000, in addition to the rate of hydrolysis is likely to inhibit tissue regeneration decreases, it becomes difficult mixing operation with calcium phosphate to be described later, the copolymer dispersibility of calcium phosphate in the medium becomes uneven.
【0017】 [0017]
なお、本発明の目的を損なわない範囲であれば、少量の他の共重合成分を含有していても良い。 Incidentally, as long as it does not impair the object of the present invention may contain minor amounts of other copolymerizable components. かかる共重合成分としては、β−ヒドロキシ酪酸、γ−ブチロラクトン−δ−バレロラクトン等ヒドロキシカルボン酸を構成する環状モノマーが好例として挙げられる。 Such copolymerizable component, beta-hydroxybutyrate, a cyclic monomer constituting the γ- butyrolactone -δ- valerolactone hydroxy carboxylic acid as a good example.
【0018】 [0018]
本発明で使用されるりん酸カルシウムとしては、りん酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、第二りん酸カルシウム等が例示される。 Calcium phosphate used in the present invention, tricalcium phosphate, hydroxyapatite, etc. second calcium phosphate are exemplified. 本発明共重合体との関係に於いて、最も望ましいりん酸カルシウムは、共重合体との親和性が良く、生体内で吸収崩壊して新組織と置換され組織再生を促進するりん酸三カルシウムである。 In the context of the present invention copolymer, most preferably calcium phosphate, copolymerizable with good affinity is the body, is substituted with absorbed disintegrate new organization in vivo tricalcium phosphate to promote tissue regeneration it is.
平均粒径としては、0.1〜200μmのりん酸三カルシウムを用いる。 The average particle size, using tricalcium phosphate of 0.1 to 200 [mu] m.
平均粒径0.1μm未満では、溶解速度が速く十分な組織再建能を示さない。 The average particle size of less than 0.1 [mu] m, dissolution rate does not exhibit fast enough tissue reconstruction ability.
また、平均粒径200μmを越えると、溶解速度が遅くなり組織再建を阻害する。 Further, if it exceeds the average particle size 200 [mu] m, dissolution rate decreases to inhibit tissue reconstruction.
さらに、本発明の好ましいりん酸三カルシウムは650℃〜1500℃で焼結されたりん酸三カルシウムである。 Further, preferably tricalcium phosphate of the present invention are tricalcium phosphate sintered at 650 ° C. to 1500 ° C.. りん酸三カルシウムは焼成することにより構造が安定化し高密度化する。 Tricalcium phosphate structure is densified stabilized by baking.
焼結温度が、650℃未満では、りん酸三カルシウム中に水和水が存在する不安定な構造となるため複合化に際しポリマーの分解を促進する。 Sintering temperature is less than 650 ° C., to promote degradation of the polymer upon composite for an unstable structure in which water of hydration is present in the tricalcium phosphate.
1500℃を越えると、りん酸三カルシウムが分解し始め生体組織再建を阻害する成分が生成する。 It exceeds 1500 ° C., tricalcium phosphate to produce a component that inhibits was started biological tissue reconstruction degradation.
【0019】 [0019]
本発明において、適正な強度および分解性を有し組織再生に有効な生体材料を得るためには、りん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体との複合体を製造する必要がある。 In the present invention, in order to obtain an effective biomaterial tissue regeneration have adequate strength and degradability, is necessary to produce a complex of calcium phosphate and lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer is there.
複合体は例えば、以下の方法により製造される。 Complexes for example, by the following methods. りん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体を軟化点以上で加熱混練することにより製造される。 It is prepared by heating and kneading at least the softening point of calcium phosphate and lactic / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer. 加熱混練の条件は使用する乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体の組成、分子量およびりん酸カルシウムの種類、物性等によって異なるため特定できないが、好ましくは、50℃〜250℃で、真空中、空気中あるいは窒素雰囲気下で行う。 Conditions of heating and kneading the composition of the lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer to be used, the type of molecular weight and calcium phosphate, can not be specified because it varies depending physical properties, preferably, at 50 ° C. to 250 DEG ° C., in a vacuum , carried out under air or nitrogen atmosphere. 混合時間は5〜60分程度必要である。 The mixing time is required about 5 to 60 minutes.
加熱混練法以外の生体材料の製造方法としては、例えば乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体とりん酸カルシウムを溶媒中で混合した後溶媒を除去する方法、固体混合後加圧プレスあるいは加熱プレスする方法等が挙げられる。 As a method for producing biological material other than heat-kneading method, for example, a method of removing the solvent after the lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer with calcium phosphate were mixed in a solvent, the solid mixture after pressure pressing or heating such as how to press, and the like.
【0020】 [0020]
りん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体はいかなる割合でも混合可能であり、得られる複合体は混合割合により引っ張り強度、分解速度等の物性が異なるが、一般的には、りん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体の混合割合が重量比で1:0.1〜2.0であることが好ましい。 Calcium phosphate and lactic / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer is miscible in any ratio, the resulting composite is tensile strength by the mixing ratio, but physical properties such as degradation rates differ, in general, phosphorus in the mixing ratio of calcium and lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer weight ratio of 1: is preferably 0.1 to 2.0. 乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体含有量が0.1未満では複合体は脆くなり形態付与性および維持安定性が低下する。 Lactic / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer content is less than 0.1 lowers maintenance stability complex brittle will form imparting property and. また、乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体含有量が2.0を越えると必要な強度が得られず、組織の誘導再生能が減少する。 Further, lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer content is not required strength can not be obtained exceeds 2.0, it decreases the induction ability to regenerate tissues.
また、本発明で得られる成形材料の特徴を損なわない範囲であれば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗炎症剤あるいは活性型ビタミンD等のビタミン類、甲状腺刺激ホルモン等のポリペプタイドのような生理活性物質等の薬剤を複合体に添加し、徐放化機能をもたせ組織再生を促進させることもできる。 Further, as long as it does not impair the characteristics of the molding material obtained by the present invention, antitumor agents, anticancer, anti-inflammatory agent or vitamins such as activated vitamin D, biologically active, such as poly peptides such as thyroid stimulating hormone the addition of agents such as substances in complexes, tissue regeneration remembering sustained-release function can be accelerated. 更にまた、本発明生体材料は癒着防止膜、人工血管としても使用することができる。 Furthermore, the present invention biomaterial can also be used as anti-adhesion film, an artificial blood vessel.
このようにして製造された複合体は、キャスト、射出成形、押出成形、ホットプレス法等公知の方法により成形加工することができ、繊維、フィルム、ブロック、チューブ、スクリュー等任意の形態で使用に供することができる。 The so-produced composite body is cast, injection molding, extrusion molding, can be molded by a known method such as hot press method, fibers, films, blocks, tubes, for use in any form such as a screw it can be provided. また、溶液からの凍結乾燥等により多孔質化することもできる。 It is also possible to porous by freeze-drying from solution.
【0021】 [0021]
本発明による生体材料は、温水に浸漬する等の方法により加熱することで簡単に変形させることができ、複雑な患部への充填を容易に行うことができるという特徴を有する。 Biological material according to the invention is characterized in that it is possible can be the easily deformed by heating by a method such as immersion in hot water, facilitate the filling of the complex affected area.
生体への埋入・充填後、組織が再生するまでの期間、複合体は体温付近でその形態、強度を保持しており、体重等の負荷がかかる部位への利用にも極めて有効である。 After implantation and filling of the living body, period until tissue regeneration, the complex form thereof in the vicinity of body temperature, retains the strength, it is very effective to use at the site load weight and the like such.
【0022】 [0022]
【実施例】 【Example】
以下実施例を挙げて更に本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Further by way of the following examples illustrate the present invention in detail, but the present invention is not limited thereto. 尚、特に断らない限り%は全て重量%を示す。 Incidentally, it shows all weight unless% otherwise specified.
【0023】 [0023]
(実施例1) (Example 1)
L−ラクチド220gとグリコリド35gとε−カプロラクトン45gとをオクタン酸スズ0.01gの存在下で、10−3mmHgの減圧下150℃で24時間重合反応を行った。 And L- lactide 220g and glycolide 35g and ε- caprolactone 45g in the presence of stannous octoate 0.01 g, polymerization reaction took place for 24 hours under reduced pressure at 0.99 ° C. of 10-3MmHg. 反応後、クロロホルムに溶解しメタノール中で析出させることにより精製処理を行い、185gの乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体を得た。 After the reaction, it was dissolved in chloroform and purified process by precipitating in methanol, to obtain a lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer 185 g.
このようにして得られた共重合体の数平均分子量はGPCにより120,000であり、その組成はH−NMRからモル比で乳酸:グリコール酸:ε−カプロラクトン=80:15:5であった。 The number average molecular weight of the thus obtained copolymer is 120,000 by GPC, the composition of lactic acid in a molar ratio from H-NMR: glycolic acid: .epsilon.-caprolactone = 80: 15: 5 .
【0024】 [0024]
上記乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体と800℃で焼成した平均粒径1μmのβ−りん酸三カルシウムとを30/70重量比で、200℃で10分間加熱混練した。 And β- tricalcium phosphate having an average particle diameter of 1μm and firing at the lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer and 800 ° C. in 30/70 weight ratio was 10 min heating and kneading at 200 ° C.. 強度試験の結果、組成は均一で骨強度に近く、曲げ強度は70MPa、ヤング率は25GPaを持つ複合体が得られた。 Results of the strength test, the composition is close to the bone strength in a uniform, flexural strength 70 MPa, Young's modulus composite was obtained with 25 GPa. 細胞培養実験の結果、複合体に使用したりん酸三カルシウム、乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体とも複合化前の生体に対する特性を保持していた。 Results of cell culture experiments, tricalcium phosphate was used in the complex, with lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer body retained the characteristic to a living body before conjugation.
【0025】 [0025]
(実施例2〜9) (Example 2-9)
表1〜2に示す組成の異なる乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体を合成し、それを表1〜2に示す割合で異なる物性のりん酸カルシウムと混合して複合化し、生体材料を製造した。 Table of 1-2 to indicate the composition of the different lactic acid / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer was synthesized, conjugated it was mixed with calcium phosphate different physical properties in the proportions shown in Table 1-2, the biomaterials It was produced. その結果を表1〜2に示す。 The results are shown in Tables 1 and 2 a. なお、数平均分子量は略90,000〜120,000である。 The number average molecular weight is approximately 90,000~120,000.
【0026】 [0026]
【表1】 [Table 1]
【0027】 [0027]
【表2】 [Table 2]
【0028】 [0028]
<生体組織誘導能評価> <Living tissue-inducing ability evaluation>
実施例2〜9で製造した生体材料をホットプレスにより厚さ約200μmのフィルムに成形し、エチレンオキサイド滅菌後、犬の下顎骨の人工欠損に移植した。 The biomaterial prepared in Examples 2 to 9 was formed into a film having a thickness of about 200μm by hot pressing, after ethylene oxide sterilization, it was implanted into the artificial defect in the mandible of dogs. その結果、約4週間で複合体フィルムが消失し、約12週間で欠損部分が再建された。 As a result, the composite film disappeared in about 4 weeks, lost portion was rebuilt in about 12 weeks.
【0029】 [0029]
(比較例1) (Comparative Example 1)
実施例1と同様の方法で、乳酸:グリコール酸=80:20の数平均分子量100,000の二元共重合体を合成した。 In the same manner as in Example 1, lactic acid: glycolic acid = 80: was synthesized binary copolymer of number average molecular weight of 100,000 of 20. これを800℃で焼成した平均粒径1μmのα−りん酸三カルシウムと70/30重量比で200℃、10分間加熱混練して複合体を合成した。 This 200 ° C. with an average particle size α- tricalcium phosphate and 70/30 weight ratio of 1μm calcined at 800 ° C., was synthesized complexes was heated and kneaded for 10 minutes.
得られた複合体は剛性が高く脆いため、成形が困難、即ち、形態が維持できなかった。 Because the resulting complex has fragile high rigidity, molding difficult, i.e., the form could not be maintained.
【0030】 [0030]
(比較例2) (Comparative Example 2)
比較例1と同様にして乳酸:ε−カプロラクトン=70:30の数平均分子量110,000の二元共重合体を合成し、比較例1と同様の方法で複合体を合成した。 In the same manner as in Comparative Example 1 lactic acid: .epsilon.-caprolactone = 70: synthesizing a 30 number-average molecular weight of 110,000 binary copolymer of, was synthesized complexes in the same manner as in Comparative Example 1. この複合体をホットプレスにより厚さ約200μmのフィルムに形成し、エチレンオキサイド滅菌後、犬の下顎骨の人工欠損に移植した。 This complex was formed into a film having a thickness of about 200μm by hot pressing, after ethylene oxide sterilization, it was implanted into the artificial defect in the mandible of dogs. 約12週間後観察した結果、複合体の分解速度が遅く組織再生が阻害されていた。 About 12 weeks after the observed results, the decomposition rate of the complex is slow tissue regeneration has been inhibited.
【0031】 [0031]
【発明の効果】 【Effect of the invention】
本発明で得られるりん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体を含有してなる生体材料は、生体適合性に優れ、適正な強度および分解速度を有する組織再生に有効な材料である。 Biomaterials comprising a calcium phosphate and lactic / glycolic acid / .epsilon.-caprolactone copolymer obtained by the present invention is excellent in biocompatibility, valid material tissue regeneration having a proper strength and degradation rate is there. この生体材料を硬組織または軟組織の再建材料として使用すると、組織が再生するまでの期間、強度を維持し、組織の再生にともなって生体内に吸収されるため組織再生を阻害することがない。 Using this biomaterial as reconstruction material hard tissue or soft tissue, time to tissue regeneration, while maintaining the strength, it is not to inhibit tissue regeneration is absorbed into a living body with the regeneration of tissue. また残留物による異物反応を示すこともない。 Nor exhibit foreign body reaction due to the residue.

Claims (7)

  1. りん酸カルシウムと乳酸/グリコール酸/εーカプロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料であって、 前記共重合体の数平均分子量が30,000〜200,000であること、及び生体材料が、りん酸カルシウムと前記共重合体とを50〜250℃で溶融混合させて得られるものであることを特徴とする生体材料。 A biomaterial comprising calcium phosphate and the lactic / glycolic acid / epsilon over caprolactone copolymer, the number average molecular weight of the copolymer is 30,000 to 200,000, and biomaterials but biomaterial, characterized in that is obtained by melt-mixed at 50 to 250 ° C. the calcium phosphate and said copolymer.
  2. りん酸カルシウムと共重合体の割合が重量比で1:0.1〜2.0である請求項1記載の生体材料。 1 at a rate of calcium phosphate and a copolymer weight ratio: biomaterial according to claim 1, wherein 0.1 to 2.0.
  3. 共重合体のε−カプロラクトン含量が1〜45モル%である請求項1または2に記載の生体材料。 Biomaterials according to claim 1 or 2 .epsilon.-caprolactone content in the copolymer is 1 to 45 mol%.
  4. りん酸カルシウムが、りん酸三カルシウムである請求項1〜3のいずれか1項に記載の生体材料。 Calcium phosphate is biomaterial according to any one of claims 1 to 3 is tricalcium phosphate.
  5. りん酸三カルシウムが0.1〜200μmの粒径である請求項4記載の生体材料。 Biomaterials according to claim 4, wherein tricalcium phosphate has a particle size of 0.1 to 200 [mu] m.
  6. りん酸三カルシウムが650〜1500℃で焼結したものである請求項4または5に記載の生体材料。 Biomaterials according to claim 4 or 5 tricalcium phosphate is obtained by sintering at 650-1,500 ° C..
  7. 生体材料が骨組織再建用生体材料である請求項1〜6のいずれか1項に記載の生体材料。 Biomaterials according to any one of claims 1 to 6 biological material is a biomaterial for bone tissue reconstruction.
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JP5214129B2 (en) * 2006-10-10 2013-06-19 川澄化学工業株式会社 The absorbent porous membrane material for soft tissue reconstruction
JP5188857B2 (en) * 2008-03-28 2013-04-24 グンゼ株式会社 Method of manufacturing a bone bonding material

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08215299A (en) * 1994-11-30 1996-08-27 Ethicon Inc Hard tissue bone cements and substitutes
WO1997038676A1 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Depuy Orthopaedics, Inc. Bioerodable polymeric adhesives for tissue repair
JPH11192299A (en) * 1997-12-29 1999-07-21 Takiron Co Ltd Plastic adhesive material which is degradable and absorbed in vivo

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08215299A (en) * 1994-11-30 1996-08-27 Ethicon Inc Hard tissue bone cements and substitutes
WO1997038676A1 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Depuy Orthopaedics, Inc. Bioerodable polymeric adhesives for tissue repair
JPH11192299A (en) * 1997-12-29 1999-07-21 Takiron Co Ltd Plastic adhesive material which is degradable and absorbed in vivo

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