JP5174653B2 - 末梢神経毒症状を処置するためのadnfポリペプチドの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、神経毒症状の処置におけるADNFポリペプチドの使用に関する。本発明はまた、医薬の製造、製剤方法、およびこれらの使用にも関する。ADNFポリペプチドには、ADNF IおよびADNF III(ADNPとも呼ばれる)ポリペプチド、アナログ、(以下に定義される)NAPおよびSAL等のサブ配列、およびD-アミノ酸型(全体がD-アミノ酸であるペプチド、またはD-アミノ酸およびL-アミノ酸が混合するペプチド)、ならびにそれらのそれぞれの活性コア部位を含むそれらの組み合わせが含まれる。
本出願は、2005年3月23日に出願された米国特許仮出願第60/664908号の恩典を主張するものであり、これは全ての目的のために、参照により本明細書に組み入れられる。
8-アミノ酸ペプチド(NAPVSIPQ = Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln;SEQ ID NO:2)であるNAPは、新規のタンパク質である活性依存型神経保護タンパク質、すなわちADNPに由来する(米国特許第6613740号, Bassan et al., J. Neurochem. 72: 1283-1293 (1999); Zamostiano, et al., J. Biol. Chem. 276:708-714 (2001))。ADNP遺伝子内のNAP配列は、齧歯類およびヒトにおいて同一である(米国特許第6613740号, Zamostiano, et al., J. Biol. Chem. 276:708-714 (2001))。
一局面において、本発明は、治療的有効量のADNFポリペプチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含む、該対象における末梢神経毒症状(peripheral neurotoxicity)を処置する方法を提供する。
(a) 以下のアミノ酸配列: Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala (SEQ ID NO:1)を有する活性コア部位を含むADNF Iポリペプチド、またはそのアナログ、
(b) 以下のアミノ酸配列: Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln (SEQ ID NO:2)を有する活性コア部位を含むADNF IIIポリペプチド、またはそのアナログ、および
(c) ADNF Iポリペプチド部分(a)およびADNF IIIポリペプチド部分(b)、またはそれらのそれぞれのアナログの混合物
からなる群より選択されるメンバーである。
R1は、それぞれが天然のアミノ酸およびアミノ酸アナログからなる群より独立して選択される1〜約40個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり;
R2は、それぞれが天然のアミノ酸およびアミノ酸アナログからなる群より独立して選択される1〜約40個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり; かつ、
xおよびyは独立して選択され、0または1に等しい。
R1は、それぞれが天然のアミノ酸およびアミノ酸アナログからなる群より独立して選択される1〜約40個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり;
R2は、それぞれが天然のアミノ酸およびアミノ酸アナログからなる群より独立して選択される1〜約40個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり; かつ、
xおよびyは独立して選択され、0または1に等しい。
(a) 抗癌剤を投与する工程; および
(b) 工程(a)の抗癌剤と、同時にまたは連続的に、薬学的に許容される担体中のADNFポリペプチドを投与する工程を含む、
癌または新生組織形成の処置方法を提供する。
(a) 神経変性疾患または潜在的な末梢神経毒症状を有する対象における嗅覚能を測定する工程;
(b) 治療薬剤を対象に投与する工程;
(c) 工程(b)の後で対象における嗅覚能を測定する工程;
(d) 工程(a)からの嗅覚能と工程(c)からの嗅覚能とを比較する工程を含む、
神経変性疾患または末梢神経毒症状のための治療薬剤に対する応答を試験する方法を提供する。
「ADNFポリペプチド」という語句は、SALLRSIPA(SEQ ID NO:1)(「SAL」と呼ばれる)もしくはNAPVSIPQ(SEQ ID NO:2)(「NAP」と呼ばれる)からなるアミノ酸配列を含む活性コア部位、または、例えば、Hill et al, Brain Res. 603:222-233 (1993); Brenneman & Gozes, J. Clin. Invest. 97:2299-2307 (1996), Gozes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 427-432 (1996)に記載されているインビトロ皮質神経細胞培養アッセイを用いて測定される、神経栄養活性/神経保護活性を有するその保存的に修飾された変異体を有する、1つまたはそれ以上の活性依存性神経栄養因子(ADNF)を意味する。ADNFポリペプチドは、ADNF Iポリペプチド、ADNF IIIポリペプチド、それらの対立遺伝子、多型変異体、アナログ、種間ホモログ、それらの任意のサブ配列(例えば、SALLRSIPA(SEQ ID NO:1)もしくはNAPVSIPQ(SEQ ID NO:2))、または、例えば、インビトロまたはインビボのいずれかにおいて、中枢神経系由来の神経細胞に対して神経保護作用/神経栄養作用を示す脂肪親和性の変異体であり得る。「ADNFポリペプチド」は、ADNF IポリペプチドとADNF IIIポリペプチドの混合物をも意味し得る。
(1) アラニン(A)、グリシン(G);
(2) セリン(S)、スレオニン(T);
(3) アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(4) アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(5) システイン(C)、メチオニン(M);
(6) アルギニン(R)、リジン(K)、ヒスチジン(H);
(7) イソロイシン(I)、ロイシン(L)、バリン(V); および
(8) フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)(例えば、Creighton, Proteins (1984)を参照されたい)。
本発明は、CNSに対して神経保護的であり、認識力の向上をもたらすことがこれまでに示されているADNFポリペプチドが、化学的薬剤または疾患過程により引き起こされる末梢神経毒症状の処置においてもう一つの選択肢として使用し得るという驚くべき知見を開示する。本発明は、NAPペプチドのインビボ投与が化学的薬剤により引き起こされた末梢神経毒症状を有意に減少させるという、実施例において示された知見により支持される。
一態様において、本発明のADNFポリペプチドは、以下のアミノ酸配列:(R1)x-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln-(R2)y (SEQ ID NO: 13)およびその保存的に修飾された変異体を含む。この表記において、R1は、アミノ末端(NH2、すなわちN末端)側の位置付けを意味し、R2は、カルボキシル末端(COOH、すなわちC末端)側の位置付けを表す。
(SEQ ID NO:21)を含む。配列
(SEQ ID NO:21)は、コリベリン(Colivelin)としても知られており、SAL活性部位およびAGA-(C8R)HNG17と呼ばれるタンパク質ヒューマニンの誘導体の組み合わせである。コリベリンについては、Chiba et al., J. Neurosci. 25:10252-10261 (2005)に記載されており、当該文献は全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
末梢神経毒症状は、様々な技法により、対象において同定および診断することができる。通常は、運動機能障害、筋消耗、または、嗅覚、視覚、聴覚における変化、または深部腱反射、振動感覚、皮膚感覚、歩行および平衡、筋力、起立性血圧、ならびに慢性もしくは間欠性の痛みにおける変化の中から選択される変化によって測定することができる。ヒトにおいて、これらの症候は、PNSおよびCNSの両方における毒性効果を示す場合もある。究極的には、神経毒症状から生じ得る、潜在的な何百もの末梢神経障害が存在する。PNS活性の範囲を反映した場合、症候は、感覚機能、運動機能、または自律機能を伴い得る。それらは、影響を受ける神経の種類、および、症候が発現している期間にしたがって分類することができる。
タウオパチーとは、微小管関連タンパク質タウの、神経細胞質内およびグリア細胞質内における蓄積を意味する。この用語は比較的新しいが、時にはアミロイドβタンパク質の沈着が無い状態の、神経細胞およびグリア細胞両方におけるタウエピトープの広範な蓄積を証拠立てる神経変性疾患に関連する。タウオパチーは、現在、神経変性の主要な原因の一つであると考えられており、高齢者の約3分の1が、比較的少ないアミロイドβタンパク質(Aβ)とともに異常にリン酸化されたタウタンパク質の沈着を示している。神経原繊維変化形成(タウ凝集を含む)の過程において、これらの病変の主要なタンパク性成分は翻訳後修飾を受ける。タウの場合、これらには(チロシン残基も含まれるが)主としてセリン残基およびスレオニン残基のリン酸化が含まれる。さらに、タウは、ユビキチン化、ニトロ化、切断、プロリル異性化、ヘパラン硫酸プロテオグリカンとの結合、グリコシル化、糖化、および糖化最終産物(AGE)による修飾を受ける。ヒトのタウオパチーには、アルツハイマー病、および、第17染色体と関連したパーキンソニズムを示す前頭側頭認知症が含まれる(Chen et al. Curr Drug Targets. 5(6):503-15 (2004))。さらに、最近の研究によって、化学療法の結果として、神経変性のマーカーである脳脊髄液中タウが増加することが示されている(Van Gool et al. Leukemia. 14:2076-84 (2000); Lee et al., Biochem. Biophys Acta. 1739: 251-9 (2005))。
嗅覚減退(味覚および嗅覚の能力の低下)または無嗅覚症(味覚および嗅覚の能力の全損)を含む嗅覚障害は、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびその他)ならびに化学療法薬剤および疾患過程によって引き起こされる末梢神経毒症状と関連する。これらの全てのケースにおいて、嗅覚障害は、通常、進行性である。
本発明のADNFポリペプチドは、通常、薬学的製剤の形態で投与される。本発明における使用のための好適な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (17th ed. 1985)中に見られる。さらに、薬物送達の方法の概説については、Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)を参照されたい。
実施例1: NAPの鼻腔内投与はラットにおいて、ビンカアルカロイドにより引き起こされる末梢神経毒症状を減少させる
本研究は、NAP処理が、ラットにおいて、ビンカアルカロイドであるビンクリスチンにより引き起こされる末梢神経毒症状を成功裏に減少させるかどうかを評価するために設計された。
10匹からなる4群に分けたラット(200〜300g)に、生理食塩水中に溶解させた硫酸ビンクリスチンを注入した。ストック濃度は2 mg/ml、pH4.5 〜 5.2であった。薬物のアリコートを毎日生理食塩水で0.175 mg/mlの濃度となるように希釈し、0.175 mg/kgの量で腹腔内投与した。NAPを生理食塩水中0.1 mg/1.3 ml(0.9% NaCl)に調製し、25マイクログラム/kg (正確な計算は毎日の体重に基づいて行った)の投与を達成するために、約300gのラットに約0.1mlを皮下注射した。2.5マイクログラム/kgにするために、注射溶液を10倍に希釈し、再度0.1 mlをラット毎に注射した。処理は毎日(週5日間)、約3週間(20日間)、毎日の体重に基づいて計算した投与量で行った。NAPを、以下のスケジュールで示される投与および量で、ビンクリスチンと同時に投与した。
ビンクリスチン処理した動物は、筋の神経支配および強さを評価するロータロッド試験において行動障害を示す(Boyle et al., J Pharmacol Exp Ther 279: 410-415 (1996))。ここで、ロータロッド試験を、ビンクリスチン注射の開始後3、8、15および23日目に実行した。
運動試験を、ビンクリスチン注射の開始後6、9、13および24日目に行った。ラットを、ビンクリスチン注射後に運動障害スケールを用いて評価した (Bederson JB, et al., Stroke. 1986; 17: 472-476; Leker RR, et al., J Neurol Sci. 1999; 162: 114-119)。
処理は約3週間(20日間)の間毎日(週5日間)、毎日の体重において計算された投与量で行われた。上述のスケジュールの中で示された投与および量でビンクリスチンが腹腔内投与されるのと同時にNAPを皮下投与した。処理の中断1週間後、ビンクリスチンの最後のブーストを腹腔内で3日間毎日行い、25マイクログラム/kgでNAPを、鼻腔内で第4群のみに与えた。鼻腔内製剤は先の実験に従った(Alcalayら、下掲)。嗅覚識別試験を、最後のブースト期間中のNAP処理における3日間それぞれにおいて行った(Macknin et al., Brain Res. 1000, 174-78 (2004))。試験された匂いは、(1)脱イオン水(ddw)および(2)香り抽出物、すなわち、バニラ/アーモンドであった。
末梢神経毒症状、特に筋の神経支配または強さ(例えばロータロッド試験);運動能力(運動および円脱出);および行動能力/嗅覚能力を評価するこれら3つの独立な試験の結果は、NAPによる動物の処理が、ビンクリスチン処理によりもたらされる機能障害および末梢神経毒症状の兆候を有意に低減したことを示す。
試験の目的:この無作為盲検試験の目的は、進行癌を有する男女において、化学療法薬剤ビンクリスチンにより引き起こされる神経毒症状の低減におけるNAPの有効性を調べることである。
最初に、進行癌を有する21名の患者を無作為にA群およびB群に分ける。A群(11名の患者)において、NAPを、ビンクリスチン注入(1.4mg/m2)前に15mg/45kg〜70kgの投与量で投与する。B群(10名の患者)において、同様の化学療法プロトコールを、NAPの投与を行うことなく行う。化学療法開始前、および化学療法の6サイクル後に、全ての患者を、無作為化について知らない神経科医による臨床的神経検査および神経伝導検査に供するものとする。
臨床的神経検査は、腱反射、表層感覚認知、および筋力、ならびに神経障害症候などの評価された神経毒症状指標である。神経伝導検査は神経伝導速度および7つの末梢神経における活動電位振幅を評価する。神経伝導パラメータ、腱反射、筋力、表層感覚認知の低下、さらに患者の症候も、グループBにおいて有意により重篤である。
進行癌を有する男女において、NAPの同時投与が、化学療法薬剤ビンクリスチンにより引き起こされる神経毒症状を有意に低減することが見出されると考えられる。
研究の目的: L-OHP、FA、5-FUを用いた化学療法は、進行大腸癌(ACRC)において高い活性を有する。L-OHPを用いた化学療法において、投与量を制限する毒性症状の主たるものは末梢感覚神経障害である。この試験において患者(pts)は、NAPを用いて、または用いずにL-OHP、FA、5-FUを用いた化学療法を受けるものとする。問題は、NAPを適用した後に、神経毒症状の副作用の低減が見られるか否かである。
本発明者らは、ACRCを有する27の患者を含める。L-OHPを85 mg/m2 dl、FAを500mg/m2 d1+d2、および5-FUを4000 mg/m2用い、隔週スケジュールの48hに渡る連続的注入によって、治療群Aの化学療法を適用する。治療群Bにおいて、化学療法の同様のスケジュールにおける適用の前に、15mg/45kg〜70 kgのNAPを、10分間に渡る静脈内投与によって与える。毒性検査、神経学的検査、および血球カウントを各サイクルの前に実行する。副作用を毎日記録するために、全患者は質問表を受け取る。NAP群は末梢神経毒症状における有意な低減を示す。NAP群において、グレードII/IIIの白血球減少は、対照群におけるものよりも低い頻度で生じる。
L-OHP、FA/5-FUを含む化学療法下での末梢神経毒症状等の副作用は、NAPによる補助療法下で低減すると考えられる。
本試験は、NAP処理が、ラットにおけるタキサン系タキソールにより引き起こされる末梢性経毒症状を成功的に低減させるか否かを評価するために設計された。
実験1
40匹のスプラーグドーリーラット(8週齢)を以下の処理を受ける4群に分けた: (a)10%のCremophor EL生理食塩水溶液; (b)累積投与量5.6mg/kgのタキソール; (c)累積投与量5.6mg/kgのタキソール+NAP 2.5μg/kg/日;または(d)累積投与量5.6mg/kgのタキソール+NAP 25μg/kg/日。タキソールを、10% Cremophor EL生理食塩水溶液の溶媒中に再構成した。
プランターテストにおいてのみ、群の間での統計的な有意な差異が観察され、結果を図7中に示す。3日目の最後のタキソール注射後、タキソール処理されたラットは温熱性痛覚過敏を呈し、それは2.5μg/kg/日のNAP注射によって改善された。25μg/kgのNAPはプランターテストには影響を与えなかった。タキソール処理により引き起こされる痛覚過敏は、4日後に減退した。ロータロッド試験は、この試験における群の間で統計的に有意な差異を示さなかった。
15匹のスプラーグドーリーラット(7週齢)を以下の処理を受ける3群に無作為に分けた:(a)10%のCremophor EL生理食塩水溶液;(b)累積投与量9mg/kgのタキソール;または(c)累積投与量9mg/kgのタキソール+ 2.5μg/kg/日のNAP。タキソールを、10% Cremophor EL生理食塩水溶液の溶媒中に再構成した。
結果を図8 (プランターテスト)および図9 (ロータロッド試験)に示す。タキソール処理を行ったラットは、最後のタキソール注射の8日後に、有意な温熱性痛覚過敏を呈した。この痛覚過敏はNAP処理によって改善された。より高投与量のタキソールにおいて、最初のタキソール注射の5日後のロータロッド試験を用いて、神経筋機能における有意な効果を測定した。神経筋の効果はNAP処理によって改善された。
NAPはインビボで、タキソールにより引き起こされる神経障害を防ぐ。
(図2)運動評価:直径30 cmの円から20秒以内に脱出する能力。対照動物(n=10)と比較して、ビンクリスチン処理ラット(n=10)は有意に悪化した(P<0.001)。NAP(25マイクログラム/kg)を用いた処理(n=10)は、動作を対照値の同程度まで有意に向上させた(P<0.01)。
(図3、4、および図5)新たな匂いに費やされる時間:嗅覚能。3つの連続する試験に渡る、それぞれの匂いに費やされた時間を記録した。図3は、対照群ラット、図4は、ビンクリスチン処理ラット、ならびに図5は、ビンクリスチンおよび25マイクログラム/kg NAP処理されたラットに関する。ビンクリスチン処理されたラットは、新たな匂いについて何ら最初の関心を示さなかったのに対して、新たな匂いに対する関心の増加傾向は、対照およびビンクリスチン-NAP処理ラット中で観察された。
(図6)前の匂いを交換した後の、特定の匂いに費された時間の間の比較‐匂い識別試験。図は4つのポイントを示す:ポイント1 =水(ddw)、試行3; ポイント2 =匂い#1、試行#1; ポイント3 =匂い#1、試行3; ポイント4 =匂い#2、試行1。結果は、対照とビンクリスチン処理ラットまたはビンクリスチン+25マイクログラム/kg NAPを用いてビンクリスチン処理されたラットとを比較した際に、第3の匂いを嗅ぐためにかかる時間において有意な差異が示された(P<0.05)。
(図7)プランターテストを、総用量5.6 mg/kgのタキソールを投与されたラット、ならびに、タキソール+2.5 μg/kg/日のNAPを投与された類似のラットにおいて実施した。プランターテストは、タキソールおよび2.5 μg/kg/日のNAPによって処理された動物(n=10)の方が、タキソールのみで処理された動物(n=10)よりも良好に動作することを示す(*p< 0.01)。
(図8)プランターテストを、総用量9 mg/kgのタキソールを投与されたラット、ならびに、タキソール+2.5 μg/kg/日のNAPを投与された類似のラットにおいて実施した。プランターテストは、タキソールおよび2.5 μg/kg/日のNAPによって処理された動物(n=10)の方が、タキソールのみで処理された動物(n=5)よりも良好に動作することを示す(*p< 0.04)。
(図9)ロータロッド試験を、総用量9 mg/kgのタキソールを投与されたラット、ならびにタキソール+2.5 μg/kg/日のNAPを投与された類似のラットにおいて実施した。ロータロッド試験は、タキソールおよび2.5 μg/kg/日のNAPによって処理された動物(n=5)の方が、タキソールのみで処理された動物(n=10)よりも良好に動作することを示す(*p< 0.04)。
Claims (18)
- 治療的有効量のADNFポリペプチドを含む、対象における末梢神経毒症状(peripheral neurotoxicity)を処置するための組成物であって、該ADNFポリペプチドが、
(a) 以下のアミノ酸配列: Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala (SEQ ID NO: 1)からなるADNF Iポリペプチド;
(b) 以下のアミノ酸配列: Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln (SEQ ID NO:2)からなるADNF IIIポリペプチド;ならびに、
(c) (a)記載のADNF Iポリペプチドおよび(b)記載のADNF IIIポリペプチドの混合物からなる群より選択されるメンバーであって、
該末梢神経毒症状が、1種類またはそれ以上の抗癌剤による処置の結果である、前記組成物。 - ADNFポリペプチドがSEQ ID NO:1のアミノ酸配列からなるADNF Iポリペプチドである、請求項1記載の組成物。
- ADNF Iポリペプチドが少なくとも1個のD-アミノ酸を含む、請求項2記載の組成物。
- ADNFポリペプチドがSEQ ID NO:2のアミノ酸配列からなるADNF IIIポリペプチドである、請求項1記載の組成物。
- ADNF IIIポリペプチドが少なくとも1個のD-アミノ酸を含む、請求項4記載の組成物。
- ADNFポリペプチドが(a)記載のADNF Iポリペプチドおよび(b)記載のADNF IIIポリペプチドの混合物である、請求項1記載の組成物。
- ADNF IポリペプチドおよびADNF IIIポリペプチドのいずれかまたは両方が少なくとも1個のD-アミノ酸を含む、請求項6記載の組成物。
- ADNFポリペプチドが、鼻腔内に、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される、請求項1記載の組成物。
- 末梢神経毒症状の処置のための医薬の製造におけるADNFポリペプチドの使用であって、該ADNFポリペプチドが、
(a) 以下のアミノ酸配列: Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala (SEQ ID NO: 1) からなるADNF Iポリペプチド;
(b) 以下のアミノ酸配列: Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln (SEQ ID NO:2) からなるADNF IIIポリペプチド;ならびに、
(c) (a)記載のADNF Iポリペプチドおよび(b)記載のADNF IIIポリペプチドの混合物からなる群より選択されるメンバーであって、
該末梢神経毒症状が、1種類またはそれ以上の抗癌剤による処置の結果である、前記使用。 - 前記1種類またはそれ以上の抗癌剤が、ビンカアルカロイド、白金剤、タキサン、サリドマイド、メトトレキサートおよびコルヒチンからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 前記1種類またはそれ以上の抗癌剤が、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 前記1種類またはそれ以上の抗癌剤が、ビンカアルカロイド、白金剤、タキサン、サリドマイド、メトトレキサートおよびコルヒチンからなる群より選択される、請求項9記載の使用。
- 前記1種類またはそれ以上の抗癌剤が、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群より選択される、請求項9記載の使用。
- ADNFポリペプチドと薬学的に許容される担体を含む、抗癌剤により引き起こされる末梢神経毒症状を処置するための組成物であって、該ADNFポリペプチドが、
(a) 以下のアミノ酸配列: Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala (SEQ ID NO: 1)からなるADNF Iポリペプチド;
(b) 以下のアミノ酸配列: Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln (SEQ ID NO:2)からなるADNF IIIポリペプチド;ならびに、
(c) (a)記載のADNF Iポリペプチドおよび(b)記載のADNF IIIポリペプチドの混合物からなる群より選択されるメンバーである、前記組成物。 - 抗癌剤がビンカアルカロイドである、請求項14記載の組成物。
- 神経変性疾患または末梢神経毒症状のための治療薬剤に対する応答を試験する方法であって、該治療薬剤がADNFポリペプチドであって、該ADNFポリペプチドが、
(a) 以下のアミノ酸配列: Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala (SEQ ID NO: 1)からなるADNF Iポリペプチド;
(b) 以下のアミノ酸配列: Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln (SEQ ID NO:2)からなるADNF IIIポリペプチド;ならびに、
(c) (a)記載のADNF Iポリペプチドおよび(b)記載のADNF IIIポリペプチドの混合物からなる群より選択されるメンバーであり、
該方法が以下の工程、
a) 1種類またはそれ以上の抗癌剤による処置の結果である潜在的な末梢神経毒症状を有する対象における嗅覚能を測定する工程;
b) 該ADNFポリペプチドが投与された対象における嗅覚能を測定する工程;
c) 工程a)からの嗅覚能と工程b)からの嗅覚能とを比較する工程
を含む、方法。 - 潜在的な末梢神経毒症状が、ビンカアルカロイド、白金剤、タキサン、サリドマイド、メトトレキサートおよびコルヒチンからなる群より選択される1種類またはそれ以上の抗癌剤による処置の結果である、請求項16記載の方法。
- 潜在的な末梢神経毒症状が、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群より選択される1種類またはそれ以上の抗癌剤による処置の結果である、請求項16記載の方法。
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