JP5129927B2 - 顆粒球−コロニー刺激因子を含む安定な薬剤組成物 - Google Patents
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Description
(a)G−CSFの治療有効量と、
(b)酸と
を含む、G−CSFの薬剤組成物を提供し、
好ましくは界面活性剤を含まない。
(c)ポリオール及び/又は
(d)pH緩衝系及び/又は
(e)1個以上の薬剤として許容される賦形剤
を場合によってはさらに含んでいてもよいG−CSFの薬剤組成物も提供する。
実施例
分析方法
以下の分析方法が本発明の薬剤組成物の分析に使用された:サイズ排除HPLC(SE−HPLC)、逆相HPLC(RP−HPLC)、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)、UV検出による融点温度(Tm)測定、等電点電気泳動(IEF)及びインビトロ生物活性アッセイ。
SE−HPLCは、G−CSF凝集体、特に2量体及び2量体を超える凝集体の濃度を測定するために使用された。2量体及び2量体を超える凝集体の検出限界は0.01%である。
クロマトグラフィー条件:
カラム:TSK G3000 SW、10μm、300×7.5mm ID
カラム温度:30℃
移動相:リン酸緩衝液pH7.0(5mMリン酸ナトリウム、50mM NaCl)
流量:0.8mL/min、無勾配モード
検出:UV検出器、波長215nm
注入体積:20μl(タンパク質注入量は6から12μgである)
自動試料採取装置温度:+2から+8℃
運転時間:20分間
RP−HPLCは、G−CSF含有量を測定し、その疎水性によって分離された不純物を定量するために使用された。
クロマトグラフィー条件:
カラム:YMC−Pack ODS−AQ、200Å、球状、3μm、150×4.6mm i.d.
カラム温度:65℃
移動相:A相:0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)及び50%アセトニトリル(ACN)の水溶液
B相:HPLC用0.1%TFA及び95%ACNの水溶液
流量:1.0mL/min、以下のスキームによる勾配モード:
Tmは、タンパク質高次構造安定性を推定するために使用された。高いTmは、ある組成物においてタンパク質安定性が高いことを示す。G−CSF安定性は、ある種の賦形剤を添加することによって一般に改善される。
温度速度:1℃/min
検出:波長280nm.
試料体積:1.0mL(タンパク質濃度:0.3−0.6mg/ml)
自動試料採取装置温度:+2から+8℃
SDS−PAGEは、タンパク質2量体及び他の凝集体(3量体及びそれ以上の高分子量体)の出現を視覚的に検出するために使用された。
G−CSFの生物活性は、公知の方法(Hammerling U et al(1995) J Pharm Biomed Anal 13:9−20)を用い、国際標準のヒト組換えG−CSF(88/502、誘導酵母細胞(yeast cell derived);NIBSC Potters Bar,Hertfordshire,UK);(Mire−Sluis AR et al(1995) J Immunol Methods 179,117−126)を使用して、細胞増殖(NFS−60細胞)の刺激に基づく方法によって求められた。
pH値は、MA 5741(Iskra)pHメータ及びBiotrode(Hamilton)電極を用いて測定された。pHメータは、適切な新しい較正緩衝剤を用いてpH3.0からpH5.0の範囲のpH値に較正された。pHは25℃で測定された。pH測定値の標準偏差は、pH値の0.003(0.3%)である。
4℃:冷蔵庫に冷蔵庫温度(+4℃から+6℃の範囲)で保存
40℃:40℃±2℃で保存
25℃:Vibromix 314EVT振とう機上で75RPMで振とうすることによって1mL補充シリンジ中で25℃から30℃の範囲の室温で保存
以下のG−CSFの薬剤組成物が調製された。
B1a(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.2に調節された
B1b(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.4に調節された
B1c(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.6に調節された
B1d(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.8に調節された
B1e(0.3):0.3mg/ml G−CSF、0.13mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B−1e−3(0.3):0.3mg/ml G−CSF、0.13mMクエン酸、5%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B−1e−4(0.3):0.3mg/ml G−CSF、0.13mMマレイン酸、5%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B1f(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、pHはTRISを用いて4.4に調節された
B1b(0.6):0.6mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、8%(w/v)ソルビトール、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.4に調節された
B−1e(0.6):0.6mg/ml G−CSF、0.13mM酢酸、8%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B−1e−2(0.6):0.6mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、8%(w/v)ソルビトール、0.004%Tween 80、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.4に調節された
B−1e−3(0.6):0.6mg/ml G−CSF、0.13mMクエン酸、8%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B−1e−4(0.6):0.6mg/ml G−CSF、0.13mMマレイン酸、8%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B−1g(0.6):0.6mg/ml G−CSF、0.04mM HCl、8%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B2a(0.3):0.3mg mL G−CSF、1.5mM酢酸、3%(w/v)ソルビトール、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.2に調節された
B2b(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、3%(w/v)ソルビトール、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.4に調節された
B−3b(0.3):0.3mg/ml G−CSF、0.04mMメタンスルホン酸、5%(w/v)ソルビトール、pH4.4
B−4a(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)グリセリン、pH4.4
B−4c(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)グリセリン、0.1%Poloxamer 188、pH4.4
B−5a(0.6):0.6mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、8%(w/v)ソルビトール、0.1%Tween 20、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.4に調節された
B−6a(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、0.05%Poloxamer 188、pH4.4
B−6b(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、0.1%Poloxamer 188、pH4.4
B−6d(0.3):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(w/v)ソルビトール、1.0%Poloxamer 188、pH4.4
D2a(0.3):0.3mg/ml G−CSF、0.04mMメタンスルホン酸、5%(w/v)ソルビトール、0.1%Poloxamer 188、pH4.4
D2b(0.3):0.3mg/ml G−CSF、10mMメタンスルホン酸、5%(w/v)ソルビトール、0.1%Poloxamer 188、pHはNaOH希釈溶液を用いて4.4に調節された
S12:1.0mg/ml G−CSF、10mM酢酸、5%(m/v)ソルビトール、pHはNaOHを用いて4.0に調節された
基準組成物
A(S16−10ACT):0.3mg/ml G−CSF、10mM酢酸、5%(m/v)ソルビトール、0.004%Tween 80、pHはNaOHを用いて4.0に調節された(Neupogen様)
B(S16−10ACT):0.3mg/ml G−CSF、1.5mM酢酸、5%(m/v)ソルビトール、0.004%Tween 80、pHはHClを用いて3.8に調節された
N:市場で入手可能なNeupogen組成物(G−CSF濃度0.6mg/ml)
それぞれのG−CSF含有量が1.5mg/mlである試料S18は、4℃で3ヵ月間保存された。試料はSE−HPLCによって分析された;G−CSF12μgがカラムに充填された。図1に結果を示す(AU=吸収単位)。
H+ B−1e(0.3)
Na+ B−1b(0.3)
TRIS+ B−1f(0.3)
図3の凡例:
H+ B−1e(0.6)の2量体を超える凝集体
Na+ B−1b(0.6)の2量体を超える凝集体
Tween 80 B−1e−2(0.6)の2量体を超える凝集体
Tween 20 B−5a(0.6)の2量体を超える凝集体
A 2量体を超える凝集体
B Tween 20を含むプラセボの応答
C 2量体
D G−CSFモノマー
E Tween 20を含むプラセボの応答
図4の凡例:
レーン1:低分子量タンパク質標準(0.79μg)
レーン2:N(1μg)
レーン3:B−1e(0.6)
レーン4:B−1b(0.6)
レーン5:B−1e−2(0.6)
レーン6:B−5a(0.6)
図5の凡例:
H+ B−1e(0.3)の2量体を超える凝集体
Na+ B−1b(0.3)の2量体を超える凝集体
Poloxamer B−6b(0.3)の2量体を超える凝集体
4℃で2ヵ月及び3ヵ月保存された試料S18のSE−HPLC分析によれば、2量体及び2量体を超える凝集体は検出されず、又は少量しか検出されない(表1、図1)。
本発明の薬剤組成物の組成を表9に示す。
G−CSFのバルク濃縮物の調製に使用されるG−CSFの出発材料は、E.コリ中での発現によって産生された(非グリコシル化G−CSF)。
酢酸:pH Eur品質;HCl:Merck 分析用32%;マレイン酸:USP品質;クエン酸:Merck、分析用;メタンスルホン酸;Fluka;NaOH:pH Eur品質;ソルビトール:pH Eur品質;グリセリン:Merck;分析用;Poloxamer 188:BASF、Pluronic F68、NFグレード;Tween 20:Sigma、低パーオキシド、低カルボニル、酸化防止剤としてBHTを含む;Tween 80(Sigma、低パーオキシド、酸化防止剤としてBHTを含む);注射用水:pH Eur品質;分析用水(水):Milli−Q(Millipore)
A(S16−10ACT):G−CSFのバルク濃縮物(1.5mg/ml)は、NaOH希釈溶液を用いてpH4.0に調節された12.5mM酢酸、6.25%ソルビトール及び0.005%(w/v)Tween 80を含む緩衝剤で5倍希釈された。最終組成物のpH値は4.0±0.1であった。
A(S16−1.5ACT):G−CSFのバルク濃縮物は、NaOH希釈溶液を用いてpH4.0に調節された1.875mM酢酸、6.25%(w/v)ソルビトール及び0.005%(w/v)Tween 80を含む緩衝剤で5倍希釈された。最終組成物のpHは4.0±0.1であった。
一般に:
本発明の薬剤組成物は、0.2 PES/Nalgeneフィルターに通してあらかじめろ過された適切な無菌緩衝液を用いてG−CSFの無菌バルク濃縮物を希釈することによって調製された。G−CSFの最終濃度はそれぞれ0.3mg/ml又は0.6mg/mlであった。ろ過溶液は、2mLバイアル(無色管状ガラス加水分解1型のバイアル)に充填され、洗浄され、滅菌され、臭化ブチル(brombutyl)ゴム製弾性蓋で閉じられ、アルミニウムキャップで密閉された。
Claims (14)
- 4.2〜4.8の範囲のpH値を有し;
G−CSFの治療有効量と、
酢酸、マレイン酸、グルタミン酸、クエン酸、マロン酸、および乳酸からなる群から選択される酸とを含み;
界面活性剤を含まない;
顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)の安定な薬剤組成物。 - 前記組成物のpHが4.4である、請求項1に記載の組成物。
- a.ポリオール及び/又は
b.pH緩衝系及び/又は
c.1種以上の薬剤として許容される賦形剤
をさらに含む、請求項1又は2に記載の組成物。 - G−CSFが非グリコシル化されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が水溶液である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記酸が酢酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリオールが、ソルビトール、グリセリン、イノシトール及びマンニトールからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 選択された前記ポリオールがソルビトールである、請求項7に記載の組成物。
- ソルビトールが1%〜10%の範囲で含まれている、請求項8に記載の組成物。
- ソルビトールが3%〜8%の範囲で含まれている、請求項8に記載の組成物。
- 前記pH緩衝系が酢酸/酢酸塩である、請求項3に記載の組成物。
- 酢酸濃度が0.15mM〜15mMの範囲で含まれている、請求項11に記載の組成物。
- 酢酸濃度が1.5mM〜10mMの範囲で含まれている、請求項12に記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の組成物が調製される、G−CSFを含む組成物を調製する方法。
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