JP5113787B2

JP5113787B2 - 生体組織プローブ、その製造方法及び使用方法

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Publication number: JP5113787B2
Application number: JP2009047543A
Authority: JP
Inventors: 康広加藤
Original assignee: Nippon Telegraph and Telephone Corp
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Priority date: 2009-03-02
Filing date: 2009-03-02
Publication date: 2013-01-09
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Description

本発明は、生体組織へ刺入され、生体組織の反応を検出する生体組織プローブ、その製造方法及び使用方法に関する。

脳や肝臓などの生体組織における化学反応を検出する一般的な方法として、マイクロダイアリシスプローブを対象部位に刺入し、留置して計測する方法がある（非特許文献１参照）。

Sugimoto A, Aikawa Y, Kobayashi R, Kurosawa M, "Responses of hepatic glucose output to noxious mechanical stimulation of the skin in anaesthetised rats", Auton Neurosci, vol. 102, No. 1-2, pp. 45-53 (2002).

しかし、マイクロダイアリシスプローブが硬い材質によって構成されていた場合、柔らかい生体組織に刺入されたマイクロダイアリシスプローブがその生体組織の動きに追従できず、生体組織を損傷させたり、マイクロダイアリシスプローブが生体組織から外れたりするといった問題がある。

一方、マイクロダイアリシスプローブがやわらかい材質によって構成されていた場合、マイクロダイアリシスプローブを生体組織に刺入する前にマイクロダイアリシスプローブが曲がり、生体組織に刺入できない、又は目的部位に到達できない場合もある。

本発明では、上記の課題を解決するために、生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成された筒状のチューブ部と、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う流体機構部とを有し、チューブ部の内部に流体機構部の少なくとも一部が収納される生体組織プローブが提供される。

ここで、チューブ部は、生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成されている。そのため、生体組織に刺入する前のチューブ部をオーステナイト相にすれば、チューブ部はその刺入時に生体組織を貫通し、目的部位に到達できるだけの十分な強度を保ち、生体組織へ留置された後にチューブ部がマルテンサイト相となれば、チューブ部は軟化して生体組織の動きに追従する。

本発明では、生体組織への刺入時にチューブ部に十分な強度を持たせ、生体組織への留置後にチューブ部を柔らかくして生体組織の動きに追従させることができる。そして、生体組織へ留置されたチューブ部の内部に流体機構部を挿入することで、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うことができる。

図１は、本実施形態の生体組織プローブの斜視図である。図２は、本実施形態の生体組織プローブを構成する流体機構部をガイド管から分離した様子を示した斜視図である。図３は、図２のIII-III断面図である。図４は、ガイド管が変形した様子を示す斜視図である。図５は本実施形態の生体組織プローブの製造方法を説明するための断面図である。図６は本実施形態の生体組織プローブの製造方法を説明するための断面図である。図７は本実施形態の生体組織プローブの製造方法を説明するための流れ図である。図８は、Ni-Ti系の形状記憶合金におけるNiの含有率と形状回復温度との関係を例示したグラフである。変形例１の生体組織プローブの製造方法を説明するための流れ図である。変形例２を説明するための断面図である。図１１（ａ）〜（ｄ）は、ガイド管の変形例を例示した図である。

以下では、本形態の原理を説明した後、その詳細を説明する。
〔原理〕
本形態の生体組織プローブは、生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成された筒状のチューブ部と、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う流体機構部とを有し、チューブ部の内部には流体機構部の少なくとも一部が収納される。なお、流体機構部の一例は、半透膜である透析膜を含み、当該透析膜を介して生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うマイクロダイアリシスプローブである。

この構成により、前述のように、生体組織への刺入時にチューブ部に十分な強度を持たせ、生体組織への留置後にチューブ部を軟化させて生体組織の動きに追従させることができる。そして、生体組織へ留置されたチューブ部の内部に流体機構部を挿入することで、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うことができる。

また、本形態の生体組織プローブにおいて好ましくは、チューブ部の外周面に形成された薄膜をさらに含み、薄膜によってチューブ部の外周面側に凹部（以下「アンカー」と呼ぶ）が形成される。

非特許文献１などの従来のマイクロダイアリシスプローブは、刺入された脳などの生体組織内でその位置を安定させるための構造を持たない。そのため、従来のマイクロダイアリシスプローブでは、その材質の硬さにかかわらず、刺入された生体組織の動きに追従できずに位置ずれを起こしてしまう。この場合、刺入されたマイクロダイアリシスプローブによって生体組織が損傷や死滅したり、マイクロダイアリシスプローブが計測又は刺激可能範囲外へ移動したりし、結果として安定した計測や刺激を困難にしていた。

これに対し、上述したチューブ部の外周面側にアンカーを単数又は複数設けた構成では、前述した形状記憶合金の特性との兼ね合いで、このような問題を解決できる。すなわち、アンカーが生体組織に到達する位置にまでチューブ部が刺入され、生体組織内に留置されると、凹部であるアンカーに生体組織が侵入する。これにより、生体組織内でのチューブ部の位置が安定する。そして、前述のように、生体組織に刺入されたチューブ部がマルテンサイト相となって軟化することでチューブ部が生体組織の動きに追従し、その位置ずれを防止する。その結果、チューブ部によって生体組織が損傷や死滅したり、チューブ部が計測又は刺激可能範囲外へ移動したりすることを防止できる。

また、本形態の生体組織プローブにおいて好ましくは、チューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に形成された金属層と、金属層の一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層とを含み、金属層は、外部に露出した電極領域と、第２絶縁層に覆われた配線領域とを含む。なお、少なくとも第２絶縁層と金属層とは、それぞれ薄膜である。

このように設けられた電極領域は、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激を行うための電極として利用できる。つまり、この構成では、流体機構部によって生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行い、電極領域によって生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激を行うことができる。また、この構成では、少なくとも一部が曲面又は凹凸面である筒状のチューブ部の外周面側に電極領域が設けられるため、電極領域の配置位置の自由度が高く、電極領域の位置に応じ、チューブ部の中心軸を中心としたあらゆる放射方向の電気信号の測定や電気刺激を行うことができる。また、本発明の構成で電極のチャンネル数を増加させるためには、金属層や第２絶縁層のパターンを変化させるだけでよく、これによる体積の増加はほとんどない。

また、このような生体組織プローブにおいて前述のアンカーを設ける場合には、チューブ部の外周面又は当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層の表面が、外部に露出した領域であるアンカー底面領域を含み、アンカー底面領域の周囲が、第１絶縁層及び／又は第２絶縁層によって囲まれ、アンカー底面領域を底面とし、アンカー底面領域の周囲を囲む第１絶縁層及び／又は第２絶縁層を内壁面とした凹部が形成されればよい。

また、本形態において好ましくは、チューブ部は、流体機構部から分離可能であり、流体機構部は、チューブ部の少なくとも一端からチューブ部の内部に挿入可能であり、チューブ部の内部に挿入された流体機構部は、チューブ部の当該一端から取り出し可能である。

このような構成では、生体組織の計測や刺激を行っている途中で、組織液の回収及び／又は薬液の注入を行う流体機構部が詰まったり故障したりして機能不全に陥った場合であっても、チューブ部を生体組織内に留置したままで、機能不全に陥った流体機構部を新しいものに交換することができる。

また、チューブ部が流体機構部から分離可能な構成では、その使用方法の自由度も向上する。すなわち、このような構成では、チューブ部を加熱してオーステナイト相に変化させ、チューブ部を生体組織に刺入し、その後、流体機構部を生体組織に刺入されたチューブ部の一端からチューブ部内に挿入し、挿入されたチューブ部を用いて生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うことができる。流体機構部は、組織液の回収や薬液の注入時のみにチューブ部内に挿入されてもよい。このような構成では、チューブ部を生体組織内に留置したままで流体機構部を交換できる。そのため、複数種類の流体機構部を使い分け、生体組織内に注入する薬液を変えたり、生体組織から回収する組織液を変えたりすることもできる。

また、チューブ部を生体組織に刺入した直後は、チューブ部が刺入された生体組織部分が安定していない。そのため、チューブ部を生体組織に刺入した後、その生体組織が安定するまでその状態を維持し、生体組織が安定してから流体機構部をチューブ部内に挿入してもよい。これにより、安定した生体組織の活動が計測できる。

また、前述した電極領域を備えた生体組織プローブは、例えば、以下のステップによって製造できる。
(a) 筒状のチューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に金属層を形成するステップ。
(b) 金属層が形成された面全体に電着フォトレジスト層を形成するステップ。
(c) 所定の形状が描画されたマスクを用い、電着フォトレジスト層を露光し、露光された電着フォトレジスト層を現像し、前記電着フォトレジスト層を電極領域と配線領域とを含む形状に加工するステップ。
(d) ステップ(c)で露光及び現像された電着フォトレジスト層が形成された金属層をエッチングするステップ。
(e) 電着フォトレジスト層を除去するステップ。
(f) ステップ(d)によってエッチングされた金属層側の面全体に感光性絶縁材料からなる第２絶縁層を形成するステップ。
(g) 所定の形状のマスクを第２絶縁層上に配置し、第２絶縁層を露光し、露光された第２絶縁層を現像して、金属層の配線領域を覆いつつ電極領域を外部に露出させる形状に第２絶縁層を加工するステップ。

また、アンカーを設ける場合には、ステップ(g)において、第２絶縁層の一部を除去することで、チューブ部の外周面の一部又は当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層の表面の一部であるアンカー底面領域を外部に露出させ、アンカー底面領域を底面とし、アンカー底面領域の周囲を囲む第１絶縁層及び／又は第２絶縁層を内壁面とした凹部（アンカー）を形成する。

本形態では、電着フォトレジスト層や感光性絶縁材料からなる第２絶縁層を用いることで、チューブ部の外周面が曲面又は凹凸面であったとしても、その上に所望の電極領域を高い精度で形成できる。
すなわち、従来、生体組織の電気信号の計測等を行う電極を薄膜形成する場合には、プラズマエッチングやリアクティブイオンエッチング等のドライエッチング工程を用いることが一般的であった。

しかし、ドライエッチング工程は、エッチング対象が平面上に配置された場合にしか利用できない。その理由は、ドライエッチング工程によるエッチング量が、深さ成分（或る平面に対する垂直成分）の長さに対して一定であり、エッチング対象が曲面上や凹凸面上に配置されたものである場合には、当該曲面上や凹凸面上でエッチング量が均一となるように加工することができない。

これに対し、本形態の製造工程では、ドライエッチング工程を行うことなく、露光と現像によってパターン形成を行う。そのため、上記のドライエッチング工程が備える問題を回避し、チューブ部の外周面が曲面又は凹凸面であったとしても、その外周面上に、マイクロメートルサイズの高い精度で、単数又は複数の電極領域を一挙に形成できる。

〔実施形態〕
次に、本発明の実施形態を説明する。
＜構成＞
図１は、本実施形態の生体組織プローブ１の斜視図である。また、図２は、本実施形態の生体組織プローブ１を構成する流体機構部１２をガイド管１１から分離した様子を示した斜視図である。また、図３は、図２のIII-III断面図である。また、図４は、ガイド管１１が変形した様子を示す斜視図である。

図１から図３に示すように、本形態の生体組織プローブ１は、筒状のガイド管１１と、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う流体機構部１２と、中空部を有する環状部分を備えた固定部１３，１８と、複数のピンを備えたコネクタ１５と、ケーブル１６と、グランド電極１７ａと、参照電極１７ｂとを有する。

［ガイド管１１］
図１から図３に示すように、本形態のガイド管１１は、生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成された筒状のチューブ部１１ｃと、チューブ部１１ｃの外周面を覆う第１絶縁層１１ｄと、第１絶縁層１１ｄ上に形成された金属層１１ａと、金属層１１ａの一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層１１ｅとを含む。金属層１１ａは、外部に露出した電極領域１１ａａと第２絶縁層１１ｅに覆われた配線領域１１ａｂとを含む。図１から図３に示すように、本形態では、複数の電極領域１１ａａが設けられる。これらの電極領域１１ａａには、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激を行う電極と、グランド電極と、参照電極とが含まれる。生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激を行う電極である各電極領域１１ａａは互いに絶縁され、それぞれと導通する互いに絶縁された各配線領域１１ａｂ及びケーブル１６を通じて、コネクタ１５の各ピンと電気的に接続されている。また、グランド電極や参照電極である各電極領域１１ａａも他の電極領域１１ａａから絶縁され、それぞれと導通する互いに絶縁された各配線領域１１ａｂを通じて、グランド電極１７ａや参照電極１７ｂに電気的に接続されている。

なお、本形態で示す電極領域１１ａａの形状、配置、数は一例であり、本発明を限定するものではない。すなわち、電極領域１１ａａの平面形状は、円形、楕円形、多角形等どのようなものでもよい。また、複数の電極領域１１ａａがガイド管１１の長手方向に複数個配置されてもよいし、このように電極領域１１ａａが長手方向に複数個配置された列が単数又は複数設けられてもよい。また、複数の電極領域１１ａａがガイド管１１の外周面を環状に周回するように配置されてもよい。また、電極領域１１ａａは複数設けられていてもよいし、１個のみ設けられていてもよい。このように本形態の構成では、多様な電極領域１１ａａの配置態様が可能である。或いは、電極領域１１ａａや金属層１１ａを設けない構成であってもよいし、チューブ部１１ｃそのものがガイド管１１であってもよい。

また、図１から図３に示すように、チューブ部１１ｃの外周面は、外部に露出した領域であるアンカー底面領域１１ｂａを含む。アンカー底面領域１１ｂａの周囲は、第１絶縁層１１ｄ及び第２絶縁層１１ｅによって囲まれ、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第１絶縁層１１ｄ及び第２絶縁層１１ｅを内壁面１１ｂｂとした凹部であるアンカー１１ｂが形成されている。

なお、本形態で示すチューブ部１１ｃの形状は一例であり、本発明を限定するものではない。すなわち、チューブ部１１ｃは円筒形状に限らず、断面が楕円や多角形であるその他の筒形状であってもよい。また、本形態で示すアンカー底面領域１１ｂａの形状、配置、数は一例であり、本発明を限定するものではない。すなわち、アンカー底面領域１１ｂａの形状は、円形、楕円形、多角形等どのようなものでもよい。また、複数のアンカー１１ｂがガイド管１１の長手方向に複数個配置されてもよいし、このようにアンカー１１ｂが長手方向に複数個配置された列が単数又は複数設けられてもよい。また、複数のアンカー１１ｂがガイド管１１の外周面を環状に周回するように配置されてもよい。また、アンカー１１ｂは複数設けられていてもよいし、１個のみ設けられていてもよい。このように本形態の構成では、多様なアンカー１１ｂの配置態様が可能である。或いは、アンカー１１ｂを設けない構成であってもよい。

なお、チューブ部１１ｃを構成する形状記憶合金は、生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、生体組織の体温でマルテンサイト相となるものを用いる。すなわち、生体組織の体温よりも形状回復温度が高い形状記憶合金を用いる。なお、形状記憶合金の結晶構造は、温度の上昇に従い、マルテンサイト相→マルテンサイト相とオーステナイト相との２相領域→オーステナイト相と変化する。形状回復温度とは、この２相領域からオーステナイト相へ変化する温度を意味する。形状記憶合金には、例えば、Ni-Ti系合金、Cu系合金、Fe系合金などがあるが、加工のし易さや材料の安定性などからNi-Ti系合金が好ましい。図８は、Ni-Ti系の形状記憶合金におけるNiの含有率と形状回復温度との関係を例示したグラフである。なお、「at.%」は原子百分率（atomic %）を示し、「wt.%」は重量百分率（weight %）を示す。図８に示すように、Ni-Ti系の形状記憶合金の場合、Niの含有率が低いほど形状回復温度が高くなる。

オーステナイト相の形状記憶合金は硬く、それによって構成されたチューブ部１１ｃを含むガイド管１１は、生体組織への刺入に適している。また、オーステナイト相となったときにガイド管１１が生体組織への刺入に適した形状（例えば、まっすぐな形状）になるように処理されていたならば、このようなガイド管１１はマルテンサイト相に戻ったとしても、そのような刺入に適した形状を維持する限り、生体組織への刺入に適している。一方、マルテンサイト相の形状記憶合金は柔らかく、外から力を加えることによって容易に変形する。そのため、生体組織に留置され、結晶構造がマルテンサイト相となったガイド管１１は、生体組織の動きに応じて柔らかく変形し（図４）、その動きに柔軟に追従できる。

また、金属層１１ａの材料の例は、白金(Pt)、金(Au)、窒可チタン(TiO₂)、酸化銀(Ag₂O)、タングステン(W)、スズ添加酸化インジウム(Indium Tin Oxide)、酸化スズ(SnO,SnO₂,SnO₃)、クロム(Cr)、銅(Cu)、ニッケル(Ni)、アルミニウム(Al)などである。これらの中でも、微細加工が容易で導電性が高く柔軟な白金や金が望ましい。

また、第２絶縁層１１ｅを構成する感光性絶縁材料の例は、感光性ポリイミド、感光性ポリアミド、感光性ポリエステル、感光性ベンゾシクロブテン、感光性パリレン、感光性エポキシ、感光性アクリレートなどである。この中でも、加工が容易な感光性ポリイミドを用いることがより望ましい。また、使用する感光性絶縁材料は、生体への悪影響が小さく、ガイド管の変形に追従する柔軟さを有し、なおかつ、必要な膜厚に加工可能な材料であることが望ましい。そのような感光性絶縁材料の一例は、感光性ポリイミドの一種である富士フィルム製 "Durimide（登録商標） 7510"である。

また、製造工程の効率面から、第１絶縁層１１も第２絶縁層１１ｅと同じ感光性絶縁材料によって構成されることが望ましい。しかし、第１絶縁層１１の微細加工が必要でない場合には、第１絶縁層１１を他の絶縁材料によって構成してもよい。例えば、薄膜で生体適合性がよい絶縁材料（例えば、パリレン）を用い、第１絶縁層１１を構成してもよい。

［流体機構部１２］
図３に示すように、本形態の流体機構部１２は、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う通常のマイクロダイアリシスプローブである。なお、マイクロダイアリシスプローブは、透析膜を介して隔てられた液体が濃度勾配の低い方向へ拡散する性質を利用し、透析膜を介して、生体組織からの組織液の回収や生体組織への薬液の注入を行うものである。その詳細は、例えば、非特許文献１に記載されている。

本形態の流体機構部１２は、半透膜である透析膜１２ａと、ステンレス等の導体又はガラスやセラミックなどの絶縁体で形成された筒状のチューブ部１２ｄと、還流液や薬液を透析膜１２ａの一方の面側に供給する供給管１２ｂと、還流液や薬液や透析膜１２ａを介して生体組織から採取した組織液を回収する返送管１２ｃと、固定キャップ１２ｅと、柔軟性の接続管１２ｆとを有する。チューブ部１２ｄの一端の開口部１２ｄａには透析膜１２ａが固定され、この開口部１２ｄａが透析膜１２ａによって覆われている。また、その他端の開口部１２ｄｂ側には接続管１２ｆの一端が取り付けられ、接続管１２ｆの他端の開口部１２ｆａから供給管１２ｂと返送管１２ｃの一端側がそれぞれ挿入され、それらが固定キャップ１２ｅによって接続管１２ｆの開口部１２ｆａ側に固定されている。流体機構部１２の使用時には、供給管１２ｂによってチューブ部１２ｄの内部に還流液や薬液が供給され、返送管１２ｃによってチューブ部１２ｄ内部の還流液や薬液や透析膜１２ａを介して拡散された組織液が回収される。

なお、本形態では、流体機構部１２がマイクロダイアリシスプローブを構成する例を示すが、流体機構部１２が別の構成によって、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うものであってもよい。例えば、流体機構部１２が、組織液を生体組織から吸い出したり、薬液を生体組織に注入したりする注射器の注射針であってもよい。

［配置］
ガイド管１１の開口部１１ｆ側の外周側面には、前述のように配線領域１１ａｂに接続されたグランド電極１７ａ、参照電極１７ｂ及びケーブル１６が接続され、ケーブル１６の他端にはコネクタ１５が接続されている。さらに、ガイド管１１は固定部１３の環状の中空部分に挿入され、この固定部１３の中空部分の内壁面がガイド管１１の外周面に固定されている。また、接続管１２ｆは固定部１８の環状の中空部分に挿入され、この固定部１８の中空部分の内壁面が接続管１２ｆの外周面に固定されている。

＜製造方法＞
図５及び図６は本実施形態の生体組織プローブ１の製造方法を説明するための断面図であり、図７はその製造方法を説明するための流れ図である。なお、図５はネガ型の感光性絶縁材料及び電着フォトレジストを使用する場合の例を示し、図６はポジ型の感光性絶縁材料及び電着フォトレジストを使用する場合の例を示す。また、描画の都合上、図５及び図６では加工対象が平面上に配置されているが、加工対象は曲面上に配置されていてもよいし、凹凸面上に配置されていてもよい。なお、本形態の流体機構部１２は通常のマイクロダイアリシスプローブであるため、以下では、流体機構部１２の製造工程の説明は省略し、ガイド管１１の製造工程のみを説明する。

［Ｓ１０１］チューブ部１１ｃの外周面に第１絶縁層１１ｄを形成する（図５（ａ）〜（ｃ）、図６（ａ）〜（ｃ））。図５（ａ）〜（ｃ）及び図６（ａ）〜（ｃ）に示した例では、第１絶縁層１１ｄは感光性絶縁材料からなる。この例では、まず、チューブ部１１ｃの外周面全体に第１絶縁層１１ｄを形成する（図５（ａ）、図６（ａ））。次に、アンカー底面領域１１ｂａに位置する第１絶縁層１１ｄを除去するための形状が描画されたマスク１０１を用い、第１絶縁層１１ｄを露光し、露光された第１絶縁層１１ｄを現像する（図５（ｂ）、図６（ｂ））。これにより、アンカー底面領域１１ｂａに位置する第１絶縁層１１ｄが除去される（図５（ｃ）、図６（ｃ））。

［Ｓ１０２］チューブ部１１ｃの外周面を覆う第１絶縁層１１ｄ上に金属層１１ａを形成する（図５（ｄ）、図６（ｄ））。
［Ｓ１０３］ステップＳ１０２で金属層１１ａが形成された面全体に電着フォトレジスト層１０２を形成する（図５（ｅ）、図６（ｅ））。なお、電着フォトレジスト層１０２を構成する電着フォトレジストの一例は、株式会社シミズ製の“エレコートEU-XCシリーズ”である。

［Ｓ１０４］所定の形状が描画されたマスク１０３を用い、電着フォトレジスト層１０２を露光し、露光された電着フォトレジスト層１０２を現像し、電着フォトレジスト層１０２を電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとを含む形状に加工する（図５（ｆ）（ｇ）、図６（ｆ）（ｇ））。電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとを含む形状の例は、電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとからなる形状や、電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂと抵抗やコイルなどの素子領域とからなる形状などである。

［Ｓ１０５］ステップＳ１０４で露光及び現像された電着フォトレジスト層１０２が形成された金属層１１ａをウェットエッチングする（図５（ｈ）、図６（ｈ））。これにより、金属層１１ａが電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとを含む形状に加工される。
［Ｓ１０６］電着フォトレジスト層１０２を除去する（図５（ｉ）、図６（ｉ））。
［Ｓ１０７］ステップＳ１０５によってウェットエッチングされた金属層１１ａ側の面全体に感光性絶縁材料からなる第２絶縁層１１ｅを形成する（図５（ｊ）、図６（ｊ））。

［Ｓ１０８］所定の形状のマスク１０４を第２絶縁層１１ｅ上に配置し、第２絶縁層１１ｅを露光し、露光された第２絶縁層１１ｅを現像して、金属層１１ａの配線領域１１ａｂを覆いつつ電極領域１１ａａを外部に露出させ、さらに、アンカー底面領域１１ｂａを外部に露出させる形状に第２絶縁層１１ｅを加工する（図５（ｋ）（ｌ）、図６（ｋ）（ｌ））。このように第２絶縁層１１ｅの一部を除去することで、金属層１１ａの電極領域１１ａａと、チューブ部１１ｃの外周面のアンカー底面領域１１ｂａとを外部に露出させる。これにより、ガイド管１１ｃの外周面に、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第１絶縁層１１ｄ及び第２絶縁層１１ｅを内壁面１１ｂｂとした凹部であるアンカー１１ｂと、電極領域１１ａａとが形成される。

＜使用方法＞
次に、本形態の生体組織プローブ１の使用方法を説明する。

まず、ガイド管１１を形状回復温度以上に加熱し、そのチューブ部１１ｃをオーステナイト相に変化させる。これにより、ガイド管１１は、生体組織への刺入に適した形状（例えば、まっすぐな形状）となる。なお、本形態では、ガイド管１１の内部に流体機構部１２が収納されていない状態でガイド管１１を加熱する。これにより、ガイド管１１の加熱するための熱によって、流体機構部１２が破損したり、変形したりすることを防止できる。

次に、ガイド管１１を、動物（例えば、人間や人間を除く動物）の脳などの生体組織に刺入し、固定部１３によって生体組織に固定する。この時点は、流体機構部１２はガイド管１１の内部に挿入されていない。また、本形態では、ガイド管１１の表面に形成されたアンカー１１ｂの少なくとも一部が生体組織に到達する位置まで、ガイド管１１が生体組織に刺入される。これにより、凹部であるアンカー１１ｂに生体組織が侵入し、生体組織内でのガイド管１１の位置が安定する。

その後、必要に応じて生体組織が安定するまで時間をおいた後、生体組織に刺入されたガイド管１１の開口部１１ｆから流体機構部１２の透析膜１２ａ側をガイド管１１内に挿入し、固定部１８によって生体の表面に固定する。この状態で、流体機構部１２を用い、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う。また、電極領域１１ａａを電極として用い、生体組織への電気刺激及び／又は生体組織の電気信号の計測を行う。また、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行った後は、流体機構部１２をガイド管１１の開口部１１ｆ側から取り出してもよいし、さらに、別の組織液の回収や別薬液の注入が可能な他の流体機構部１２を、開口部１１ｆ側からガイド管１１の内部に挿入して生体組織の測定や刺激を継続してもよい。

〔本実施形態の変形例１〕
チューブ部１１ｃが絶縁体材料で形成されている場合には、前述のステップＳ１０１の処理は不要となる。図９は、この場合の製造方法を説明するための流れ図である。この場合には、ステップＳ１０１を実行することなく、以下の製造工程によって生体組織プローブが製造される。

［Ｓ２０２］チューブ部１１ｃの外周面上に金属層１１ａを形成する。
［Ｓ２０３］ステップＳ２０２で金属層１１ａが形成された面全体に電着フォトレジスト層１０２を形成する。
［Ｓ１０４〜Ｓ１０８］その後、Ｓ１０４〜Ｓ１０８の工程を行う。

なお、本実施形態の変形例１では第１絶縁層１１ｄが存在しない。よって、チューブ部１１ｃの外周面の一部がアンカー底面領域１１ｂａとなる。この例の場合、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第２絶縁層１１ｅを内壁面とした凹部がアンカー１１ｂとなる。

〔本実施形態の変形例２〕
本実施形態のアンカー底面領域１１ｂａは、チューブ部１１ｃの外周面の一部であった。しかし、図１０に例示するように、チューブ部１１ｃの外周面を覆う第１絶縁層１１ｄ上の一部がアンカー底面領域１１ｂａであってもよい。この例の場合、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第２絶縁層１１ｅを内壁面とした凹部がアンカー１１ｂとなる。なお、図１０において、本実施形態と同じ部分については、本実施形態と同じ符号を用いている。

〔本実施形態の変形例３〕
図１１（ａ）〜（ｄ）は、ガイド管の変形例を例示した図である。図１１（ａ）に例示したガイド管３１は、第１，２実施形態と同様な電極領域１１ａａを備えるが、アンカー１１ｂの配置が異なる例である。この例のアンカー１１ｂは、ガイド管３１の外周を環状に周回するように配置され、そのように配置されたアンカー１１ｂが二段構成されている。また、図１１（ｂ）（ｃ）に例示したガイド管４１は、その一端がガイド管４１の長手方向に対して斜めに切削されている。これにより、ガイド管４１の切削された一端が尖り、ガイド管４１の生体組織への刺入が容易になる。なお、図１１（ｂ）（ｃ）に例示したガイド管４１はアンカー１１ｂを具備しないが、このガイド管４１がアンカー１１ｂを具備する構成であってもよい。また、図１１（ｄ）に例示したガイド管５１は、その一端側の外周側面の一部を貫通した穴である窓部５１ａが構成されたものである。このようなガイド管５１が生体組織に刺入された場合、この窓部５１ａを通じて組織液をガイド管５１の内部に取り込んだり、薬液をガイド管５１の外部に放出したりできる。この場合、流体機構部の透析膜は窓部５１ａ近傍に配置される。

〔本実施形態の変形例４〕
本形態では、チューブ部１１ｃを含むガイド管１１が流体機構部１２から分離可能な構成であった。しかし、流体機構部１２を構成するチューブ部１２ｄ、供給管１２ｂ及び返送管１２ｃが、上述の加熱に耐えうる耐熱性を有する柔軟な材質や上述の形状記憶合金で構成されているのであれば、ガイド管１１が流体機構部１２から分離できない構成であってもよい。すなわち、流体機構部１２の少なくとも一部がガイド管１１の内部に収納された状態でガイド管１１に固定されていてもよいし、ガイド管１１のチューブ部１１ｃが流体機構部１２のチューブ部１２ｄを兼ねていてもよい。なお、ガイド管１１のチューブ部１１ｃが流体機構部１２のチューブ部１２ｄを兼ねる場合には、チューブ部１２ｄは不要となる。

この場合の使用方法を以下のようになる。
まず、ガイド管１１を形状回復温度以上に加熱し、そのチューブ部１１ｃをオーステナイト相に変化させる。これにより、ガイド管１１は、生体組織への刺入に適した形状（例えば、まっすぐな形状）となる。

次に、ガイド管１１を、動物の脳などの生体組織に刺入し、固定部１３によって生体組織に固定する。本形態では、流体機構部１２がガイド管１１に固定されているため、この際、透析膜１２も生体組織に刺入される。また、ガイド管１１の表面に形成されたアンカー１１ｂの少なくとも一部が生体組織に到達する位置まで、ガイド管１１が生体組織に刺入される。これにより、凹部であるアンカー１１ｂに生体組織が侵入し、生体組織内での生体組織プローブの位置が安定する。

この状態で、流体機構部１２を用い、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う。また、電極領域１１ａａを電極として用い、生体組織への電気刺激及び／又は生体組織の電気信号の計測を行う。

なお、本発明は上述の実施の形態に限定されるものではない。例えば、チューブ部の外周面に金属層や絶縁層が多層形成されてもよい。これにより、高い密度で配線層を配置できる。その他、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更が可能であることはいうまでもない。

本発明は、例えば、脳や肝臓などの生体組織における化学反応を検出する分野に利用できる。

１生体組織プローブ

Claims

生体組織に刺入される生体組織プローブであって、
前記生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、前記生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成された筒状のチューブ部と、
生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う流体機構部と、
前記チューブ部の外周面に形成された薄膜と、を有し、
前記薄膜によって前記チューブ部の外周面側に凹部が形成されており、
前記チューブ部の内部には、前記流体機構部の少なくとも一部が収納される、
ことを特徴とする生体組織プローブ。
生体組織に刺入される生体組織プローブであって、
前記生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、前記生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成された筒状のチューブ部と、
生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う流体機構部と、
前記チューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に形成された金属層と、
前記金属層の一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層と、を有し、
前記金属層は、外部に露出した電極領域と、前記第２絶縁層に覆われた配線領域と、を含み、
少なくとも前記第２絶縁層と前記金属層とが、それぞれ薄膜であり、
前記チューブ部の外周面又は当該チューブ部の外周面を覆う前記第１絶縁層の表面は、外部に露出した領域であるアンカー底面領域を含み、前記アンカー底面領域の周囲は、前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層によって囲まれ、前記アンカー底面領域を底面とし、前記アンカー底面領域の周囲を囲む前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層を内壁面とした凹部が形成されており、
前記チューブ部の内部には、前記流体機構部の少なくとも一部が収納される、
ことを特徴とする生体組織プローブ。
請求項１または２の生体組織プローブであって、
前記チューブ部は、前記流体機構部から分離可能であり、
前記流体機構部は、前記チューブ部の少なくとも一端から前記チューブ部の内部に挿入可能であり、前記チューブ部の内部に挿入された前記流体機構部は、前記チューブ部の当該一端から取り出し可能である、
ことを特徴とする生体組織プローブ。
請求項１から３の何れかの生体組織プローブであって、
前記流体機構部は、半透膜である透析膜を含み、当該透析膜を介して生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行うマイクロダイアリシスプローブである、
ことを特徴とする生体組織プローブ。
(a) 外周面の少なくとも一部が曲面又は凹凸面である筒状のチューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に金属層を形成するステップと、
(b) 前記金属層が形成された面全体に電着フォトレジスト層を形成するステップと、
(c) 所定の形状が描画されたマスクを用い、前記電着フォトレジスト層を露光し、露光された前記電着フォトレジスト層を現像し、前記電着フォトレジスト層を電極領域と配線領域とを含む形状に加工するステップと、
(d) ステップ(c)で露光及び現像された前記電着フォトレジスト層が形成された前記金属層をエッチングするステップと、
(e) 前記電着フォトレジスト層を除去するステップと、
(f) ステップ(d)によってエッチングされた前記金属層側の面全体に感光性絶縁材料からなる第２絶縁層を形成するステップと、
(g) 所定の形状のマスクを前記第２絶縁層上に配置し、前記第２絶縁層を露光し、露光された前記第２絶縁層を現像して、前記金属層の配線領域を覆いつつ電極領域を外部に露出させる形状に前記第２絶縁層を加工するステップと、を有し、
前記チューブ部は、前記生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、前記生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成されており、
前記ステップ(g)は、前記第２絶縁層の一部を除去することで、前記チューブ部の外周面の一部又は当該チューブ部の外周面を覆う前記第１絶縁層の表面の一部であるアンカー底面領域を外部に露出させ、前記アンカー底面領域を底面とし、前記アンカー底面領域の周囲を囲む前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層を内壁面とした凹部を形成するステップを含む、
ことを特徴とする生体組織プローブの製造方法。
(a) 動物（人間を除く）の生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、前記生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成された筒状のチューブ部を加熱し、前記チューブ部をオーステナイト相に変化させるステップと、
(b) オーステナイト相に変化した前記チューブ部を前記生体組織に刺入するステップと、
(c) 前記生体組織に刺入された前記チューブ部がマルテンサイト相となって軟化した後、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う流体機構部を、前記生体組織に刺入された前記チューブ部の一端から前記チューブ部内に挿入するステップと、
(d) 前記チューブ部を用い、前記生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行うステップと、
を有する生体組織プローブの使用方法。
(a) 動物（人間を除く）の生体組織の体温よりも高い温度でオーステナイト相となり、前記生体組織の体温でマルテンサイト相となる形状記憶合金によって構成された筒状のチューブ部を加熱し、前記チューブ部をオーステナイト相に変化させるステップと、
(b) 前記チューブ部を前記生体組織に刺入するステップと、
(c) 生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う流体機構部を、前記生体組織に刺入された前記チューブ部の一端から前記チューブ部内に挿入するステップと、
(d) 前記チューブ部を用い、前記生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行うステップと、
を有し、
前記チューブ部の外周面側には凹部が形成されており、
前記ステップ(b)は、前記チューブ部の外周面側に形成された凹部が前記生体組織に到達する位置まで、前記チューブ部を前記生体組織に刺入するステップである、
ことを特徴とする生体組織プローブの使用方法。