JP5112607B2 - 中枢神経系の損傷の治療 - Google Patents
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Description
第1の態様において、本発明は、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの抑制性を軽減する物質を哺乳動物のCNSに投与することを含んでなる、該哺乳動物のCNSにおけるニューロン可塑性を促進するための方法を提供する。
前記のとおり、本発明によるニューロン可塑性の促進はCNS損傷全般の治療と広く関連している。疑義を避けるために説明すると、「CNS」は、脳、脊髄、およびニューロン(その細胞体は脳もしくは脊髄内に位置するか又は脳もしくは脊髄内に一次シナプスを有する)を包含する意である。そのようなニューロンの具体例としては、脳神経のニューロン(それに対する損傷は例えばベル麻痺を引き起こしうる)、および筋組織を神経支配する運動ニューロン、ならびに脊髄前角に存在する全細胞体が挙げられる。
アグリカナーゼ、
ADAMs (ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ)、
ADAMTs (ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ (トロンボスポンジンモチーフを有するもの))、例えば、
ADAMTS 1 (アクセッション番号 NP_008919, gi 11038654)、
ADAMTS 4 (アクセッション番号 O75173, gi 12643637)(アグリカナーゼ-1としても公知である)、および
ADAMTS 5 (アクセッション番号 NP_008969, gi 5901888)、
(これらはすべて、アグリカンを切断する)、
カテプシン、例えば、
カテプシンD (アクセッション番号 BAC57431, gi 28436104)、
カテプシンL (アクセッション番号 AAO33585, gi 28194647)、および
カテプシンB (アクセッション番号 NP_776456, gi 27806671)、
MMPs (マトリックスメタロプロテアーゼ)、例えば、
MMP1 (アクセッション番号 P21692, gi 116854)、
MMP2 (アクセッション番号 P08253, gi 116856)、
MMP3 (アクセッション番号 P08254, gi 116857)、
MMP7 (アクセッション番号 P09237, gi 116861)、
MMP8 (アクセッション番号 P22894, gi 116862)、
MMP9 (アクセッション番号 P14780, gi 116863)、
MMP10 (アクセッション番号 O55123, gi 13124340)、
MMP13 (アクセッション番号 O62806, gi 5921829)、および
ケラタナーゼ (例えば、Seikagakuから商業的に入手可能なケラタナーゼ)。
(a)(i)候補物質と、(ii)CSPG、CSPGグリコサミノグリカン鎖、CSPG合成酵素またはCSPG合成酵素基質とを接触させ、
(b)(i)と(ii)との結合を判定し、
(c)結合の陽性判定の後、ニューロン可塑性を促進する及び/又はCNS損傷後の機能回復を促進する能力に関して該候補物質をアッセイし、場合により、
(d)該候補物質の模擬体を作製し、工程(a)および(b)を繰返す及び/又は工程(c)を繰返すことを含む更なる工程により、該候補物質をin vivoでの使用のために最適化する、
各工程を含んでなる、ニューロン可塑性の促進および/または脊髄損傷以外のCNS損傷の治療に有用な物質を同定するための方法を提供する。
(a)(i)候補物質と、(ii)CSPGまたはCSPGグリコサミノグリカン鎖とを接触させ、
(b)(i)が(ii)を消化する能力を判定し、
(c)消化の陽性判定の後、ニューロン可塑性を促進する及び/又はCNS損傷後の機能回復を促進する能力に関して該候補物質をアッセイし、場合により、
(d)該候補物質の模擬体を作製し並びに該候補物質として該模擬体を使用して工程(a)および(b)を繰返し及び/又は工程(c)を繰返すことを含む更なる工程により、該候補物質をin vivo使用のために最適化する、
各工程を含んでなる、ニューロン可塑性の促進に有用な物質を同定するための方法を提供する。
要旨
哺乳類中枢神経系における軸索再生の不能は脊髄損傷後の永久的な麻痺につながりうる。CNS損傷部位においては、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)を含む種々の細胞外マトリックス分子を含有する神経膠瘢痕が発生する(FawcettおよびAsher, 1999)。軸索の再生は、これらのCSPGに富む領域で停止し(Daviesら, 1999)、多数のCSPGはin vitroでの軸索成長に対して抑制性であることが示されている(McKeonら, 1991; Fidlerら, 1999; Niederostら, 1999)。CSPGのグリコサミノグリカン(GAG)鎖の除去はCSPGの抑制活性をin vitro(Smith-Thomasら, 1994; McKeonら, 1995; Zuoら, 1998)およびin vivo(Moonら, 2001)で弱める。脊髄損傷後にコンドロイチン硫酸GAG(CS-GAG)を分解する機能的効果を試験するために、コンドロイチナーゼABC(ChABC)を成体ラットの損傷後柱(dorsal column)に送達した。ChABCでの髄腔内処理は該損傷部位でCS-GAG鎖を分解し、損傷ニューロンにおいて再生関連タンパク質をアップレギュレーションし、上行性感覚投射および下行性皮質脊髄路軸索の再生を促進した。
成体ラットに対して頚部レベル4(C4)の後柱破砕損傷、および10日間にわたるプロテアーゼ不含ChABCまたは対照溶液のボーラス髄腔内注入を行った。
脊髄損傷およびChABC処理:
既に記載されているとおりに(Bradburyら, 1999)、成体雄Wistarラットの後柱に脊髄レベルC4において両側性損傷を与えた。同時に、シラスチックチューブを環椎後頭膜を経て髄腔内に挿入して、損傷部位の直ぐ吻側に配置した。該カテーテルの反対側は、高純度のプロテアーゼ不含コンドロイチナーゼABC(ChABC, Seikagaku Corporation)のボーラス注入送達のために外に出しておいた。損傷直後、6μlのChABC(0.1 U/ml)を、ついで6μlの食塩水フラッシュ(flush)(Les + ChABC、n=17)を注入した。もう1つの群(Les + ビヒクル、n=21)には脊髄損傷を与え、食塩水または対照酵素ペニシリナーゼ(Sigma、同じμgのタンパク質を送達)での処理を行った。ChABCまたは対照溶液を、損傷後に1日置きに10日間送達した。対照動物(n=20)には模擬手術を行った。
組織の処理は、既に記載されているとおりに行った(Bradburyら, 1999)。ChABC送達の有効性を確認するために、チラミドシグナル増幅(NEN)と共にモノクローナル抗体2B6(Seikagaku Corporation, 1:1000)を使用して、頚部脊髄の傍矢状(parasagittal)切片(20μm)を免疫染色した。過剰消化対照として、ビヒクルでin vivo処理された損傷索からの組織切片を、免疫染色前にChABC(1:50、2時間、37℃)と共にin vitroでインキュベートした。これは、ChABC処理で達成されうるCS-GAG鎖消化(および生じた2B6免疫染色)に対する最大効果の指標を与えた。平行して、すべての実験条件からの組織を処理した。
AMCA-およびTRITC-コンジュゲート二次抗体を使用して、C5およびC6 DRGの切片(10μm)を、すべてのニューロンを同定するためにβIIIチューブリン(Promega、1:1000)に関して、そして成長関連タンパク質GAP-43(G. Wilkinからの贈呈物)に関して二重免疫染色した。各群について、4切片/動物で免疫染色のイメージを捕らえ、直径40μmより小さい及び大きい細胞について、GAP-43に関して陽性である細胞の割合(%)を求めた。
既に記載されているとおりに(Bradburyら, 1999)、前肢感覚求心性神経を標識するために左正中神経内に注入されるコレラ毒素βサブユニット(CTB)トレーサーを使用して、後柱内に投射する上行性軸索を標識した。縦方向の切片(20μm)を、損傷部位を同定するために神経膠原線維酸性タンパク質に関して、そして標識後柱軸索を同定するためにcmに関して免疫染色した(Bradburyら, 1999)。
終末電気生理学的実験においては、予め13〜17日前に模擬または後柱損傷手術を受けたウレタン麻酔(1.5g/kg)ラット(ビヒクルまたはChABCで処理されたもの)において感覚運動皮質および頚部脊髄を露出させた。皮質内の深さ1mmに挿入される0.5mm同軸針電極を使用して、皮質誘発電位を左感覚-運動皮質の電気刺激(2秒ごとに送られる400Hz、100μA、200μsでの5方形波パルス)により惹起させた。各実験の開始時に、最適刺激部位を位置決定し、それはブレグマの1〜2mm外側で1mm吻側-尾側(rostro-caudal)に位置していた。皮質刺激により惹起されたシナプス後電位を、対側索表面上の内側に配置された銀球電極で記録した。各記録部位(C4における損傷の1分節上方および1〜7mm下方)において、64個の応答を平均し、応答規模(曲線下面積)および潜伏時間のオフライン分析のために保存した。データを吻側記録のサイズに対して正規化した。
いずれの手術の前にも、ラットを種々の課題に十分に慣らした。ついで、ベースラインスコアを得るために手術前の2つの時点で、および損傷後の6週間にわたり週1回、各課題に関して動物を試験した。右および左前脚スコアにおける差異は観察されなかったため、それらの2つを平均した。実験者は処理内容については知らされていなかった。
Pisaの研究者らとの共同研究において、Moonらにより開発されたコンドロイチナーゼ処理が成体皮質へと眼優位可塑性を回復させうるかどうかを試験するための実験を行った。
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Claims (6)
- コンドロイチナーゼを含む、脊髄損傷後に哺乳動物の中枢神経系におけるニューロン可塑性を促進する方法に使用するための医薬であって、該方法がコンドロイチナーゼを哺乳動物に髄腔内投与することを含む、前記医薬。
- ニューロン可塑性の促進が、脊髄におけるニューロン可塑性の促進、または構成細胞体が脊髄内に位置するか若しくは脊髄内に一次シナプスを有する構造体におけるニューロン可塑性の促進である、請求項1に記載の医薬。
- 脊髄損傷が、事故、暴行、腫瘍、手術、または椎間円板もしくは骨の異常により引き起こされた損傷である、請求項1に記載の医薬。
- ニューロン可塑性の促進が、脳におけるニューロン可塑性の促進、または構成細胞体が脳内に位置するか若しくは脳内に一次シナプスを有する構造体におけるニューロン可塑性の促進である、請求項1に記載の医薬。
- ニューロン可塑性の促進が皮質におけるニューロン可塑性の促進である、請求項4に記載の医薬。
- コンドロイチナーゼABC、コンドロイチナーゼBまたはコンドロイチナーゼACを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬。
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