JP5062995B2 - Preventive and therapeutic agent for vaginal candidiasis or vulvar candidiasis - Google Patents
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Description
本発明は、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤に関する。より詳細には、本発明は、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の原因真菌であるカンジダに対して優れた抗菌作用を示し、使用時の刺激性が低減されている、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for vaginal candidiasis or vulvar candidiasis. More specifically, the present invention shows vaginal candidiasis or vulva, which exhibits excellent antibacterial action against candida which is the causative fungus of vaginal candidiasis or vulva candidiasis, and has reduced irritation during use. The present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for candidiasis.
膣・外陰部カンジダ症は、カンジダ・アルビカンスが主な原因菌となり、膣部や外陰部の粘膜に生じる真菌症であり、膣炎や外陰炎等の症状が現れ、激しい掻痒感と特異的な帯下の増加がみられる。膣カンジダ症や外陰部カンジダ症の治療に使用される製剤は、カンジダに対して優れた抗菌作用を有していることに加え、粘膜に直接適用されるが故に粘膜に対して低刺激性であることが極めて重要である。 Vaginal / genital candidiasis is a mycotic disease caused by Candida albicans, which occurs in the mucous membrane of the vagina and vulva. Symptoms such as vaginitis and vulvitis appear, with severe pruritus and peculiarities There is an increase under the belt. The preparations used for the treatment of vaginal candidiasis and vulvar candidiasis have excellent antibacterial activity against candida, and because they are applied directly to the mucosa, they are hypoallergenic to the mucosa. It is very important to be.
従来、膣カンジダ症や外陰部カンジダ症の治療には、主として、ポリエン系抗真菌剤やイミダゾール系抗真菌剤を含む製剤の局所投与が行われている。しかしながら、従来の抗真菌剤を含む製剤の投与では、カンジダに対する抗菌作用が十分に発揮されない、刺激性があり粘膜への適用には不向きである等という欠点がある。 Conventionally, for the treatment of vaginal candidiasis and vulvar candidiasis, a topical administration of a preparation containing a polyene antifungal agent or an imidazole antifungal agent has been mainly performed. However, administration of a preparation containing a conventional antifungal agent has drawbacks such as that the antibacterial action against Candida is not fully exhibited, is irritating, and is unsuitable for application to mucous membranes.
また、これまでに、抗真菌剤の作用を増強した製剤処方について種々報告されているが（例えば、特許文献１参照）、従来の製剤では、たとえ抗真菌剤の作用を増強されていても、依然として粘膜に対する刺激性の問題が解決されず、使用感の点で欠点があった。また、従来の製剤では、カンジダと共に、適用部位に存在する有用常在菌に対しても、抗菌作用を発揮するという不都合もあった。 In addition, various pharmaceutical formulations that have enhanced the action of the antifungal agent have been reported so far (see, for example, Patent Document 1), but in the conventional preparation, even if the action of the antifungal agent is enhanced, The problem of irritation to the mucous membrane was still not solved, and there was a drawback in terms of usability. In addition, the conventional preparation has the disadvantage of exhibiting an antibacterial effect against useful resident bacteria present at the application site together with Candida.
このような従来技術を背景として、カンジダに対して優れた抗菌作用を有していながら、粘膜に対する刺激性が低減されており使用感も良好である膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤の開発が切望されている。
本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。具体的には、本発明は、カンジダに対して優れた抗菌作用を有し、粘膜に対する刺激性が低減されており使用感も良好である膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤を提供することを目的とするものである。 The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art. Specifically, the present invention provides a prophylactic / therapeutic agent for vaginal candidiasis or genital candidiasis having excellent antibacterial activity against candida, reduced irritation to mucous membranes and good usability. It is intended to do.
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、抗真菌剤として(A)イソコナゾール、その塩、又はそれらの混合物と共に、(B)抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有し、該(A)成分の濃度が0.1重量％（1mg/g）になるように精製水に分散又は溶解させた際のｐＨが３〜８となるように設定した製剤は、カンジダに対する優れた抗菌作用と粘膜に対する低刺激性の双方を兼ね備えており、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防乃至治療に特に有効であることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。 The present inventors diligently studied to solve the above problems, and as an antifungal agent, (A) isoconazole, a salt thereof, or a mixture thereof, and (B) an antihistamine, a local anesthetic, a terpenoid, and crotamiton. It contains at least one component selected from the group and has a pH of 3 to 8 when dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of component (A) is 0.1% by weight (1 mg / g) It was found that the preparation set up as such has both an excellent antibacterial action against candida and a hypoallergenic effect on mucous membranes, and is particularly effective for the prevention or treatment of vaginal candidiasis or vulvar candidiasis. The present invention has been completed by making further improvements based on such findings.
即ち、本発明は、下記に掲げる膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤である：
項１． 膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤であって、(A)イソコナゾール及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種、及び(B)抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種を含有し、該剤を上記(A)成分の濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させた際のｐＨが３〜８であることを特徴とする、予防治療剤。
項２． 抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、テルペノイドが、メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の予防治療剤。
項３． 上記ｐＨが３〜６である、項１又は２に記載の予防治療剤。
項４． 更に、抗炎症剤を含有する、項１乃至３のいずれかに記載の予防治療剤。
項５． 抗炎症剤が、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項４に記載の予防治療剤。
項６． (B)成分が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、メントール、カンフル、ボルネオール、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の予防治療剤。
That is, the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for vaginal candidiasis or vulvar candidiasis listed below:
Item 1. A prophylactic / therapeutic agent for vaginal candidiasis or vulvar candidiasis, comprising (A) at least one selected from the group consisting of isoconazole and a salt thereof, and (B) an antihistamine, a local anesthetic, a terpenoid, and crotamiton It contains at least one selected from the group, and the pH when the agent is dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of the component (A) is 0.1% by weight is 3 to 8 And preventive treatment.
Item 2. The antihistamine is at least one selected from the group consisting of diphenhydramine, chlorpheniramine, and salts thereof, and the local anesthetic is selected from the group consisting of ethyl aminobenzoate, lidocaine, dibucaine, procaine, and salts thereof. Item 2. The prophylactic / therapeutic agent according to Item 1, wherein the agent is at least one selected and the terpenoid is at least one selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol and cineol.
Item 3. Item 3. The preventive or therapeutic agent according to Item 1 or 2, wherein the pH is 3 to 6.
Item 4. Item 4. The preventive or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 3, further comprising an anti-inflammatory agent.
Item 5. Item 5. The prophylactic / therapeutic agent according to Item 4, wherein the anti-inflammatory agent is at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, allantoin, and salts thereof.
Item 6. Item 2. The prevention according to Item 1, wherein the component (B) is at least one selected from the group consisting of diphenhydramine, chlorpheniramine, lidocaine, dibucaine, ethyl aminobenzoate, menthol, camphor, borneol, and salts thereof. Therapeutic agent.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明の予防治療剤は、(A)成分として、イソコナゾール及びその塩よりなる群から選
択される少なくとも１種の抗真菌剤を含有する。
The prophylactic / therapeutic agent of the present invention contains at least one antifungal agent selected from the group consisting of isconazole and a salt thereof as the component (A).
イソコナゾールの塩は、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されない。イソコナゾールの塩として、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、硝酸イソコナゾールが例示される。イソコナゾールの塩は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The salt of isconazole is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. Examples of the salt of isconazole include various salts such as an organic acid salt, an inorganic acid salt, and a metal salt. Specifically, isoconazole nitrate is exemplified. Isoconazole salts may be used alone or in any combination of two or more.
当該(A)成分の好ましいものとしては、硝酸イソコナゾールが挙げられる。 Preferable examples of the component (A) include isconazole nitrate.
本発明の予防治療剤における(A)成分の配合量については、該剤の形態や１回当たりの投与量等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、(A)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、例えば、０．０１〜３重量％、０．０５〜２重量％、又は０．０５〜３重量％の範囲から適宜選択できる。好適には、(A)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常０．１〜３重量％、好ましくは０．３〜１．５重量％、更に好ましくは０．５〜１重量％、特に好ましくは０．８〜１重量％が挙げられる。また、例えば、本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、(A)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常２〜４０重量％、好ましくは３〜３０重量％、更に好ましくは４〜２０重量％、特に好ましくは５〜１０重量％が挙げられる。 The blending amount of the component (A) in the prophylactic and therapeutic agent of the present invention is appropriately set according to the form of the agent, the dose per administration, and the like. For example, when the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semi-solid agent, the blending amount of the component (A) is, for example, 0.01 to 3% by weight, 0. It can be suitably selected from the range of 05 to 2% by weight or 0.05 to 3% by weight. Suitably, the blending amount of component (A) is usually 0.1 to 3% by weight, preferably 0.3 to 1.5% by weight, more preferably 0.5 to 0.5% by weight based on the total weight of the agent. 1% by weight, particularly preferably 0.8 to 1% by weight. For example, when the preventive and therapeutic agent of the present invention is a solid agent, the amount of component (A) is usually 2 to 40% by weight, preferably 3 to 30% by weight based on the total weight of the agent. %, More preferably 4 to 20% by weight, particularly preferably 5 to 10% by weight.
また、本発明の予防治療剤は、(B)成分として、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される１種又は２種以上を含有する。 Moreover, the prophylactic / therapeutic agent of this invention contains 1 type, or 2 or more types selected from the group which consists of an antihistamine, a local anesthetic, a terpenoid, and crotamiton as (B) component.
上記抗ヒスタミン剤としては、粘膜上に適用可能である限り、特に制限されるものではない。抗ヒスタミン剤として、具体的には、ケトチフェン、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ヒドロキシジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、及びこれらの化合物の塩が挙げられる。上記化合物の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。これら抗ヒスタミンの中で、好ましくは、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩であり、更に好ましくはジフェンヒドラミン及びその塩である。本発明において、これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The antihistamine is not particularly limited as long as it can be applied on the mucous membrane. Specific examples of antihistamines include ketotifen, bepotastine, chlorpheniramine, diphenhydramine, diphenylpyralin, diphenylimidazole, iproheptin, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, hydroxyzine, mequitazine, loratadine, fexofenoxamide, Terfenadine, epinastine, astemizole, ebastine, and salts of these compounds. The salt of the above compound is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, and examples thereof include various salts such as organic acid salts, inorganic acid salts, and metal salts. Specific examples include chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, iproheptin hydrochloride, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, diphenylpyralin hydrochloride, and the like. Among these antihistamines, diphenhydramine, chlorpheniramine, and salts thereof are preferable, and diphenhydramine and salts thereof are more preferable. In the present invention, these antihistamines may be used alone or in any combination of two or more.
上記局所麻酔剤としては、粘膜に適用可能であることを限度として、特に制限されない。局所麻酔剤の具体例としては、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシドデカン及びそれらの化合物の塩が例示される。また、上記化合物の塩は、薬理学的に又は生理学的に許容される限り制限されるものではなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。上記化合物の塩の具体例としては、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸オキシブプロカインが挙げられる。局所麻酔剤として、好ましくは、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられ、特に好ましくはリドカイン、ジブカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられる。本発明において、これらの局所麻酔剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The local anesthetic is not particularly limited as long as it can be applied to the mucous membrane. Specific examples of the local anesthetic include lidocaine, oxybuprocaine, dibucaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilucaine, mepivacaine, bupivacaine, cocaine, diethylaminoethyl, oxypolyethoxydodecane and salts of these compounds. Moreover, the salt of the said compound is not restrict | limited as long as it accept | permits pharmacologically or physiologically, For example, various salts, such as an organic acid salt, an inorganic acid salt, and a metal salt, are mentioned. Specific examples of the salt of the above compound include lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, meprilucaine hydrochloride, and oxybuprocaine hydrochloride. Preferred examples of the local anesthetic include ethyl aminobenzoate, lidocaine, dibucaine, procaine and salts thereof, and particularly preferred are lidocaine, dibucaine, procaine and salts thereof. In the present invention, these local anesthetics may be used alone or in any combination of two or more.
上記テルペノイドとしては、薬理学的に又は生理学的に許容され、粘膜に適用可能である限り、特に制限されない。かかるテルペノイドとして、具体的には、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等が挙げられる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、本発明において、テルペノイドとして、上記テルペノイド化合物を含有する精油を使用してもよい。テルペノイド化合物を含有する精油としては、例えば、ペパーミント油、クールミント油、ハッカ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、スペアミント油等が挙げられる。これらのテルペノイドの内、好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールが挙げられ、これらを含有する精油としてペパーミント油、クールミント油、ハッカ油、ユーカリ油等が例示される。本発明において、これらのテルペノイドは、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The terpenoid is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable and applicable to mucous membranes. Specific examples of such terpenoids include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, anethole, limonene, eugenol and the like. These compounds may be d-form, l-form or dl-form. In the present invention, an essential oil containing the terpenoid compound may be used as the terpenoid. Examples of the essential oil containing a terpenoid compound include peppermint oil, cool mint oil, mint oil, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, cinnamon oil, rose oil, spearmint oil, and the like. Among these terpenoids, menthol, camphor, borneol and cineole are preferable, and examples of essential oils containing these include peppermint oil, cool mint oil, peppermint oil, eucalyptus oil and the like. In the present invention, these terpenoids may be used alone or in any combination of two or more.
特に、本発明の効果を一層顕著ならしめるという観点から、上記(B)成分の好適な化合物として、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、メントール、カンフル、ボルネオール及びこれらの塩が挙げられ、特に好適な化合物としてクロルフェニラミン、リドカイン、アミノ安息香酸エチル、カンフルが挙げられる。 In particular, from the viewpoint of making the effects of the present invention more remarkable, preferred compounds of the component (B) include diphenhydramine, chlorpheniramine, lidocaine, dibucaine, ethyl aminobenzoate, menthol, camphor, borneol and salts thereof. Particularly preferred compounds include chlorpheniramine, lidocaine, ethyl aminobenzoate, and camphor.
上記(B)成分として、２種以上の成分を組み合わせて配合する場合、その組み合わせ態様については特に制限されないが、好適な組み合わせ態様として、例えば抗ヒスタミン剤と局所麻酔剤；抗ヒスタミン剤とクロタミトン；抗ヒスタミン剤とテルペノイド；クロタミトンとテルペノイド等が挙げられる。より具体的な組み合わせ態様として、塩酸ジフェンヒドラミンと塩酸リドカインが例示される。 When combining two or more components as the component (B), the combination mode is not particularly limited, but suitable combination modes include, for example, an antihistamine and a local anesthetic; an antihistamine and crotamiton; an antihistamine and a terpenoid; Examples include crotamiton and terpenoids. As a more specific combination mode, diphenhydramine hydrochloride and lidocaine hydrochloride are exemplified.
本発明の予防治療剤において、(A)成分に対する(B)成分の比率としては、(B)成分の種類や該剤の形態等によって異なるが、例えば(A)成分１００重量部に対して、(B)成分が、通常１〜２０００重量部、好ましくは５〜１０００重量部、更に好ましくは１０〜８００重量部、特に好ましくは５０〜２００重量部となる割合が例示される。このような範囲内で(A)成分と(B)成分を組み合わせることにより、抗カンジダ作用及び粘膜に対する低刺激性の両特性を一層効果的に得ることができる。 In the preventive and therapeutic agent of the present invention, the ratio of the component (B) to the component (A) varies depending on the type of the component (B), the form of the agent, etc., for example, with respect to 100 parts by weight of the component (A), Examples of the proportion of the component (B) are usually 1 to 2000 parts by weight, preferably 5 to 1000 parts by weight, more preferably 10 to 800 parts by weight, and particularly preferably 50 to 200 parts by weight. By combining the component (A) and the component (B) within such a range, both the anti-Candida action and the low irritation property to the mucous membrane can be obtained more effectively.
また、本発明の予防治療剤における(B)成分の配合量については、(B)成分の種類、該剤の形態、１回当たりの投与量、上記の(A)成分に対する(B)成分の比率等に基づいて適宜設定される。具体的には、本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、(B)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、更に好ましくは０．１〜８重量％、特に好ましくは０．２〜１．５重量％が挙げられる。本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、(B)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０５〜３０重量％、更に好ましくは０．５〜１０重量％、特に好ましくは０．５〜５重量％が挙げられる。 Further, regarding the blending amount of component (B) in the preventive and therapeutic agent of the present invention, the type of component (B), the form of the agent, the dose per administration, the amount of component (B) relative to component (A) above It is set as appropriate based on the ratio and the like. Specifically, if the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semi-solid agent, the blending amount of the component (B) is usually 0.01 to 20% by weight with respect to the total weight of the agent, Preferably it is 0.05 to 10 weight%, More preferably, it is 0.1 to 8 weight%, Most preferably, 0.2 to 1.5 weight% is mentioned. When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a solid agent, the amount of component (B) is usually 0.01 to 50% by weight, preferably 0.05 to 30% by weight based on the total weight of the agent. %, More preferably 0.5 to 10% by weight, particularly preferably 0.5 to 5% by weight.
以下に、(B)成分の具体的成分を挙げて、好適な配合比率及び配合量について示すが、これらに限定されるものではない。
(B)成分がジフェンヒドラミン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩が、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)クロルフェニラミン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)クロルフェニラミン及び／又はその塩が、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)クロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がリドカイン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)リドカイン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)リドカイン及び／又はその塩が、通常１０〜５００重量部、好ましくは５０〜３００重量部、更に好ましくは１００〜３００重量部。
(B)リドカイン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、特に好ましくは１〜３重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、更に好ましくは１〜１０重量％。
(B)成分がジブカイン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)ジブカイン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)ジブカイン及び／又はその塩が、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)ジブカイン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がプロカイン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)プロカイン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)プロカイン及び／又はその塩が、通常１０〜５００重量部、好ましくは５０〜３００重量部、更に好ましくは１００〜３００重量部。
(B)プロカイン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、特に好ましくは１〜３重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、更に好ましくは１〜１０重量％。
(B)成分がアミノ安息香酸エチルの場合
(A)成分に対する(B)アミノ安息香酸エチルの比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)アミノ安息香酸エチルが、通常５０〜２０００重量部、好ましくは１００〜１０００重量部、更に好ましくは２００〜８００重量部。
(B)アミノ安息香酸エチルの含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは２〜８重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは２〜２０重量％。
(B)成分がメントール、カンフル及び／又はボルネオールの場合
(A)成分に対する(B)メントール、カンフル及び／又はボルネオールの比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)メントール、カンフル及び／又はボルネオールが、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)メントール、カンフル及び／又はボルネオールの含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がクロタミトンの場合
(A)成分に対する(B)クロタミトンの比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)クロタミトンが、通常５０〜２０００重量部、好ましくは１００〜１０００重量部、更に好ましくは２００〜８００重量部。
(B)クロタミトンの含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは２〜８重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは２〜２０重量％。
Hereinafter, specific components of the component (B) will be listed and shown with suitable blending ratios and blending amounts, but are not limited thereto.
When component (B) is diphenhydramine and / or its salt
Ratio of (B) diphenhydramine and / or salt thereof to component (A):
(B) diphenhydramine and / or its salt are 1-500 weight part normally with respect to 100 weight part of (A) component, Preferably it is 5-300 weight part, More preferably, it is 10-100 weight part.
(B) Content of diphenhydramine and / or salt thereof:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semisolid agent, it is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, particularly preferably 0, based on the total weight of the agent. When the preventive and therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.01 to 30% by weight, preferably 0.05 to 20% by weight, based on the total weight of the agent. More preferably 0.1 to 5% by weight.
When component (B) is chlorpheniramine and / or its salt
Ratio of (B) chlorpheniramine and / or salt thereof to component (A):
(B) Chlorpheniramine and / or a salt thereof is usually 1 to 500 parts by weight, preferably 5 to 300 parts by weight, and more preferably 10 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of component (A).
(B) Content of chlorpheniramine and / or a salt thereof:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semisolid agent, it is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, particularly preferably 0, based on the total weight of the agent. When the preventive and therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.01 to 30% by weight, preferably 0.05 to 20% by weight, based on the total weight of the agent. More preferably 0.1 to 5% by weight.
When component (B) is lidocaine and / or its salt
Ratio of (B) lidocaine and / or salt thereof to component (A):
(B) Lidocaine and / or its salt are 10-500 weight part normally with respect to 100 weight part of (A) component, Preferably it is 50-300 weight part, More preferably, it is 100-300 weight part.
(B) Lidocaine and / or salt content:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid or a semisolid agent, it is usually 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 3% by weight, particularly preferably 1 based on the total weight of the agent. When the preventive and / or therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.1 to 30% by weight, preferably 0.2 to 20% by weight, more preferably, based on the total weight of the agent. Is 1 to 10% by weight.
When component (B) is dibucaine and / or its salt
Ratio of (B) dibucaine and / or salt thereof to component (A):
(B) dibucaine and / or a salt thereof is usually 1 to 500 parts by weight, preferably 5 to 300 parts by weight, and more preferably 10 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of component (A).
(B) Content of dibucaine and / or salt thereof:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semisolid agent, it is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, particularly preferably 0, based on the total weight of the agent. When the preventive and therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.01 to 30% by weight, preferably 0.05 to 20% by weight, based on the total weight of the agent. More preferably 0.1 to 5% by weight.
When component (B) is procaine and / or its salt
Ratio of (B) procaine and / or salt thereof to component (A):
(B) Procaine and / or a salt thereof is usually 10 to 500 parts by weight, preferably 50 to 300 parts by weight, and more preferably 100 to 300 parts by weight with respect to 100 parts by weight of component (A).
(B) Procaine and / or its salt content:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid or a semisolid agent, it is usually 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 3% by weight, particularly preferably 1 based on the total weight of the agent. When the preventive and / or therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.1 to 30% by weight, preferably 0.2 to 20% by weight, more preferably, based on the total weight of the agent. Is 1 to 10% by weight.
When component (B) is ethyl aminobenzoate
Ratio of (B) ethyl aminobenzoate to (A) component:
(A) With respect to 100 parts by weight of component, (B) ethyl aminobenzoate is usually 50 to 2000 parts by weight, preferably 100 to 1000 parts by weight, more preferably 200 to 800 parts by weight.
(B) Content of ethyl aminobenzoate:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semisolid agent, it is usually 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, particularly preferably 2 to 8%, based on the total weight of the agent. % By weight: When the preventive and therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 2 to 20%, based on the total weight of the agent. weight%.
When component (B) is menthol, camphor and / or borneol
Ratio of (B) menthol, camphor and / or borneol to component (A):
(B) Menthol, camphor and / or borneol is usually 1 to 500 parts by weight, preferably 5 to 300 parts by weight, and more preferably 10 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of component (A).
(B) Content of menthol, camphor and / or borneol:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semisolid agent, it is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, particularly preferably 0, based on the total weight of the agent. When the preventive and therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.01 to 30% by weight, preferably 0.05 to 20% by weight, based on the total weight of the agent. More preferably 0.1 to 5% by weight.
When component (B) is crotamiton
Ratio of (B) crotamiton to (A) component:
(B) crotamiton is usually 50 to 2000 parts by weight, preferably 100 to 1000 parts by weight, and more preferably 200 to 800 parts by weight with respect to 100 parts by weight of component (A).
(B) Crotamiton content:
When the preventive / therapeutic agent of the present invention is a liquid agent or a semisolid agent, it is usually 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, particularly preferably 2 to 8%, based on the total weight of the agent. % By weight: When the preventive and therapeutic agent of the present invention is a solid agent, it is usually 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 2 to 20%, based on the total weight of the agent. weight%.
本発明の予防治療剤は、該剤を精製水に分散乃至溶解させて上記(A)成分の濃度を０．１重量％（１mg/ｇ）とした際に、撹拌条件下２０〜２５℃でその水溶液のｐＨが３〜８の範囲内となるように設定されている。該ｐＨは、好ましくは３〜６、更に好ましくは３〜５である。上記(A)及び(B)成分を含む製剤において、このようなｐＨ特性を備えさせることにより、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症に対して優れた治療効果と共に、膣内又は外陰部の粘膜に対する刺激低減効果が有効に得られる。 The prophylactic / therapeutic agent of the present invention is obtained by dispersing or dissolving the agent in purified water so that the concentration of the component (A) is 0.1% by weight (1 mg / g). The pH of the aqueous solution is set to be in the range of 3-8. The pH is preferably 3-6, more preferably 3-5. In the preparation containing the above components (A) and (B), by providing such pH characteristics, it has an excellent therapeutic effect on vaginal candidiasis or pudendal candidiasis, as well as on the vaginal or vulvar mucosa. The stimulus reduction effect can be obtained effectively.
本発明の予防治療剤における上記ｐＨ特性は、ｐＨ調整剤や緩衝剤等を必要に応じて配合することにより付与される。 The above pH characteristics in the preventive / therapeutic agent of the present invention are imparted by blending a pH adjusting agent, a buffering agent or the like as necessary.
本発明において使用されるｐＨ調整剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ｐＨ調整剤として、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸；乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン等の有機塩基等が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The pH adjuster used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. Specific examples of pH adjusters include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, and boric acid; lactic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid, and fumaric acid. Organic acids such as propionic acid, acetic acid, aspartic acid, epsilon-aminocaproic acid, glutamic acid and aminoethylsulfonic acid; inorganic such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide Bases: Examples include organic bases such as monoethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, and lysine. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
また、緩衝剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩などが挙げられる。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなど)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウムなど）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウムなど）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The buffer is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. Examples of such buffers include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aspartate and the like. These buffering agents may be used in combination. Preferred buffering agents include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer and citrate buffer. Examples of the borate buffer include borates such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate. Examples of the phosphate buffer include phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates. Examples of the citrate buffer include alkali metal citrate. As more specific examples, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.), phosphoric acid or a salt thereof (disodium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate) Sodium, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate), carbonic acid or a salt thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, Calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.), citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.) acetic acid or a salt thereof (ammonium acetate, Potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.), Examples include aspartic acid or a salt thereof (sodium aspartate, magnesium aspartate, potassium aspartate, etc.). These buffering agents may be used alone or in any combination of two or more.
本発明の予防治療剤の形態は、膣内又は外陰部に適用できる限り特に制限されず、例えば、坐剤、カプセル剤等の固形剤；クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等の半固形剤；液剤、ローション剤等の液剤の形態が挙げられる。本発明の予防治療剤の形態として、好ましくはクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、坐剤である。 The form of the prophylactic and therapeutic agent of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied to the vagina or vulva, for example, solid agents such as suppositories and capsules; semisolid agents such as creams, gels and ointments; Examples of the liquid form include a liquid preparation and a lotion preparation. The preventive and therapeutic agent of the present invention is preferably a cream, gel, ointment, or suppository.
本発明の予防治療剤は、膣カンジダ症の患者の膣内又は外陰部カンジダ症の患者の外陰部に、経粘膜適用されて、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の治療に使用される。また、本発明の予防治療剤は、膣カンジダ症や外陰部カンジダ症の予防や再発防止を目的として、膣内又は外陰部に経粘膜適用して使用することもできる。本発明の予防治療剤は、特に膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の治療剤として有用である。 The prophylactic / therapeutic agent of the present invention is applied to the mucosa in the vagina of a patient with vaginal candidiasis or the vulva of a patient with vulvovaginal candidiasis, and used for the treatment of vaginal candidiasis or vulva candidiasis. The prophylactic / therapeutic agent of the present invention can also be used by transmucosal application in the vagina or vulva for the purpose of preventing vaginal candidiasis and vulvar candidiasis and preventing recurrence. The prophylactic / therapeutic agent of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for vaginal candidiasis or vulvar candidiasis.
本発明の予防治療剤の投与量や投与頻度については、該剤の形態、使用目的、症状の程度、使用する(A)及び(B)成分の種類、使用者の年齢等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の予防治療剤の１日当たりの投与量の平均としては、（A）成分の量に換算して、通常１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ、更に好ましくは５０〜１５０ｍｇ、特に好ましくは８０〜１００ｍｇ程度が挙げられる。また、本発明の予防治療剤は、例えば、１日当たり１回の頻度で若しくは２又は３回程度に分割して投与してもよく、また、２日〜１週間分の投与量を一度にまとめて投与してもよい。 The dosage and administration frequency of the prophylactic and therapeutic agent of the present invention are appropriately set according to the form of the agent, the purpose of use, the degree of symptoms, the types of components (A) and (B) used, the age of the user, etc. Is done. For example, the average daily dose of the preventive and therapeutic agent of the present invention is usually 1 to 300 mg, preferably 10 to 200 mg, more preferably 50 to 150 mg, particularly preferably in terms of the amount of component (A). Is about 80 to 100 mg. In addition, the prophylactic / therapeutic agent of the present invention may be administered, for example, once per day or divided into two or three times, and the doses for 2 days to 1 week are collected at a time. May be administered.
本発明の予防治療剤は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、殺菌成分、ビタミン類、鎮痛成分、収斂保護成分、血管収縮成分、生薬成分等が例示できる。好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。 The preventive / therapeutic agent of the present invention can contain various pharmacologically active components and physiologically active components in addition to the above components, as long as the effects of the present invention are not hindered. The kind of such components is not particularly limited, and examples include bactericidal components, vitamins, analgesic components, astringent protection components, vasoconstriction components, herbal medicine components, and the like. Examples of suitable components include the following components.
殺菌成分：アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、セチルピリジニウム、デカリニウム、ベルベリン、ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、セトリミド、レゾルシン、ベンゼトニウム、ヒノキチオール、及びこれらの塩類（例えば塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸デカリウム、安息香酸ベルベリン、塩化ベンゼトニウムなど）など。 Bactericidal ingredients: Acrinol, alkylpolyaminoethylglycine, isopropylmethylphenol, cetylpyridinium, decalinium, berberine, benzalkonium, chlorhexidine, cetrimide, resorcin, benzethonium, hinokitiol, and their salts (eg cetylpyridinium chloride, decalinium chloride, berberine chloride) Benzalkonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, depotassium acetate, berberine benzoate, benzethonium chloride, etc.).
ビタミン類：ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸ナトリウムなど）など。 Vitamins: Vitamin A, Vitamin B, Vitamin C, Vitamin E, derivatives thereof, and salts thereof (for example, tocopherol acetate, sodium flavin adenine dinucleotide, pyridoxine hydrochloride, retinol acetate, retinol palmitate, sodium ascorbate, etc.) .
鎮痛成分：サリチル酸、その誘導体、及び塩類（サリチル酸メチルなど）など。 Analgesic components: salicylic acid, its derivatives, and salts (such as methyl salicylate).
収斂保護成分：酸化亜鉛、タンニン酸、クロルヒドロキシアルミニウムなど。 Astringent protective components: zinc oxide, tannic acid, chlorohydroxyaluminum, etc.
血管収縮成分：エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンなど）など。 Vasoconstriction component: ephedrine, tetrahydrozoline, naphazoline, phenylephrine, derivatives thereof, and salts thereof (for example, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, etc.).
生薬成分：シコン、ハマメリス、タイサン、トウキ、セイヨウトチノキ種子及びこれらの粉末、エキスなど。 Herbal medicine ingredients: Sikon, Hamamelis, Taisan, Toki, Horse Chestnut seeds and their powders and extracts.
また、本発明の予防治療剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、基材、担体や添加物を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して含有することができる。それらの基材、担体又は添加物として、例えば、固形剤、半固形剤、液剤等の調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、安定化剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤などの各種添加剤を挙げることができる。 In the preventive and therapeutic agent of the present invention, as long as the effects of the invention are not impaired, a substrate, a carrier and an additive are appropriately selected according to the use and form, and one or more kinds are used in combination. Can be contained. As those base materials, carriers or additives, for example, carriers (water, aqueous solvents, aqueous or oily bases, etc.) generally used for preparing solid agents, semisolid agents, liquid agents, stabilizers, Various additives such as thickeners, surfactants and preservatives can be mentioned.
以下に本発明の予防治療剤に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
基材又は担体成分：水、その他水性溶媒、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、乳糖、ハードファット、オクチルドデカノール、グリセリン、軽質流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸、シリコン樹脂、ジエタノールアミン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、セタノール、セトステアリルアルコール，D-ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン、パラフィン、パルミチン酸、パルミチン酸セチル、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、1,3ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、モノステアリン酸グリセリン、ワセリンなど。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸Na、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウムなど。
増粘剤：キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、カルボキシビニルポリマーなど。
界面活性剤：ポリソルベート60、ステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート80など。
防腐剤：ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコールなど。
Although the typical component used for the prophylactic / therapeutic agent of this invention is illustrated below, it is not limited to these.
Base material or carrier component: water, other aqueous solvent, sodium carboxymethyl starch, crystalline cellulose, magnesium stearate, cellulose, lactose, hard fat, octyldodecanol, glycerin, light liquid paraffin, gelled hydrocarbon, sucrose fatty acid ester , Tartaric acid, silicone resin, diethanolamine, self-emulsifying glyceryl monostearate, dimethylpolysiloxane, squalane, stearyl alcohol, stearic acid, glyceryl stearate, cetanol, cetostearyl alcohol, D-sorbitol, sodium bicarbonate, medium chain fatty acid triglyceride Corn starch, paraffin, palmitic acid, cetyl palmitate, propylene glycol, propylene glycol fatty acid ester, 1,3 butylene glycol, Glycerin, polyethylene glycol, polyoxyethylene cetyl ether, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl myristate, glyceryl monostearate, petrolatum and the like.
Stabilizer: Dibutylhydroxytoluene, sodium edetate, sodium sulfite, dry sodium sulfite and the like.
Thickener: xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, carboxyvinyl polymer, etc.
Surfactant: Polysorbate 60, sorbitan stearate, sorbitan monostearate, polyoxyl stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 80, and the like.
Preservatives: butyl paraben, methyl paraben, propyl paraben, ethyl paraben, sodium benzoate, benzyl alcohol and the like.
本発明の予防治療剤は、当業界で公知の方法に従って、調製することができる。 The prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be prepared according to a method known in the art.
本発明の予防治療剤は、カンジダに対して優れた抗菌作用を発揮すると共に、粘膜に対する刺激性が低減されている。従って、本発明の予防治療剤によれば、使用感が不具合なく、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症に対して優れた予防乃至治療効果を得ることができる。 The prophylactic / therapeutic agent of the present invention exhibits an excellent antibacterial action against Candida and has reduced irritation to mucous membranes. Therefore, according to the preventive / therapeutic agent of the present invention, it is possible to obtain an excellent preventive or therapeutic effect for vaginal candidiasis or vulvar candidiasis without any problem in use.
また、本発明の予防治療剤は、カンジダに対して優れた抗菌作用を発揮すると共に、適用患部に常在する他の微生物（例えば、膣粘膜に存在するLactococcus acidophilus）に対する悪影響が緩和されていることもあるので、従来の予防治療剤に比べて有用性は高い。 In addition, the preventive and therapeutic agent of the present invention exhibits an excellent antibacterial action against Candida, and mitigates adverse effects on other microorganisms (eg, Lactococcus acidophilus present in the vaginal mucosa) that are resident in the affected area. In some cases, it is more useful than conventional preventive and therapeutic agents.
なお、本発明の予防治療剤は、男性の性器カンジダ症の治療や予防への適用にも有用である。 The prophylactic / therapeutic agent of the present invention is also useful for application to the treatment and prevention of male genital candidiasis.
以下に試験例及び実施例等を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。以下の試験例、実施例、製剤例において、ｐＨの測定はｐＨメーター（堀場製作所製、ｐＨメーターＦ−１３）を用いて行った。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to test examples and examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following test examples, examples and formulation examples, pH was measured using a pH meter (Horiba, pH meter F-13).
試験例１
表１に示す試験製剤（クリーム）（実施例１、比較例１−２及びブランク）を調製した。実施例１及び比較例１−２の試験製剤にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（ATCC10231）を106CFU/mLとなるように接種し、よく混合し、25℃で静置した。カンジダ接種から、1時間後に、サンプリングを行い、カンジダの生菌濃度を測定した。生菌濃度の測定は、「第14改正日本薬局方 一般試験法 50.微生物限度試験法 (3)カンテン平板表面塗抹法」に準じて行った。測定した生菌濃度から、下式に従って、菌数減少値（log値）を算出した。
Test example 1
Test preparations (creams) shown in Table 1 (Example 1, Comparative Example 1-2 and blank) were prepared. Candida albicans (ATCC10231) was inoculated at 10 6 CFU / mL into the test preparations of Example 1 and Comparative Example 1-2, mixed well, and allowed to stand at 25 ° C. Sampling was performed 1 hour after Candida inoculation, and the concentration of Candida viable bacteria was measured. The concentration of viable bacteria was measured according to “14th revised Japanese pharmacopoeia general test method 50. Microbial limit test method (3) Kanten plate surface smear method”. From the measured viable cell concentration, the bacterial count reduction value (log value) was calculated according to the following formula.
また併せて、実施例１−６及び比較例１−２の試験液について、粘膜に対する刺激性について評価した。 In addition, the irritation to the mucous membrane was evaluated for the test solutions of Example 1-6 and Comparative Example 1-2.
この結果、硝酸イソコナゾールと塩酸ジフェンヒドラミンを組み合わせることにより、抗カンジダ作用が相乗的に増強されて発揮されることが確認された（図１参照）。また、粘膜に対する刺激性について評価した結果、実施例１では、粘膜に対して低刺激性であることも確認された。 As a result, it was confirmed that the anti-Candida action was synergistically enhanced and exhibited by combining isoconazole nitrate and diphenhydramine hydrochloride (see FIG. 1). Moreover, as a result of evaluating the irritation to the mucous membrane, in Example 1, it was confirmed that the irritation to the mucous membrane was low irritation.
試験例２
下表２に示す試験製剤（クリーム）（実施例２−７）を調製し、前記試験例１と同様の方法で、カンジダに対する抗菌効果及び粘膜に対する刺激性について評価した。
Test example 2
Test preparations (creams) (Example 2-7) shown in Table 2 below were prepared and evaluated for antibacterial effects against Candida and irritation to mucous membranes in the same manner as in Test Example 1.
この結果、硝酸イソコナゾールと塩酸ジフェンヒドラミンを含む製剤において、該製剤を水に分散させた時（硝酸イソコナゾールの濃度が1mg/gの時）のｐＨが３〜８、特にｐＨ３〜６となるように処方することによって、カンジダに対する優れた抗菌作用が発揮されることが確認された。また、粘膜に対する刺激性について評価した結果、実施例２−７では、粘膜に対して低刺激性であることも確認された。 As a result, in a preparation containing isoconazole nitrate and diphenhydramine hydrochloride, the formulation is formulated so that the pH is 3 to 8, particularly pH 3 to 6, when the preparation is dispersed in water (when the concentration of isoconazole nitrate is 1 mg / g). As a result, it was confirmed that an excellent antibacterial action against Candida was exhibited. Moreover, as a result of evaluating the irritation to the mucous membrane, in Example 2-7, it was also confirmed to be less irritating to the mucous membrane.
試験例３
表３−６に示す試験製剤（液剤）（実施例８−１６、比較例３−１２及びブランク）を調製した。実施例８−１６及び比較例３−１２の試験製剤にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（ATCC10231）を106CFU/mLとなるように接種し、よく混合し、23℃で静置した。カンジダ接種から、96時間後に、サンプリングを行い、カンジダの生菌濃度を測定した。また、別途、実施例８−１６及び比較例３−１２の試験製剤にラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acidophilus； JCM No.1132）を106CFU/mLとなるように接種し、よく混合し、33℃で静置した。ラクトバシラス・アシドフィラス接種から1.5時間後に、サンプリングを行い、ラクトバシラス・アシドフィラスの生菌濃度を測定した。生菌濃度の測定は、「第14改正日本薬局方 一般試験法 50.微生物限度試験法 (3)カンテン平板表面塗抹法」に準じて行った。測定した生菌濃度から、試験例１と同様の方法で、菌数減少値（log値）を算出した。
Test example 3
Test formulations (solutions) (Example 8-16, Comparative Example 3-12 and blank) shown in Table 3-6 were prepared. Candida albicans (ATCC10231) was inoculated at 10 6 CFU / mL into the test preparations of Examples 8-16 and Comparative Examples 3-12, mixed well, and allowed to stand at 23 ° C. Sampling was performed 96 hours after Candida inoculation, and the concentration of Candida viable bacteria was measured. Separately, Lactobacillus acidophilus (JCM No.1132) was inoculated at 10 6 CFU / mL into the test preparations of Example 8-16 and Comparative Example 3-12, mixed well, and 33 ° C. Left at rest. Sampling was performed 1.5 hours after the inoculation of Lactobacillus acidophilus, and the viable cell concentration of Lactobacillus acidophilus was measured. The concentration of viable bacteria was measured according to “14th revised Japanese pharmacopoeia general test method 50. Microbial limit test method (3) Kanten plate surface smear method”. From the measured viable cell concentration, the bacterial count reduction value (log value) was calculated in the same manner as in Test Example 1.
得られた結果を表３−６に示す。この結果から、(1)硝酸イソコナゾールとマレイン酸
クロルフェニラミン、(2)硝酸イソコナゾールとアミノ安息香酸エチル、(3)硝酸イソコナゾールと塩酸リドカイン、(4)硝酸イソコナゾールとl-メントール、(5)硝酸イソコナゾールと塩酸ジブカイン、(6)硝酸イソコナゾールとd-カンフル、又は(7)硝酸イソコナゾールとd-ボルネオールを含む製剤（実施例８−１５）では、カンジダに対して優れた抗菌効果を発揮することが確認された。
The obtained results are shown in Table 3-6. From this result, (1) Isoconazole nitrate and chlorpheniramine maleate, (2) Isoconazole nitrate and ethyl aminobenzoate, (3) Isoconazole nitrate and lidocaine hydrochloride, (4) Isoconazole nitrate and l-menthol, (5) Nitric acid The preparation (Example 8-15) containing isoconazole and dibucaine hydrochloride, (6) isoconazole nitrate and d-camphor, or (7) isoconazole nitrate and d-borneol can exhibit an excellent antibacterial effect against candida. confirmed.
また、これらの実施例のうち、抗ヒスタミン剤の代表としてマレイン酸クロルフェニラミン、局所麻酔剤の代表として塩酸リドカイン又はアミノ安息香酸エチル、モノテルペンの代表としてd-カンフルのそれぞれを、硝酸イソコナゾールと共に配合した各実施例（８、９、１０、１４）に関して、膣内又は外陰部の常在菌であるラクトバシラス・アシドフィラスに対する抗菌作用については試験したところ、ラクトバシラス・アシドフィラスに対する抗菌作用が硝酸イソコナゾールのみの製剤（比較例１２）と比較して緩和されていることが確認された。 Further, among these examples, chlorpheniramine maleate as a representative of antihistamine, lidocaine hydrochloride or ethyl aminobenzoate as a representative of local anesthetic, and d-camphor as a representative of monoterpene, respectively, were combined with isconazole nitrate. For each of the Examples (8, 9, 10, 14), the antibacterial activity against Lactobacillus acidophilus, which is a resident bacterium in the vagina or vulva, was tested. It was confirmed that it was relaxed as compared with Comparative Example 12).
また、粘膜に対する刺激性について評価した結果、実施例８−１５では殆ど刺激を感じることがなかった。特に硝酸イソコナゾールと共にマレイン酸クロルフェニラミンを配合した製剤（実施例８）において、粘膜に対して低刺激性であることも確認された。 Moreover, as a result of evaluating the irritation to the mucous membrane, the irritation was hardly felt in Example 8-15. In particular, in the preparation (Example 8) in which chlorpheniramine maleate was blended together with isconazole nitrate, it was also confirmed to be hypoallergenic to the mucous membrane.
試験例４
実施試験液１（硝酸イソコナゾール及びマレイン酸クロルフェニラミン含有）、比較試験液１（硝酸イソコナゾール含有）及び比較試験液２（マレイン酸クロルフェニラミン含有）について、以下の方法に従って、ヒト膣粘膜上皮細胞（ATCC No.CRL-2616）を用いて細胞毒性試験を実施した。
＜試験液の調製＞
比較試験液１： 硝酸イソコナゾール1ｇをマクロゴール400に溶解し、マクロゴール400を用いて全量を100ｍＬとした（以下、Ａ液と表記する）。A液0.4ｍＬを正確に量り、精製水を用いて全量を20ｍＬとした（硝酸イソコナゾール0.02 w/v％含有）。
比較試験液２： マレイン酸クロルフェニラミン0.2ｇを精製水に溶解し、精製水を用いて全量を100ｍＬとした（以下、B液と表記する）。B液2ｍＬを正確に量り、精製水を用いて全量を20ｍＬとした（マレイン酸クロルフェニラミン0.02 w/v％含有）。
実施試験液１： A液0.4ｍＬを正確に量り、精製水を用いて約15ｍＬに希釈した。ここにB液2ｍＬを正確に量り添加した。更に、精製水を用いて全量を20ｍＬとした（硝酸イソコナゾール0.02 w/v％及びマレイン酸クロルフェニラミン0.02 w/v％含有）。
Test example 4
For the test solution 1 (containing isoconazole nitrate and chlorpheniramine maleate), comparative test solution 1 (containing isoconazole nitrate) and comparative test solution 2 (containing chlorpheniramine maleate), human vaginal mucosal epithelial cells according to the following method Cytotoxicity tests were performed using (ATCC No. CRL-2616).
<Preparation of test solution>
Comparative test solution 1: 1 g of isoconazole nitrate was dissolved in Macrogol 400, and the total amount was made up to 100 mL using Macrogol 400 (hereinafter referred to as “A solution”). 0.4 mL of solution A was accurately weighed and the total volume was adjusted to 20 mL using purified water (contains 0.02 w / v% isoconazole nitrate).
Comparative test solution 2: 0.2 g of chlorpheniramine maleate was dissolved in purified water, and the total volume was made up to 100 mL using purified water (hereinafter referred to as solution B). 2 mL of solution B was accurately weighed and the total amount was adjusted to 20 mL using purified water (containing 0.02 w / v% chlorpheniramine maleate).
Test solution 1: 0.4 mL of solution A was accurately weighed and diluted to about 15 mL with purified water. To this, 2 mL of solution B was accurately weighed and added. Furthermore, using purified water, the total volume was adjusted to 20 mL (containing 0.02 w / v% isconazole nitrate and 0.02 w / v% chlorpheniramine maleate).
＜試験方法＞
実施試験液１及び比較試験液１−２を無菌ろ過後、それぞれ膣粘膜上皮細胞用培地で20倍希釈し、NR試薬セット（NRCE2用）（クラボウ社製）を用いて、細胞毒性試験（ニュートラルレッド法）を実施した。細胞毒性試験法は、評価対象細胞として、正常ウサギ角膜上皮細胞の代わりに、ヒト膣粘膜上皮細胞（ATCC CRL-2616）を使用する以外は、NR試薬セット（NRCE2用）の標準プロトコールをベースとして実施した（但し、ヒト膣粘膜上皮細胞と各試験液の共存下でのインキュベート時間は、24時間に設定して行った）。本試験において、培地としては、ケラチノサイト−血清無添加培地（商品名「Defined Keratinocyte-Serum Free medium」、GIBCO 10744-019）に、ヒト組み換えEGF（培地中終濃度0.1 ng/ml）、ウシ下垂体エキス（培地中終濃度0.05 mg/ml）、及び塩化カルシウム（追加量相当濃度44.1 mg/L、培地中終濃度0.4mM）ものを使用した。
＜試験結果＞
得られた結果を表７に示す。
<Test method>
After conducting aseptic filtration of Test Solution 1 and Comparative Test Solution 1-2, each was diluted 20-fold with the medium for vaginal mucosal epithelial cells, and cytotoxicity test (neutral) using NR Reagent Set (for NRCE2) (Kurabo) Red method) was carried out. The cytotoxicity test method is based on the standard protocol of the NR reagent set (for NRCE2) except that human vaginal mucosa epithelial cells (ATCC CRL-2616) are used instead of normal rabbit corneal epithelial cells as cells to be evaluated. (However, the incubation time in the presence of human vaginal mucosa epithelial cells and each test solution was set to 24 hours). In this test, keratinocyte-serum-free medium (trade name “Defined Keratinocyte-Serum Free medium”, GIBCO 10744-019), human recombinant EGF (final concentration in medium: 0.1 ng / ml), bovine pituitary gland An extract (final concentration in medium of 0.05 mg / ml) and calcium chloride (concentration equivalent to additional amount of 44.1 mg / L, final concentration in medium of 0.4 mM) were used.
<Test results>
The results obtained are shown in Table 7.
製剤例１−４
表８の処方のクリーム剤（製剤例１−４）を常法に従い調製した。
Formulation Example 1-4
A cream (formulation example 1-4) having the formulation shown in Table 8 was prepared according to a conventional method.
製剤例５−１１
表９の処方のクリーム剤（製剤例５−１１）を常法に従い調製した。
Formulation Example 5-11
A cream formulation (Formulation Example 5-11) having the formulation shown in Table 9 was prepared according to a conventional method.
製剤例１２−１５
表１０の処方のクリーム剤（製剤例１２−１３）及びジェル剤（製剤例１４−１５）を常法に従い調製した。
Formulation Example 12-15
A cream (formulation example 12-13) and a gel (formulation example 14-15) having the formulations shown in Table 10 were prepared according to a conventional method.
製剤例１６−１９
表１１の処方のクリーム剤（製剤例１６−１７）及びジェル剤（製剤例１８−１９）を常法に従い調製した。
Formulation Example 16-19
A cream (formulation example 16-17) and a gel (formulation example 18-19) having the formulations shown in Table 11 were prepared according to a conventional method.
製剤例２０−２２
表１２の処方の軟膏剤（製剤例２０−２２）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
Formulation Example 20-22
Ointments (formulation examples 20-22) having the formulations shown in Table 12 were prepared according to a conventional method. When these formulations were dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
製剤例２３−２５
表１３の処方の軟膏剤（製剤例２３−２５）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
Formulation Example 23-25
Ointments (formulation examples 23-25) having the formulations shown in Table 13 were prepared according to a conventional method. When these formulations were dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
製剤例２６−２８
表１４の処方のクリーム剤（製剤例２６−２８）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
Formulation Example 26-28
Cream formulations (formulation examples 26 to 28) having the formulations shown in Table 14 were prepared according to a conventional method. When these formulations were dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
製剤例２９−３５
表１５の処方のクリーム剤（製剤例２９−３５）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
Formulation Example 29-35
A cream formulation (Formulation Examples 29-35) having the formulation shown in Table 15 was prepared according to a conventional method. When these formulations were dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
製剤例３６
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1400ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール 100重量部
マレイン酸クロルフェニラミン 4重量部
乳糖 921重量部
結晶セルロース 360重量部
アルギン酸ナトリウム 5重量部
ステアリン酸マグネシウム 10重量部
合計 1400重量部
Formulation Example 36
Vaginal suppository (1400 mg per unit; once per day, 1 unit per day applied to the vagina so that the following prescription is applied according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation of “Suppositories” or “Tablets” Suppository). Further, when the obtained preparation was dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
Isoconazole nitrate 100 parts by weight Chlorpheniramine maleate 4 parts by weight Lactose 921 parts by weight Crystalline cellulose 360 parts by weight Sodium alginate 5 parts by weight
Magnesium stearate 10 parts by weight
1400 parts by weight
製剤例３７
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1200ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール 100重量部
塩酸リドカイン 60重量部
乳糖 780重量部
結晶セルロース 250重量部
ポリビニルピロリドン 5重量部
ステアリン酸マグネシウム 5重量部
合計 1200重量部
Formulation Example 37
Vaginal suppository (1200 mg per unit; once per day, 1 unit applied to the vagina so that the following prescription is applied according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation of “Suppositories” or “Tablets” Suppository). Further, when the obtained preparation was dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
Isoconazole nitrate 100 parts by weight Lidocaine hydrochloride 60 parts by weight Lactose 780 parts by weight Crystalline cellulose 250 parts by weight Polyvinylpyrrolidone 5 parts by weight
Magnesium stearate 5 parts by weight
1200 parts by weight
製剤例３７
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1400ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール 300重量部
塩酸プロカイン 60重量部
乳糖 780重量部
結晶セルロース 250重量部
ポリビニルピロリドン 5重量部
ステアリン酸マグネシウム 5重量部
合計 1400重量部
Formulation Example 37
Vaginal suppository (1400 mg per unit; once per day, 1 unit per day applied to the vagina so that the following prescription is applied according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation of “Suppositories” or “Tablets” Suppository). Further, when the obtained preparation was dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
Isoconazole nitrate 300 parts by weight Procaine hydrochloride 60 parts by weight Lactose 780 parts by weight Crystalline cellulose 250 parts by weight Polyvinylpyrrolidone 5 parts by weight
Magnesium stearate 5 parts by weight
1400 parts by weight
製剤例３８
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1200ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール 100重量部
塩酸ジブカイン 0.5重量部
乳糖 840重量部
結晶セルロース 250重量部
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5重量部
ステアリン酸マグネシウム 6重量部
合計 1200重量部
Formulation Example 38
Vaginal suppository (1200 mg per unit; once per day, 1 unit applied to the vagina so that the following prescription is applied according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation of “Suppositories” or “Tablets” Suppository). Further, when the obtained preparation was dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
Isoconazole nitrate 100 parts by weight Dibucaine hydrochloride 0.5 parts by weight Lactose 840 parts by weight Crystalline cellulose 250 parts by weight Hydroxypropyl cellulose 3.5 parts by weight
Magnesium stearate 6 parts by weight
1200 parts by weight
製剤例３９
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり960ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール 100重量部
塩酸ジフェンヒドラミン 10重量部
ハードファット 850重量部
合計 960重量部
Formulation Example 39
Vaginal suppository (960 mg per unit; once per day, 1 unit per day applied to the vagina so that the following prescription is applied according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation of “Suppositories” or “Tablets” Suppository). Further, when the obtained preparation was dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
Isoconazole nitrate 100 parts by weight Diphenhydramine hydrochloride 10 parts by weight
850 parts by weight of hard fat
Total 960 parts by weight
製剤例４０
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1520ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール 100重量部
ｄ−カンフル 20重量部
ポリエチレングリコール400 600重量部
ポリエチレングリコール6000 800重量部
合計 1520重量部
Formulation Example 40
Vaginal suppository (1520 mg per unit; once per day, 1 unit per day applied to the vagina so that the following prescription is applied according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation of “Suppositories” or “Tablets” Suppository). Further, when the obtained preparation was dispersed or dissolved in purified water so that the concentration of isoconazole nitrate was 0.1% by weight, the pH was in the range of 3-8.
Isoconazole nitrate 100 parts by weight d-Camphor 20 parts by weight Polyethylene glycol 400 600 parts by weight
Polyethylene glycol 6000 800 parts by weight
1520 parts by weight
Claims (4)
（Ａ）イソコナゾール及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種、及び
（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤及びテルペノイドよりなる群から選択される少なくとも１種を含有し、
該剤を上記（Ａ）成分の濃度が０．１重量％になるように精製水に分散又は溶解させた際のｐＨが３〜８であり、
抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、
局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、プロカイン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、
テルペノイドが、メントール及びカンフルよりなる群から選択される少なくとも１種である、
ことを特徴とする予防治療剤。 A preventive and / or therapeutic agent for vaginal candidiasis or vulvar candidiasis,
(A) containing isoconazole and at least one member selected from the group consisting of a salt thereof, and (B) an antihistamine, at least one selected from local anesthetics and Terupenoi de O Li Cheng group,
The agent of Ri pH is 3-8 der upon the concentration of the component (A) is dispersed or dissolved in purified water to a 0.1 wt%,
The antihistamine is at least one selected from the group consisting of diphenhydramine, chlorpheniramine, and salts thereof;
The local anesthetic is at least one selected from the group consisting of ethyl aminobenzoate, lidocaine, procaine, and salts thereof;
The terpenoid is at least one selected from the group consisting of menthol and camphor,
Preventive therapeutic agent you wherein a.
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