JP4875813B2 - Antifungal composition - Google Patents

Description

【化２】

【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ピロールニトリンとリラナフタートまたはその塩は、いずれも単独使用で優れた抗真菌作用を示すものであるが、副作用の軽減、患者のコンプライアンスの改善、主薬原末コストの低減などの点から、より強力な活性を有する抗真菌剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この発明の発明者らは、ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤、殊にリラナフタートまたはその塩との併用により、それらをそれぞれ単独で使用する場合に比べて相乗効果が得られ、より強力な抗菌活性を有する抗真菌剤が得られることを見出した。
【０００５】
この発明の抗真菌組成物は、ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤とを有効成分として含有することを特徴とする。
【０００６】
この発明の抗真菌組成物に適用されるチオカルバミン酸系抗真菌剤としては、リラナフタート、トルナフテートまたはそれらの塩などが挙げられるが、リラナフタートが好ましい。
また、リラナフタートまたはトルナフテートの塩としては、例えば塩酸塩などが挙げられる。
【０００７】
この発明の抗真菌組成物におけるピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤との含有重量比率は、１０：１〜１：１０、好ましくは、５：１〜１：５、さらに好ましくは、２：１〜１：２であるが、チオカルバミン酸系抗真菌剤の種類や、対象となる病原菌の種類、症状の程度などにより適宜増減される。
【０００８】
この発明の抗真菌組成物に含有される有効成分、即ちピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤の含有割合は、いずれも０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜５重量％である。
【０００９】
この発明の抗真菌組成物における有効成分の投与量は、剤形、両有効成分の含有割合、対象となる病原菌や症状の程度等に応じて適宜選択されるが、一般的には、いずれも０．０１〜１０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／日の範囲で投与される。
【００１０】
さらに、この発明の抗真菌組成物には、有効成分のピロールニトリンやチオカルバミン酸系抗真菌剤のほかに、例えば、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジブカイン、サリチル酸メチル、メントール、カンフル、グリチルレチン酸、アズレンなどの鎮痒、消炎、鎮痛もしくは局所麻酔剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェノール、クロロブタノール、ヨードなどの殺菌剤、サリチル酸、ジエチルセバケート、尿素、イオウなどの角質軟化浸透剤、塩化亜鉛、アラントインなどの収斂剤もしくは修復剤などを適宜配合してもよい。
【００１１】
この発明の抗真菌組成物の剤形は特に限定されず、公知の抗真菌剤と同様の各種剤形で用いられ、例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、粉剤、膣坐剤などが挙げられ、好ましくは外用剤として用いられる。
【００１２】
この発明の抗真菌組成物は、次に示す各種の基剤や担体と配合して、慣用の方法、例えば第十四改正日本薬局方に記載の方法により上記の剤形に製造することができる。
一例を挙げれば、軟膏剤として成形する場合には、ワセリン、白ロウ、パラフィン、ポリエチレングリコールなどを、クリーム剤として成形する場合には、油脂、高級脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸エステル、精製水、多価アルコール、乳化剤などを、ゲル剤として成形する場合には、カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基物質（水酸化アルカリなど）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールなどを、液剤として成形する場合には、低級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、精製水などをそれぞれ加えることができる。
【００１３】
この発明の抗真菌組成物は、例えば、白癬、渦状癬、黄癬、深在性白癬などの皮膚糸状菌症の治療に極めて有用である。
【００１４】
【効果】
次にこの発明の抗真菌組成物の効果を試験例により説明する。
試験例１
ピロールニトリン（以下、「ＰＹ」ともいう）とリラナフタート（以下、「ＬＲＮ」ともいう）の併用による相乗効果
１．試験菌
ａ：トリコフィートン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）ＡＴＣＣ １８７４９
ｂ：トリコフィートン・メンタグロフィテス 順点
ｃ：トリコフィートン・ルブルム(Trichophyton rubrum) ７００５
ｄ：トリコフィートン・ルブルム ７０１０
ｅ：トリコフィートン・ルブルム ７０３１
ｆ：トリコフィートン・ルブルム ７０３５
２．試験培地
Staphylococcus spp.は、Mueller Hinton寒天培地、真菌はサブロードグルコース寒天培地（グルコース２％）を使用した。
３．試験菌液の調製
Trichophyton spp.を、サブロードグルコース寒天（グルコース２％）の斜面培地を用いて、３０℃で２〜３週間培養後、試験菌の斜面部に０．１％（Ｗ／Ｖ）ツイーン８０添加滅菌生理食塩水を約３〜５ｍｌ加え、白金耳で斜面部を擦って分生子を遊離させた。集めた分生子懸濁液をメッシュの細かな金網でろ過し、菌糸塊を除去した後、３０００ｘｇ．、１０分間の遠心処理によって分生子を濃縮後、上記滅菌生理食塩水に再懸濁させ、血球計算板で数え、所定の分生子数（１０⁵spores／ｍｌ）に調製し使用した。
４．使用薬剤
ＰＹはエチルアルコール、ＬＲＮはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でそれぞれ１ｍｇ／ｍｌの液を作り、以下、ＰＹは２０％エチルアルコール、ＬＲＮは１０％ＤＭＳＯを希釈液として、所定濃度に調製した。
５．寒天平板希釈法による相乗効果の測定
試験菌に対する発育抑制効果の測定は、該当培地を使用し、所定濃度としたＰＹ液０．５ｍｌとＬＲＮ液０．５ｍｌに培地９ｍｌを混和して薬剤含有平板を作成した。
これに所定菌液（spores／ｍｌ）をスタンプ法で接種し、２５℃で２週間培養後、試験菌の発育の有無を判定した（チェッカーボード法）。
相乗効果（ＦＩＣ index）は、数１の計算式に従って、ＰＹおよびＬＲＮの単独、ならびに両剤の併用によって得られた最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の値から算出した。
【数１】

結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】

試験例１の結果から明らかなように、ＰＹとＬＲＮを併用した場合のＦＩＣ indexは、いずれの菌においても０．５００未満であり、この発明のＰＹとＬＲＮとを配合した抗真菌組成物は、試験菌に対して強い相乗効果を示す。
【００１６】
以上の試験結果から、この発明の抗真菌組成物は、それぞれの単品に比べて強力な抗真菌効果を有し、副作用の軽減や、患者のコンプライアンスの改善などの点から極めて有用である。
【００１７】
【実施例】
実施例１
ピロールニトリン ２．５ｇ
リラナフタート ５．０ｇ
グリセリン ５０ｇ
エタノール ３００ｍｌ
精製水 適量
ピロールニトリン（２．５ｇ）とリラナフタート（５．０ｇ）を、グリセリン（５０ｇ）およびエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、精製水を加えて１０００ｍｌとし、攪拌し均一にして外用液剤を得た。
【００１８】
実施例２
ピロールニトリン ２．０ｇ
リラナフタート １．０ｇ
白色ワセリン ２００ｇ
ステアリルアルコール ２００ｇ
プロピレングリコール １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇ
メチルパラベン ０．２ｇ
プロピルパラベン ０．２ｇ
精製水 適量
ピロールニトリン（２．０ｇ）、リラナフタート（１．０ｇ）およびプロピルパラベン（０．２ｇ）を、白色ワセリン（２００ｇ）、ステアリルアルコール（２００ｇ）およびプロピレングリコール（１００ｇ）に加温して攪拌し、溶解した。
一方、ラウリル硫酸ナトリウム（１５ｇ）とメチルパラベン（０．２ｇ）を精製水に加温して溶解し、上記の主薬の溶解液を加えて攪拌乳化し、均一に混合して、軟膏剤（１０００ｇ）を得た。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel antifungal composition containing pyrrolnitrin and a thiocarbamic acid antifungal agent, particularly pyrrolnitrin and lilanaphthalate or a salt thereof as active ingredients, and is used in the medical field. Is done.
[0002]
[Prior art]
Pyrrolnitrin is a drug having an antifungal action represented by the following structural formula [Chemical Formula 1], and is widely used as a single agent or a combination with other drugs having an antifungal action.
As such a combination, an antifungal composition containing pyrrolnitrin and an imidazole antifungal substance such as clotrimazole as active ingredients is known (Japanese Patent Laid-Open No. 61-56127).
Furthermore, an antifungal composition containing pyrrolnitrin and lanoconazole, terbinafine hydrochloride or butenafine hydrochloride as active ingredients is also known (International Publication WO00 / 62776).
On the other hand, rilanaphthate [Chemical Formula 2], which is a thiocarbamic acid antifungal agent represented by the following structural formula, or a salt thereof is also a drug having an antifungal action, and this is also used as a single agent.
However, an antifungal composition containing pyrrolnitrin and a thiocarbamic acid antifungal agent, in particular, pyrrolnitrin and lilanaphthalate or a salt thereof as active ingredients is not known at all.
[Chemical 1]

[Chemical formula 2]

[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Both pyrrolnitrin and rylanaphthalate or their salts exhibit superior antifungal activity when used alone, but are more powerful in reducing side effects, improving patient compliance, and reducing the cost of bulk drug substance. Development of antifungal agents having various activities is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention are able to obtain a synergistic effect by using pyrrolnitrin and a thiocarbamic acid antifungal agent, in particular, rylanaphthalate or a salt thereof, in comparison with the case where they are used alone, and more powerfully. It has been found that an antifungal agent having excellent antibacterial activity can be obtained.
[0005]
The antifungal composition of the present invention is characterized by containing pyrrolnitrin and a thiocarbamic acid antifungal agent as active ingredients.
[0006]
Examples of the thiocarbamic acid antifungal agent applied to the antifungal composition of the present invention include rilanaphthalate, tolnaftate or a salt thereof, but rilanaphthate is preferred.
Examples of the salt of rilanaphthate or tolnaftate include hydrochloride.
[0007]
The content weight ratio of pyrrolnitrin and thiocarbamic acid antifungal agent in the antifungal composition of the present invention is 10: 1 to 1:10, preferably 5: 1 to 1: 5, more preferably 2 : 1 to 1: 2, but may be appropriately increased or decreased depending on the type of thiocarbamic acid antifungal agent, the type of target pathogenic bacteria, the degree of symptoms, and the like.
[0008]
The active ingredient contained in the antifungal composition of the present invention, that is, the content ratio of pyrrolnitrin and thiocarbamic acid antifungal agent is 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight. %.
[0009]
The dose of the active ingredient in the antifungal composition of the present invention is appropriately selected according to the dosage form, the content ratio of both active ingredients, the target pathogenic bacteria and the degree of symptoms, etc. It is administered in the range of 0.01 to 10 mg / day, preferably 0.05 to 5 mg / day.
[0010]
In addition to the active ingredient pyrrolnitrin and thiocarbamic acid antifungal agent, the antifungal composition of the present invention includes, for example, crotamiton, diphenhydramine, lidocaine, dibucaine, methyl salicylate, menthol, camphor, glycyrrhetic acid, Antipruritics such as azulene, anti-inflammatory, analgesic or local anesthetics, bactericides such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine, phenol, chlorobutanol, iodine, keratin softening penetrants such as salicylic acid, diethyl sebacate, urea, sulfur, Astringents or restoration agents such as zinc chloride and allantoin may be appropriately blended.
[0011]
The dosage form of the antifungal composition of the present invention is not particularly limited, and can be used in various dosage forms similar to known antifungal agents. For example, it is a liquid, gel, cream, ointment, aerosol, powder, vagina A suppository etc. are mentioned, Preferably it is used as an external preparation.
[0012]
The antifungal composition of the present invention can be prepared into the above-mentioned dosage form by blending with the following various bases and carriers and using conventional methods, for example, the method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. .
For example, when molding as an ointment, petrolatum, white wax, paraffin, polyethylene glycol, etc., when molding as a cream, fats and oils, higher fatty acids, higher alcohols, fatty acid esters, purified water, When forming a monohydric alcohol, emulsifier, etc. as a gel, carboxyvinyl polymer, water-soluble basic substance (alkali hydroxide, etc.), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, purified water, lower alcohol In the case of molding polyhydric alcohol, polyethylene glycol or the like as a liquid agent, lower alcohol, glycerin, propylene glycol, purified water or the like can be added.
[0013]
The antifungal composition of the present invention is extremely useful for the treatment of dermatophytoses, such as ringworm, edible worms, yellow psoriasis, and deep tinea.
[0014]
【effect】
Next, the effect of the antifungal composition of the present invention will be described with reference to test examples.
Test example 1
1. Synergistic effect of combined use of pyrrolnitrin (hereinafter also referred to as “PY”) and lilanaphthalate (hereinafter also referred to as “LRN”) Test bacteria a: Trichophyton mentagrophytes ATCC 18749
b: Trichophyton mentrum orchid c: Trichophyton rubrum 7005
d: Trichofteton Rubrum 7010
e: Trichofteton Rubrum 7031
f: Trichofteton Rubrum 7035
2. Test medium
Staphylococcus spp. Used Mueller Hinton agar, and fungus used subload glucose agar (glucose 2%).
3. Preparation of test bacterial solution
Trichophyton spp. Was cultured for 2 to 3 weeks at 30 ° C. using a subload glucose agar (glucose 2%) slant medium, and then sterilized with 0.1% (W / V) Tween 80 on the slant of the test bacteria. About 3 to 5 ml of physiological saline was added, and the conidia was released by rubbing the slope with a platinum loop. The collected conidia suspension was filtered through a fine mesh net to remove the mycelium, and then 3000 × g. The conidia were concentrated by centrifugation for 10 minutes, then resuspended in the above-mentioned sterilized physiological saline, counted with a hemocytometer, and prepared to a predetermined number of conidia (10 ⁵ spores / ml).
4). The drugs used were PY as ethyl alcohol and LRN as dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare 1 mg / ml solutions, respectively. Hereinafter, PY was prepared as a dilute solution with 20% ethyl alcohol and LRN as 10% DMSO.
5. Measurement of the synergistic effect by the agar plate dilution method The growth inhibitory effect on the test bacteria was measured by using a corresponding medium, mixing 9 ml of the medium with 0.5 ml of the PY solution and 0.5 ml of the LRN solution at a predetermined concentration. It was created.
This was inoculated with a predetermined bacterial solution (spores / ml) by the stamp method, and after culturing at 25 ° C. for 2 weeks, the presence or absence of growth of the test bacteria was determined (checkerboard method).
The synergistic effect (FIC index) was calculated from the minimum inhibitory concentration (MIC) value obtained by using PY and LRN alone and in combination of both agents, according to the formula of Equation 1.
[Expression 1]

The results are shown in Table 1.
[0015]
[Table 1]

As is clear from the results of Test Example 1, the FIC index when PY and LRN are used in combination is less than 0.500 in any fungus, and the antifungal composition containing PY and LRN of the present invention is Shows a strong synergistic effect on the test bacteria.
[0016]
From the above test results, the antifungal composition of the present invention has a stronger antifungal effect than each single product, and is extremely useful in terms of reducing side effects and improving patient compliance.
[0017]
【Example】
Example 1
Pyrrolnitrin 2.5g
Rilanaftate 5.0g
Glycerin 50g
300 ml of ethanol
Purified water Dissolve appropriate amounts of pyrrolnitrin (2.5 g) and rylanaphthalate (5.0 g) in glycerin (50 g) and ethanol (300 ml), add purified water to 1000 ml, and stir to obtain a liquid for external use. It was.
[0018]
Example 2
Pyrrolnitrin 2.0g
Rilanaphthalate 1.0g
200g white petrolatum
Stearyl alcohol 200g
Propylene glycol 100g
Sodium lauryl sulfate 15g
Methylparaben 0.2g
Propylparaben 0.2g
Purified water Appropriate amounts of pyrrolnitrin (2.0 g), rylanaphthalate (1.0 g) and propylparaben (0.2 g) were heated to white petrolatum (200 g), stearyl alcohol (200 g) and propylene glycol (100 g). Stir and dissolve.
On the other hand, sodium lauryl sulfate (15 g) and methylparaben (0.2 g) are heated and dissolved in purified water, and the above-mentioned main agent solution is added, stirred and emulsified, and mixed uniformly to obtain an ointment (1000 g). Got.

Claims (1)

An antifungal composition comprising pyrrolnitrin and rilanaphthate or a salt thereof as active ingredients.