JP5048658B2 - 神経性炎症性疾患の治療、及び/又は予防のためのil−18bpアイソフォームの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、広く、神経炎症に関連する神経性疾患の分野にある。より詳しく述べると、本発明は、神経性、及び/又は炎症性疾患の治療、及び/又は予防用医薬品の製造のための、例えば、IL-18BPbやIL-18BPdなどのIL-18に結合しないIL-18BPアイソフォームの使用に関する。
1. 神経炎症に関連する神経性疾患
神経炎症は、ほとんどの神経性疾患の共通点である。多くの刺激が、神経炎症を引き起こし、それがニューロン又は乏突起膠細胞が被る被害によって引き起こされるか、あるいは、外傷の、中枢神経若しくは末梢神経損傷の、又はウイルス若しくは細菌感染の結果であるかのいずれかであり得る。神経炎症の主な結果は、(i)星状細胞による様々な炎症性ケモカインの分泌;そして、(ii)星状細胞を更に刺激する追加の白血球の動員である。例えば、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病(AD)、又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの慢性神経変性疾患において、持続性神経炎症の存在が上記疾患の進行に関与すると考えられている。神経炎症に関連する神経性疾患はまた、神経性炎症性疾患とも呼ばれる。
慢性神経変性疾患において、病理は炎症反応と関連する。最近の証拠は、全身性炎症が、順々に、挙動に影響を及ぼすかもしれない、脳における炎症性サイトカイン及び他の伝達物質の過剰な合成につながる病変した脳の局所炎症に影響を与えるかもしれないことを示唆している(Perry、2004年)。慢性神経変性疾患には、とりわけ、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、プリオン病、及びダウン症が含まれる。アルツハイマー病(AD)は、脳組織の変化から生じる精神機能における低下にかかわる障害である。これには、血管の障害、1次性変性認知症、及びびまん性脳萎縮によって引き起こされたのではない脳組織の縮小が含まれる。アルツハイマー病はまた、老人性認知症/アルツハイマー型(SDAT)とも呼ばれる。過去10年間にわたって得られた多量の証拠は、神経炎症がアルツハイマー病(AD)病変に関連するという結論を支持した(Tuppo及びArias、2005年)。それが、加齢による知的低下の最も一般的な原因である。発生率は10,000に約9人である。この障害は、男性より女性にわずかに多く発症し、主として、より高齢な人で起こる。原因は不明である。
プリオン病及びダウン症もまた、神経炎症にかかわることが示された(Eikelenboomら、2002年;Hunterら、2004年)。
例えば、急性散在性脳脊髄炎などの一部の神経障害は、通常、その疾患の免疫学的な原因を示唆する、ウイルス感染又はウイルス予防接種(あるいは、ごく稀に、細菌予防接種)に続いて起こる。ウイルス予防接種に続いて起こる急性炎症性末梢神経障害、又はギラン-バレー症候群は、同じ推定上の免疫病因を有する類似した脱髄性障害であるが、それらは末梢構造だけに影響を及ぼす。
ヒトT細胞性リンパ増殖性ウイルスによる感染に関連する緩徐進行性脊髄疾患であるHTLV関連ミエロパシーは、両脚の痙性衰弱を特徴とする。
外傷、低酸素血症、及び虚血を含めた急性発作によって引き起こされるCNSへの損傷は、灰色質と白質の両方を冒す可能性がある。CNSへの損傷は、神経炎症にかかわっている。例えば、外傷又は炎症後のCNSの白血球浸潤は、星状細胞におけるMCP-1ケモカインの上方制御によって一部、誘発される(Panenkaら、2001年)。
外傷は、神経の損傷又は傷害である。それは、筋肉制御と感覚を含めた傷害レベル以下で制御される全ての神経機能を冒す脊髄外傷であるか、あるいは、例えば、非開放性頭部損傷によって引き起こされた外傷などの脳外傷かもしれない。
末梢神経障害は、単独の又はいずれかの組合せによる、感覚喪失、筋脱力及び萎縮、減少した深部腱反射、及び血管運動症状の症候群である。末梢神経障害は、ウォーラー変性とも呼ばれる過程である軸索変性を伴う。神経炎症は、ウォーラーの変性の一因となっている(Stollら、2002年)。
急性熱性疾患による多発神経障害は、(例えば、ジフテリアにおける)毒素、又は(例えば、ギラン-バレー症候群における)自己免疫反応から生じるかもしれず;時々、免疫化に続いて起こる多発神経障害もまた、たぶん自己免疫であろう。
毒剤は、通常、多発神経障害を引き起こすが、時々、単発神経障害を引き起こす。それらには、エメチン、ヘキソバルビタール、バルビタール、クロロブタノール、スルホンアミド、フェニトイン、ニトロフラントイン、ビンカアルカロイド、重金属、一酸化炭素、リン酸トリオルトクレシル、オルトジニトロフェノール、多くの溶剤、他の工業性毒物、及び特定のAIDS薬(例えば、ザルシタビン、ジダノシン)が含まれる。
栄養欠乏症及び代謝障害は、多発神経障害をもたらすかもしれない。多くの場合、(例えば、習慣性飲酒、脚気、悪性貧血、イソナイアジッドで誘発されたピリドキシン欠乏、吸収不良症候群、及び妊娠悪阻における)ビタミンB欠乏が原因となる。多発神経障害はまた、甲状腺機能不全症、ポルフィリア、サルコイドーシス、アミロイドーシス、及び尿毒症においても起こる。糖尿病は、知覚運動性遠位多発神経障害(最も一般的)、多発性単発神経障害、及び(例えば、眼球運動又は外転脳神経の)局所性単発神経障害を引き起こす。
例えば、感染性病原菌又は自己免疫発作などの様々な病因によるとはいえ、神経性炎症性疾患は全て、神経機能の喪失を引き起こし、そして、麻痺症と死亡につながるかもしれない。一部の神経性炎症性疾患における炎症性発作を軽減させるいくつかの治療薬が利用可能であるが、神経機能の回復につながり得る新規治療法を開発する必要性がある。
炎症誘発性応答及び抗炎症性応答のモジュレーターとしてのSTATsシグナル伝達の役割は、多くの生物系において説明された(Pfitznerら、2004年)。STAT2活性化は、インターフェロンβ(IFN-β)によって媒介される。STAT2プロモーターには、インターフェロン刺激応答要素(ISRE)がある(Vanら、1995年)。ヒト星状細胞において、STAT2活性化は、MCP-1ケモカインの誘導を減少させる(Huaら、2002年)。例えば、MCP-1などのケモカインは、炎症部位への白血球の動員を命令し、そして、また、未感作のヘルパーT細胞によるサイトカイン産生の調節にも関与するかもしれない。MS患者におけるMCP-1産生の低減を介したIFN-βの有益な効果は、生体外での実験によって確認された(Comabellaら、2002年)。
STAT2活性化は、低減されたMCP-1誘導をもたらすことによる、神経炎症に関連する障害の有望な治療方法である。
1989年に、マウス脾臓細胞から得られるインターフェロンγ(IFN-γ)を誘導する、エンドトキシンで誘発された血清の活性について説明された(Nakamuraら、1989年)。この活性に関与する因子は、IFN-γ誘導因子(IGIF)と命名され、そして、後に、インターロイキン-18(IL-18)と命名された。IL-18のヒトcDNA配列は、1996年に報告された(Ushioら、1996年)。組み換えIL-18は、どうやら別個の経路を通じて、IL-12に比べてより強力にIFN-γを誘導した(Micallefら、1996年)。IL-18は、それだけではIFN-γを誘導しないが、主として分裂促進因子又はIL-2と共に同時刺激物質として機能する。IL-18は、どうやらIL-2依存性経路を通じてT細胞の増殖を促進し、且つ、試験管内ではTh1サイトカイン産生を促進し、そして、促進されたIFN-γ産生に関して、IL-12と組み合わせた時に相乗効果を示す(Maliszewskiら、1990年)。IL-18は、Th1細胞におけるFasリガンドの機能的活性を増大させることによって免疫調節又は炎症において潜在的な役割を果たしている(Contiら、1997年)。IL-18はまた、副腎皮質でも発現されるので、ストレスが多い経験の後に免疫系を調整する際に重要な役割を果たしている分泌型神経-免疫調節物質であるかもしれない(Chater、1986年)。加えて、IL-18発現は、自己免疫性NODマウスにおいて異常な調節がされており、糖尿病発生と密接に関連している(Rotheら、1997年)。生体内において、IL-18は、プロIL-18の切断によって形成され、そして、その内因性の活性は、P.アクネス(P. acnes)におけるIFN-γ産生、及びLPS媒介性致死率に相当するように見える。成熟IL-18は、IL-1β変換酵素(IL-1β変換酵素、ICE、カスパーゼ-1)によって、その前駆体から産生される。
最近、IL-18に対して高い親和性を有する可溶性タンパク質が、ヒト尿から単離され、そして、ヒト及びマウスcDNAが説明された(Novickら、1999年c)(WO 99/09063)。そのタンパク質は、IL-18結合タンパク質(IL-18BP)と名付けられた。
本発明の目的は、神経性、及び/又は炎症性疾患の治療、及び/又は予防の新規手段を提供することである。
本発明は、IL-18BPbとIL-18BPdが、IL-1βとIFN-γによって同時刺激された星状グリア細胞によるIL-6炎症誘発性サイトカインとMCP-1ケモカインの分泌を減少させたという知見に基づいている。実験は、IL-18BPaやIL-18BPcと異なり、IL-18BPbとIL-18BPdが、膠芽細胞腫において、炎症反応のモジュレーターとして機能する因子であるSTAT2の核内移行を誘発することを示した。IL-18BPbとIL-18BPdがTrail誘発性アポトーシスから繊維芽細胞を顕著に保護することが本発明の構成の中で更に示された。
それ故に、本発明の第1の側面は、神経性、及び/又は炎症性疾患の治療用、及び/又は予防用医薬品の製造のためのIL-18に結合しないIL-18BPアイソフォーム、あるいは、上記IL-18BPアイソフォームの作動薬の使用に関する。
第3の側面は、神経性、及び/又は炎症性疾患の治療用、及び/又は予防用医薬品の製造における、細胞においてIL-18に結合しないIL-18BPアイソフォームの内因性産生を誘導、及び/又は促進するためのベクター、あるいは、上記IL-18BPアイソフォームの作動薬の使用に関する。
第5の側面は、必要に応じて医薬として許容される担体と一緒に、有効量のIL-18に結合しないIL-18BPアイソフォーム、あるいは、有効量の上記IL-18BPアイソフォームの作動薬を、それらを必要とする患者に投与するステップを含む、神経性、及び/又は炎症性疾患の治療方法に関する。
配列番号1は、IL-18BPbアイソフォームのアミノ酸配列に相当する。
配列番号2は、IL-18BPdアイソフォームのアミノ酸配列に相当する。
配列番号3は、IL-18BPaアイソフォームのアミノ酸配列に相当する。
配列番号4は、IL-18BPcアイソフォームのアミノ酸配列に相当する。
配列番号5〜12は、実施例5で使用したプライマーのヌクレオチド配列に相当する。
本発明の構成の中で、IL-18BPbとIL-18BPdが、IL-1βとIFN-γによって同時刺激された星状グリア細胞において炎症誘発性サイトカインであるIL-6とケモカインであるMCP-1の両方の分泌を減少させることがわかった。
これに加えて、IL-18a及びIL-18cと異なって、IL-18BPb及びIL-18BPdが、膠芽細胞腫細胞において、炎症反応のモジュレーターとして機能する因子であるSTAT2の核内移行を誘発することが示された。
それ故に、本明細書中に提示された実験的証拠は、神経性、及び/又は炎症性疾患を治療する新しい可能性を提供する。
それ故に、本発明は、神経性、及び/又は炎症性疾患の治療用、及び/又は予防用医薬品の製造のための、IL-18に結合しないIL-18BPアイソフォーム、あるいは、上記IL-18BPアイソフォームの作動薬の使用に関する。
外傷性神経傷害は、PNS又はCNSにかかわるかもしれず、それは、先の「本発明の背景」で記載されているように、両下肢麻痺を含めた脳又は脊髄外傷であるかもしれない。
パーキンソン病は、震え、及び歩行、動作、及び協調の困難を含めた脳の障害である。その疾患は、筋肉の動きを制御する脳の一部への損傷に関連し、それはまた、振戦麻痺(paralysis agitans又はshaking palsy)とも呼ばれる。
多発性硬化症(MS)は、再発-寛解、又は進行性の経過をとる中枢神経系(CNS)の炎症性疾患である。MSは脱髄性疾患だけではない。末梢神経系(PNS)におけるその対応物は、慢性炎症性脱髄性多発神経根障害(CIDP)である。加えて、例えば、PNSにおけるギラン-バレー症候群(GBS)及びCNSにおける急性散在性脳脊髄炎(ADEM)と呼ばれる炎症性脱髄性多発神経根障害などの急性の、単相性障害が存在する。
それほどよく知られない神経性炎症性疾患、例えば、神経線維腫症、又は多系統萎縮症(MSA)などもまた、本発明の範囲内に存在する。本発明により治療されるかもしれない更なる障害は、先の「本発明の背景」で詳細に記載されている。
好ましくは、IL-18に結合しないIL-18BPアイソフォームは、以下の:
a)配列番号1を含むポリペプチド;
b)配列番号1の第29〜113アミノ酸を含むポリペプチド;
c)配列番号1の第76〜113アミノ酸を含むポリペプチド;
d)配列番号2を含むポリペプチド;
e)配列番号2の第29〜161アミノ酸を含むポリペプチド;
f)アミノ酸配列が、(a)〜(e)の配列の少なくとも1つに対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性をもっている、(a)〜(e)のいずれの突然変異タンパク質;
g)中程度のストリンジェント条件下、若しくは高いストリンジェント条件下、(a)〜(e)のいずれかをコードする天然のDNA配列の相補配列にハイブリダイズするDNA配列によってコードされる、(a)〜(e)のいずれかの突然変異タンパク質;
h)アミノ酸配列のあらゆる変化が、(a)〜(e)のアミノ酸配列に対する保存的なアミノ酸置換である、(a)〜(e)のいずれかの突然変異タンパク質;
i)(a)〜(h)のいずれかの塩、又は融合タンパク質、機能的な誘導体、活性画分、又は循環的並び換え誘導体、
から成る群から選択される。
それ故に、本発明の好ましい態様において、本発明によるIL-18BPアイソフォームはPEG化されている。
免疫抑制剤は、ステロイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、抗白血球抗体(例えば、CAMPATH-1など)などであるかもしれない。
(i)IL-18に結合しないIL-18BPアイソフォーム、又は上記IL-18BPアイソフォームの作動薬;及び
(ii)インターフェロン、オステオポンチン、及びクラステリンから成る群から選択されるポリペプチド、
の同時の、連続した、又は別々の使用に更に関する。
「クラステリン」は、本明細書中に使用される場合、また、クラステリンの突然変異タンパク質、断片、活性画分、及び機能的な誘導体も網羅する。これらのタンパク質は、例えば、WO 04/084932に記載されている。
a)約0.001〜100mg/kg体重;又は
b)約0.01〜10mg/kg体重;又は
c)約0.1〜1mg/kg体重;又は
d)約9、8、7、6、5、4、3、2、又は1mg/kg体重、
にて使用される。
a)配列番号1を含むポリペプチド;
b)配列番号1の第29〜113アミノ酸を含むポリペプチド;
c)配列番号1の第78〜113アミノ酸を含むポリペプチド;
d)配列番号2を含むポリペプチド;
e)配列番号2の第29〜161アミノ酸を含むポリペプチド;
f)アミノ酸配列が、(a)〜(e)の配列の少なくとも1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性を有する(a)〜(e)のいずれかの突然変異タンパク質;
g)中程度のストリンジェント条件下、若しくは高いストリンジェント条件下、(a)〜(e)のいずれかをコードする天然のDNA配列の相補体にハイブリダイズするDNA配列によってコードされる(a)〜(e)のいずれかの突然変異タンパク質;
h)アミノ酸配列内のあらゆる変更が(a)〜(e)のアミノ酸配列に対する保存的なアミノ酸置換である(a)〜(e)のいずれかの突然変異タンパク質;
i)(a)〜(h)のいずれかの塩、融合タンパク質、機能的な誘導体、活性な断片又は循環的並び換え誘導体、
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む前記使用に更に関する。
それは、ヒトの体内において、好ましくは、適切な細胞又は組織内において、核酸分子によってコードされた遺伝子の発現に有用である、例えば、ウイルス配列などのベクター配列を更に含むかもしれない。
それ故に、好ましい態様において、核酸分子は、発現ベクター配列を更に含む。発現ベクター配列は、当該技術分野で周知であり、それらは着目の遺伝子の発現に役立つ更なる要素を含む。それらには、例えば、プロモーターやエンハンサ配列などの調節配列、選択マーカー配列、複製開始点などが含まれるかもしれない。これにより、遺伝子治療アプローチが、疾患を治療又は予防するために使用される。有利なことには、本発明によるIL-18BPアイソフォームの発現は、その後、その場で行われる。
本発明によるIL-18BPアイソフォームの内因性産生を誘導、及び/又は促進するためのベクターの、通常、上記IL-18BPアイソフォームの発現の停止しているか、又は十分でない量の上記IL-18BPアイソフォームしか発現していない細胞における使用もまた、本発明により想定される。ベクターは、本発明によるIL-18BPアイソフォームを発現することを所望される細胞において機能的な調節配列を含むかもしれない。そのような調節配列は、例えば、プロモーター又はエンハンサであるかもしれない。そして、調節配列は、相同組み換えによってゲノムの適切な遺伝子座内に導入され、これにより、その発現が誘導又は促進されることが求められる遺伝子と調節配列を作動できるように連結するかもしれない。その技術は、通常、「内因性遺伝子活性化」(EGA)と呼ばれ、そして、それは、例えば、WO 91/09955に記載されている。
本発明は、神経性疾患の治療用、及び/又は予防用医薬品の製造のための本発明によるIL-18BPアイソフォームを産生するように遺伝子を組み換えた細胞に更に関する。これにより、細胞治療アプローチが、人体の適切な部分に薬物をデリバリーするために使用されるかもしれない。
a)治療的有効量の本発明によるIL-18BPアイソフォーム、又はその作動薬;
b)医薬として許容される担体;及び、必要に応じて
c)治療的有効量の免疫抑制剤、
を含む、神経性、及び/又は炎症性疾患の治療、及び/又は予防のために特に有用な医薬組成物に更に関する。
「医薬として許容される担体」の定義は、有効成分の生物活性の有効性を妨げず、且つ、それが投与される宿主にとって毒性でないあらゆる担体を網羅するように意図されている。例えば、非経口投与のために、活性タンパク質は、例えば、生理的食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミン、及びリンゲル液などの溶媒中、注射用単位投与形態で処方されるかもしれない。
治療的有効量の活性タンパク質は、タンパク質型、タンパク質の親和性、拮抗薬によって示されるいずれかの残留細胞毒性活性、投与経路、(無毒レベルの内因性IL-18BP活性を維持することの望ましさを含めた)患者の臨床症状を含めた多変数関数になる。
更に好ましい態様において、本発明によるIL-188Pアイソフォームは、毎日又は一日おきに投与される。
本発明によると、本発明によるIL-18BPアイソフォームは、治療的有効量で、他の治療薬より前に、同時に、又は連続して(例えば、多剤レジメン)、具体的にはインターフェロンと共に、個人に予防的、又は治療的に投与されることができる。
他の治療薬と同時に投与される活性物質は、同じ又は別個の組成物で投与されてもよい。
それらの精製を可能にするためにそれらのC末端の先端にタグを融合させたIL-18BPb及びIL-18BPdアイソフォームを、HEK細胞により発現させ、以下のとおり精製した。
組み換えタンパク質を含む、100mlの培地サンプルを、100mlの冷たいバッファーA(50mMのNaH2PO4;600mMのNaCl;8.7%(w/v)のグリセロール、pH7.5)で希釈した。サンプルを、0.22μmの細菌濾過器(Millipore、500mlのフィルター・ユニット)を通して濾過し、そして、無菌の角型培地ビン(Nalgene)中に保存した。
第1クロマトグラフィー・ステップは、1.6mlの画分中に回収された溶出タンパク質をもたらした。
略語:
STAT:シグナル伝達物質及び転写活性化因子
U373:ヒト起源からの神経膠芽腫細胞
ArrayScan HCS System(Cellomics(商標)製):画像解析システム
核内移行単位:核内移行を、「Cytoplasm to Nucleus Translocation Application」ソフトウェア(画像解析システム、ArrayScan HCS System、Cellomics(商標))を使用して計測した。核内移行単位は、細胞質領域の平均強度を差し引いた核領域の標的の平均強度の測定値を表す。核内移行単位は、所定のウェル(近似的に100細胞/ウェル)内の全ての分析細胞の平均値である。使用したソフトウェアにおいて、関数名は「MeanNuc-CytolntenDiff」であり、そして、単位は「蛍光強度」であった。
s.e.m.:標準誤差
星状細胞の生物学に対するIL-18BPb及びIL-18BPdの効果を評価した。例えば、c-Jun、NFκB、STAT1、STAT2、及びSTAT3などの転写因子の細胞質から核への移行に基づく一連のアッセイを、ヒト星細胞腫細胞株U373において実施した。陽性対照は:c-Jun及びNFκBアッセイに関してはIL-1β、STAT1及びSTAT3アッセイに関してはIFNγ、及びSTAT2アッセイに関してはIFNβであった。
U373細胞、(ECACC、注文番号:89081403)を、80μlの、10%のFCSを含むDMEM中、96ウェル・プレート(Packard ViewPlate(商標)-96、黒色、カタログ番号6005225)内に4000細胞/ウェルの密度で播種した。そのプレートを、5%のCO2の加湿インキュベーター内で37℃にて一晩、静置した。翌日、試験されるタンパク質を含む20μlの培地を、上記ウェルに加えた。30分後に、培地を取り除き、そして、細胞を3.7%のホルムアルデヒドで固定した(Sigma、カタログ番号25,254-9)。
陽性対照:c-Jun及びNFκBの核内移行アッセイに関して、0.5ng/mlのIL-1β(R&D systems、カタログ番号201-LB)を陽性対照として使用した。STAT2の核内移行アッセイに関して、1000IU/mlの組み換えヒトIFNβを陽性対照として使用した。STAT1及びSTAT3のアッセイに関して、5000IU/mlの組み換えヒトIFNγ(R&D systems、カタログ番号285-IF-100)を陽性対照として使用した。
結果を核内移行単位として表現した。いくつかの実験を比較するために、結果はまた、陽性対照(IL-1β、IFNγ、及びIFNβ)を用いて計算した最大刺激に対するパーセンテージとして表現した。統計を、スチューデントT検定、若しくは分散分析(ANOVA)及び一元配置ANOVAと、それに続く1つの実験あたりの群の数に依存するダネット検定を使用して実施した。有意性の閾値をp<0.05に設定した。結果を、平均±平均の標準誤差(s.e.m.)として表現した。
U373細胞にIL-18BPb又はIL-18BPdを加えることは、STAT2の核内移行を有意に刺激した(図3a)。刺激は、IFNβで得られる最大刺激の30〜50%に相当した。IL-18BPb及びIL-18BPdは、STAT1、STAT3、c-Jun、又はNFκBの核内移行を引き起こさなかった(STAT1及びSTAT3で得られた結果に関する図3b)。
組み換えヒトIL-18BPa、組み換えヒトIL-18BPc、及び組み換えマウスIL-18BPd(ヒトIL-18BPaのオルソログ)もまた、U373におけるSTAT2の核内移行に関して試験した。これらのIL-18BPアイソフォーム及び変異体のいずれもSTAT2の移行を刺激しなかった(IL-18BPa及びmIL-18BPdを用いて得られた結果に関する図4)。
IL-18BPa及びIL-18BPcの天然リガンドであるIL-18は、いずれのSTAT2の核内移行も引き起こさず(図4)、IL-18BPb及びdを用いて得られた効果が、全てのIL-18BPアイソフォームの一般的な効果でないという事実を際立たせた。
先の実験は、IL-18BPb及びIL-18BPdがU373細胞におけるSTAT2の核内移行を誘導することによって細胞内信号を開始する能力を持っていることを示した。例えば、c-Jun、NFκB、STAT1、及びSTAT3などの他の転写因子が誘発されていないので、STAT2の核内移行の誘導は特異的である。IL-18BPa及びIL-18BPcがSTAT2移行を刺激していないという事実は、全てのアイソフォーム間のアミノ酸配列の比較(図2)と共に、IL-18BPb及びIL-18BPdの36個のカルボキシ末端アミノ酸が応答の特異性を媒介していることを示唆している。これらのIL-18BPb及びIL-18BPdの36個のカルボキシ末端アミノ酸は、配列番号1の第78〜113アミノ酸に相当する。
序論
IL-6及びMCP-1は炎症誘発性ケモカインである。IL-1β及びIFNγは、ヒト神経膠芽腫細胞U373及びU251においてIL-6及びMCP-1の分泌を刺激する。IL-1β及びIFNγによって刺激したU373又はU251細胞におけるIL-6及びMCP-1分泌に対するIL-18BPb及びIL-18BPdの効果を試験した。
U373細胞(ECACC、注文番号:89081403)又はU251細胞(Health Science Research Resources Bank(HSRRB)参照番号:U-251 MG)を、100μlの、10%のPCSを含むDMEM中、96ウェル・プレート(Packard ViewPlate(商標)-96、黒色、カタログ番号6005225)内に4000細胞/ウェルの密度で播種した。その細胞を、5%のCO2の加湿インキュベーター内に37℃にて一晩、静置した。翌日に、試験すべきタンパク質を含む20μlの培地を、IL-1β及びIFNγを含む80μlの培地と一緒にウェルに加えた。IL-1βとIFNγの終濃度は、以下のとおり:0、1、3、10、及び30μg/mlであった。24及び48時間後に、50μlの培地を採取した。IL-6及びMCP-1レベルを、ELISAキットを使用して計測した(R&D systems:DuosetのヒトIL-6、カタログ番号DY206;DuosetのヒトMCP-1、カタログ番号DY279)。
結果を、1mlあたりのタンパク質のpgとして表現した。統計を、スチューデントT検定、若しくは分散分析(ANOVA)及び一元配置ANOVAと、それに続く1つの実験あたりの群の数に依存するダネット検定を使用して実施した。有意性の閾値をp<0.05に設定した。結果を、平均±平均の標準誤差(s.e.m.)として表現した。
IL-1βでのU373細胞の処理は、用量依存的な様式でIL-6及びMCP-1分泌の両方を誘導した。IFNγの補足的な添加は、IL-6及びMCP-1分泌の両方を更に増加させる(図5a)。IL-1β+/−IFNγに付随したIL-18BPb又はIL-18BPdでの細胞の処理は、用量依存的な様式でIL-6分泌及びMCP-1分泌のレベルを有意に減少させた(図5a)。同じ効果は、別のヒト星状グリア細胞株のU251でも得られた(図5b)。それはまた、IL-18BPb単独又はIL-18BPd単独でU251又はU373細胞によるIL-6又はMCP-1分泌を誘導しなかったことも示した。
これらの一連の実験は、IL-1β及びIFNγ誘発応答のモデルにおけるIL-18BPb及びIL-18BPdの抗炎症性機能を実証している。
序論
TRAIL誘導性アポトーシスから細胞を救うIL-18BPb及びIL-18BPdの能力を、マウス繊維芽細胞株のL929細胞において調査した。
L929マウス繊維芽細胞(CCL-1)を、100μlの、2%のFCSを含むDMEM中、20,000細胞/ウェルにて96ウェル・プレート内に播種した。その細胞を、5%のCO2の加湿チャンバー内、37℃にて一晩、インキューベートした。翌日に、アポトーシスを誘導するために、培地を、1μg/mlのアクチノマイシンD(Fluka、注文番号01817)及び2ng/mlのTRAIL(R&D、組み換えヒトTrail/TNFS10、カタログ番号375-TEC)を含む新しい培地に取り替えた。24時間後に、上清のLDHレベルを測定した(Promega、注文番号:G179A)。10ng/mlのオステオプロテゲリン(R&D、カタログ番号:185-OS)を陽性対照として使用した。
結果を吸光度(OD)として表現した。統計を、測定分散分析(ANOVA)及び一元配置ANOVAと、それに続くダネット検定の尺度を使用して実施した。有意水準をp<0.05に設定した。結果を、平均±平均の標準誤差(s.e.m.)として表現した。
培地へのIL-18BPb又はdの添加は、Trail誘導性アポトーシスからL929細胞を有意に保護した。30μg/mlのIL-18BPbで得られる保護レベルは、オステオプロテゲリンで得られた保護レベルの47%に相当し、そして、30μg/mlのIL-18BPdで得られる保護レベルは、オステオプロテゲリンで得られた保護レベルの55%に相当した(図6)。
これらの実験は、アポトーシスが外在した細胞死のアッセイにおけるIL-18BPb及びIL-18BPdの保護的な役割を明らかにしている。よって、IL-18BPb及びIL-18BPdは、繊維芽細胞において抗アポトーシス活性を示す。
序論
IL-18BPdの発現に関するリアルタイムPCR分析を、その組織分布に関する情報を提供するために様々な人体組織において実施した。
配列番号7〜12によって表されるプライマーを、PE Applied Biosystems(Foster City, CA)製のPrimer Expressソフトウェアを使用して設計した。配列番号5及び6は、GAPDH特異的プライマー(ハウスキーピング対照)に相当する。配列番号7及び8は、イントロン-GAPDHプライマー(DNA混入対照)に相当する。配列番号9及び10は、全てのヒトIL-18BPアイソフォームを増幅するプライマーに相当する。配列番号11及び12は、hIL-18BPdアイソフォームに特異的なプライマーに相当する。
Taqman分析は、IL-18BPdの組織分布における実質的な相違点を明らかにした。IL-18BPdは、脾臓、膵臓、及び胎盤(GAPDH発現の80%以上)において主に発現されていた(図7)。
4種類のIL-18BPアイソフォームの全てのmRNAを増幅するプライマーを使用する時、転写産物が心臓と筋(結果は未掲載)において検出された。興味深いことに、心臓と筋は、IL-18BPdのmRNAを欠いている(図7)。これらの臓器において検出されたIL-18BP転写産物は、たぶん、これらの臓器において発現されていることが以前に示された(Mallatら、2004年)、アイソフォームIL-18BPaのmRNAに相当する。
これらの結果は、IL-18BPd発現の臓器依存性調節を示唆している。加えて、それらは、IL-18BPd発現がIL-18BPaの副産物でないという事実を裏付けている。
結論として、IL-18BPdアイソフォームは、独自の作用機序、及び独自の発現パターンの両方を示す。
Claims (22)
- 神経性炎症性疾患の治療用、及び/又は予防用医薬品の製造のための、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行の誘導するIL-18BPアイソフォームの使用であって、前記IL-18BPアイソフォームが、IL-18BPb(配列番号1)及びIL-18BPd(配列番号2)の36個のカルボキシ末端アミノ酸を含むアミノ酸配列によって特徴付けられ、そして以下の:
(a)配列番号1からなるポリペプチド;
(b)配列番号1の第29〜113アミノ酸からなるポリペプチド;
(c)配列番号1の第78〜113アミノ酸からなるポリペプチド;
(d)配列番号2からなるポリペプチド;
(e)配列番号2の第29〜161アミノ酸からなるポリペプチド;
(f)アミノ酸配列が、(a)、(b)、(d)及び(e)の配列のいずれか1つに対して少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドであって、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行を誘導する前記ポリペプチド;
(g)高いストリンジェント条件下、(a)、(b)、(d)及び(e)のいずれか1つをコードするDNA配列の相補鎖にハイブリダイズするDNA配列によってコードされるポリペプチドであって、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行の誘導する前記ポリペプチド;
(h)(a)、(b)、(d)及び(e)のいずれか1つのポリペプチドにおいて、1又は数個のアミノ酸が欠失、挿入又は置換されたポリペプチドであって、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行の誘導する前記ポリペプチド;
(i)免疫グロブリン(Ig)ドメインと融合した、(a)〜(h)のいずれか1つのポリペプチド;
(j)PEG化された、(a)〜(h)のいずれか1つのポリペプチド;
(k)(a)〜(j)のいずれか1つのポリペプチドの塩
から成る群から選択される、前記使用。 - 前記神経性炎症性疾患が、外傷性神経傷害、脳卒中、CNS又はPNSの脱髄性疾患、神経障害、及び慢性神経変性疾患から成る群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記CNS又はPNSの脱髄性疾患が、末梢神経障害である、請求項2に記載の使用。
- 前記末梢神経障害が、糖尿病性神経障害である、請求項3に記載の使用。
- 前記慢性神経変性疾患が、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)から選択される、請求項2に記載の使用。
- 前記神経性炎症性疾患が、先天性代謝障害によって引き起こされる、請求項1に記載の使用。
- 前記IL-18BPアイソフォームを、血液脳関門の通過を促進する担体分子、ペプチド、又はタンパク質に融合させる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記IL-18BPアイソフォームをペグ化する、請求項7に記載の使用。
- 前記IL-18BPアイソフォームを、免疫グロブリン(Ig)ドメインに融合させる、請求項7に記載の使用。
- 前記医薬品が、同時の、連続した、又は別々の使用のための、インターフェロン、オステオポンチン、及びクラステリンから成る群から選択されるポリペプチドを更に含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記IL-18BPアイソフォームを、0.001〜100mg/kg体重、0.01〜10mg/kg体重、9、8、7、6、5、4、3、2、若しくは1mg/kg体重、又は0.1〜1mg/kg体重の量で使用する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 神経性炎症性疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物であって、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行を誘導するIL-18BPアイソフォームを含み、ここで前記IL-18BPアイソフォームが、IL-18BPb(配列番号1)及びIL-18BPd(配列番号2)の36個のカルボキシ末端アミノ酸を含むアミノ酸配列によって特徴付けられ、そして以下の:
(a)配列番号1からなるポリペプチド;
(b)配列番号1の第29〜113アミノ酸からなるポリペプチド;
(c)配列番号1の第78〜113アミノ酸からなるポリペプチド;
(d)配列番号2からなるポリペプチド;
(e)配列番号2の第29〜161アミノ酸からなるポリペプチド;
(f)アミノ酸配列が、(a)、(b)、(d)及び(e)の配列のいずれか1つに対して少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドであって、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行の誘導する前記ポリペプチド;
(g)高いストリンジェント条件下、(a)、(b)、(d)及び(e)のいずれか1つをコードするDNA配列の相補鎖にハイブリダイズするDNA配列によってコードされるポリペプチドであって、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行の誘導する前記ポリペプチド;
(h)(a)、(b)、(d)及び(e)のいずれか1つのポリペプチドにおいて、1又は数個のアミノ酸が欠失、挿入又は置換されたポリペプチドであって、IL-18に結合する、又は中和する能力を欠いており、且つSTAT2の核内移行の誘導する前記ポリペプチド;
(i)免疫グロブリン(Ig)ドメインと融合した、(a)〜(h)のいずれか1つのポリペプチド;
(j)PEG化された、(a)〜(h)のいずれか1つのポリペプチド;
(k)(a)〜(j)のいずれか1つのポリペプチドの塩
から成る群から選択される、前記医薬組成物。 - 前記神経性炎症性疾患が、外傷性神経傷害、脳卒中、CNS又はPNSの脱髄性疾患、神経障害、及び慢性神経変性疾患から成る群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記CNS又はPNSの脱髄性疾患が、末梢神経障害である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記末梢神経障害が、糖尿病性神経障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記慢性神経変性疾患が、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記神経性炎症性疾患が、先天性代謝障害によって引き起こされる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記IL-18BPアイソフォームを、血液脳関門の通過を促進する担体分子、ペプチド、又はタンパク質に融合させる、請求項12〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IL-18BPアイソフォームをペグ化する、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記IL-18BPアイソフォームを、免疫グロブリン(Ig)ドメインに融合させる、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記IL-18BPアイソフォームを、0.001〜100mg/kg体重、0.01〜10mg/kg体重、9、8、7、6、5、4、3、2、若しくは1mg/kg体重、又は0.1〜1mg/kg体重の量で使用する、請求項12〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 同時の、連続した、又は別々の使用のための、請求項12〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物と、インターフェロン、オステオポンチン、及びクラステリンから成る群から選択されるポリペプチドとの組合せ物。
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