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水溶性アゾールプロドラッグの製造方法
Description
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本発明は、水溶性プロドラッグの製造方法の改良に係り、より詳細には、本発明は、フォスフェイト基を有する水溶性アゾールプロドラッグの製造方法に関する。
水溶性プロドラッグの一例として、下記式で表される化合物が知られている（例えば、特許文献１および特許文献２参照）。この化合物は、重篤な全身的真菌感染の治療に有用な水溶性アゾールプロドラッグである。
また、この水溶性プロドラッグは、下記スキームにて製造可能であることも知られている（前述の特許文献２参照）。
上記式中において、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す。上記スキームにて例示されているように、水溶性アゾールプロドラッグを製造するためには、まず、クロロメチルフォスフェイト類（上記スキームのＹに相当）と、水酸基を有する活性薬物（上記スキームのＸに相当）とを反応させて中間体Ｚを得て、次いで、かかる中間体Ｚを脱保護反応に付して水溶性アゾールプロドラッグに変換させる。このようにして、水酸基含有薬剤にフォスフォノオキシメチル部分を導入することは、水酸基含有薬剤の水溶性プロドラッグの製造方法として知られている。なお、用語「プロドラッグ」とは、ある薬物の誘導体であって、生体内で元の薬物（以下、「親化合物」という場合もある。）に戻るものをいい、ある活性薬物の水溶性プロドラッグ化は、しばしば、研究・開発の対象となることがある。
そして、前述の中間体Ｚの脱保護反応とその後にナトリウム塩とした場合、これらの２工程の反応収率が、約１２％であることが報告されている（下記スキーム：たとえば、特許文献１参照）。なお、下記式中において、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
しかしながら、特許文献１および特許文献２に開示された中間体Ｚの脱保護反応は、塩化メチレンというハロゲン系溶媒を用いているため、その工業化を図るためには、環境への負荷が大きく、廃液処理の煩雑さも伴う。
さらに、先述したように、脱保護反応とその後にナトリウム塩とした場合の反応収率が１２％であることから、かかる反応収率では、工業的製造の観点から、効率的な反応であるとはいえず、工業的規模での大量合成には極めて不向きである。そのため、工業的製造の観点から、前述の中間体Ｚの脱保護反応に関して、さらなる改善が求められている。
一方、前述の特許文献１には、水溶性アゾールプロドラッグの好ましい態様として、かかるプロドラッグの薬理学的に許容される塩が開示されている。また、特許文献１では、プロドラッグを塩にすることにより、親化合物よりも水溶性が改善されることが報告されている。具体的には、特許文献１には、水溶性アゾールプロドラッグのジリジン塩やｔｅｒｔ−ブチルアミン塩が開示されているが、水に対する溶解性以外にも、塩自体の物性の改善が求められている。
特表２００３−５２０２３５号（国際公開 ＷＯ０１/５２８５２号）
特表２００４−５１８６４０号（国際公開 ＷＯ０２/４２２８３号）
本発明の課題は、毒性のある溶媒を使用せずに、前述の中間体Ｚにおける脱保護反応の工業化に適する方法等を提供するとともに、効率的に高品質な水溶性アゾールプロドラッグの製造方法等を提供することを目的とする。
そこで、本発明者らは、上記事情に鑑み、中間体Ｚであるｔｅｒｔ−ブチルフォスフェイト誘導体の脱保護反応を鋭意検討した結果、カルボカチオンスカベンジャーの存在下で脱保護反応を行うことにより、脱保護の過程におけるアミド体の副生を抑制し、脱保護の反応収率を約８５％以上にすることができ、その脱保護反応が工業的製造方法に適するという知見を得て、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）で表される塩の製造方法であって、
〔１〕式（Ｉ）で表される塩の製造方法であって、
(式中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子である。)
（ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を、
（ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を、
(式中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子であり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す。)
第一の有機酸および／またはカルボカチオンスカベンジャーの存在下で、脱保護反応を行い、式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させる工程と、
第一の有機酸および／またはカルボカチオンスカベンジャーの存在下で、脱保護反応を行い、式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させる工程と、
(式中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子である。)
（ｂ） 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を、水、有機溶媒および酸の存在下で、リジンと反応させる工程と、
（ただし、前記第一の有機酸を使用する場合には、カルボカチオンスカベンジャーが常に存在する。）を含む製造方法、
〔２〕前記第一の有機酸が、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される、前項〔１〕に記載の製造方法、
〔３〕前記カルボカチオンスカベンジャーが、無機酸、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン、ニトリル化合物およびこれらの混合物からなる群から選択される、前項〔１〕または〔２〕に記載の製造方法、
〔４〕前記無機酸が、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔５〕前記置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼンが、アニソールまたはｍ−メトキシアニソールである、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔６〕前記置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼンが、チオアニソールである、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔７〕前記ニトリル化合物が、アセトニトリル、プロピオノニトリルおよびベンゾニトリルからなる群から選択される、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔８〕前記工程（ａ）において、第一の有機酸およびカルボカチオンスカベンジャーを用いる場合、エステル溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒を用いる、前項〔１〕ないし〔７〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔９〕前記工程（ａ）において、カルボカチオンスカベンシャーのみを用いる場合、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒を用いる、前項〔１〕ないし〔７〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔１０〕前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔８〕に記載の製造方法、
〔１１〕前記エーテル溶媒が、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔８〕または〔９〕に記載の製造方法、
〔１２〕前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔８〕または〔９〕に記載の製造方法、
〔１３〕前記カルボカチオンスカベンジャーが、無機酸である、前項〔９〕に記載の製造方法、
〔１４〕前記（ａ）工程が、−２０℃〜１０℃の温度で実行される、前項〔１〕ないし〔１３〕のうち何れか一項に記載の製造方法。
〔１５〕前記有機溶媒が、水と混和する有機溶媒であり、前記酸が、第二の有機酸である、前項〔１〕ないし〔１４〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔１６〕前記水と混和する有機溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔１５〕に記載の製造方法、
〔１７〕前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、前項〔１５〕または〔１６〕に記載の製造方法、
〔１８〕前記第二の有機酸が、酢酸、プロピオン酸および酪酸からなる群から選択される、前項〔１５〕ないし〔１７〕の何れか一項に記載の製造方法、
〔１９〕（ｃ）前記式（Ｉ）で表される塩の溶媒和物を生成するように、前記水と混和する有機溶媒中で結晶化させる工程を、さらに含む、前項〔１〕ないし〔１８〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔２０〕前記溶媒和物が、式（ＩＶ）で表される溶媒和物であり、
（ｂ） 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を、水、有機溶媒および酸の存在下で、リジンと反応させる工程と、
（ただし、前記第一の有機酸を使用する場合には、カルボカチオンスカベンジャーが常に存在する。）を含む製造方法、
〔２〕前記第一の有機酸が、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される、前項〔１〕に記載の製造方法、
〔３〕前記カルボカチオンスカベンジャーが、無機酸、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン、ニトリル化合物およびこれらの混合物からなる群から選択される、前項〔１〕または〔２〕に記載の製造方法、
〔４〕前記無機酸が、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔５〕前記置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼンが、アニソールまたはｍ−メトキシアニソールである、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔６〕前記置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼンが、チオアニソールである、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔７〕前記ニトリル化合物が、アセトニトリル、プロピオノニトリルおよびベンゾニトリルからなる群から選択される、前項〔３〕に記載の製造方法、
〔８〕前記工程（ａ）において、第一の有機酸およびカルボカチオンスカベンジャーを用いる場合、エステル溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒を用いる、前項〔１〕ないし〔７〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔９〕前記工程（ａ）において、カルボカチオンスカベンシャーのみを用いる場合、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒を用いる、前項〔１〕ないし〔７〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔１０〕前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔８〕に記載の製造方法、
〔１１〕前記エーテル溶媒が、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔８〕または〔９〕に記載の製造方法、
〔１２〕前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔８〕または〔９〕に記載の製造方法、
〔１３〕前記カルボカチオンスカベンジャーが、無機酸である、前項〔９〕に記載の製造方法、
〔１４〕前記（ａ）工程が、−２０℃〜１０℃の温度で実行される、前項〔１〕ないし〔１３〕のうち何れか一項に記載の製造方法。
〔１５〕前記有機溶媒が、水と混和する有機溶媒であり、前記酸が、第二の有機酸である、前項〔１〕ないし〔１４〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔１６〕前記水と混和する有機溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔１５〕に記載の製造方法、
〔１７〕前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、前項〔１５〕または〔１６〕に記載の製造方法、
〔１８〕前記第二の有機酸が、酢酸、プロピオン酸および酪酸からなる群から選択される、前項〔１５〕ないし〔１７〕の何れか一項に記載の製造方法、
〔１９〕（ｃ）前記式（Ｉ）で表される塩の溶媒和物を生成するように、前記水と混和する有機溶媒中で結晶化させる工程を、さらに含む、前項〔１〕ないし〔１８〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
〔２０〕前記溶媒和物が、式（ＩＶ）で表される溶媒和物であり、
(式中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子である。)
前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、前項〔１９〕に記載の製造方法、
〔２１〕前記式（ＩＩ）で表される化合物が、式（Ｖ）で表される化合物を、
前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、前項〔１９〕に記載の製造方法、
〔２１〕前記式（ＩＩ）で表される化合物が、式（Ｖ）で表される化合物を、
(式中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子である。)
塩基を含む溶媒中にて、式（ＶＩ）で表される化合物と、
塩基を含む溶媒中にて、式（ＶＩ）で表される化合物と、
反応させて得る、前項〔１〕ないし〔２０〕のうち何れか一項に記載の製造方法、
を提供する。なお、式（ＶＩ）中において、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
を提供する。なお、式（ＶＩ）中において、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
本発明に係る製造方法によれば、ハロゲン系溶媒を用いることなく、ｔｅｒｔ−ブチルフォスフェイト中間体の効率的な脱保護反応が実現され、もって、高品質な水溶性アゾールプロドラッグの工業的な規模での製造に適用させることができる。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
本発明で用いる用語「カルボカチオンスカベンジャー」とは、ｔｅｒｔ−ブトキシ基の脱保護反応の際に生じるｔｅｒｔ−ブチルカルボカチオンまたはその転位反応物であるイソブテンを捕捉する化合物をいう。本発明で用いるカルボカチオンスカベンジャーの具体例としては、無機酸、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン、ニトリル化合物等が挙げられる。これらのカルボカチオンスカベンジャーは、１種または２種以上組み合わせて使用することもできる。
本発明で用いる用語「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン」の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
本発明で用いる用語「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン」および用語「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン」の「置換基を有してもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１ないし複数個の置換基を有してもよいことを意味する。具体的な置換基としては、（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）；（２）水酸基；（３）シアノ基；（４）ニトロ基；（５）カルボキシル基；（６）アミノ基等を挙げることができる。
本発明で用いる用語「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン」の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。本発明で用いる「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン」の具体例としては、アニソール、ｏ−、ｍ−、ｐ−メトキシアニソール、ｏ−、ｍ−、ｐ−エトキシアニソール、１，３，５−ジメトキシベンゼン、１，３，５−エトキシベンゼン等を挙げられ、好ましくは、アニソール、ｏ−、ｍ−、ｐ−メトキシアニソールであり、より好ましくは、アニソール、ｍ−メトキシアニソールである。
本発明で用いる用語「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン」の「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」とは、前記定義「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ｓｅｃ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，２，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチル−１−メチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。なお、本発明で用いる用語「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン」の「置換基を有してもよい」とは、前記定義と同定義である。本発明で用いる「置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオシベンゼン」の具体例としては、チオアニソール、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチルチオアニソール、ｏ−、ｍ−、ｐ−エチルチオアニソール、１，３，５−トリメチルチオベンゼン、１，３，５−トリエチルチオベンゼン等が挙げられ、好ましくは、チオアニソール、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチルチオアニソールであり、より好ましくは、チオアニソールである。
本発明で用いる用語「ニトリル化合物」とは、−ＣＮ基を有する化合物を意味する。本発明で用いる「ニトリル化合物」の具体例としては、アセトニトリル、プロピオノニトリル、置換基を有してもよいベンゾニトリル等を挙げることができ、好ましくは、アセトニトリル、プロピオノニトリルまたはベンゾニトリルであり、より好ましくは、アセトニトリル、ベンゾニトリルである。
本発明で用いる用語「第一の有機酸」とは、脱保護反応の際に用いる酸であって、酸性を示す有機化合物を意味する。他方で、本発明で用いる用語「第二の有機酸」とは、フォスフェイト基の脱保護反応後に、塩を形成する際に利用する酸であって、酸性を示す有機化合物を意味する。
次に、本発明における脱保護反応におけるカルボカチオンスカベンジャーの効果について詳述する。前述の特表２００３−５２０２３５号に開示されているように、下記反応における反応収率は、約１２％であることが報告されている。
そこで、このような低収率の脱保護反応の改善を検討したところ、本発明では、カルボカチオンスカベンジャーの存在下にて上記の脱保護反応を行うと、この脱保護反応の反応収率が飛躍的に改善されるという発見に基づくものである。
くわえて、本発明による脱保護反応では、ハロゲン系溶媒を用いることなく、エステル溶媒、エーテル溶媒やアルコール溶媒や、溶媒としてハロゲン原子を含まないカルボカチオンスカベンジャーを用いるため、ハロゲン系溶媒を用いる場合と比較して、環境への負荷が少なく、廃液処理の煩雑さも伴いにくいため、本発明による脱保護反応を工業的製法として適用させることができる。
以下の説明では、本発明による脱保護反応を含めた、水溶性アゾールプロドラッグの製造方法について説明する。以下のスキームは、本発明による脱保護反応を含めた、水溶性アゾールプロドラッグの製造方法を示す。
（上記スキーム中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子である。）
上記スキームに示すように、本発明による水溶性アゾールプロドラッグの製造方法は、工程（Ａ）による水酸基含有薬物へのｔｅｒｔ−ブトキシフォスフォノオキシメチル部分の導入と、工程（Ｂ）による脱保護反応および塩の形成と、から構成される。
上記スキームに示すように、本発明による水溶性アゾールプロドラッグの製造方法は、工程（Ａ）による水酸基含有薬物へのｔｅｒｔ−ブトキシフォスフォノオキシメチル部分の導入と、工程（Ｂ）による脱保護反応および塩の形成と、から構成される。
工程（Ａ）について
工程（Ａ）は、親化合物としての式（Ｖ）で表される化合物と、式（ＶＩ）で表されるクロロメチルフォスフェイト化合物を用いて、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。以下、単に、式（Ｖ）で表される化合物を化合物（Ｖ）とし、式（ＶＩ）で表される化合物を化合物（ＶＩ）等と表す（他の式で表される化合物についても同様である）。本発明による脱保護反応が適用可能な化合物（Ｖ）の具体例としては、以下の化合物に限定されるわけではないが、水酸基を有するトリアゾール系抗真菌化合物が挙げられ、具体的には、下記構造式を有する化合物等が例示される。
工程（Ａ）は、親化合物としての式（Ｖ）で表される化合物と、式（ＶＩ）で表されるクロロメチルフォスフェイト化合物を用いて、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。以下、単に、式（Ｖ）で表される化合物を化合物（Ｖ）とし、式（ＶＩ）で表される化合物を化合物（ＶＩ）等と表す（他の式で表される化合物についても同様である）。本発明による脱保護反応が適用可能な化合物（Ｖ）の具体例としては、以下の化合物に限定されるわけではないが、水酸基を有するトリアゾール系抗真菌化合物が挙げられ、具体的には、下記構造式を有する化合物等が例示される。
ここで、化合物（Ｖａ）は、米国特許第５，６４８，３７２号に開示されており、当該特許の開示内容に従って製造することができる。一方、化合物（Ｖｂ）は、米国特許第６，３００，３５３号に開示されており、当該特許の開示内容に従って製造することができる。
化合物（ＶＩ）であるジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルフォスフェイトは、市販品をそのまま用いることもできるし、市販品から、下記に示す反応スキームに従って製造することもできる。
上記スキームに示すように、化合物（ＶＩ）は、市販品であるテトラブチルアンモニウム ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフェイトとクロロヨードメタンからの製造法や、市販品であるカリウム ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフェイトとクロロメチルクロロスルフォネートからの製造法等により製造できる。
工程（Ａ）について詳しく説明すると、本工程は、水酸基を有する抗真菌性親化合物である化合物（Ｖ）を、化合物（ＶＩ）を用いて、塩基存在下において、Ｏ−アルキル化を行うことによりフォスフェート（ＩＩ）へ変換する工程である。特に、本工程では、ヨウ素またはヨウ素イオン源を添加すると、Ｏ−アルキル化の収率は、格段に改善される。本工程で使用する塩基の具体例としては、以下のものに限定されないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはこれらの組み合わせを挙げることができる。本工程で使用するヨウ素イオン源の具体例としては、以下のものに限定されないが、ヨウ素および水素化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアイオダイド等を挙げることができる。化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）に対して少なくとも１当量〜１．５当量用い、ヨウ素イオン源は、化合物（Ｖ）に対して０．１当量〜３当量用い、塩基は、化合物（Ｖ）に対して１〜４当量用いる。本工程で使用する溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルやジメチルアセトアミド等を挙げることができる。
本工程（Ａ）における反応温度は、特に限定されないが、通常−５〜５０℃、好ましくは０〜４０℃、より好ましくは１０〜３５℃であり、反応時間は、特に限定されないが、通常１〜３６時間、好ましくは２〜２４時間、より好ましくは３〜２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ）は、そのまま次工程（Ｂ）に用いてもよいが、反応終了後、エーテル溶媒により抽出され、必要に応じて、化合物（ＩＩ）の安定化のために三級アミンを加えることもできる。抽出に用いられるエーテル溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等が挙げられる。また、安定化に用いる三級アミンの具体例としては、以下のものに限定されないが、トリアルキルアミンまたはＮ−アルキルモルフォリン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンであり、より好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンである。
工程（Ｂ）について
工程（Ｂ）は、化合物（ＩＩ）を脱保護反応に付すとともに、水溶性アゾールプロドラッグの塩、たとえば、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。より詳細には、本工程（Ｂ）は、前述のように、カルボカチオンスカベンジャーの存在下にて行う脱保護反応を行う工程と、その脱保護反応後、反応生成物である化合物（ＩＩＩ）自体を取り出すことなく、所定の後処理を行う工程と、所望の塩を形成させる工程と、当該塩を含む溶媒和物を結晶化させる工程と、から構成される。
工程（Ｂ）は、化合物（ＩＩ）を脱保護反応に付すとともに、水溶性アゾールプロドラッグの塩、たとえば、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。より詳細には、本工程（Ｂ）は、前述のように、カルボカチオンスカベンジャーの存在下にて行う脱保護反応を行う工程と、その脱保護反応後、反応生成物である化合物（ＩＩＩ）自体を取り出すことなく、所定の後処理を行う工程と、所望の塩を形成させる工程と、当該塩を含む溶媒和物を結晶化させる工程と、から構成される。
本発明による脱保護反応を行う工程は、脱保護反応に使用する第一の有機酸およびカルボカチオンスカベンジャーの存在下で行う場合（以下、単に「本発明による脱保護反応の第一の態様」という。）と、カルボカチオンスカベンジャーのみの存在下で行う場合（以下、単に「本発明による脱保護反応の第二の態様」という。）と、の二つに大別される。ここで、カルボカチオンスカベンジャーのみの存在下で脱保護反応を行う場合、つまり、本発明による脱保護反応の第二の態様の場合とは、無機酸を利用する場合であって、当該無機自身が脱保護反応に利用されるだけでなく、カルボカチオンスカベンジャーの役割を果たすために、前記第一の有機酸等の他の酸が不要であるという点で、工業的製造の際にはコスト低減を図ることができる。
本発明による脱保護反応の第一の態様では、第一の有機酸とカルボカチオンスカベンジャーの存在下で行う反応である。本発明による脱保護反応の第一の態様で用いる第一の有機酸は、脱保護反応に利用される酸である。本発明で用いる第一の有機酸の具体例としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸であり、より好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
本発明による脱保護反応の第一の態様で用いるカルボカチオンスカベンジャーの具体例としては、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン、ニトリル化合物およびこれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは、アニソール、ｍ−メトキシアニソール、チオアニソール、アセトニトリル、プロピオノニトリル、ベンズニトリルおよびこれらの組み合わせ等である。第一の有機酸は、化合物（ＩＩ）に対して少なくとも約３０当量用い、カルボカチオンスカベンジャーは、化合物（ＩＩ）に対して少なくとも５当量用いることが好ましい。
本発明による脱保護反応の第一の態様で使用する溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、エステル溶媒、エーテル溶媒およびアルコール溶媒等が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール等であり、より好ましくは、酢酸ブチル、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メタノールである。なお、本発明による脱保護反応の第一の態様の場合、使用するカルボカチオンスカベンジャーが溶液の場合、カルボカチオンスカベンジャー自体が溶媒を兼用することもできる。
本発明による脱保護反応の第二の態様では、カルボカチオンスカベンジャーのみの存在下で脱保護反応を行う。この場合、カルボカチオンスカベンジャーは、無機酸である。本発明で用いるカルボカチオンスカベンジャーとしての「無機酸」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、硫黄、窒素およびリンなどの非金属を含む酸をいう。本発明で用いる無機酸の具体例としては、塩酸、過塩素酸、次亜塩素酸、硝酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、好ましくは、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸であり、より好ましくは、塩酸である。本発明による脱保護反応の第二の態様におけるカルボカチオンスカベンジャーは、化合物（ＩＩ）に対して、２０〜４０当量用いることが好ましく、特に約３０当量用いることが好ましい。本発明による脱保護反応の第二の態様で使用する溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、エーテル溶媒、アルコール溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール等であり、より好ましくは、ジメトキシメタン、エタノールである。
本発明の第一および第二の態様における脱保護反応の反応温度は、特に限定されないが、通常−２０〜１０℃、好ましくは−１０〜８℃、より好ましくは−５〜５℃であり、反応時間は０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜８時間、より好ましくは０．５〜６時間である。
後処理工程について
前述のように、第一および第二の態様における脱保護反応では、酸を利用していることから、使用した酸を水層へ移動させるとともに、塩基を用いた中和による後処理を行うことが好ましい。塩基の具体例としては、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム等を挙げることができる。
前述のように、第一および第二の態様における脱保護反応では、酸を利用していることから、使用した酸を水層へ移動させるとともに、塩基を用いた中和による後処理を行うことが好ましい。塩基の具体例としては、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム等を挙げることができる。
塩の生成〜結晶化工程について
次いで、化合物（ＩＩＩ）を取り出すことなく、式（Ｉ）で表される塩を生成させる。なお、一旦、化合物（ＩＩＩ）を取り出してから、塩を生成させてもよい。さらに、必要に応じて、式（ＩＶ）で表されるような、塩の溶媒和物を生成させることもできる。
次いで、化合物（ＩＩＩ）を取り出すことなく、式（Ｉ）で表される塩を生成させる。なお、一旦、化合物（ＩＩＩ）を取り出してから、塩を生成させてもよい。さらに、必要に応じて、式（ＩＶ）で表されるような、塩の溶媒和物を生成させることもできる。
（上記化学式中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子である。）
塩の形成は、化合物（ＩＩＩ）を、水と、有機溶媒および酸の存在下で、リジンと反応させることにより行われ、化合物（ＩＩＩ）のモノリジン塩（式（Ｉ）で表される塩）が生成する。
塩の形成は、化合物（ＩＩＩ）を、水と、有機溶媒および酸の存在下で、リジンと反応させることにより行われ、化合物（ＩＩＩ）のモノリジン塩（式（Ｉ）で表される塩）が生成する。
（上記化学式中、Ｘは、フェニル基の４位または５位に結合するフッ素原子である。）
ここで、前記有機溶媒は水と混和する有機溶媒であることが好ましい。有機溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール等を挙げることができ、好ましくはメタノールおよびエタノールであり、より好ましくはエタノールである。前記酸は、脱保護反応で用いた第一の有機酸とは異なる第二の有機酸であり、具体的には、酢酸、プロピオン酸および酪酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。リジン塩へ変換する際、用いるリジンは、化合物（ＩＩＩ）に対して少なくとも１〜３当量を用い、リジン塩の水溶液を用いることが好ましい。塩へ変換させる際の温度は、特に限定されるものではないが、室温〜４０℃、好ましくは室温〜３５℃である。
ここで、前記有機溶媒は水と混和する有機溶媒であることが好ましい。有機溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール等を挙げることができ、好ましくはメタノールおよびエタノールであり、より好ましくはエタノールである。前記酸は、脱保護反応で用いた第一の有機酸とは異なる第二の有機酸であり、具体的には、酢酸、プロピオン酸および酪酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。リジン塩へ変換する際、用いるリジンは、化合物（ＩＩＩ）に対して少なくとも１〜３当量を用い、リジン塩の水溶液を用いることが好ましい。塩へ変換させる際の温度は、特に限定されるものではないが、室温〜４０℃、好ましくは室温〜３５℃である。
より詳細には、リジンを溶解させた水溶液を使用して化合物（ＩＩＩ）の溶媒和された塩を効率的に生成させるために、下記の操作を実施することが好ましい。まず、化合物（ＩＩＩ）を、アルカリ金属塩を含む水溶液を用いて抽出する。この場合のアルカリ金属塩としては、以下のものに限定されないが、リン酸カリウムやリン酸ナトリウム等が挙げられる。その後、アルカリ金属塩化した化合物（ＩＩＩ）を含む水溶液を一旦酸で中和し、必要に応じて、さらにその水溶液のｐＨを３以下、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．２以下に調整するとともに、酢酸ブチルのような有機溶媒で化合物（ＩＩＩ）を抽出したのち、リジンを含む水溶液で処理し、リジン塩化した化合物（ＩＩＩ）を含む水溶液を得ることができる。
その後、リジン塩化した化合物（ＩＩＩ）を含む水溶液に、前述の第二の有機酸を加え、当該水溶液のｐＨを６以下、好ましくは５．５以下、より好ましくは５．０以下に調整した後に、前述の水と混和すると有機溶媒を添加すると、当該有機溶媒により溶媒和されたモノリジン塩が効率よく生成する。前述の第二の有機酸としては酢酸が特に好ましい。また、前述の有機溶媒は、エタノールが好ましく、溶媒和物として式（ＩＶ）で表される化合物が製造される。溶媒和物として結晶化させるために、タネ結晶を添加してもよい。具体的には、エタノールを添加した後、反応液の温度を３５〜６０℃へ上昇させ、１時間〜８時間、好ましくは２時間〜７時間攪拌させる。その後、反応液の温度を５〜３０℃、好ましくは２２〜２８℃へ冷却させて、少なくとも１７時間以上、好ましくは１７時間〜６５時間攪拌させたのち、生じた結晶を濾取する。このようにして、出発物質である化合物（ＩＩ）から、本発明による高効率な脱保護反応を介して、化合物（ＩＶ）が製造され、単離される。
実施例
以下では、実施例等を示し、本発明をより具体的に説明するが、これらの記載は例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も、これらに限定されるものではない。
以下では、実施例等を示し、本発明をより具体的に説明するが、これらの記載は例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も、これらに限定されるものではない。
実施例１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイト
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイト
２Ｌ 四頚フラスコに６２％水素化ナトリウム１７．７７ｇ（０．４６モル）を量り取り、窒素雰囲気下でテトラハイドロフラン（１１３ｍＬ）を加えた。浴温を−５℃に設定し１２分間撹拌後、ヨウ素２０．４４ｇ（０．０８０モル）を溶かしたテトラハイドロフラン溶液（１１３ｍＬ）を滴下した。浴温を２０℃に設定し７８分間撹拌後、再び浴温を−５℃にして６５分間撹拌した。４−｛２−［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（２，４−ジフロロフェニル）−２−ハイドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル ７０．５ｇ（０．１６モル）を溶解したテトラハイドロフラン（２８９ｍＬ）溶液を１６分間かけて滴下し、その後浴温−５℃で４８分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル クロロメチル フォスフェイト６４．３６ｇを含むテトラハイドロフラン（７ｍＬ）溶液を加え、浴温を２０℃に設定して終夜撹拌した。浴温を−５℃に設定し冷却後リン酸３．２ｇを含むｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２９ｍＬ）を２４分間かけて滴下した。９０分間撹拌後、水３５２ｍＬを加え、さらに水３５２ｍＬを加え分液した。続いて２％ ＮａＯＨ水溶液７０４ｍＬ、食塩水、水で順次洗浄後、分離した有機層にＮ−メチルモルホリン３．２０ｇを加え、浴温３０℃で減圧下濃縮し標記化合物を１９６g（正味１００ｇ含有）として得た。
このようにして得られた実施例１の化合物を用いて、カルボカチオンスカベンジャーの存在下での脱保護反応の検討を行った。具体的には、実施例１の化合物に対して、トリフルオロ酢酸を３０当量添加させ、各種カルボカチオンスカベンジャーを存在させた条件にて脱保護反応を行った。脱保護反応の追跡は、以下に示す条件にて、高速液体クロマトグラフィーにより行った：
Phenomenex Luna 3μm C8(2) 4.6 X 150mm.I.D.
移動相：CH3CN:H2O：酢酸アンモニウム＝300:700:2.3(v/v/w)
UV検出波長 282nm、流速 1.0mL/min
Phenomenex Luna 3μm C8(2) 4.6 X 150mm.I.D.
移動相：CH3CN:H2O：酢酸アンモニウム＝300:700:2.3(v/v/w)
UV検出波長 282nm、流速 1.0mL/min
図１は、本発明による脱保護反応の第一の態様による結果を示す。なお、図１に示す脱保護体とは、下記式（ＶＩＩ（ａ））で表される化合物を指し、アミド体とは、下記式（
ＶＩＩ（ｂ））で表される化合物を指す。
ＶＩＩ（ｂ））で表される化合物を指す。
アミド体（化合物（ＶＩＩ（ｂ））NMR：
1H-NMR (CD3OD,400MHz) δ： 1.31(d,J=7Hz,3H), 1.38(s,9H), 3.96(q,J=7Hz,1H), 5.15(dd,J=15,15Hz,2H), 5.42(dd,J=10,9Hz,1H), 5.56(dd,J=10,9Hz,1H), 6.77(m,1H), 6.86(m,1H), 7.29(m,1H), 7.69(d,J=8Hz,2H), 7.75(s,1H), 7.77(s,1H), 7.87(d,J=8Hz,2H), 8.60(s,1H).
HPLC Column Phenomenex Luna 3μm, C8 4.6 x 150mm.
移動相 CH3CN:H2O:AcONH4=300:700:2.3, UV 検出波長：282nm, Flow rate 1.0mL/min.
Retention time (化合物（ＶＩＩ（ａ））)=8.6min, retention time(化合物（ＶＩＩ（ｂ））)=11.1min.
1H-NMR (CD3OD,400MHz) δ： 1.31(d,J=7Hz,3H), 1.38(s,9H), 3.96(q,J=7Hz,1H), 5.15(dd,J=15,15Hz,2H), 5.42(dd,J=10,9Hz,1H), 5.56(dd,J=10,9Hz,1H), 6.77(m,1H), 6.86(m,1H), 7.29(m,1H), 7.69(d,J=8Hz,2H), 7.75(s,1H), 7.77(s,1H), 7.87(d,J=8Hz,2H), 8.60(s,1H).
HPLC Column Phenomenex Luna 3μm, C8 4.6 x 150mm.
移動相 CH3CN:H2O:AcONH4=300:700:2.3, UV 検出波長：282nm, Flow rate 1.0mL/min.
Retention time (化合物（ＶＩＩ（ａ））)=8.6min, retention time(化合物（ＶＩＩ（ｂ））)=11.1min.
図１に示す結果から、第一の有機酸としてのトリフルオロ酢酸と、カルボカチオンスカベンジャーとして、アニソール、チオアニソール、アセトニトリルおよびベンズニトリルを用いた脱保護反応は、高効率な反応であることが判明した（反応収率は９５％以上）。
さらに、図１には、本発明による脱保護反応の第二の態様による結果をも示す。第二の態様では、カルボカチオンスカベンジャー自体が酸、具体的には無機酸の一種である塩酸を存在させ（実施例１の化合物に対して３０当量）、溶媒としてメタノールを用いた系での脱保護反応を検討した。図１に示す結果から、カルボンカチオンスカベンジャーとして塩酸を、反応溶媒として、非ハロゲン系溶媒であるメタノールを用いた場合、アミド体が生成せずに、脱保護反応を行わせることができた。
実施例２
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例１にて得られたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイト粗体１９６ｇ（０．１５モル）をメタノール１６１ｍＬに溶解し、浴温−２０℃で冷却した。濃塩酸２５０ｍＬを２１分間かけて滴下し、０℃で４時間反応し、Ｋ2ＨＰＯ4 ２６４ ｇ， Ｎａ2ＨＰＯ4１２水和物 ５４２ｇを溶解した水溶液１７９５ｍＬと酢酸エチル７００ｍＬの混合液に加えた。上層を分液、５％食塩水１Ｌで洗った後、１０％Ｋ3ＰＯ4水（１０３０ｍＬ）で２回に分けて抽出した。３ＬフラスコにＫ3ＰＯ4抽出層を移し、酢酸ブチル５７０ｍＬを加え、撹拌下５Ｎ ＨＣｌ水溶液２１０ｍＬを滴下した。このとき水層のｐＨは２．８になった。続いて、有機層を５％食塩水５７０ｍＬで洗浄した。リジン３０．８２ｇを溶かした水溶液８９ｍＬを加え、下層を分取した。リジン水抽出層にエタノール１１１ｍＬを加え酢酸４１ｍＬを加えた。更にエタノール３３７ｍＬ，水３８ｍＬ、酢酸１４ｍＬを加え３Ｌフラスコに移した。エタノール１３４５ｍＬ加え、タネ結晶を４００ｍｇ加え、浴温４０℃で６時間撹拌し、次いで、浴温を２５℃に設定したまま６０時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール１６０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を６４．５ｇ（収率５８％）黄白色の結晶として得た。
1H-NMR（D2O,400MHz）δ：1.21(t,J=7Hz,3H), 1.26(d,J=7Hz,3H), 1.51(m,2H), 1.75(m,2H), 1.93(m,2H), 3.05(t,J=7Hz,2H), 3.68(q,J=7Hz,2H), 3.78(t,J=6Hz,1H),
3.85(q,J=7Hz,1H), 5.10(d,J=16Hz,1H), 5.17(d,J=16Hz,1H), 5.25(dd,J=8,6Hz,1H), 5.41(dd,J=8,7Hz,1H), 6.80(m,1H), 6.83(m,1H), 7.15(m,1H), 7.57(d,J=8Hz,2H), 7.66(s,1H), 7.71(d,J=8Hz,2H), 7.89(s,1H), 8.70(s,1H).
1H-NMR（D2O,400MHz）δ：1.21(t,J=7Hz,3H), 1.26(d,J=7Hz,3H), 1.51(m,2H), 1.75(m,2H), 1.93(m,2H), 3.05(t,J=7Hz,2H), 3.68(q,J=7Hz,2H), 3.78(t,J=6Hz,1H),
3.85(q,J=7Hz,1H), 5.10(d,J=16Hz,1H), 5.17(d,J=16Hz,1H), 5.25(dd,J=8,6Hz,1H), 5.41(dd,J=8,7Hz,1H), 6.80(m,1H), 6.83(m,1H), 7.15(m,1H), 7.57(d,J=8Hz,2H), 7.66(s,1H), 7.71(d,J=8Hz,2H), 7.89(s,1H), 8.70(s,1H).
実施例３
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例１と同様に合成した、正味として ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイトが１３１ｇ（０．２０モル）含まれる粗体にメタノール９０ｍＬを加え溶解し、浴温−２０℃で冷却した。濃塩酸３２８ｍＬを９０分間かけて滴下し、０℃で２時間反応し、Ｋ2ＨＰＯ4 ３４７ｇ， Ｎａ2ＨＰＯ4 ２８３ｇを溶解した水溶液２６２０ｍＬと酢酸エチル９１７ｍＬの混合液に加えた。上層を分液、５％食塩水１．２Ｌで洗った後、１０％Ｋ3ＰＯ4水（１３５６ｍＬ）で２回に分けて抽出した。３ＬフラスコにＫ3ＰＯ4抽出層を移し、酢酸ブチル７５７ｍＬを加え、撹拌下５Ｎ ＨＣｌ水溶液３１４ｍＬを滴下した。このとき水層のｐＨは２．２になった。続いて、有機層を５％食塩水７０８ｍＬで洗浄した。リジン４５．４ｇを溶かした水溶液１３８ｍＬを加え、下層を分取した。リジン水抽出層にエタノール１６６ｍＬを加え酢酸６２ｍＬを加えた。更にエタノール４８２ｍＬ、水５０ｍＬ、酢酸１８ｍＬを加え５Ｌフラスコに移した。エタノール１９４６ｍＬ加え、タネ結晶を６００ｍｇ加え、浴温４０℃で６時間撹拌し、次いで、浴温を２５℃に設定したまま６０時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール２４０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１００ｇ（収率６８％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
実施例４
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例１と同様に合成した、正味として ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイトが１２６ｇ（０．１９モル）含まれる粗体にメタノール２６７ｍＬを加え溶解し、浴温−２０℃で冷却した。濃塩酸３１４ｍＬを１５分間かけて滴下し、０℃で２時間反応し、Ｋ2ＨＰＯ4 ３３２ｇ， Ｎａ2ＨＰＯ4 ２７０ｇを溶解した水溶液２５１４ｍＬと酢酸エチル８７７ｍＬの混合液に加えた。上層を分液、５％食塩水１．５Ｌで洗った後、１０％Ｋ3ＰＯ4水（１３１６ｍＬ）で２回に分けて抽出した。３ＬフラスコにＫ3ＰＯ4抽出層を移し、酢酸ブチル７２４ｍＬを加え、撹拌下５Ｎ ＨＣｌ水溶液３１６ｍＬを滴下した。このとき水層のｐＨは１．９になった。続いて、有機層を５％食塩水７２４ｍＬで洗浄した。リジン３９．４ｇを溶かした水溶液１１５ｍＬを加え、下層を分取した。リジン水抽出層に水６２ｍＬ、エタノール１９２ｍＬを加え酢酸７２ｍＬを加えた。エタノール２１１２ｍＬ加え、タネ結晶を５６０ｍｇ加え、浴温４０℃で６時間撹拌し、次いで、浴温を２５℃に設定したまま６０時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール２００ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を９０．４ｇ（収率６４％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
実施例５
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例１と同様に合成した、正味として ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイトが１２６ｇ（０．１９モル）含まれる粗体にメタノール２６７ｍＬを加え溶解し、浴温−２０℃で冷却した。濃塩酸３１４ｍＬを１５分間かけて滴下し、０℃で２時間反応し、Ｋ2ＨＰＯ4 ３３２ｇ， Ｎａ2ＨＰＯ4 ２７０ｇを溶解した水溶液２５１４ｍＬと酢酸エチル８７７ｍＬの混合液に加えた。上層を分液、５％食塩水１．５Ｌで洗った後、１０％Ｋ3ＰＯ4水（１３１６ｍＬ）で２回に分けて抽出した。３ＬフラスコにＫ3ＰＯ4抽出層を移し、酢酸ブチル７２４ｍＬを加え、撹拌下５Ｎ ＨＣｌ水溶液２７６ｍＬを滴下した。このとき水層のｐＨは２．５になった。続いて、有機層を５％食塩水７２４ｍＬで洗浄した。リジン３９．４ｇを溶かした水溶液１１５ｍＬを加え、下層を分取した。リジン水抽出層に水６２ｍＬ、エタノール１９２ｍＬを加え酢酸７２ｍＬを加えた。エタノール２１１２ｍＬ加え、タネ結晶を５６０ｍｇ加え、浴温４０℃で６時間撹拌し、次いで、浴温を２５℃に設定したまま６０時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール２００ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を８７．２ｇ（収率６２％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
実施例６
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例１と同様に合成した、正味として ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイトが９６ｇ（０．１４モル）含まれる粗体にメタノール１９５ｍＬを加え溶解し、浴温−２０℃で冷却した。濃塩酸３３４ｍＬを１４分間かけて滴下し、０℃で５時間反応し、Ｋ2ＨＰＯ4 ２５３ｇ， Ｎａ2ＨＰＯ4 ２０６ｇを溶解した水溶液１９０９ｍＬと酢酸エチル６６０ｍＬの混合液に加えた。上層を分液、５％食塩水１．２Ｌで洗った後、１０％Ｋ3ＰＯ4水（１１４５ｍＬ）で２回に分けて抽出した。３ＬフラスコにＫ3ＰＯ4抽出層を移し、酢酸ブチル５５５ｍＬを加え、撹拌下５Ｎ ＨＣｌ水溶液２２７ｍＬを滴下した。このとき水層のｐＨは２．２になった。続いて、有機層を５％食塩水５５５ｍＬで洗浄した。リジン３５．４ｇを溶かした水溶液１００ｍＬ、エタノール５５ｍＬ，ヘプタン２７８ｍＬを加え、下層を分取した得た水層にエタノール９５ｍＬを加え（Ａ液）３１３ｇを得た。
Ａ液 ７８ｇを量り取り、酢酸１１ｍＬ，水９．１ｍＬ、エタノール３４３ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１７．４ｇ（収率６７％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
Ａ液 ７８ｇを量り取り、酢酸１１ｍＬ，水９．１ｍＬ、エタノール３４３ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１７．４ｇ（収率６７％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
実施例７
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例６で得たＡ液、７８ｇを量り取り、酢酸１１ｍＬ，水８．６ｍＬ、エタノール３０１ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１８．７ｇ（収率７２％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例６で得たＡ液、７８ｇを量り取り、酢酸１１ｍＬ，水８．６ｍＬ、エタノール３０１ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１８．７ｇ（収率７２％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
実施例８
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例６で得たＡ液、７８ｇを量り取り、酢酸１１ｍＬ，水４．６ｍＬ、エタノール２６５ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１７．３ｇ（収率６７％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例６で得たＡ液、７８ｇを量り取り、酢酸１１ｍＬ，水４．６ｍＬ、エタノール２６５ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１７．３ｇ（収率６７％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
実施例９
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例６で得たＡ液、７８ｇを量り取り、酢酸１４．５ｍＬ，水１１．２９ｍＬ、エタノール４７０ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１９．４ｇ（収率７５％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例６で得たＡ液、７８ｇを量り取り、酢酸１４．５ｍＬ，水１１．２９ｍＬ、エタノール４７０ｍＬを加え、タネ結晶を１３０ｍｇ加え、４０℃で４０分攪拌後、２５℃で４８時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を１９．４ｇ（収率７５％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
実施例１０
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
リジン ［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト エタノール（１／１／１）
実施例１と同様に合成した、正味として ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイトが１２４ｇ（０．１９モル）含まれる粗体にメタノール１７５ｍＬを加え溶解し、浴温−２０℃で冷却した。濃塩酸３１０ｍＬを１５分間かけて滴下し、０℃で２時間反応し、Ｋ2ＨＰＯ4 ３２９ｇ， Ｎａ2ＨＰＯ4 ２６８ｇを溶解した水溶液２３５６ｍＬと酢酸エチル８６８ｍＬの混合液に加えた。上層を分液、５％食塩水１．２Ｌで洗った後、１０％Ｋ3ＰＯ4水（１３００ｍＬ）で２回に分けて抽出した。３ＬフラスコにＫ3ＰＯ4抽出層を移し、酢酸ブチル７０７ｍＬを加え、撹拌下５Ｎ ＨＣｌ水溶液３１５ｍＬを滴下した。このとき水層のｐＨは１．８６になった。続いて、有機層を５％食塩水６７２ｍＬで洗浄した。リジン４５ｇを溶かした水溶液１５３ｍＬ，エタノール７６．５ｍＬを加え、下層を分取した。有機層に水２５．５ｍＬ加え、再度分液操作を行った。抽出水層にエタノール１６２０ｍＬと酢酸５１ｍＬを加え、タネ結晶を６００ｍｇ加え、浴温を２５℃に設定したまま６０時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール２５０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し標記化合物を９４．５ｇ（収率６８％）微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、ＮＭＲデータより、実施例２と同じであることを確認した。
次に、本発明により製造される化合物（ＩＶ）はモノリジン塩であるが、ジリジン塩との比較において、優れる吸湿性を有することを例証する。なお、ジリジン塩は、特表２００３−５２０２３５号に開示された方法により製造できる。図２（Ａ）は、モノリジン塩のマイクロバランス法による吸湿性の結果を示し、図２（Ｂ）は、ジリジン塩のマイクロバランス法による吸湿性の結果を示す。図２に示す結果から、ジリジン塩では、５０％ ＲＨにて吸湿現象が観測されるのに対し、モノリジン塩では、７０％ ＲＨにて吸湿現象が観測された。この結果から、モノリジン塩である化合物（ＩＶ）は、ジリジン塩との比較において、吸湿性が改善されていることが判明した。なお、マイクロバランス法にて用いた測定機種は、以下の装置を用いた：
Gravimetric Vapour Sorption System (Model DVS-1, Surface Measurement System社)。
Gravimetric Vapour Sorption System (Model DVS-1, Surface Measurement System社)。
本発明に係る製造方法によれば、ハロゲン系溶媒を用いることなく、ｔｅｒｔ−ブチルフォスフェイト中間体の効率的な脱保護反応が実現され、もって、水溶性アゾールプロドラッグの工業的な規模での製造に適用させることができる。
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- 式（Ｉ）で表される塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を、
第一の有機酸および／またはカルボカチオンスカベンジャーの存在下で、脱保護反応を行い、式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させる工程と、
（ｂ） 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を、水、有機溶媒および酸の存在下で、リジンと反応させる工程と、
（ただし、前記第一の有機酸を使用する場合には、カルボカチオンスカベンジャーが常に存在する。）
を含み、
前記カルボカチオンスカベンジャーが、無機酸、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼン、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼン、ニトリル化合物およびこれらの混合物からなる群から選択される、製造方法。 - 前記第一の有機酸が、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
- 前記無機酸が、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
- 前記置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシベンゼンが、アニソールまたはｍ−メトキシアニソールである、請求項１に記載の製造方法。
- 前記置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオベンゼンが、チオアニソールである、請求項１に記載の製造方法。
- 前記ニトリル化合物が、アセトニトリル、プロピオノニトリルおよびベンゾニトリルからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
- 前記工程（ａ）において、第一の有機酸およびカルボカチオンスカベンジャーを用いる場合、エステル溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒を用いる、請求項１ないし６のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記工程（ａ）において、カルボカチオンスカベンシャーのみを用いる場合、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒を用いる、請求項１ないし６のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびこれらの混合溶媒なるかる群から選択される、請求項７に記載の製造方法。
- 前記エーテル溶媒が、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、請求項７または８に記載の製造方法。
- 前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、請求項７または８に記載の製造方法。
- 前記カルボカチオンスカベンジャーが、無機酸である、請求項８に記載の製造方法。
- 前記（ａ）工程が、−２０℃〜１０℃の温度で実行される、請求項１ないし１２のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒が、水と混和する有機溶媒であり、前記酸が、第二の有機酸である、請求項１ないし１３のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記水と混和する有機溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、請求項１４に記載の製造方法。
- 前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、請求項１４または１５に記載の製造方法。
- 前記第二の有機酸が、酢酸、プロピオン酸および酪酸からなる群から選択される、請求項１４ないし１６の何れか一項に記載の製造方法。
- （ｃ）前記式（Ｉ）で表される塩の溶媒和物を生成するように、前記水と混和する有機溶媒中で結晶化させる工程を、
さらに含む、請求項１４ないし１７のうち何れか一項に記載の製造方法。 - 前記溶媒和物が、式（ＩＶ）で表される溶媒和物であり、
前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、請求項１８に記載の製造方法。 - 前記式（ＩＩ）で表される化合物が、式（Ｖ）で表される化合物を、
塩基を含む溶媒中にて、式（ＶＩ）で表される化合物と、