JP5019671B2

JP5019671B2 - (S) -enantiomer-enriched fipronil composition

Info

Publication number: JP5019671B2
Application number: JP2000611761A
Authority: JP
Inventors: フーバー，スコツト・ケビン
Original assignee: メリアルエスアーエス
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2020-04-12
Also published as: KR100699740B1; NO20014995L; ES2202135T3; HUP0201728A3; CA2369753C; WO2000062616A1; KR20020009590A; HU229389B1; NO20014995D0; TWI273891B; EG22187A; SK287099B6; AU774162B2; ATE242968T1; CZ301439B6; RU2001130762A; AR023511A1; CA2369753A1; PL351518A1; PL205344B1

Description

【０００１】
本発明は、キラル中心を有し、そのキラル中心が隣接するアミノ基と協同する殺虫剤化合物（pesticidal compounds）を含む新規な組成物に関するものである。
【０００２】
通常、キラリティーは、４つの異なる原子または基が結合された炭素原子の存在により生じるが、イオウなどの他の原子もキラル中心になることができる。
【０００３】
特定のＮ−フェニルピラゾール化合物は、節足動物、植物線虫、蠕虫、及び原虫等の害虫を防除するのに有効であることが、とりわけ欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０２９５１１７号から知られている。これらの化合物は、５−位置に結合されている随意的に置換されたアミノ基を有するＮ−フェニルピラゾールを含んでいる。そのような置換されたアミノ基は、アルキル及びアルカノイルから選択される１つもしくは２つの基で置換されたアミノを含む。興味のある化合物は、３−位置に結合したシアノ基を有する化合物、及び、４−位置に結合した基、Ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｎ（式中のＲはアルキル及びハロアルキルから選択される）を有する化合物を含む。この基ＲＳ（Ｏ）_ｎがスルホキシド、ＲＳ（Ｏ）、を表すときには、結果として得られる化合物は、一般的に、２種類のエナンチオマー（鏡像異性体としても知られている）の混合物として存在するキラル化合物である。
【０００４】
公表されている化合物の中に、以下の化学式（Ａ）で表される５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールが含まれる。
【０００５】
【化２】

【０００６】
この化合物は、現在、例えば農業、公衆衛生、及び動物衛生における害虫（pests）を防除するため、商業的に使用されている。
【０００７】
化学式（Ａ）の化合物は、キラル炭素原子を何ら含んでいないものの、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ_３基によるエナンチオマーの混合物である。それらのエナンチオマーの実体は、これまで明らかにされていなかった。この化合物は、それが経口的に投与される動物に嘔吐を催させる。
【０００８】
動物での節足動物害虫の防除においては、そのような化合物を経口的に投与するのが望ましい。ピラゾール環の５−位置に結合されている随意的に置換されたアミノ基を有するＮ−フェニルピラゾールのクラスについての研究は、今や、そのような経口投与での催吐性効果レベルが、以下のパラメーターの組み合わせにより影響されることを示している：５−位置における置換の有無；その置換の性状；及び、４−位置におけるスルホキシド基のキラリティー。
【０００９】
化学式（Ａ）における５−アミノ基へのアセチル基の配置は、毒性及び催吐性の劇的な増加をもたらす。イヌの場合、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、両エナンチオマーは、それらの動物のうちの約３分の２に嘔吐を催させる。しかし、（Ｓ）エナンチオマーは１００％の死亡率をもたらしたのに対し、一方の（Ｒ）エナンチオマーは３３％の死亡率をもたらした。アセチルによる一置換は催吐活性及び死亡率の増加をもたらすが、そのアミノ基へのメチル置換基の付加、及び、エトキシアセチルまたはテトラヒドロフル−２−オイルによるアセチルの置換は、催吐活性と死亡率の両方を低減し得ることが発見された。
【００１０】
しかし、５−アミノ基のそのような化学的修飾は、化合物Ａを、その成分である（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーに分離することにより回避することができる。５−アセチルアミノエナンチオマー（この場合、（Ｓ）エナンチオマーが１００％の死亡率をもたらした）とは対照的に、５−アミノ化合物の場合は、２つのエナンチオマーのうち、より低い催吐活性を有する良好なエナンチオマーは（Ｓ）エナンチオマーである。また、５−アミノ化合物の（Ｓ）エナンチオマーは、第二の有利な特性も有している。これを使用することにより、ダニに対する改善された長期的防除効果を得ることができる。例えば、１０ｍｇ／Ｋｇの用量でイヌに経口投与した場合、（Ｓ）エナンチオマーは、（Ｒ）エナンチオマーが７１％にすぎなかったのに比べ、８５％の効果を示した（これは、残存するダニの割合が、（Ｒ）エナンチオマーの場合は２９％であるのに対し、（Ｓ）エナンチオマーの場合は、１５％にすぎないことを表している）。
【００１１】
本発明の一つの目的は、一方のエナンチオマーが実質的に富化された５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールを含む組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、獣医学や農業、あるいは公衆衛生の分野で使用するための、総じてより安全な組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の更に別な目的は、動物に経口投与したときに、実質的に非催吐性の組成物を提供すること、最も好適には、そのようにして処置された動物のうちの約７０％かそれ以上で嘔吐が起こらない組成物を提供することである。
【００１４】
これらの目的は、本発明により、すべて、もしくは部分的に満たすことができる。本発明は、（Ｓ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール及び（Ｒ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールを含む組成物であって、（Ｓ）エナンチオマーが富化されている組成物を提供する。本明細書で使用される「富化」という用語は、Ｓ／Ｒの重量：重量比が少なくとも約１．０５かそれ以上であることを意味している。
【００１５】
好適には、本発明の組成物は、Ｓエナンチオマーが実質的に富化されている。本明細書で使用される「実質的に富化された」という用語は、Ｓ／Ｒの重量：重量比が少なくとも約１．５かそれ以上であることを意味している。
【００１６】
本発明の更なる態様では、Ｓ／Ｒの重量−重量比は、少なくとも約２かそれ以上であり、好適には少なくとも約５かそれ以上であり、最も好適には少なくとも約１０かそれ以上である。
【００１７】
もっと明快にするため、（Ｓ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールと（Ｒ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの構造が、それぞれ、化学式（Ｂ）及び（Ｃ）として以下に示されている。化学式（Ｂ）及び（Ｃ）の光学的立体配置は、「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、ｐｐ．９６−９７、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮＹ、１９８５年）にあまねく説明されているカーン−インゴールド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）システムを用いて割り当てられている。そのような表記法は、当業者に広く知られた方法である。
【００１８】
【化３】

【００１９】
本発明の組成物は、更に、獣医学、動物衛生、農業、あるいは公衆衛生の分野で使用するための担体を含んでいてよい。そのような組成物は、ＥＰ−Ａ−０２９５１１７号に総じて記載されている。
【００２０】
また、本発明は、ある場所（locus）で害虫を防除する方法も提供し、その方法は、殺虫剤として有効量（pesticidally effective amount）の本発明による組成物をその場所に適用することを含むものである。
【００２１】
化合物Ａは、ＥＰ−Ａ−０２９５１１７号に記載されている方法に従って調製することができる。
【００２２】
本発明の一つの態様では、その組成物を、例えば、当業者に既知の実質的に光学的に活性（即ち、「キラル」）な固定相を用いるカラムクロマトグラフィーまたは逆相カラムクロマトグラフィーを用いて、それらのエナンチオマーをすべて、あるいは部分的に分離することにより調製することができる。
【００２３】
本発明の別の態様では、以下のステップからなるプロセスにより、それらのエナンチオマーを分離することができる：
（ａ）化合物（Ａ）を化合物（ＥＧ）（ここで、Ｅは、エナンチオ的に富化された有機ラジカル、例えば、実質的にエナンチオ的に純粋な有機ラジカルであり、そして、Ｇは、例えば、当業者に既知の、その反応で使用するのに適したカルボン酸、無水カルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、またはカルボン酸誘導体等のアミノと反応性の基である）と反応させて、以下の化学式（ＩＩＩ−Ａ）と化学式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される化合物（これらの化合物は新規であり、従って、本発明の一つの特徴を構成する）を生成するステップ；
【００２４】
【化４】

（ｂ）化学式（ＩＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を分離するステップ；及び
（ｃ）化学式（ＩＩＩ−Ａ）及び／又は（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物の基ＥＣ（Ｏ）を取り除き、（Ｓ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール及び／又は（Ｒ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールをそれぞれ別々に生成するステップ。
【００２５】
ステップ（ａ）の生成物、即ち化学式（ＩＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、例えば、当業者に既知のカラムクロマトグラフィーまたは逆相カラムクロマトグラフィーを用いて分離し得る２つのジアステレオマーである。
【００２６】
上述のラジカルＥが第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンを含んでいるときには、ステップ（ａ）の生成物、即ち化学式（ＩＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、対応する酸付加塩に転化され、次いで、例えば、当業者に既知の分別晶出法を用いて分離し得る２つのジアステレオマーである。
【００２７】
また、上述のラジカルＥがカルボン酸、スルホン酸、または他のそのような酸性部分を含んでいるときには、ステップ（ａ）の生成物、即ち化学式（ＩＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、対応する塩に転化され、例えば、当業者に既知の分別晶出法を用いて分離し得る２つのジアステレオマーである。
【００２８】
ステップ（ｃ）におけるアミドの除去は、一般的に、当業者に既知の化学的加水分解を含む。
【００２９】
本発明の別の態様では、単離された化合物、（Ｓ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールが提供される。
【００３０】
本発明の更に別の態様では、（Ｓ）エナンチオマーを優先的に生成するため、本発明の組成物を５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフェニルピラゾールの選択的酸化により調製してもよい。そのような酸化法は、有機合成分野における当業者にとって既知である。また、そのような分離法を、例えば上文にて説明されたように、フィプロニルのＲ−エナンチオマーを回収し、そして、それをＳ−エナンチオマーを生成するための還元／酸化スキームに従って転化するために利用することもできる。
【００３１】
予想もしなかったことに、（Ｓ）−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールは、動物における特定の節足動物の防除に実質的な利点をもたらすことが判明した。別の思いもかけぬ実質的な利点は、その（Ｓ）エナンチオマーが、経口的に動物に投与した際の催吐性の実質的な低減をもたらすことである。「催吐性」という用語は、嘔吐を催すことを意味している。一般的に、催吐性物質は、投与後２４時間以内に、好適には８時間以内に、より好適には２時間以内に前記の催吐性を引き起こす。
【００３２】
また、本発明は、動物の体内または体表面に存在する節足動物寄生虫の防除を目的とした獣医学用組成物を製造するための、上文にて定義された組成物の使用に関するものでもある。
【００３３】
更に、本発明は、上文にて定義された組成物を動物に適用することを含む、良好な健康状態にある動物を清浄化する方法に関するものでもある。
【００３４】
動物を清浄化する上記の方法は、以下の理由から、それ自体は、その動物の身体の治療による処置方法ではない：
（ａ）その動物は良好な健康状態にあり、健康上の欠陥を矯正するための実質的な処置を必要としていない；
（ｂ）その動物の清浄化は、獣医学従事者により為されることを意図したものではなく、その動物の清浄化に興味を有する人が為すことを意図したものである；そして、
（ｃ）そのような清浄化の目的は、その動物によって運ばれる節足動物が人間にたからないよう、人間や、人間が居住する環境にとって不快な状態を回避することである。
【００３５】
また、本発明は、以上で説明された組成物の活性な獣医学用物質としての使用も提供する。
【００３６】
本発明に従って使用し得る組成物は、一般的に、約０．００１％から９９％までの活性成分を含む。その組成物の１００％までの残りの部分は、担体と、一般的には様々な添加剤を含む。本明細書並びに添付の特許請求の範囲で使用される百分率は重量百分率である。
【００３７】
希釈された液体調剤は、一般的に約０．００１％から約２０％まで、好適には約０．１％から約３％までの活性成分を含む。固体調剤は、一般的に約１０％から９９％まで、好適には約４０％から７０％までの活性成分を含む。
【００３８】
経口投与用の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体や剤皮と組み合わせた形態で活性成分を含み、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、飲薬、薬剤処理飼料、薬剤処理飲料水、薬剤処理栄養補給品、徐放出性（slow-release）大型丸剤、あるいは、胃腸管内で保持されるべく意図された他の徐放出性装置を含む。これらのどれもが、マイクロカプセル内に含有された形態や、あるいは、酸−不安定性またはアルカリ−不安定性、もしくは、他の薬剤学的に許容可能な腸溶性剤皮でコーティングされた形態で活性成分を組み込んでいてよい。薬剤処理された食物、飲料水、あるいは、動物が摂取するための他の材料の調製において使用するため、本発明の化合物を含有する飼料予備混合物や濃縮物を使用することもできる。
【００３９】
本発明によれば、活性成分（ａｉ）は、動物の体重１キログラム当たりのａｉ量（ｍｇ／ｋｇ）が一般的には０．１から５００ｍｇ／ｋｇまで、より好適には１から１００ｍｇ／ｋｇまで、より一層好適には１から５０ｍｇ／ｋｇまで、最も好適には１から２０ｍｇ／ｋｇまでの用量範囲のある用量で動物に経口的に投与される。
【００４０】
本活性成分で防除し得る害虫の例が、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０２９５１１７号に総じて記載されている。本発明により防除し得る様々な宿主動物の例証的な特定の寄生虫は、ダニ（例えば、中気門亜目のダニ（mesostigmatids）、ヒゼンダニ、皮癬ダニ、かさぶたダニ、ツツガムシ）、マダニ（例えば、軟体ダニ、及び堅体ダニ）、シラミ（例えば、吸血シラミ、咬シラミ）、ノミ（例えば、イヌノミ、ネコノミ、東洋ネズミノミ、ヒトノミ）、真半翅目の昆虫（true bugs）（例えば、南京虫、サシガメ（Triatomid bugs））、吸血成虫バエ（例えば、角バエ、ウマバエ、サシバエ、黒バエ、めくらあぶ、シラミバエ、ツェツェバエ、蚊）、及び寄生性のハエのウジ（例えば、ウシバエ、肉バエ、ラセンウジバエ、ウシバエのウジ、羊毛虫（fleeceworm））等の節足動物；線虫（例えば、糸状蟯虫（threadworm）、肺虫、鈎虫、鞭虫、結節虫（nodular worm）、捻転胃虫、蛔虫、ピン状蟯虫（pinworm）、心糸状虫）、条虫（例えば、真田虫）、及び吸虫（例えば、肝寄生吸虫、住血吸虫）等の蠕虫；コクシジウム、トリパノソーマ、トリコモナド、アメーバ、及びマラリア原虫等の原虫；鈎頭虫（例えば、舌虫科）等の鈎頭虫類；及び、舌虫（tongueworms）等の舌虫綱；を含む。本発明により特に良好に防除される節足動物害虫は、ノミ及びマダニである。
【００４１】
「動物」という用語は、哺乳動物、好適には家畜、例えば、ペット、もしくは、例えば牛及び馬等、皮やウールなどの商業製品を生産するための商業用動物；及び、シマウマ、ライオン、あるいは熊等の檻に入れられた哺乳動物；を意味していることが理解されよう。また、「ペット」という用語は、例えばイヌやネコを意味していることが理解されよう。
【００４２】
本発明の別の態様は、例えば使用上の安全性を高めるための防護手段として作用させるため、催吐効果が望まれるようなケースでの害虫防除分野における催吐性物質としての化合物、Ｒ−フィプロニル（Ｒ−Ｆｉｐｒｏｎｉｌ）の使用である。一般的に、上述のＲ−フィプロニルの使用は、Ｓ−フィプロニルに対して本明細書で以上に指示されたのと同じ割合で行われ、そして、このＲ−フィプロニルを含有する組成物は、Ｓ−フィプロニルに対して本明細書で以上に説明されたのと同一の形態、比率、及び成分を有している；上述の催吐効果を最大化すべく、その使用率及び形態を調節することも可能である。
【００４３】
以下の実施例は、本発明を使用するための非限定的な方法を提供する。
【００４４】
実施例１
重量で１：１の約１２０ｍｇのＳ−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールとＲ−５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの混合物を、固定相として粒径が約２０ミクロン（マイクロメートル）のＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ２１ｍｍ×２５０ｍｍカラムを用い、そして、移動相として９６：６ｖ／ｖ比のイソオクタン：イソプロパノールを用いるＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）で分離し、それぞれ６０ｍｇの各エナンチオマーを得る。その溶出速度は、１分当たり約６ｍＬであった。化合物Ｃは約２０分後にカラムから現れ、化合物Ｂは約４０分後にカラムから現れた。
両サンプルから溶媒を除去することにより、白色の粉末が得られる。
化合物Ｂの融点は約２０４℃であり、化合物Ｃの融点は約２０１℃であった。
化学式Ｂ及びＣに示されているそれらのエナンチオマーの絶対配置を、イソプロパノールから両物質を再結晶化させ、続いて、単結晶Ｘ線回折法で分析することにより決定した。
【００４５】
実施例２
実施例１の化合物Ｂ及びＣをゼラチン中のカプセル剤として調合し、処置される動物の体重１ｋｇ当たり２０ｍｇの割合でその化合物を１０匹の雑種犬に経口投与した。
それらの化合物を投与する１日前に、すべての動物にネコノミ（Ctenocephalides felis）とクリイロコイタマダニ（Rhipicephalus sanguineus）をたからせた。処置後日数（ＤＡＴ）１日目にそれらの節足動物の計数を行った。効能の決定後、直ちに、それらのイヌからすべての節足動物を取り除いた。処置後８日目、１５日目、２２日目、及び３０日目に、節足動物をそれらの動物に再度たからせ、処置後９日目、１６日目、２３日目、及び３１日目に効能の決定を行った。
節足動物試験のパーセント（％）死亡率における以下の効能結果が得られた。
【００４６】
【表１】

それらの化合物の投与後５時間以内に、Ｓ−エナンチオマーで処置したイヌの場合は５０％が嘔吐を催し、一方、Ｒ−エナンチオマーで処置したイヌの場合には９０％が嘔吐を催した。
【００４７】
実施例３：
以下の表に指示されているレベルで実施例２の試験を繰り返し、以下の結果を得た：
【００４８】
【表２】

１ｍｇ／ｋｇの処置レベルでは、どちらの化合物もそれらの動物に催吐性を示さなかった。
３ｍｇ／ｋｇの処置レベルでは、化合物Ｃで処置した動物のうちの２０％が２時間後に嘔吐症状を示した。
１０ｍｇ／ｋｇの処置レベルでは、化合物Ｃで処置した動物のうちの４０％が１時間後に嘔吐症状を示した。３時間後には、処置した動物のうちの２０％が嘔吐症状を示した。
どんな割合であっても、化合物Ｂで処置した動物には、嘔吐の症状が実質的に何も見られなかった。[0001]
The present invention relates to a novel composition comprising pesticidal compounds having a chiral center which cooperates with the adjacent amino group.
[0002]
Usually, chirality results from the presence of a carbon atom to which four different atoms or groups are attached, but other atoms such as sulfur can also be chiral centers.
[0003]
Certain N-phenylpyrazole compounds are known, inter alia from European patent application EP-A-0295117, to be effective in controlling pests such as arthropods, plant nematodes, helminths and protozoa. Yes. These compounds include N-phenylpyrazole having an optionally substituted amino group attached to the 5-position. Such substituted amino groups include amino substituted with one or two groups selected from alkyl and alkanoyl. Compounds of interest include compounds having a cyano group attached to the 3-position and a group attached to the 4-position, R—S (O) _n , where R is selected from alkyl and haloalkyl. The compound which has. When this group RS (O) _n represents sulfoxide, RS (O), the resulting compound generally exists as a mixture of two enantiomers (also known as enantiomers). It is a chiral compound.
[0004]
Among the published compounds, 5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinyl represented by the following chemical formula (A) Pyrazole is included.
[0005]
[Chemical formula 2]

[0006]
This compound is currently used commercially to control pests, for example in agriculture, public health and animal health.
[0007]
The compound of formula (A) is a mixture of enantiomers with the —S (O) CF ₃ group, although it does not contain any chiral carbon atoms. The identity of these enantiomers has not been clarified so far. This compound causes vomiting in animals to which it is administered orally.
[0008]
For the control of arthropod pests in animals, it is desirable to administer such compounds orally. Studies on the class of N-phenylpyrazoles with an optionally substituted amino group attached to the 5-position of the pyrazole ring have now shown that the level of emetic effect on such oral administration is as follows: The presence or absence of substitution at the 5-position; the nature of the substitution; and the chirality of the sulfoxide group at the 4-position.
[0009]
The placement of the acetyl group on the 5-amino group in formula (A) results in a dramatic increase in toxicity and emeticity. In the case of dogs, at a dose of 10 mg / kg, both enantiomers cause vomiting in about two thirds of their animals. However, the (S) enantiomer resulted in 100% mortality, whereas one (R) enantiomer resulted in 33% mortality. While mono-substitution with acetyl results in increased emetic activity and mortality, addition of a methyl substituent to its amino group and substitution of acetyl with ethoxyacetyl or tetrahydrofur-2-oil increases emetic activity and mortality. It has been discovered that both can be reduced.
[0010]
However, such chemical modification of the 5-amino group can be avoided by separating Compound A into its component (R) and (S) enantiomers. In contrast to the 5-acetylamino enantiomer (in this case, the (S) enantiomer resulted in 100% mortality), the 5-amino compound had better emetic activity than the two enantiomers The enantiomer is the (S) enantiomer. The (S) enantiomer of the 5-amino compound also has a second advantageous property. By using this, an improved long-term control effect against mites can be obtained. For example, when orally administered to dogs at a dose of 10 mg / Kg, the (S) enantiomer showed an 85% effect compared to only 71% of the (R) enantiomer (this was the remaining tick Is 29% for the (R) enantiomer, but only 15% for the (S) enantiomer).
[0011]
One object of the present invention is to provide 5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinyl substantially enriched in one enantiomer. It is to provide a composition comprising pyrazole.
[0012]
Another object of the present invention is to provide a generally safer composition for use in the fields of veterinary medicine, agriculture or public health.
[0013]
Yet another object of the invention is to provide a substantially non-emetic composition when administered orally to animals, most preferably about 70% of the animals so treated. Or more, to provide a composition that does not cause vomiting.
[0014]
These objectives can be fully or partially met by the present invention. The present invention relates to (S) -5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole and (R) -5-amino-3. A composition comprising -cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole, enriched in the (S) enantiomer . As used herein, the term “enrichment” means that the weight / weight ratio of S / R is at least about 1.05 or greater.
[0015]
Preferably, the composition of the present invention is substantially enriched in the S enantiomer. As used herein, the term “substantially enriched” means that the weight / weight ratio of S / R is at least about 1.5 or more.
[0016]
In a further aspect of the invention, the S / R weight-to-weight ratio is at least about 2 or more, preferably at least about 5 or more, and most preferably at least about 10 or more. is there.
[0017]
For more clarity, (S) -5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole and (R) -5-amino The structure of -3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole is shown below as chemical formulas (B) and (C), respectively. . The optical configuration of chemical formulas (B) and (C) is generally described in “Advanced Organic Chemistry” (J. March, 3rd edition, pp. 96-97, Wiley Interscience, NY, 1985). -Assigned using the Cahn-Ingold-Prelog system. Such a notation is a method widely known to those skilled in the art.
[0018]
[Chemical 3]

[0019]
The composition of the present invention may further comprise a carrier for use in the fields of veterinary medicine, animal health, agriculture, or public health. Such compositions are generally described in EP-A-0295117.
[0020]
The present invention also provides a method for controlling pests at a locus, which method comprises applying a pesticidally effective amount of a composition according to the invention as an insecticide to the location. It is a waste.
[0021]
Compound A can be prepared according to the method described in EP-A-0295117.
[0022]
In one embodiment of the invention, the composition is used, for example, using column chromatography or reverse phase column chromatography with a substantially optically active (ie, “chiral”) stationary phase known to those skilled in the art. Thus, the enantiomers can be prepared by separating all or part of them.
[0023]
In another aspect of the invention, the enantiomers can be separated by a process consisting of the following steps:
(A) Compound (A) is converted to Compound (EG), where E is an enantiomerically enriched organic radical, such as a substantially enantiomerically pure organic radical, and G is, for example, A group reactive with amino such as carboxylic acids, carboxylic anhydrides, halogenated carboxylic acids, or carboxylic acid derivatives suitable for use in the reaction, known to those skilled in the art) Producing compounds of formula (III-A) and formula (III-B) (these compounds are novel and thus constitute a feature of the invention);
[0024]
[Formula 4]

(B) separating the compounds of formula (III-A) and (III-B); and (c) removing the group EC (O) of the compound of formula (III-A) and / or (III-B). (S) -5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole and / or (R) -5-amino-3- Producing each of cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole separately;
[0025]
The product of step (a), i.e. compounds of formula (III-A) and (III-B), can be separated into two dia which can be separated using, for example, column chromatography or reverse phase column chromatography known to those skilled in the art. It is a stereomer.
[0026]
When the above-mentioned radical E contains a primary amine, secondary amine or tertiary amine, the product of step (a), ie the compounds of formulas (III-A) and (III-B), is Are two diastereomers that can be converted to the corresponding acid addition salts and then separated using, for example, fractional crystallization methods known to those skilled in the art.
[0027]
Also, when the above-mentioned radical E contains a carboxylic acid, a sulfonic acid, or other such acidic moiety, the product of step (a), ie the compounds of formula (III-A) and (III-B) Are two diastereomers that can be converted to the corresponding salts and separated using, for example, fractional crystallization methods known to those skilled in the art.
[0028]
Removal of the amide in step (c) generally involves chemical hydrolysis known to those skilled in the art.
[0029]
In another aspect of the invention, an isolated compound, (S) -5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole Is provided.
[0030]
In yet another aspect of the present invention, the composition of the present invention may be synthesized with 5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) to preferentially produce the (S) enantiomer. It may be prepared by selective oxidation of) -4-trifluoromethylsulfenylpyrazole. Such oxidation methods are known to those skilled in the art of organic synthesis. Also, such separation methods can be used to recover the R-enantiomer of fipronil, for example, as described above, and convert it according to a reduction / oxidation scheme to produce the S-enantiomer. It can also be used.
[0031]
Unexpectedly, (S) -5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole has been found in certain sections in animals. It has been found to provide substantial benefits for the control of paw animals. Another unexpected substantial advantage is that the (S) enantiomer provides a substantial reduction in emetic properties when administered orally to animals. The term “emetic” means hosting vomiting. In general, the emetic material causes said emetic properties within 24 hours after administration, preferably within 8 hours, more preferably within 2 hours.
[0032]
The invention also relates to the use of a composition as defined above for the manufacture of a veterinary composition intended for the control of arthropod parasites present in or on the body of an animal. But there is.
[0033]
Furthermore, the present invention also relates to a method for cleaning an animal in good health comprising applying to the animal a composition as defined above.
[0034]
The above method of cleaning an animal is not itself a method of treatment by treatment of the animal's body for the following reasons:
(A) the animal is in good health and does not require substantial treatment to correct a health defect;
(B) The cleaning of the animal is not intended to be done by a veterinary practitioner, but is intended to be done by a person interested in cleaning the animal; and
(C) The purpose of such cleaning is to avoid unpleasant conditions for humans and the environment in which they live, so that arthropods carried by the animals are not exposed to humans.
[0035]
The present invention also provides the use of the composition described above as an active veterinary substance.
[0036]
Compositions that can be used in accordance with the present invention generally contain from about 0.001% to 99% active ingredient. The remaining part of the composition, up to 100%, contains the carrier and generally various additives. The percentages used in this specification and the appended claims are weight percentages.
[0037]
Diluted liquid formulations generally contain from about 0.001% to about 20%, preferably from about 0.1% to about 3%, of the active ingredient. Solid formulations generally contain from about 10% to 99%, preferably from about 40% to 70%, active ingredient.
[0038]
Compositions for oral administration contain the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or skin, for example, tablets, pills, capsules, gels, drinks, drug-treated feeds, drugs Includes treated drinking water, drug-treated nutritional supplements, slow-release large pills, or other sustained-release devices intended to be retained in the gastrointestinal tract. None of these are active in the form contained within the microcapsules, or in the form coated with acid-labile or alkali-labile, or other pharmaceutically acceptable enteric coatings Ingredients may be incorporated. Feed premixes and concentrates containing the compounds of the invention may also be used for use in the preparation of drug-treated food, drinking water, or other materials for consumption by animals.
[0039]
According to the present invention, the active ingredient (ai) is generally present in an amount ai (mg / kg) per kilogram body weight of the animal of 0.1 to 500 mg / kg, more preferably 1 to 100 mg / kg. , Even more preferably 1 to 50 mg / kg, most preferably 1 to 20 mg / kg.
[0040]
Examples of pests that can be controlled with this active ingredient are generally described in European Patent Application EP-A-0295117. Illustrative specific parasites of various host animals that can be controlled according to the present invention include mites (eg, mesostigmatids, hymenid mites, scabies mites, scab mites, tsutsugamushi), ticks (eg , Soft tick, and hard tick), lice (eg, blood sucking lice, biting lice), fleas (eg, dog fleas, cat fleas, oriental rat fleas, human fleas), true bugs (eg, Nanjing insects, Triatomid bugs), vampire adult flies (eg, horn flies, fountains, flies, black flies, dark fly, lice flies, tsetse flies, mosquitoes), and parasitic flies (eg, bull flies, meat flies, leaf flies, cow flies) Arthropods such as maggots, fleeceworms, etc .; nematodes (eg, threadworms, lungworms, worms, whipworms, nodular worms, tortoises) Helminths such as helminths, pinworms, heartworms, tapeworms (for example, Sanadaworms), and flukes (for example, hepatoparasites, schistosomes); Protozoa, etc .; bald worms such as bald worms (e.g., Glossomidae); and glossifers such as tongueworms; Arthropod pests that are particularly well controlled by the present invention are fleas and ticks.
[0041]
The term “animal” refers to mammals, preferably livestock, such as pets, or commercial animals for producing commercial products such as hides and wool, such as cattle and horses; and zebras, lions, or It will be understood to mean a mammal in a cage such as a bear. It will also be understood that the term “pet” means, for example, a dog or a cat.
[0042]
Another aspect of the present invention is a compound as an emetic substance in the field of pest control in the case where an emetic effect is desired, for example, R-fipronil (to act as a protective means for enhancing safety in use) R-Fipronil). In general, the use of R-fipronil described above is made in the same proportions indicated hereinabove for S-fipronil and the composition containing this R-fipronil is S -Has the same form, ratio and components as described hereinabove for fipronil; its utilization and form may be adjusted to maximize the above-mentioned emetic effect It is.
[0043]
The following examples provide non-limiting methods for using the present invention.
[0044]
Example 1
About 120 mg of S-5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole and R-5-amino- A mixture of 3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole was used as a stationary phase with Chiralcel® having a particle size of about 20 microns (micrometers). ) Separation by HPLC (High Pressure Liquid Chromatography) using an OD 21 mm × 250 mm column and using 96: 6 v / v isooctane: isopropanol as the mobile phase to obtain 60 mg of each enantiomer each. The elution rate was about 6 mL per minute. Compound C emerged from the column after about 20 minutes and Compound B emerged from the column after about 40 minutes.
By removing the solvent from both samples, a white powder is obtained.
The melting point of Compound B was about 204 ° C., and the melting point of Compound C was about 201 ° C.
The absolute configuration of their enantiomers shown in Formulas B and C was determined by recrystallizing both materials from isopropanol followed by analysis by single crystal X-ray diffraction.
[0045]
Example 2
Compounds B and C of Example 1 were formulated as capsules in gelatin and were orally administered to 10 hybrid dogs at a rate of 20 mg / kg body weight of the treated animals.
One day prior to the administration of these compounds, all animals were laid with cat fleas (Ctenocephalides felis) and Rickicephalus sanguineus. The arthropods were counted on day 1 after treatment (DAT). Immediately after determining efficacy, all arthropods were removed from their dogs. On the 8th, 15th, 22nd, and 30th days after treatment, the arthropods were re-tipped into the animals, and the 9th, 16th, 23rd, and 31st days after treatment. The efficacy was determined.
The following efficacy results in percent (%) mortality from the arthropod test were obtained.
[0046]
[Table 1]

Within 5 hours after administration of these compounds, 50% of dogs treated with the S-enantiomer developed vomiting, while 90% of dogs treated with the R-enantiomer developed vomiting.
[0047]
Example 3:
The test of Example 2 was repeated at the levels indicated in the table below, with the following results:
[0048]
[Table 2]

Neither compound was emetic in the animals at the treatment level of 1 mg / kg.
At a treatment level of 3 mg / kg, 20% of animals treated with Compound C showed vomiting after 2 hours.
At the treatment level of 10 mg / kg, 40% of the animals treated with Compound C showed vomiting after 1 hour. After 3 hours, 20% of the treated animals showed vomiting symptoms.
At any rate, animals treated with Compound B had virtually no signs of vomiting.

Claims

(S) -5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole and (R) -5-amino-3-cyano-1 An insecticidal composition comprising-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole, wherein the S / R weight-to-weight ratio is at least 2 or more Thus, a composition enriched in the (S) enantiomer.

The composition of claim 1 in combination with a pesticide acceptable carrier.

The composition according to claim 1 or 2 , which is acceptable for use as a veterinary medicine.

The composition according to claim 1 or 2 , which is acceptable for use in agriculture.

The composition according to claim 1 or 2 , which is acceptable for use in public health.

A method for controlling pests at a location, comprising applying to the location a composition as defined in any one of claims 1 to 5 in an effective amount as an insecticide, wherein Humans are excluded from the location.

The method of claim 6 , wherein the location is a non-human animal.

8. The method of claim 7 , wherein the composition is administered orally to the animal.

A method for controlling pests at a location, wherein the effective amount of (S) -5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-tri as an insecticide. A method comprising applying fluoromethylsulfinylpyrazole at said location, except for said human being from said location.

The method of claim 9 , wherein the location is a non-human animal.

12. The method of claim 10 , wherein the compound is administered orally to the animal.

The composition according to claim 1 or 2, wherein the S / R weight-weight ratio is 5 or more.

The composition according to claim 1 or 2, wherein the S / R weight-weight ratio is 10 or more.