JP5009815B2 - エールリッヒア・エウィンギに対する抗体の検出のためのペプチド - Google Patents
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Description
本発明はエールリッヒア・エウィンギ(Ehrlichia ewingii)抗体および抗体の断片,E.エウィンギ,およびE.エウィンギのポリペプチドを検出および定量するための方法および組成物に関するものである。
顆粒球性エールリッヒア症は哺乳動物において発生し,マダニ由来の病原体であるE.エウィンギに顆粒球細胞が感染することにより生じる。しばしば報告されるヒトにおけるエールリッヒア症の症状は,貧血および血小板減少である。イヌにおける通常の臨床徴候は,発熱および歩行困難である。
本発明の実施態様のひとつは,配列番号3または配列番号4から本質的になる精製ポリペプチドを含む組成物を提供する。精製ポリペプチドは,配列番号1または配列番号2から本質的になることができる。精製ポリペプチドは,配列番号1,配列番号2,配列番号3,配列番号4またはそれらの組み合わせから本質的になることができる。精製ポリペプチドは多量体の形とすることができ,さらに担体を構成することができる。精製ポリペプチドは,指示薬,アミノ酸スペーサー,アミノ酸リンカー,シグナル配列,伝達停止配列,膜貫通ドメイン,タンパク質精製リガンド,またはそれらの組み合わせと結合させることができる。
E.カニスのP30タンパク質の免疫優性部分は,ファージディスプレイ技術を用いて,以前に同定されている。2001年1月18日に出願された米国特許出願09/765,736を参照。同定された配列は,エールリッヒアカニスのいくつかの単離物の外膜タンパク質の配列と強い相同性を示した。いくつかの外膜タンパク質の相同領域の配列に対応する合成ペプチドは,合成され,診断検査においてE.カニスの抗体およおび抗体断片を検出するためにうまく使用されている。
ペプチドI,タンパク質C−1,OK−2,OK−1,およびMO−3のアミノ酸番号16から35
AETKKTFGLEKNYDGAKIED(配列番号1)
ペプチドII,タンパク質MO−1のアミノ酸番号16から35
AETKRTFGLDKNYDGAQITD(配列番号2)
ペプチドIII,
AETKXTFGLXKNYDGAXIXD(配列番号3)
ここで,Xは任意のアミノ酸を表す。本発明の1つの実施態様において,配列番号3の位置5におけるXはKまたはRとすることができる。本発明の他の実施態様において,配列番号3の位置10におけるXはEまたはDとすることができる。本発明のさらに他の実施態様において,位置17におけるXはKまたはQとすることができる。本発明のさらに他の実施態様において,位置19におけるXはEまたはTとすることができる。
ペプチドIV
XAETKXTFGLXKNYDGAXIXD(配列番号4)
ここでXは任意のアミノ酸を表す。本発明の実施態様において,配列番号4の位置1におけるXはCである。本発明の1つの実施態様において,配列番号4の位置6におけるXはKまたはRとすることができる。本発明の他の実施態様において,配列番号4の位置11におけるXはEまたはDとすることができる。本発明のさらに他の実施態様において,配列番号4の位置18におけるXはKまたはQとすることができる。本発明のさらに他の実施態様において,配列番号4の位置20におけるXはEまたはTとすることができる。
ポリペプチドとは,アミド結合により共有結合している3またはそれ以上のアミノ酸のポリマーである。精製したポリペプチドとは,細胞物質,他の型のポリペプチド,化学的前駆物質,ポリペプチドの合成において使用された化学物質,またはそれらの組み合わせを実質的に含まないポリペプチド調製物である。細胞物質,培養液,化学的前駆物質,ポリペプチドの合成において使用された化学物質を実質的に含まないポリペプチド調製物は,他のポリペプチド,培養液,化学的前駆物質,および/または,合成において使用された化学物質の約30%,20%,10%,5%,1%,またはそれ未満を有する。したがって,精製したポリペプチドは約70%,80%,90%,95%,99%,またはそれ以上に純粋である。
本発明にかかるポリヌクレオチドは,完全な菌のゲノムより少なく,一本鎖または二本鎖の核酸であることができる。ポリヌクレオチドは,RNA,DNA,cDNA,ゲノムDNA,化学的に合成したRNAまたはDNA,またはそれらの組み合わせであることができる。ポリヌクレオチドは,例えばタンパク質,脂質,他のポリヌクレオチド等の他の成分を含まないほどに精製することができる。例えば,ポリヌクレオチドは50,75,90,95,96,97,98,99,または100%精製することができる。本発明にかかるポリヌクレオチドは,前記ポリペプチドをコードしている。本発明の1つの実施態様において,ポリヌクレオチドは,配列番号1−4に示したポリペプチドまたはそれらの組み合わせをコードしている。本発明にかかるポリヌクレオチドは,例えばリンカー,シグナル配列,TMR伝達停止配列,膜貫通ドメイン,またはグルタチオン−S−トランスフェラーゼ,ヒスチジンタグ,およびブドウ球菌タンパク質A等のタンパク質精製に有用なリガンドといった他のヌクレオチド配列を含むことができる。
本発明にかかる抗体は,本発明にかかるE.エウィンギポリペプチドに特異的かつ安定に結合する抗体分子,またはその断片である。本発明にかかる抗体は,ポリクローナル抗体,モノクローナル抗体,一本鎖抗体(scFV),または抗体の断片であることができる。抗体の断片は,無処置の抗体の抗原結合部位または可変領域を含む,無処置の抗体の一部であって,この一部は無処置の抗体のFc領域の定常重鎖ドメインを含まない。抗体断片の例としては,Fab,Fab’,Fab’−SH,F(ab’)2,およびFv断片が挙げられる。
本発明にかかる方法は,生物試料,環境試料,または実験室試料等の検査試料中のE.エウィンギ特異的な抗体または抗体の断片を検出するために使用されうる。生物試料は,例えばウマ,ネコ,イヌ,またはヒト等の哺乳類からの血清,血液,細胞,血漿,または組織を含むことができる。検査試料は,本発明にかかるポリペプチドと混合する前に,無処置で,沈殿させて,分画させて,分離させて,希釈して,濃縮して,または精製することができる。
本発明にかかるポリペプチド,ポリヌクレオチド,および抗体は,E.エウィンギにより引き起こされる病気の処置,緩和,または予防のために使用されうる。例えば,本発明にかかるモノクローナル抗体またはそれらの断片などの抗体は,ヒト等の動物に投与されうる。本発明の1つの実施態様において,抗体またはそれらの断片は,薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物中で動物に投与される。医薬組成物は,治療上有効量の抗体またはその断片を含む。治療上有効量とは,E.エウィンギ感染の症状を緩和する,または対象中のE.エウィンギ生物体の量が減少するのに効果的な量である。
3つのE.エウィンギ抗体陽性イヌ試料および3つのE.エウィンギ抗体陰性イヌ試料は,Sinclair Research(Columbia,MO)から入手した。陽性および陰性試料を,IDEXX Laboratory Services Reference LaboratoryのE.カニスIFAを用いて,E.カニス全細胞溶解物を抗原の起源として用いてエールリッヒア抗体について試験した。E.カニス抗体についての種特異的血清学的測定法においてその血液がE.カニスIFAに対して反応性でありE.カニス抗体に対して非反応性である動物は,E.カニス以外のエールリッヒア感染を有すると疑われた。次に,試料を,許諾を得たIDEXX SNAP(登録商標)3Dx(登録商標)試験を用いてE.カニスに対する抗体について調べ,E.カニス抗体については陰性であることがわかった。測定結果を表1に示す。
3つのE.エウィンギ抗体陽性イヌ試料および3つのE.エウィンギ抗体陰性イヌ試料は,Sinclair Researchから入手した。陽性および陰性試料は,IFAスライド用の抗原の起源としてE.カニス全細胞溶解物を用いて,IDEXX Laboratory Services Reference Laboratoryにより決定したE.カニスIFAタイターとともに提供された。
Claims (34)
- 配列番号3からなる精製ポリペプチドであって,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,該精製ポリペプチド。
- 精製ポリペプチドが,配列番号1,配列番号2または配列番号4からなり,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,請求項1記載の精製ポリペプチド。
- 精製ポリペプチドが,配列番号1,配列番号2,配列番号3,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,または配列番号4,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,からなる,請求項1記載の精製ポリペプチド。
- 精製ポリペプチドが多量体の形である,請求項1記載の精製ポリペプチド。
- さらに担体を含む,請求項1記載の精製ポリペプチド。
- 精製ポリペプチドが,指示薬,アミノ酸スペーサー,アミノ酸リンカー,シグナル配列,伝達停止配列(stop transfer sequence),膜貫通ドメイン,タンパク質精製リガンド,またはそれらの組み合わせに結合されている,請求項1記載の精製ポリペプチド。
- 精製ポリペプチドが配列番号4であり,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,請求項1記載の精製ポリペプチド。
- 配列番号1,配列番号2,配列番号3,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,または配列番号4,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,のポリペプチドを含む精製融合ポリペプチド。
- ポリペプチドの少なくとも1つが多量体の形である,請求項8記載の精製融合ポリペプチド。
- 精製融合ポリペプチドが,指示薬,アミノ酸スペーサー,アミノ酸リンカー,シグナル配列,伝達停止配列(stop transfer sequence),膜貫通ドメイン,タンパク質精製リガンドまたはそれらの組み合わせを含む,請求項8記載の精製融合ポリペプチド。
- 請求項3記載の精製ポリペプチドをコードする精製ポリヌクレオチド。
- 請求項8記載の精製融合ポリペプチドをコードする精製ポリヌクレオチド。
- E.エウィンギまたはE.エウィンギポリペプチドに特異的に結合する抗体を検出する方法であって,
(a)配列番号1,配列番号2,配列番号3,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,および配列番号4,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,からなる群から選択される1または複数の精製ポリペプチドを,ポリペプチド/抗体複合体の形成を可能とする条件下で,E.エウィンギに特異的な抗体を含むと疑われる試験試料と接触させ;そして
(b)ポリペプチド/抗体複合体を検出する;
ことを含み,ここで,ポリペプチド/抗体複合体が検出されることは,試験試料中にE.エウィンギに特異的な抗体が存在することを示し,およびポリペプチド/抗体複合体が存在しないことは,E.エウィンギに特異的な抗体が試験試料中に存在しないことを示す,
ことを特徴とする方法。 - さらに,(b)を実施する前に,(a)の複合体を指示薬と接触させることを含む,請求項13記載の方法。
- 抗体が抗体の断片である,請求項14記載の方法。
- 試験試料中の抗体の量が測定される,請求項13記載の方法。
- ポリペプチドが基板に結合されている,請求項13記載の方法。
- ポリペプチドが指示薬に結合されている,請求項13記載の方法。
- 指示薬がホースラディッシュペルオキシダーゼを含む,請求項18記載の方法。
- ポリペプチドが多量体の形である,請求項13記載の方法。
- ポリペプチドが,配列番号1,配列番号2,配列番号3,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,および配列番号4,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,からなる群から選択される1または複数の精製ポリペプチドを含む融合タンパク質である,請求項13記載の方法。
- ポリペプチドの少なくとも1つが多量体の形である,請求項21記載の方法。
- 試験試料が,哺乳動物から得られた生物学的試料を含む,請求項13記載の方法。
- 哺乳動物が,ヒト,ネコ,ウマ,およびイヌからなる群より選択される,請求項23記載の方法。
- 該方法が,マイクロタイタープレート測定法,逆層クロマトグラフィー結合測定法,酵素結合免疫測定法,放射性免疫測定法,赤血球凝集測定法,ウエスタンブロット測定法,蛍光偏光免疫測定法,および間接免疫蛍光法からなる測定法の群より選択される測定法を含む,請求項13記載の方法。
- ポリペプチド/抗体複合体が,標識された抗動物種抗体を用いて検出される,請求項13記載の方法。
- 哺乳動物においてE.エウィンギ感染を検出する方法であって,
(a)配列番号1,配列番号2,配列番号3,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,および配列番号4,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,からなる群から選択される1または複数の精製ポリペプチドを,ポリペプチド/抗体複合体が形成しうる条件下で,E.エウィンギ感染を有すると疑われる哺乳動物から取得した生物学的試料と接触させ;
(b)ポリペプチド/抗体複合体を検出する;
ことを含み,ここで,ポリペプチド/抗体複合体が検出されることは,哺乳動物がE.エウィンギ感染を有することを示し,およびポリペプチド/抗体複合体が存在しないことは,哺乳動物がE.エウィンギ感染を有しないことを示す,ことを特徴とする方法。 - さらに,(b)を実施する前に,(a)のポリペプチド/抗体複合体を,測定可能なシグナルを生成する指示薬と接触させることを含む,請求項27記載の方法。
- 哺乳動物が,ヒト,ネコ,ウマ,およびイヌからなる群より選択される,請求項27記載の方法。
- E.エウィンギポリペプチドの少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する抗体であって,前記ポリペプチドは配列番号1,配列番号2,配列番号3,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,または配列番号4,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,であることを特徴とする抗体。
- 抗体が,モノクローナル抗体,ポリクローナル抗体または抗体断片である,請求項30記載の抗体。
- 試料中のE.エウィンギポリペプチドまたはE.エウィンギを検出する方法であって,
(b)E.エウィンギポリペプチドの少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する1またはそれ以上の抗体を,ポリペプチド/抗体複合体が形成しうる条件下で試料と接触させ,ここで,前記ポリペプチドは,配列番号1,配列番号2,配列番号3,ここで位置5におけるXはKまたはRであり,位置10におけるXはEまたはDであり,位置17におけるXはKまたはQであり,位置19におけるXはEまたはTである,または配列番号4,ここで位置1におけるXはCであり,位置6におけるXはKまたはRであり,位置11におけるXはEまたはDであり,位置18におけるXはKまたはQであり,位置20におけるXはEまたはTである,を含み,
(c)ポリペプチド/抗体複合体を検出する;
ことを含み,ここで,ポリペプチド/抗体複合体が検出されることは,E.エウィンギまたはE.エウィンギポリペプチドが試料中に存在することを示し,およびポリペプチド/抗体複合体が存在しないことは,E.エウィンギまたはE.エウィンギポリペプチドが試料中に存在しないことを示す,
ことを特徴とする方法。 - 1またはそれ以上の抗体が,モノクローナル抗体,ポリクローナル抗体,または抗体断片である,請求項32記載の方法。
- 試料が血清,全血,尿,または唾液である,請求項32記載の方法。
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