JP5003232B2 - Novel optically active cyclic amino acid and process for producing the same - Google Patents

Novel optically active cyclic amino acid and process for producing the same Download PDF

Info

Publication number
JP5003232B2
JP5003232B2 JP2007077610A JP2007077610A JP5003232B2 JP 5003232 B2 JP5003232 B2 JP 5003232B2 JP 2007077610 A JP2007077610 A JP 2007077610A JP 2007077610 A JP2007077610 A JP 2007077610A JP 5003232 B2 JP5003232 B2 JP 5003232B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino acid
group
benzyloxycarbonyl
optically active
ethyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007077610A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2008239491A (en
Inventor
猛夫 川端
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Priority to JP2007077610A priority Critical patent/JP5003232B2/en
Publication of JP2008239491A publication Critical patent/JP2008239491A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP5003232B2 publication Critical patent/JP5003232B2/en
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は新規な光学活性環状アミノ酸、その中間体及びそれらの製造方法に関する。本発明の光学活性環状アミノ酸は、医農薬の合成中間体、新規なたんぱく質医薬の原料として有用な化合物である。   The present invention relates to a novel optically active cyclic amino acid, an intermediate thereof, and a production method thereof. The optically active cyclic amino acid of the present invention is a useful compound as a synthetic intermediate for medicines and agricultural chemicals and a raw material for novel protein pharmaceuticals.

本発明の光学活性環状アミノ酸およびその中間体は新規化合物である。
天然のタンパク質は２０種類のアミノ酸から構成されており、それら２０種類のアミノ酸中には酸として機能するもの、塩基として機能するもの、疎水性のもの、親水性のものなどがある。それらが巧みな配列と高次構造を構成することにより、タンパク質は様々な機能を担っている。このアミノ酸配列を人工的に設計することにより、またランダム変異によりin vivo又はin vitro選択などを行うことにより、タンパク質をエンジニアリング
することが最近盛んに行われている。 The optically active cyclic amino acid and its intermediate of the present invention are novel compounds.
Natural proteins are composed of 20 types of amino acids, and these 20 types of amino acids include those that function as acids, those that function as bases, those that are hydrophobic, and those that are hydrophilic. Proteins are responsible for various functions because they constitute clever sequences and higher order structures. Recently, protein engineering has been actively performed by artificially designing this amino acid sequence, or by performing in vivo or in vitro selection by random mutation.

しかしながら、天然に存在するアミノ酸だけではアミノ酸の化学的性質（酸性・塩基性の強さ）に限界があるため、酵素活性のpH依存性や温度依存性の向上または変化を試みても限界があると考えられる。そこで天然に存在しない種々のアミノ酸の合成手法の開発が重要な課題となってきている。   However, since only naturally occurring amino acids have limited amino acid chemical properties (acidity and basicity), there are limits to attempts to improve or change the pH dependence and temperature dependence of enzyme activity. it is conceivable that. Therefore, development of synthetic methods for various amino acids that do not exist in nature has become an important issue.

そこで本発明者は、タンパク質の機能を改変するための新たなツールを得るために、天然には存在しないアミノ酸を設計して合成することを考えた。天然に存在するアミノ酸とは異なった化学構造を有する、新規な非天然の環状アミノ酸を、簡便に工業的に有利は製造方法で得ることが本発明の課題であるが、実用的な方法はほとんど知られていない。
光学活性アミノ酸誘導体を原料とし、フリーのアミノ酸ではないが、光学活性な環状アミノ酸誘導体を得る方法としては、例えば本発明者によってなされた方法が知られている（特開２００５−８２５７２）。 Therefore, the present inventor has considered to design and synthesize amino acids that do not exist in nature in order to obtain new tools for modifying protein functions. Although it is an object of the present invention to easily obtain a novel non-natural cyclic amino acid having a chemical structure different from that of a naturally occurring amino acid by an industrially advantageous production method, there are almost no practical methods. unknown.
As a method for obtaining an optically active cyclic amino acid derivative using an optically active amino acid derivative as a raw material and not a free amino acid, for example, a method made by the present inventor is known (Japanese Patent Laid-Open No. 2005-82572).

特開２００５−８２５７２号公報JP 2005-82572 A

しかしながら、特開２００５−８２５７２記載の方法は、光学活性環状アミノ酸誘導体を製造する際、高価で発火性の高い金属水素化物または金属アミドを使用し、ラセミ化を抑制するためにー５０度〜ー８０度の極低温で実施する必要がある。また、N-tert-ブト
キシカルボニル基を処理する際、望ましくない副生物が生成する等、工業的な製造方法としては満足のいくものではなかった。 However, the method described in JP-A-2005-82572 uses an expensive and highly ignitable metal hydride or metal amide to produce an optically active cyclic amino acid derivative, and suppresses racemization at -50 degrees to It is necessary to carry out at an extremely low temperature of 80 degrees. In addition, when the N-tert-butoxycarbonyl group is treated, an undesirable by-product is generated, which is not satisfactory as an industrial production method.

本発明の目的は、新規な環状アミノ酸、その中間体を提供することであり、さらには４員環〜６員環まで適用可能で、非常に高い光学選択性で目的物を得ることができる汎用性の高い該化合物の製造方法を提供することである。   An object of the present invention is to provide a novel cyclic amino acid and an intermediate thereof, and further, it can be applied to a 4-membered ring to a 6-membered ring, and can obtain a target product with very high optical selectivity. It is providing the manufacturing method of this compound with high property.

本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の第一の要旨は、下記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸に存する。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have completed the present invention. That is, the first gist of the present invention resides in an optically active cyclic amino acid represented by the following general formula (1).

Figure 0005003232
Figure 0005003232

（式中、Ｒ１はイソプロピル基、炭素数４〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロアルキル基で置換されていても良い炭素数６の芳香族基で置換されたメチル基、置換基を有する炭素数１０〜１４の芳香族基で置換されたメチル基、置換基を有する炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、置換基を有する炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロ原子を含む炭素数２〜１０の直鎖、又は、分岐若しくは環式のヘテロアルキル基を示し、ｎは１〜６ の整数、＊ は不斉炭素を示す。） (In the formula, R 1 is an isopropyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms. A straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms substituted with an aromatic group, a methyl group substituted with an aromatic group having 6 carbon atoms which may be substituted with a heteroalkyl group, or a substituent; A methyl group substituted with an aromatic group having 10 to 14 carbon atoms, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms having a substituent, and an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms having a substituent A linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a straight chain having 2 to 10 carbon atoms containing a hetero atom, or a branched or cyclic heteroalkyl group substituted with n; An integer of ˜6, * represents an asymmetric carbon.)

また、本発明の第二の要旨は、下記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体に存する。   The second gist of the present invention resides in an optically active cyclic amino acid derivative represented by the following general formula (2).

Figure 0005003232
Figure 0005003232

（式中、Ｒ１はイソプロピル基、炭素数４〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロアルキル基で置換されていても良い炭素数６ の芳香族基で置換されたメチル基、置換基を有する炭素数１０
〜１４の芳香族基で置換されたメチル基、置換基を有する炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、置換基を有する炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロ原子を含む炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐若しくは環式のヘテロアルキル基を示し、ｎは１〜６の整数、＊ は不斉炭素、Ｚ
はベンジロキシカルボニル基を示す。） (In the formula, R 1 is an isopropyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms. A straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms substituted with an aromatic group, a methyl group substituted with an aromatic group having 6 carbon atoms which may be substituted with a heteroalkyl group, or a substituent. 10 carbon atoms
Substituted with a methyl group substituted with an aromatic group of -14, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms having a substituent, or an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms having a substituent A linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a linear or branched heteroalkyl group having 2 to 10 carbon atoms containing a hetero atom, and n is an integer of 1 to 6, * Is asymmetric carbon, Z
Represents a benzyloxycarbonyl group. )

また、本発明の第三の要旨は、第二発明に記載の光学活性アミノ酸誘導体を、酸または塩基および還元触媒の存在下で脱保護することを特徴とする、第一発明に記載の光学活性環状アミノ酸の製造方法に存する。   The third aspect of the present invention is the optical activity according to the first invention, characterized in that the optically active amino acid derivative according to the second invention is deprotected in the presence of an acid or a base and a reduction catalyst. It exists in the manufacturing method of cyclic amino acid.

また、本発明の第四の要旨は、下記一般式（３）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体に存する。   The fourth gist of the present invention resides in an N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the following general formula (3).

Figure 0005003232
Figure 0005003232

（式中、Ｒ１はイソプロピル基、炭素数４〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロアルキル基で置換されていても良い炭素数６の芳香族基で置換されたメチル基、置換基を有する炭素数１０〜１４の芳香族基で置換されたメチル基、置換基を有する炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、置換基を有する炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロ原子を含む炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐若しくは環式のヘテロアルキル基を示し、ｎは１〜６の整数、＊ は不斉炭素、Ｚは
ベンジロキシカルボニル基およびXはハロゲン原子を示す。） (In the formula, R 1 is an isopropyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms. A straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms substituted with an aromatic group, a methyl group substituted with an aromatic group having 6 carbon atoms which may be substituted with a heteroalkyl group, or a substituent; A methyl group substituted with an aromatic group having 10 to 14 carbon atoms, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms having a substituent, and an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms having a substituent A linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a linear or branched or cyclic heteroalkyl group having 2 to 10 carbon atoms containing a hetero atom, and n is 1 to An integer of 6, * is an asymmetric carbon, Z is a benzyloxycarbonyl group Fine X is a halogen atom.)

また、本発明の第五の要旨は、第四発明に記載のＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体をアルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物で処理することを特徴とする、第２発明に記載の光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法に存する。   The fifth aspect of the present invention is the second invention, characterized in that the N- (haloalkyl) amino acid derivative according to the fourth invention is treated with an alkaline earth metal or an alkali metal hydroxide. In the method for producing an optically active cyclic amino acid derivative.

本発明により、新規な光学活性環状アミノ酸、及びその中間体が提供される。本発明の光学活性環状アミノ酸は、医農薬の合成中間体として有用な化合物である。また本発明により、４員環〜６員環まで適用可能で、非常に高い光学選択性で目的物を得ることができる汎用性の高い該化合物の製造方法を提供することができる。   According to the present invention, novel optically active cyclic amino acids and intermediates thereof are provided. The optically active cyclic amino acid of the present invention is a compound useful as a synthetic intermediate for medical and agricultural chemicals. Further, according to the present invention, it is possible to provide a highly versatile method for producing the compound which can be applied to a 4-membered ring to a 6-membered ring and can obtain a target product with very high optical selectivity.

本発明を以下詳細に説明する。本発明において、上記一般式（１）で示される化合物としては、特に限定するものではないが、ｎ＝３として具体的には、（Ｓ）−α−イソプロピルプロリン、（Ｓ）−α−ｎ−ブチルプロリン、（Ｓ）−α−ｓ−ブチルプロリン、（Ｓ）−α−イソブチルプロリン、（Ｓ）−α−（１，１−ジメチルエチル）プロリン、（Ｓ）−α−（メチルチオエチル）プロリン、（Ｓ）−α−（４−エトキシフェニルメチル）プロリンが挙げられる。   The present invention is described in detail below. In the present invention, the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited, but specific examples of n = 3 include (S) -α-isopropylproline, (S) -α-n. -Butylproline, (S) -α-s-butylproline, (S) -α-isobutylproline, (S) -α- (1,1-dimethylethyl) proline, (S) -α- (methylthioethyl) Examples include proline and (S) -α- (4-ethoxyphenylmethyl) proline.

またｎ＝２として具体的には（Ｓ）−２−イソプロピルアゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（ｎ−ブチル）アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（ｓ−ブチル）アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（イソブチル）アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（メチルチオエチル）アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（フェニルメチル）アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（４−エトキシフェニルメチル）アゼチジン−２−カルボン酸が挙げられる。   Further, n = 2 specifically includes (S) -2-isopropylazetidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (n-butyl) azetidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (s -Butyl) azetidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (isobutyl) azetidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (1,1-dimethylethyl) azetidine-2-carboxylic acid, (S) 2- (Methylthioethyl) azetidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (phenylmethyl) azetidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (4-ethoxyphenylmethyl) azetidine-2-carboxylic acid Is mentioned.

またｎ＝４として具体的には（Ｓ）−２−イソプロピルピペリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（ｎ−ブチル）ピペリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（ｓ−ブチル）ピペリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（イソブチル）ピペリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（メチルチオエチル）ピペリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（４−エトキシフェニ
ルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸が挙げられる。 Specifically, n = 4, specifically, (S) -2-isopropylpiperidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (n-butyl) piperidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (s- (Butyl) piperidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (isobutyl) piperidine-2-carboxylic acid, (S) -2- (1,1-dimethylethyl) piperidine-2-carboxylic acid, (S)- Examples include 2- (methylthioethyl) piperidine-2-carboxylic acid and (S) -2- (4-ethoxyphenylmethyl) piperidine-2-carboxylic acid.

またｎ＝５として具体的には（Ｓ）−２−イソプロピルアゼパン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（ｎ−ブチル）アゼパン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（ｓ−ブチル）アゼパン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（イソブチル）アゼパン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）アゼパン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（メチルチオエチル）アゼパン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（フェニルメチル）アゼパン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルメチル）アゼパン−２−カルボン酸等が挙げられる。また上述の化合物の鏡像体である（Ｒ）−体およびこれらアミノ酸誘導の塩酸塩等の塩も例示することができる。   Specifically, n = 5, specifically, (S) -2-isopropylazepan-2-carboxylic acid, (S) -2- (n-butyl) azepan-2-carboxylic acid, (S) -2- (s -Butyl) azepan-2-carboxylic acid, (S) -2- (isobutyl) azepan-2-carboxylic acid, (S) -2- (1,1-dimethylethyl) azepan-2-carboxylic acid, (S) 2- (methylthioethyl) azepan-2-carboxylic acid, (S) -2- (phenylmethyl) azepan-2-carboxylic acid, (S) -2- (4-methoxyphenylmethyl) azepan-2-carboxylic acid Etc. Further, (R) -forms which are enantiomers of the above-mentioned compounds and salts such as amino acid-derived hydrochlorides can also be exemplified.

上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸は、上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を酸または塩基および還元触媒の存在下で脱保護することにより、その不斉を維持したまた得ることができる。   The optically active cyclic amino acid represented by the general formula (1) can be asymmetric by deprotecting the optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) in the presence of an acid or base and a reduction catalyst. You can also get maintained.

上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体としては、特に限定するものではないが、ｎ＝３として具体的には（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−イソプロピルプロリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−ｎ−ブチルプロリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−ｓ−ブチルプロリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−イソブチルプロリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−（１，１−ジメチルエチル）プロリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−（メチルチオエチル）プロリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−（フェニルメチル）プロリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−（４−エトキシフェニルメチル）プロリンエチルエステルを挙げることができる。   The optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) is not particularly limited, and specifically, (S) -N-benzyloxycarbonyl-α-isopropylproline ethyl ester, where n = 3, (S) -N-benzyloxycarbonyl-α-n-butylproline ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-α-s-butylproline ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-α- Isobutylproline ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-α- (1,1-dimethylethyl) proline ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-α- (methylthioethyl) proline ethyl ester, ( S) -N-benzyloxycarbonyl-α- (phenylmethyl) proline ethyl ester, (S -N- benzyloxycarbonyl-.alpha.-(4-ethoxyphenyl methyl) may be mentioned proline ethyl ester.

またｎ＝２として具体的にはエチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−イソプロピルアゼチジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（ｎ−ブチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（ｓ−ブチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（イソブチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（メチルチオエチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（フェニルメチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（４−エトキシフェニルメチル）アゼチジン−２−カルボキシレートを挙げることができる。   Further, when n = 2, specifically, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2-isopropylazetidine-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (n-butyl) azetidine 2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (s-butyl) azetidine-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (isobutyl) azetidine-2 -Carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (1,1-dimethylethyl) azetidine-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (methylthioethyl) azetidine -2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (phenylmethyl) Le) azetidine-2-carboxylate, may be mentioned ethyl (S)-N-benzyloxycarbonyl-2- (4-ethoxyphenyl-methyl) azetidine-2-carboxylate.

ｎ＝４として具体的にはエチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−イソプロピルピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（ｎ−ブチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（ｓ−ブチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（イソブチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（メチルチオエチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（フェニルメチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（４−エトキシフェニルメチル）ピペリジン−２−カルボキシレートを挙げることができる。   Specifically, when n = 4, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2-isopropylpiperidine-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (n-butyl) piperidine-2 -Carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (s-butyl) piperidine-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (isobutyl) piperidine-2-carboxy , Ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (1,1-dimethylethyl) piperidine-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (methylthioethyl) piperidine-2 -Carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (phenylmethyl) Perijin-2-carboxylate, may be mentioned ethyl (S)-N-benzyloxycarbonyl-2- (4-ethoxyphenyl) piperidine-2-carboxylate.

ｎ＝５として具体的にはエチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−イソプロピルアゼパン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（ｎ−ブチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（ｓ−ブチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（イソブチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（１，１−ジメチルエチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（メチルチオエチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（フェニルメチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニルメチル）アゼパン−２−カルボキシレート等が挙げられる。また上述した化合物の鏡像体である（Ｒ）体も例示することができる。   Specifically, when n = 5, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2-isopropylazepane-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (n-butyl) azepane- 2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (s-butyl) azepan-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (isobutyl) azepan-2- Carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (1,1-dimethylethyl) azepan-2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (methylthioethyl) azepane 2-carboxylate, ethyl (S) -N-benzyloxycarbonyl-2- (phenylmethyl) azepan-2 Carboxylate, ethyl (S)-N-benzyloxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl methyl) azepan-2-carboxylate and the like. Moreover, the (R) body which is a mirror image body of the compound mentioned above can also be illustrated.

上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体は、上記一般式（３）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体をアルカリ土類またはアルカリ金属水酸化物で処理することにより、その不斉を維持したまま得ることができる。   The optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) is obtained by treating the N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3) with an alkaline earth or alkali metal hydroxide. It can be obtained while maintaining the same.

上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体としては、特に限定するものではないが、具体的には、ブロモアルキルアミノ酸として、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ブロモペンチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステルを例示することができる。   The N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (2) is not particularly limited. Specifically, as the bromoalkylamino acid, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- ( 3-Bromopropyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-bromopropyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-bromopropyl)- 2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-bromopropyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-bromopropyl) -tert -Leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-bromopropyl) methio Ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-bromopropyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) isoleucine ethyl ester (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S ) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N-benzyl Roxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) methionine ethyl ester, (S) -N-be Diloxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-bromobutyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl- N- (4-bromobutyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-bromobutyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- ( 4-Bromobutyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-bromobutyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-bromobutyl) methionine Ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-bromo) Butyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-bromopentyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-bromopentyl) Leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-bromopentyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-bromopentyl) valine Ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-bromopentyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-bromopentyl) methionine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-bromopentyl) -O-ethylthio It can be exemplified thin ethyl ester.

またクロロアルキルアミノ酸として（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロエチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロエチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロエチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロエチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロエチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロブチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロブチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロブチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロブチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロブチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロブチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロブチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロペンチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロペンチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロペンチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロペンチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロペンチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロペンチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロペンチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、さらにヨードアルキルアミノ酸として（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ヨウドプロピル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ヨウドプロピル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ヨウドプロピル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ヨウドプロピル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ヨウドプロピル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ヨウドプロピル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（３−ヨウドプロピル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ブロモエチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ヨウドエチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ヨウドエチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ヨウドエチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ヨウドエチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ヨウドエチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（２−ヨウドエチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボ
ニル−Ｎ−（４−ヨウドブチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ブロモブチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ヨウドブチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ヨウドブチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ヨウドブチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ヨウドブチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（４−ヨウドブチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ヨウドペンチル）イソロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ヨウドペンチル）ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ヨウドペンチル）−２−アミノペンタン酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ヨウドペンチル）バリンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ヨウドペンチル）−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ヨウドペンチル）メチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（５−ヨウドペンチル）−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル等が挙げられる。また、上述した化合物の鏡像体である（Ｒ）体も例示することができる。 (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-chloropropyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-chloropropyl) leucine ethyl ester, S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-chloropropyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-chloropropyl) valine ethyl ester, (S ) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-chloropropyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-chloropropyl) methionine ethyl ester, (S) -N -Benzyloxycarbonyl-N- (3-chloropropyl) -O-ethyltyrosine ethyl Steal, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-chloroethyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-chloroethyl) leucine ethyl ester, (S) -N- Benzyloxycarbonyl-N- (2-chloroethyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-chloroethyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl -N- (2-chloroethyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-chloroethyl) methionine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2 -Chloroethyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxyca Bonyl-N- (4-chlorobutyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-chlorobutyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-chlorobutyl) ) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-chlorobutyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-chlorobutyl) -tert -Leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-chlorobutyl) methionine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-chlorobutyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester , (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-chloropentyl) i Solleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-chloropentyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-chloropentyl) -2-aminopentane Acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-chloropentyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-chloropentyl) -tert-leucine ethyl ester (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-chloropentyl) methionine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-chloropentyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-iodo as iodoalkylamino acids (Lopyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-iodopropyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-iodopropyl) -2-amino Pentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-iodopropyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-iodopropyl) -tert-leucine ethyl Ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-iodopropyl) methionine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (3-iodopropyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-bromoethyl) isoleucine (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-iodoethyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-iodoethyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-iodoethyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-iodoethyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N- Benzyloxycarbonyl-N- (2-iodoethyl) methionine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (2-iodoethyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl- N- (4-iodobutyl) isoleucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxy Carbonyl-N- (4-bromobutyl) leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-iodobutyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N -(4-iodobutyl) valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-iodobutyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-iodobutyl) ) Methionine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (4-iodobutyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-iodopentyl) isoleucine ethyl Ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-iodopenthi ) Leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-iodopentyl) -2-aminopentanoic acid ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-iodopentyl) Valine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-iodopentyl) -tert-leucine ethyl ester, (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-iodopentyl) methionine ethyl ester (S) -N-benzyloxycarbonyl-N- (5-iodopentyl) -O-ethyltyrosine ethyl ester and the like. Moreover, the (R) body which is a mirror image body of the compound mentioned above can also be illustrated.

上記一般式（３）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体は、光学活性アミノ酸類を原料として誘導することができる。   The N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3) can be derived from optically active amino acids as raw materials.

光学活性アミノ酸誘導体としては、天然、非天然に関わらず非環式の光学活性なα−アミノ酸のエチルエステルであればよく、特に限定するものではないが、具体的には、例えば、Ｌ−イソロイシン エチルエステル、Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｌ−２−アミノペンタン酸エチルエステル、Ｌ−バリンエチルエステル、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンエチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステル、Ｌ−Ｏ−エチルチロシンエチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル等が挙げられ、これらとの鏡像体であるＤ−体もこれに含まれ、またこれらアミノ酸誘導体の塩酸塩も含まれる。   The optically active amino acid derivative is not particularly limited as long as it is an ethyl ester of an acyclic optically active α-amino acid regardless of natural or non-natural, and specific examples thereof include L-isoleucine. Ethyl ester, L-leucine ethyl ester, L-2-aminopentanoic acid ethyl ester, L-valine ethyl ester, L-tert-leucine ethyl ester, L-methionine ethyl ester, L-O-ethyltyrosine ethyl ester, L- Phenylalanine ethyl ester and the like can be mentioned, and the D-form which is an enantiomer thereof is also included, and hydrochlorides of these amino acid derivatives are also included.

本発明の上記一般式（１）、一般式（２）、及び一般式（３）で示される化合物においては、原料の入手の容易さから、置換基Ｒ１が、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、４−エトキシフェニルメチル基又は２−メチルチオエチル基を示すものが好ましい。またｎは２〜５の整数を示す化合物が好ましい。 In the compounds represented by the general formula (1), general formula (2), and general formula (3) of the present invention, the substituent R 1 is an isopropyl group, an isobutyl group, s, because of the availability of raw materials. Those showing -butyl group, 4-ethoxyphenylmethyl group or 2-methylthioethyl group are preferred. Moreover, the compound in which n shows the integer of 2-5 is preferable.

上記アミノ酸のエチルエステルから上記一般式（３）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体を得る方法としては、特に限定するものではないが、アミノ酸誘導体と含ハロゲンアルコール類を、通常２０℃〜１５０℃の温度範囲下、反応に不活性な溶剤中、通常１〜１０時間反応させることによりＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いでＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をベンジロキシカルボニル化した後、得られた化合物の水酸基をハロゲン原子に置換することにより得ることができる。   The method for obtaining the N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3) from the ethyl ester of the amino acid is not particularly limited, but the amino acid derivative and the halogen-containing alcohol are usually 20 ° C. to 150 ° C. An N- (hydroxyalkyl) amino acid derivative is obtained by reacting in a solvent inert to the reaction under a temperature range of usually 1 to 10 hours, and then the nitrogen atom in the N- (hydroxyalkyl) amino acid derivative is converted to benzyloxy After carbonylation, it can be obtained by substituting the hydroxyl group of the obtained compound with a halogen atom.

含ハロゲンアルコール類としては、特に限定するものではないが、具体的には、２−クロロエタノール、３−クロロプロパノール、４−クロロブタノール、５−クロロペンタノール、６−クロロヘキサノール、２−ブロモエタノール、３−ブロモプロパノール、４−ブロモブタノール、５−ブロモペンタノール、６−ブロモヘキサノール、２−ヨウドエタノール、３−ヨウドプロパノール、４−ヨウドブタノール、５−ヨウドペンタノール、６−ヨウドヘキサノール等が挙げられ、反応に用いる光学活性アミノ酸 エチルエステル１モルに対して、通常１〜１．５モル使用する。   Although it does not specifically limit as halogen-containing alcohols, Specifically, 2-chloroethanol, 3-chloropropanol, 4-chlorobutanol, 5-chloropentanol, 6-chlorohexanol, 2-bromoethanol , 3-bromopropanol, 4-bromobutanol, 5-bromopentanol, 6-bromohexanol, 2-iodoethanol, 3-iodopropanol, 4-iodobutanol, 5-iodopentanol, 6-iodohexanol and the like. The optically active amino acid ethyl ester used in the reaction is usually used in an amount of 1 to 1.5 moles per mole.

またアミノ酸エチルエステルから上記一般式（３）で示されるＮ−ハロアルキルアミノ酸誘導体を得る別法として、アミノ酸誘導体とラクトール類を０℃〜１００℃の温度範囲下、反応に不活性な溶剤中、１〜２４時間反応させてイミノ化合物を得た後、該イミノ化合物をナトリウムボロハイドライド等で還元しＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いでＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をベンジロキシカルボニル化した後、得られた化合物の水酸基をハロゲン原子に置換することにより、上記一般式（３）で示されるＮ−ハロアルキルアミノ酸誘導体を得ることも可能である。   As another method for obtaining the N-haloalkylamino acid derivative represented by the above general formula (3) from amino acid ethyl ester, the amino acid derivative and lactol in a solvent inert to the reaction in a temperature range of 0 ° C. to 100 ° C. After reacting for ˜24 hours to obtain an imino compound, the imino compound is reduced with sodium borohydride or the like to obtain an N- (hydroxyalkyl) amino acid derivative, and then the nitrogen atom in the N- (hydroxyalkyl) amino acid derivative is benzilized. After the roxycarbonylation, the N-haloalkylamino acid derivative represented by the general formula (3) can be obtained by substituting the halogen atom of the obtained compound with a halogen atom.

上記ラクトール類としては、特に限定するものではないが、具体的には、β−プロピオラクトール、γ−ブチロラクトール（２−ヒドロキシテトラヒドロフラン）、δ−ペンタノラクトール等が挙げられ、光学活性アミノ酸誘導体１モルに対して通常１〜２モル使用する。   The lactols are not particularly limited, and specific examples include β-propiolactol, γ-butyrolactol (2-hydroxytetrahydrofuran), δ-pentanolactol, and the like. Optically active amino acid derivative 1 Usually, 1 to 2 moles are used per mole.

本発明の方法において、得られたＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体をＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体に誘導する方法としては、特に限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、過剰のトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基存在下、過剰のクロロギ酸ベンジルを、通常０〜３０℃の温度範囲で、通常１〜４８時間反応させることにより、目的物のＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得ることができる。   In the method of the present invention, a method for deriving the obtained N- (hydroxyalkyl) amino acid derivative to an N-benzyloxycarbonyl-N- (hydroxyalkyl) amino acid derivative is not particularly limited. In the presence of an excess of a base such as triethylamine or diisopropylamine, an excess of benzyl chloroformate is usually reacted in a temperature range of 0 to 30 ° C. for usually 1 to 48 hours to obtain the target N-benzidine. Roxycarbonyl-N- (hydroxyalkyl) amino acid derivatives can be obtained.

また、本発明の方法において、得られたＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を、Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体にハロゲン置換する方法としては、特に限定するものではないが、例えば、溶媒中、過剰の臭化水素、塩化水素、四塩化炭素、ヨウ化水素等を、通常０〜１００℃の温度範囲で、通常１〜４８時間反応させることにより、目的物のＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体を得ることができる。なお、前記反応を促進させる目的で、トリフェニルフォスフィンオキサイド類を添加して反応を行ってもよい。   In the method of the present invention, the method for halogen substitution of the obtained N-benzyloxycarbonyl-N- (hydroxyalkyl) amino acid derivative to the N-benzyloxycarbonyl-N- (haloalkyl) amino acid derivative is particularly limited. For example, by reacting an excess of hydrogen bromide, hydrogen chloride, carbon tetrachloride, hydrogen iodide, etc. in a solvent, usually in a temperature range of 0 to 100 ° C., usually for 1 to 48 hours, The desired N-benzyloxycarbonyl-N- (haloalkyl) amino acid derivative can be obtained. For the purpose of promoting the reaction, the reaction may be performed by adding triphenylphosphine oxides.

本発明においては、上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−ハロアルキルアミノ酸誘導体をアルカリ土類またはアルカリ金属水酸化物で処理することにより不斉を維持したまま上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得ることができる。   In the present invention, the optically active N-haloalkylamino acid derivative represented by the general formula (3) is treated with an alkaline earth or alkali metal hydroxide to maintain the asymmetry while maintaining the asymmetry. The optically active cyclic amino acid derivative can be obtained.

本発明において使用するアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物は、公知のものが何ら制限されることなく使用される。具体的には、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、アルカリ土類金属水酸化物としては水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。このうち水酸化カリウムを用いることが収率、不斉の維持といった点で特に好ましい。   Known alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides used in the present invention are used without any limitation. Specifically, examples of the alkali metal hydroxide include lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, and examples of the alkaline earth metal hydroxide include calcium hydroxide and magnesium hydroxide. Of these, it is particularly preferable to use potassium hydroxide in terms of yield and asymmetry maintenance.

アルカリ土類またはアルカリ金属水酸化物の使用量としては、反応に用いる上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−ハロアルキルアミノ酸誘導体１モルに対して、通常１〜２モル使用する。   The amount of the alkaline earth or alkali metal hydroxide used is usually 1 to 2 moles per mole of the optically active N-haloalkylamino acid derivative represented by the general formula (3) used in the reaction.

上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体から上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得る際、適用可能な反応媒体としては、反応を抑制しない限りにおいてあらゆるものが適用可能であるが、極性非プロトン性溶剤が好ましく、極性非プロトン性溶媒として具体的には、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのような液体エステル、又はジクロロメタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、又はアセトニトリルのようなニトリル、又はエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル化合物；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメトキシアセタミドのようなアセタミド化合物；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのようなアミド化合物；ジメチルスルホキシド；２−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−アセチル−２−ピロリドンのようなピロリドン化合物；Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホアミド、Ｎ，Ｎ、Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素、テトラヒドロチオフェンジオキシド（スルホラン）あるいはジメチルジスルホキシドを例示することができ、これらの混合液であってもよい。このうち反応収率および不斉の維持という点でジメチルスルホキシドが特に好適である。 When the optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) is obtained from the optically active N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3), an applicable reaction medium is as long as the reaction is not suppressed. Are suitable, but polar aprotic solvents are preferred, and specific examples of polar aprotic solvents include liquid esters such as ethyl acetate or isopropyl acetate, or halogenated carbonization such as dichloromethane or chloroform. Hydrogen or a nitrile such as acetonitrile or an ether compound such as ethyl ether or tetrahydrofuran; such as N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N, N-dimethylmethoxyacetamide Acetamide compound; amidation such as N, N-dimethylformamide Dimethyl sulfoxide; pyrrolidone compounds such as 2-methyl-2-pyrrolidone and N-acetyl-2-pyrrolidone; N-methyl-ε-caprolactam, hexamethylphosphoamide, N, N, N ′, N′-tetra Examples thereof include methylurea, tetrahydrothiophene dioxide (sulfolane), and dimethyl disulfoxide, and a mixture thereof may be used. Of these, dimethyl sulfoxide is particularly preferred from the standpoint of maintaining the reaction yield and asymmetry.

溶剤の使用量としては、特に限定するものではないが、反応に用いる上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体に対して、５倍〜５０倍量使用する。   The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is 5 to 50 times the amount of the optically active N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3) used in the reaction.

上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体から上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得る際の反応条件としては、反応温度は通常−２０℃〜５０℃の範囲、さらに好ましくは０℃〜４０℃という工業的製造方法として好適な範囲で実施可能である。−２０℃未満の温度で実施した場合、大量製造の場合特殊な設備が必要であり、反応の進行が著しく遅く得策で無い。また、５０℃を超える場合はラセミ化が進行して好ましくない。反応時間としては通常１０分〜４時間の範囲である。   As reaction conditions for obtaining the optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) from the optically active N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3), the reaction temperature is usually from −20 ° C. to It can be carried out in a range suitable for an industrial production method of 50 ° C., more preferably 0 ° C. to 40 ° C. When it is carried out at a temperature lower than −20 ° C., special equipment is required for mass production, and the progress of the reaction is extremely slow, which is not a good idea. Moreover, when it exceeds 50 degreeC, racemization advances and it is unpreferable. The reaction time is usually in the range of 10 minutes to 4 hours.

反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液等で中和した後、抽出、乾燥、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的とする上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を高収率、かつ高光学純度で得る。   After completion of the reaction, the product is neutralized with a saturated aqueous ammonium chloride solution, etc., extracted, dried, and purified by column chromatography or the like, if necessary, to produce the desired optically active cyclic amino acid derivative represented by the above general formula (2) In high yield and high optical purity.

本発明においては、上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を酸または塩基および還元触媒の存在下で脱保護することにより不斉を維持したまま上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸を得ることができる。   In the present invention, the optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) is deprotected in the presence of an acid or a base and a reduction catalyst to maintain the asymmetry and is represented by the general formula (1). An optically active cyclic amino acid can be obtained.

本発明において使用するアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物は、公知のものが何ら制限されることなく使用される。具体的には、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、アルカリ土類金属水酸化物としては水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。このうち水酸化カルシウムを用いるが収率、不斉の維持といった点で特に好ましい。   Known alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides used in the present invention are used without any limitation. Specifically, examples of the alkali metal hydroxide include lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, and examples of the alkaline earth metal hydroxide include calcium hydroxide and magnesium hydroxide. Of these, calcium hydroxide is used, but is particularly preferable in terms of yield and asymmetry maintenance.

アルカリ土類またはアルカリ金属水酸化物の使用量としては、反応に用いる上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−ハロアルキルアミノ酸誘導体１モルに対して、通常１〜２モル使用する。   The amount of the alkaline earth or alkali metal hydroxide used is usually 1 to 2 moles per mole of the optically active N-haloalkylamino acid derivative represented by the general formula (3) used in the reaction.

上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体から上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得る際、適用可能な反応媒体としては、反応を抑制しない限りにおいてあらゆるものが適用可能であるが、極性非プロトン性溶剤が好ましく、極性非プロトン性溶媒として具体的には、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのような液体エステル、又はジクロロメタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、又はアセトニトリルのようなニトリル、又はエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、Ｎ，ジメチルスルホキシド、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメトキシアセタミド、２−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−アセチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホアミド、Ｎ，Ｎ、Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素、テトラヒドロチオフェンジオキシド（スルホラン）およびジメチルジスルホキシドを例示することができる。あるいはこれらの混合液を使用してもよい。このうち反応収率および不斉の維持という点でジメチルスルホキシドが特に好適である。   When the optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) is obtained from the optically active N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3), an applicable reaction medium is as long as the reaction is not suppressed. Are suitable, but polar aprotic solvents are preferred, and specific examples of polar aprotic solvents include liquid esters such as ethyl acetate or isopropyl acetate, or halogenated carbonization such as dichloromethane or chloroform. Hydrogen or a nitrile such as acetonitrile, or an ether such as ethyl ether or tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N, dimethylsulfoxide, N-dimethylformamide, N, N -Dimethylmethoxyacetamide, 2-methyl-2-pyrrole , N-acetyl-2-pyrrolidone, N-methyl-ε-caprolactam, hexamethylphosphoamide, N, N, N ′, N′-tetramethylurea, tetrahydrothiophene dioxide (sulfolane) and dimethyl disulfoxide can do. Alternatively, a mixture of these may be used. Of these, dimethyl sulfoxide is particularly preferred from the standpoint of maintaining the reaction yield and asymmetry.

溶剤の使用量としては、特に限定するものではないが、反応に用いる上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体に対して、５倍〜５０倍量使用する。   The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is 5 to 50 times the amount of the optically active N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3) used in the reaction.

上記一般式（３）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体から上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得る際の反応条件としては、反応温度は通常−２０℃〜５０℃の範囲、さらに好ましくは０℃〜４０℃という工業的製造方法として好ましい範囲で実施可能である。−２０℃未満の温度で実施した場合、大量製造の場合特殊な設備が必要であるが、反応の進行が著しく遅くまた、５０℃を超える場合はラセミ化が進行して好ましくない。反応時間としては通常１０分〜４時間の範囲である。   As reaction conditions for obtaining the optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) from the optically active N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the general formula (3), the reaction temperature is usually from −20 ° C. to It can be carried out in the range of 50 ° C., more preferably in the range of 0 ° C. to 40 ° C. as an industrial production method. When it is carried out at a temperature below −20 ° C., special equipment is required for mass production, but the progress of the reaction is extremely slow, and when it exceeds 50 ° C., racemization proceeds, which is not preferable. The reaction time is usually in the range of 10 minutes to 4 hours.

本発明においては、上記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を酸または塩基および還元触媒の存在下で脱保護することにより不斉を維持したまま上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸を得ることができる。酸としては、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素類、硝酸、硫酸等の無機酸類、酢酸、シュウ酸等のカルボン酸類、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化第二鉄、塩化ホウ素等のルイス酸類、Dowex 50W 等の酸性型陽イオン交換樹脂等が例示できる。   In the present invention, the optically active cyclic amino acid derivative represented by the general formula (2) is deprotected in the presence of an acid or a base and a reduction catalyst to maintain the asymmetry and is represented by the general formula (1). An optically active cyclic amino acid can be obtained. Examples of the acid include hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide, inorganic acids such as nitric acid and sulfuric acid, carboxylic acids such as acetic acid and oxalic acid, organic acids such as sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, and chlorides. Examples include Lewis acids such as zinc, ferric chloride, and boron chloride, and acidic cation exchange resins such as Dowex 50W.

これら酸は通常、０．０１〜５０Ｍの水溶液で使用される。反応に使用する各化合物の割合は、化合物（２）1 モルに対して、酸を０．００１〜２０モル当量、好ましくは０．０１ 〜１ モル当量使用するのがよい。   These acids are usually used in an aqueous solution of 0.01 to 50M. The ratio of each compound used in the reaction is 0.001 to 20 molar equivalents, preferably 0.01 to 1 molar equivalents of acid per 1 mol of compound (2).

塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物類、トリエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ピリジン等の有機塩基等が例示できる。これら塩基は通常、０．０１〜５０Ｍの水溶液ないしは有機溶媒の溶液で使用される。反応に使用する各化合物の割合は、化合物（２）1 モルに対して、塩基を０．００１〜２０モル当量、好ましくは０．０１ 〜１ モル当量使用するのがよい。   Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide and sodium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, dimethylisopropylamine and pyridine. Etc. can be illustrated. These bases are usually used in an aqueous solution of 0.01 to 50M or an organic solvent. The proportion of each compound used in the reaction is 0.001 to 20 molar equivalents, preferably 0.01 to 1 molar equivalents of the base with respect to 1 mol of the compound (2).

また、還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−アスベスト、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム黒、パラジウム−炭酸カルシウム、白金−炭素、白金黒、白金−炭酸カルシウム等の第８族金属を様々な担体に担持させたもの、酸化パラジウム、酸化白金等の第８族金属の酸化物等が例示できる。   Examples of the reduction catalyst include palladium-carbon, palladium-alumina, palladium-asbestos, palladium-barium carbonate, palladium-barium sulfate, palladium black, palladium-calcium carbonate, platinum-carbon, platinum black, platinum-calcium carbonate, and the like. Examples include those in which the Group 8 metal is supported on various carriers, Group 8 metal oxides such as palladium oxide and platinum oxide.

反応に使用する各化合物の割合は、化合物（２）１モルに対して、触媒を０．１〜１０モル当量使用するのがよい。水素圧は常圧〜１００ 気圧、好ましくは常圧〜１０気圧で
ある。酸または塩基および還元触媒は、同時に添加することもまた、酸または塩基を添加した後、触媒を添加し接触還元することも可能である。また、先に触媒を添加し接触還元した後、酸または塩基を加えて反応することも差し支えない。 As for the ratio of each compound used in the reaction, 0.1 to 10 molar equivalents of the catalyst are preferably used per 1 mol of the compound (2). The hydrogen pressure is normal pressure to 100 atm, preferably normal pressure to 10 atm. The acid or base and the reduction catalyst can be added at the same time, or after the acid or base is added, the catalyst can be added to perform catalytic reduction. Moreover, after adding a catalyst previously and carrying out catalytic reduction, it does not interfere even if it reacts by adding an acid or a base.

溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばヘキサン、ベンゼン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のアルキルケトン類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等を例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。   The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane and benzene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, acetone and the like Examples include alkyl ketones, esters such as ethyl acetate, alcohols such as methanol and ethanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphate triamide, water, and the like. These may be used alone or in admixture of two or more.

反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃であり、反応時間は１０分〜４８時間、好ましくは０．５ 〜２４時間である。   The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 50 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.

上記方法により得られる本発明の一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸は、通常公知の分離精製手段、例えば分離クロマトグラフィー、再結晶等により単離精製可能であり、高収率、高光学純度で取得できる。また、同様な精製手段により塩酸塩等のアミノ酸塩の形で取得することも可能である。   The optically active cyclic amino acid represented by the general formula (1) of the present invention obtained by the above method can be isolated and purified by generally known separation and purification means such as separation chromatography, recrystallization, etc. It can be obtained with optical purity. It can also be obtained in the form of an amino acid salt such as hydrochloride by the same purification means.

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下実施例のみに限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited only to an Example below.

＜実施例１＞
(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニルメチオニン エチルエステルの
調整
L-メチオニン エチルエステル・塩酸塩(8.59 g, 40.2 mmol),炭酸カリウム(13.87 g, 100.5 mmol),ヨウ化ナトリウム(1.8 g, 12.1 mmol),3-ブロモプロパノール(8.38 g, 60.3 mmol)及びN,N-ジメチルフォルムアミド(50.3 mL)を混合し70 ℃で攪拌しながら2時間反応を行った。反応終了後、反応混合物に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は合わせて、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより粘稠な油状物を得た。 <Example 1>
Preparation of (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonylmethionine ethyl ester
L-methionine ethyl ester / hydrochloride (8.59 g, 40.2 mmol), potassium carbonate (13.87 g, 100.5 mmol), sodium iodide (1.8 g, 12.1 mmol), 3-bromopropanol (8.38 g, 60.3 mmol) and N N-dimethylformamide (50.3 mL) was mixed and reacted at 70 ° C. with stirring for 2 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a viscous oil.

反応器に得られた粘稠な油状物のジクロロメタン(100 mL)溶液を仕込み、これに0 ℃でクロロギ酸ベンジル(7.54 g, 44.2 mmol)及びジイソプロピルアミン(12.23 mL, 68.34 mmol)を仕込み、同温で3時間反応を行った。反応終了後、反応混合物に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。抽出した有機層は合わせて、水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより残渣を得、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン＝1/2 vol/vol)で生成することにより粘稠な油状物3.68 gを得た。   Charge the resulting viscous oily solution in dichloromethane (100 mL) to the reactor, and charge benzyl chloroformate (7.54 g, 44.2 mmol) and diisopropylamine (12.23 mL, 68.34 mmol) at 0 ° C. The reaction was carried out at temperature for 3 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extracted organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane). = 1/2 vol / vol) to give 3.68 g of a viscous oil.

得られた油状物(1.15 g, 3.23 mmol)のジクロロメタン(23 mL)溶液を0 ℃に冷却し、これに四臭化炭素(1.40 g, 4.20 mmol)、続いてトリフェニルフォスフィン(1.36 g, 5.17 mmol)を添加した。30分攪拌した後、これに飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出した有機層は合わせて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮を行った。得られた残渣はカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル,酢酸エチル/ヘキサン＝1/5 vol/vol)で生成することにより目的物(S)-N-(3-ブロ
モプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニルメチオニン エチルエステルを得た(収率34%)
。 A solution of the resulting oil (1.15 g, 3.23 mmol) in dichloromethane (23 mL) was cooled to 0 ° C. followed by carbon tetrabromide (1.40 g, 4.20 mmol) followed by triphenylphosphine (1.36 g, 5.17 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added thereto, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was produced by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/5 vol / vol) to give the desired product (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonylmethionine ethyl The ester was obtained (yield 34%)
.

＜分析結果＞
性状：薄黄色透明油状物
比旋光度：[α]D 20 = −54.00 (c 1.907, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36-7.32 (m, 5H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09-3.92 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.55-3.34 (m,
2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 3H), 2.10, 2.07 (two s, 3H), 1.23, 1.14 (two t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 170.84, 155.73, 136.19, 135.94, 128.36, 128.03, 127.85,
67.35, 61.28, 59.47, 59.00, 31.99, 31.51, 30.84, 30.75, 30.63, 29.22, 28.45, 15.16, 13.95, 13.90.
IR (neat) 2978, 1739, 1704, 1469, 1421, 1260, 1027, 770, 699 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 433 (M+, 5), 431 (M+, 5), 359(25), 357 (25), 298 (5), 296 (5), 224 (15), 222 (15), 159 (10), 91 (100), 61 (5). <Analysis results>
Properties: Light yellow transparent oil Specific rotation: [α] D 20 = −54.00 (c 1.907, CHCl 3 ).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.36-7.32 (m, 5H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.09-3.92 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.55-3.34 (m,
2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 3H), 2.10, 2.07 (two s, 3H), 1.23 , 1.14 (two t, J = 6.9 Hz, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 170.84, 155.73, 136.19, 135.94, 128.36, 128.03, 127.85,
67.35, 61.28, 59.47, 59.00, 31.99, 31.51, 30.84, 30.75, 30.63, 29.22, 28.45, 15.16, 13.95, 13.90.
IR (neat) 2978, 1739, 1704, 1469, 1421, 1260, 1027, 770, 699 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 433 (M + , 5), 431 (M + , 5), 359 (25), 357 (25), 298 (5), 296 (5), 224 (15), 222 (15), 159 (10), 91 (100), 61 (5).

高分解能質量分析
計算値 C18H26BrNO4S : 431.0766.
測定値 : 431.0763.
元素分析
計算値 C18H26BrNO4S : C, 50.00; H, 6.06; N, 3.24 %.
測定値 : C, 49.72; H, 6.00; N, 3.03 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 18 H 26 BrNO 4 S: 431.0766.
Measurement value: 431.0763.
Calculated elemental analysis C 18 H 26 BrNO 4 S: C, 50.00; H, 6.06; N, 3.24%.
Measurements: C, 49.72; H, 6.00; N, 3.03%.

＜実施例2＞
(S)-N-ベンジルオキシカルボニル-α-(2-メチルチオエチル) プロリン エチルエステル
の調整
実施例１で調整した(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニルメチオニ
ン エチルエステル(91.8 mg, 0.22 mmol)のジメチルスルフォキシド(2.8 mL)溶液を20
℃にし、これに水酸化カリウム(14.6mg, 0.26 mmol) を添加した。30分攪拌後、反応混合物に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、次いでジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層は合わせて水洗、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣は分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2 vol/vol) で精製することにより目的物の (S)-N-ベンジルオキシカルボニル-α-(2-メチルチオエチル) プロリン エチルエステル69.7mg（収率94％、光学純度96％ ee）を得た。 <Example 2>
Preparation of (S) -N-benzyloxycarbonyl-α- (2-methylthioethyl) proline ethyl ester (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonylmethionine ethyl ester prepared in Example 1 (91.8 mg, 0.22 mmol) in dimethyl sulfoxide (2.8 mL)
To this was added potassium hydroxide (14.6 mg, 0.26 mmol). After stirring for 30 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, followed by extraction with diethyl ether. The obtained organic layers were combined, washed with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/2 vol / vol) to give the desired product (S) -N-benzyloxycarbonyl-α- (2-methylthio Ethyl) 69.7 mg of proline ethyl ester (yield 94%, optical purity 96% ee) was obtained.

＜分析結果＞
性状：薄黄色透明油状物
光学活性の決定：HPLC(N-ベンゾイル体に誘導後に測定)
ダイセル社製キラルセルOD(ヘキサン/2-プロパノール＝90/10 vol/vol)、流速 1.0ｍL/min, t R＝15(R),28(S) min.
比旋光度： [α]D 20 = −17.09 (c 1.655, CHCl3). <Analysis results>
Property: Determination of optical activity of light yellow transparent oil: HPLC (measured after induction into N-benzoyl)
Daicel Chiral Cell OD (hexane / 2-propanol = 90/10 vol / vol), flow rate 1.0 mL / min, t R = 15 (R), 28 (S) min.
Specific rotation: [α] D 20 = −17.09 (c 1.655, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36-7.29 (m, 5H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.03, 4.00 (two q, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.91, 3.89 (two q, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.79 (ddd, J = 10.5 Hz, 7.8 Hz, 5.5 Hz, 0.5H), 3.72 (ddd, J = 10.5 Hz, 7.8 Hz, 5.5 Hz, 0.5H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.64-2.31 (m, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.15-1.81 (m, 4H), 2.08-2.00 (two s, 3H), 1.21, 1.10 (two t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 173.88, 173.62, 154.43, 154.38, 136.85, 136.10, 128.43,
128.37, 128.26, 128.09, 127.86, 127.66, 68.16, 67.33, 67.16, 66.65, 61.20, 49.18, 48.32, 37.52, 36.17, 34.91, 34.17, 28.70, 28.53, 23.15, 22.65, 15.47, 14.04, 13.97.
IR (neat) 2978, 1737, 1704, 1407, 1356, 1226, 1126, 1029, 769, 699 cm-1
Mass m/z (rel intensity) 351 (M+, 5), 277 (60), 234 (30), 142 (70), 91 (100), 65 (5). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.36-7.29 (m, 5H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.03, 4.00 (two q, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.91, 3.89 (two q, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.79 (ddd, J = 10.5 Hz, 7.8 Hz, 5.5 Hz, 0.5H), 3.72 (ddd, J = 10.5 Hz, 7.8 Hz, 5.5 Hz, 0.5H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.64-2.31 (m, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.15-1.81 (m, 4H), 2.08- 2.00 (two s, 3H), 1.21, 1.10 (two t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 173.88, 173.62, 154.43, 154.38, 136.85, 136.10, 128.43,
128.37, 128.26, 128.09, 127.86, 127.66, 68.16, 67.33, 67.16, 66.65, 61.20, 49.18, 48.32, 37.52, 36.17, 34.91, 34.17, 28.70, 28.53, 23.15, 22.65, 15.47, 14.04, 13.97.
IR (neat) 2978, 1737, 1704, 1407, 1356, 1226, 1126, 1029, 769, 699 cm -1
Mass m / z (rel intensity) 351 (M + , 5), 277 (60), 234 (30), 142 (70), 91 (100), 65 (5).

高分解能質量分析
計算値 C18H25NO4S : 351.1504.
測定値 : 351.1513.
元素分析
計算値 C18H25NO4S : C, 61.51; H, 7.17; N, 3.99 %.
測定値 : C, 61.41; H, 7.19; N, 3.96 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 18 H 25 NO 4 S: 351.1504.
Measurement value: 351.1513.
Calculated elemental analysis C 18 H 25 NO 4 S: C, 61.51; H, 7.17; N, 3.99%.
Measurements: C, 61.41; H, 7.19; N, 3.96%.

＜実施例3＞
(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニル-O-エチルチロシン エチルエス
テルの調整
L-チロシン エチルエステル・塩酸塩を原料とし、エチルエーテル化後、実施例1と同じ操作を行い(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニル-O-エチルチロシン
エチルエステルを得た(L-チロシン 塩酸塩・塩酸塩からの収率34％) <Example 3>
Preparation of (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonyl-O-ethyltyrosine ethyl ester
L-tyrosine Ethyl ester / hydrochloride as a raw material, after etherification, the same operation as in Example 1 was performed (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonyl-O-ethyltyrosine
Obtained ethyl ester (34% yield from L-tyrosine hydrochloride / hydrochloride)

＜分析結果＞
性状：無色透明油状物
比旋光度： [α]D 20 = −110.86 (c 1.593, CHCl3). <Analysis results>
Properties: colorless transparent oil specific rotation: [α] D 20 = −110.86 (c 1.593, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.30 (m, 5H), 7.00, 6.96 (two d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78, 6.76 (two d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.21-5.10 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.20 (q,
J = 7.3 Hz, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44-3.16 (m, 4.5H), 3.09-3.03 (m, 0.5H), 2.86-2.73 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23, 1.15 (two t, J = 7.3, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 170.43, 157.58, 157.48, 155.50, 155.44, 136.38, 135.91,
129.93, 128.32, 128.27, 128.18, 127.90, 127.84, 114.38, 114.29, 67.28, 67.00, 63.34, 63.14, 62.96, 61.19, 61.15, 48.02, 47.14, 35.00, 33.89, 31.60, 31.20, 30.95, 30.76, 14.68, 13.91, 13.84.
IR (neat) 2979, 1739, 17704, 1612, 1513, 1474, 1513, 1474, 1247, 1115, 1048, 770, 699, 562 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 493 (M+, 1), 491 (M+, 1), 422 (2), 366 (5), 352 (4), 312 (2), 267 (2), 239 (2), 220 (100), 135 (30), 91 (50), 71 (20), 57 (20). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.39-7.30 (m, 5H), 7.00, 6.96 (two d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78, 6.76 (two d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.21-5.10 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.20 (q,
J = 7.3 Hz, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44-3.16 (m, 4.5H), 3.09-3.03 (m, 0.5H), 2.86 -2.73 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23, 1.15 (two t, J = 7.3, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 170.43, 157.58, 157.48, 155.50, 155.44, 136.38, 135.91,
129.93, 128.32, 128.27, 128.18, 127.90, 127.84, 114.38, 114.29, 67.28, 67.00, 63.34, 63.14, 62.96, 61.19, 61.15, 48.02, 47.14, 35.00, 33.89, 31.60, 31.20, 30.95, 30.76, 14.68, 13.91, 13.84.
IR (neat) 2979, 1739, 17704, 1612, 1513, 1474, 1513, 1474, 1247, 1115, 1048, 770, 699, 562 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 493 (M + , 1), 491 (M + , 1), 422 (2), 366 (5), 352 (4), 312 (2), 267 (2), 239 (2), 220 (100), 135 (30), 91 (50), 71 (20), 57 (20).

高分解能質量分析
計算値 C24H30BrNO5 : 491.1307.
測定値 : 491.1321.
元素分析
計算値 C24H30BrNO5 : C, 58.54; H, 6.14; N, 2.84 %.
測定値 : C, 58.53; H, 6.20; N, 2.92 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 24 H 30 BrNO 5 : 491.1307.
Measurement: 491.1321.
Elemental analysis calculated C 24 H 30 BrNO 5 : C, 58.54; H, 6.14; N, 2.84%.
measured value : C, 58.53; H, 6.20; N, 2.92%.

＜実施例4＞
N-ベンジルオキシカルボニル-α-(4-エトキシフェニルメチル) プロリン エチルエステルの調整
実施例3で得られた(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニル-O-エチル
チロシン エチルエステルを用い、実施例2と同じ操作で反応を行い、目的物のN-ベンジルオキシカルボニル-α-(4-エトキシフェニルメチル) プロリン エチルエステルを収率99％、光学純度96％ eeで得た。 <Example 4>
Preparation of N-benzyloxycarbonyl-α- (4-ethoxyphenylmethyl) proline ethyl ester (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonyl-O-ethyltyrosine obtained in Example 3 Using ethyl ester, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, and the target N-benzyloxycarbonyl-α- (4-ethoxyphenylmethyl) proline ethyl ester was obtained with a yield of 99% and an optical purity of 96% ee. It was.

＜分析結果＞
性状：無色透明油状物
光学活性の決定：HPLC(N-ベンゾイル体に誘導後に測定)
ダイセル社製キラルセルOD(ヘキサン/2-プロパノール＝95/5 vol/vol)、流速 1.5ｍL/min, t R＝15(minor),32(major) min.
比旋光度： [α]D 20 = −127.60 (c 1.525, CHCl3). <Analysis results>
Properties: Colorless transparent oil Determination of optical activity: HPLC (measured after induction into N-benzoyl form)
Daicel Chiral Cell OD (hexane / 2-propanol = 95/5 vol / vol), flow rate 1.5 mL / min, t R = 15 (minor), 32 (major) min.
Specific rotation: [α] D 20 = −127.60 (c 1.525, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43-7.28 (m, 5H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.79-6.70 (m, 2H), 5.21 (ABq ΔνAB = 49.0 Hz, JAB= 12.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05, 4.02 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92
, 3.90 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.35 (ABq ΔνAB = 282.8 Hz, JAB = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (ABq ΔνAB = 202.9 Hz, JAB = 14.7 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.10-3.00
(m, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.40, (two t, J = 6.9Hz, 3H), 1.24, 1.11 (two t, J = 6.9Hz, 3H), 1.07-0.95 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 174.42, 174.24, 157.74, 157.59, 154.34, 154.30, 137.15,
136.25, 131.60, 131.52, 128.71, 128.48, 128.39, 128.36, 128.11, 127.88, 127.83,
114.14, 113.97, 68.90, 68.17, 67.18, 66.54, 63.26, 63.22, 61.23, 61.17, 48.96, 48.11, 38.63, 37.15, 36.72, 35.26, 22.79, 22.25, 14.84, 14.10, 14.00.
IR (neat) 2979, 1737, 1703, 1512, 1408, 1358, 1248, 1116 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 411 (M+, 15), 294 (10), 276 (30), 232 (60), 35 (10), 91 (100), 65 (5). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.43-7.28 (m, 5H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.79-6.70 (m, 2H), 5.21 (ABq Δν AB = 49.0 Hz, J AB = 12.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05, 4.02 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz , 2H), 3.92
, 3.90 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.35 (ABq Δν AB = 282.8 Hz, J AB = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (ABq Δν AB = 202.9 Hz, J AB = 14.7 Hz, 1H) , 3.58-3.47 (m, 1H), 3.10-3.00
(m, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.40, (two t, J = 6.9Hz, 3H), 1.24, 1.11 (two t, J = 6.9Hz, 3H), 1.07-0.95 (m, 1H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 174.42, 174.24, 157.74, 157.59, 154.34, 154.30, 137.15,
136.25, 131.60, 131.52, 128.71, 128.48, 128.39, 128.36, 128.11, 127.88, 127.83,
114.14, 113.97, 68.90, 68.17, 67.18, 66.54, 63.26, 63.22, 61.23, 61.17, 48.96, 48.11, 38.63, 37.15, 36.72, 35.26, 22.79, 22.25, 14.84, 14.10, 14.00.
IR (neat) 2979, 1737, 1703, 1512, 1408, 1358, 1248, 1116 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 411 (M + , 15), 294 (10), 276 (30), 232 (60), 35 (10), 91 (100), 65 (5).

高分解能質量分析
計算値 C24H29NO5 : 411.2046.
測定値 : 411.2054.
元素分析
計算値 C24H29NO5 : C, 70.05; H, 7.10; N, 3.40 %.
測定値 : C, 70.03; H, 7.18; N, 3.40 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 24 H 29 NO 5 : 411.2046.
Measured value: 411.2054.
Calculated elemental analysis C 24 H 29 NO 5 : C, 70.05; H, 7.10; N, 3.40%.
Measurements: C, 70.03; H, 7.18; N, 3.40%.

＜実施例5＞
(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルの調整
L-フェニルアラニン エチルエステル・塩酸塩 (15.0 g, 65.3 mmol)をN,N-ジメチルフ
ォルムアミド(76 mL)に溶かし、炭酸カリウム(22.6 g, 163 mmol), ベンジル 3-ヨードプロピルエーテル(21.6 g, 78.4 mmol) を加えて、70 ℃, 2時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧除去し粗製物を得た。それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン＝1/4 vol/vol) で精製して油状物(15.53 g, 70%)を得た。 <Example 5>
Preparation of (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester
L-Phenylalanine ethyl ester hydrochloride (15.0 g, 65.3 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (76 mL), and potassium carbonate (22.6 g, 163 mmol), benzyl 3-iodopropyl ether (21.6 g, 78.4 mmol) was added and stirred at 70 ° C. for 2 hours. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the mixture was extracted with diethyl ether, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude product. It was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/4 vol / vol) to obtain an oil (15.53 g, 70%).

得られた油状物 (14.2 g, 41.6 mmol) をエタノール (100 mL)に溶かし、10% パラジウム炭素(1.5 g)を加え,水素雰囲気下50 ℃で12.5時間攪拌した。溶液をろ過後、溶媒を減
圧除去し得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン
＝1/1 vol/vol) で精製して油状物 (4.95 g, 47 %)を得た。 The obtained oil (14.2 g, 41.6 mmol) was dissolved in ethanol (100 mL), 10% palladium carbon (1.5 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 12.5 hours in a hydrogen atmosphere. After the solution was filtered, the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/1 vol / vol) to give an oil (4.95 g, 47%). .

得られた油状物(1.00 g, 3.98 mmol), をジクロロメタン(13.3 mL)に溶かし、0 ℃でクロロギ酸ベンジル (814.6 mg, 4.78 mmol), ジイソプロピルアミン (1.18 mL, 6.76 mmol) を加え室温で70 min 攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧除去し粗製物を得た。それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘ
キサン＝1/2 vol/vol) で精製して油状物 (1.24 g, 81%)を得た。 The obtained oil (1.00 g, 3.98 mmol) was dissolved in dichloromethane (13.3 mL), and benzyl chloroformate (814.6 mg, 4.78 mmol) and diisopropylamine (1.18 mL, 6.76 mmol) were added at 0 ° C to 70 ° C at room temperature. min Stir. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude product. It was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/2 vol / vol) to give an oil (1.24 g, 81%).

得られた油状物(600 mg, 1.56 mmol)をジクロロメタン(11.1 mL)に溶かし、0 ℃で四臭化炭素 (672 mg, 2.02 mmol), トリフェニルフォスフィン (653 mg, 2.49 mmol) を加え
て20分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧除去し粗製物を得た。それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン＝1/5 vol/vol) で精製することにより目的物の(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニン エチルエステルを得た(554 mg, 79%)を得た。 Dissolve the resulting oil (600 mg, 1.56 mmol) in dichloromethane (11.1 mL) and add carbon tetrabromide (672 mg, 2.02 mmol), triphenylphosphine (653 mg, 2.49 mmol) at 0 ° C. Stir for 20 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude product. The product (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/5 vol / vol). Obtained (554 mg, 79%).

＜分析結果＞
性状：白色固体
融点：m.p = 48.0-48.5 ℃
比旋光度： [α]D 20 = −107.59 (c 1.165, CHCl3). <Analysis results>
Property: White solid Melting point: mp = 48.0-48.5 ℃
Specific rotation: [α] D 20 = −107.59 (c 1.165, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.31 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 5.21-5.11 (m, 2H), 4.23-4.13 (m, 2H), 4.17-3.96 (m, 1H), 3.43-3.26 (m, 4H),
3.19-3.10 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.23, 1.15 (two t, J =
7.3 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 170.54, 155.64, 137.83, 137.53, 136.47, 136.01, 137.83,
137.53, 136.47, 136.01, 129.13, 128.60, 128.51, 128.43, 128.35, 128.23, 128.07,
127.98, 126.75, 126.60, 67.50, 67.22, 63.39, 63.00, 61.41, 48.14, 47.25, 36.07,
34.96, 31.68, 31.25, 31.06, 30.85, 14.04, 13.98.
IR (KBr) 2949, 1747, 1687, 1469, 1419, 1336, 1252, 1047, 763, 705 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 449 (M+, 5), 447 (M+, 5), 374(10), 356 (10), 312 (40),
204 (10), 176 (90), 131 (10), 91 (100), 65 (15) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.39-7.31 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 5.21-5.11 (m, 2H), 4.23- 4.13 (m, 2H), 4.17-3.96 (m, 1H), 3.43-3.26 (m, 4H),
3.19-3.10 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.23, 1.15 (two t, J =
(7.3 Hz, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 170.54, 155.64, 137.83, 137.53, 136.47, 136.01, 137.83,
137.53, 136.47, 136.01, 129.13, 128.60, 128.51, 128.43, 128.35, 128.23, 128.07,
127.98, 126.75, 126.60, 67.50, 67.22, 63.39, 63.00, 61.41, 48.14, 47.25, 36.07,
34.96, 31.68, 31.25, 31.06, 30.85, 14.04, 13.98.
IR (KBr) 2949, 1747, 1687, 1469, 1419, 1336, 1252, 1047, 763, 705 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 449 (M + , 5), 447 (M + , 5), 374 (10), 356 (10), 312 (40),
204 (10), 176 (90), 131 (10), 91 (100), 65 (15).

高分解能質量分析
計算値 C22H26BrNO4 : 447.1045.
測定値 : 447.1046.
元素分析
計算値 C22H26BrNO4 : C, 58.94; H, 5.85; N, 3.09 %.
測定値 : C, 58.97; H, 5.89; N, 3.09 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 22 H 26 BrNO 4 : 447.1045.
Measurement: 447.1046.
Calculated elemental analysis C 22 H 26 BrNO 4 : C, 58.94; H, 5.85; N, 3.09%.
Measurements: C, 58.97; H, 5.89; N, 3.09%.

＜実施例6＞
(S)-N-ベンジルオキシカルボニル-α-ベンジルプロリン エチルエステルの調整
実施例5で得られた、(S)-N-(3-ブロモプロピル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルを用い、実施例2と同じ操作で反応を行い、目的物の(S)-N-ベンジルオキシカルボニル-α-ベンジルプロリン エチルエステルを収率97％、光学純度95％ eeで得た。 <Example 6>
Preparation of (S) -N-benzyloxycarbonyl-α-benzylproline ethyl ester Using (S) -N- (3-bromopropyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester obtained in Example 5, The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the desired product (S) -N-benzyloxycarbonyl-α-benzylproline ethyl ester with a yield of 97% and an optical purity of 95% ee.

＜分析結果＞
性状：無色透明油状物
光学活性の決定：HPLC(N-ベンゾイル体に誘導後に測定)
ダイセル社製キラルセルOD(ヘキサン/2-プロパノール＝90/10 vol/vol)、流速 1.0ｍL/min, t R＝8(R),20(S) min.
比旋光度： [α]D 21 = −119.28 (c 1.605, CHCl3). <Analysis results>
Properties: Colorless transparent oil Determination of optical activity: HPLC (measured after induction into N-benzoyl form)
Daicel Chiral Cell OD (hexane / 2-propanol = 90/10 vol / vol), flow rate 1.0 mL / min, t R = 8 (R), 20 (S) min.
Specific rotation: [α] D 21 = −119.28 (c 1.605, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43-7.28 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.22 (ABq ΔνAB = 47.1 Hz, JAB = 12.8 Hz, 1H), 5.20 (ABq ΔνAB = 4.06 Hz,
JAB = 12.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06, 4.03 (two q, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.93, 3.90 (two q, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.43 (ABq ΔνAB = 285.4 Hz, JAB = 14.2 Hz, 1H), 3.32 (ABq ΔνAB = 204.1 Hz, JAB = 14.2 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.24, 1.11 (two t, J = 7.2Hz, ratio = 1 : 0.56, 3H), 1.03-0.89 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 174.36, 174.19, 154.43, 154.34, 137.12, 136.98, 136.65, 136.28, 130.79, 130.69, 128.52, 128.44, 128.23, 128.17, 128.06, 127.93, 127.86, 126.67, 126.46, 68.89, 68.16, 67.26, 66.63, 61.32, 61.27, 49.00, 48.16, 39.61,
38.12, 36.81, 35.31, 22.80, 22.24, 14.14, 14.03.
IR (neat) 1737, 1703, 1408, 1358, 1250, 1126, 1030, 702 cm-1. Mass m/z (rel inte
nsity) 367 (M+, 5), 294 (20), 276 (65), 232 (80), 158 (10), 91 (100), 65 (10). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.43-7.28 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.22 (ABq Δν AB = 47.1 Hz, J AB = 12.8 Hz, 1H), 5.20 (ABq Δν AB = 4.06 Hz,
J AB = 12.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06, 4.03 (two q, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.93, 3.90 (two q, J = 7.2 Hz, 0.5 H), 3.43 (ABq Δν AB = 285.4 Hz, J AB = 14.2 Hz, 1H), 3.32 (ABq Δν AB = 204.1 Hz, J AB = 14.2 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.07- 2.97 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.24, 1.11 (two t, J = 7.2Hz, ratio = 1: 0.56, 3H), 1.03-0.89 ( m, 1H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 174.36, 174.19, 154.43, 154.34, 137.12, 136.98, 136.65, 136.28, 130.79, 130.69, 128.52, 128.44, 128.23, 128.17, 128.06, 127.93, 127.86, 126.67, 126.46, 68.89, 68.16, 67.26, 66.63, 61.32, 61.27, 49.00, 48.16, 39.61,
38.12, 36.81, 35.31, 22.80, 22.24, 14.14, 14.03.
IR (neat) 1737, 1703, 1408, 1358, 1250, 1126, 1030, 702 cm -1 .Mass m / z (rel inte
nsity) 367 (M + , 5), 294 (20), 276 (65), 232 (80), 158 (10), 91 (100), 65 (10).

高分解能質量分析
計算値 C22H25NO4 : 367.1784.
測定値 : 367.1780.
元素分析
計算値 C22H25NO4 : C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81 %.
測定値 : C, 71.88; H, 6.95; N, 3.78 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 22 H 25 NO 4 : 367.1784.
Measurement value: 367.1780.
Elemental analysis
Calculated C 22 H 25 NO 4 : C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81%.
Measurements: C, 71.88; H, 6.95; N, 3.78%.

＜実施例7＞
(S)-N-(3-ブロモブチル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルの調整
実施例5のベンジル 3-ヨードプロピルエーテルをベンジル 4-ヨードブチルエーテルに
替えた以外は実施例7と同じ操作で反応を行い(S)-N-(3-ブロモブチル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルを得た(収率51%) <Example 7>
Preparation of (S) -N- (3-bromobutyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester The same operation as in Example 7 except that benzyl 3-iodopropyl ether in Example 5 was replaced with benzyl 4-iodobutyl ether. Reaction was performed to obtain (S) -N- (3-bromobutyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester (yield 51%)

＜分析結果＞
性状：白色固体
融点：m.p = 35.3-35.9 ℃
比旋光度：[α]D 20 = −97.79 (c 1.795, CHCl3). <Analysis results>
Properties: White solid Melting point: mp = 35.3-35.9 ° C
Specific rotation: [α] D 20 = −97.79 (c 1.795, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.30 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.37-3.09 (m, 5H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 2H), 1.23, 1.14 (two t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 170.69, 155.66, 137.97, 137.71, 129.20, 128.54, 128.45,
128.32, 128.18, 128.04, 127.97, 126.68, 126.55, 67.41, 67.16, 62.87, 62.44, 61.35, 48.27, 47.66, 36.13, 35.07, 33.49, 33.26, 29.70, 27.21, 26.66, 36.13, 35.07,
33.49, 33.26, 29.70, 27.21, 26.66, 14.06, 14.00.
IR (KBr) 2981, 1744, 1682, 1476, 1425, 1248, 1199, 1048, 762, 698 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 463 (M+, 2), 461 (M+, 2), 372(4), 370 (4), 328 (15), 326 (15), 287 (4), 285 (4), 176 (20), 156 (6), 91 (100), 55 (5). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 1H), 5.14 ( s, 1H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.37-3.09 (m, 5H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 2H), 1.23, 1.14 (two t, J = 7.3 Hz, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 170.69, 155.66, 137.97, 137.71, 129.20, 128.54, 128.45,
128.32, 128.18, 128.04, 127.97, 126.68, 126.55, 67.41, 67.16, 62.87, 62.44, 61.35, 48.27, 47.66, 36.13, 35.07, 33.49, 33.26, 29.70, 27.21, 26.66, 36.13, 35.07,
33.49, 33.26, 29.70, 27.21, 26.66, 14.06, 14.00.
IR (KBr) 2981, 1744, 1682, 1476, 1425, 1248, 1199, 1048, 762, 698 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 463 (M + , 2), 461 (M + , 2), 372 (4), 370 (4), 328 (15), 326 (15), 287 (4), 285 (4), 176 (20), 156 (6), 91 (100), 55 (5).

高分解能質量分析
計算値 C23H28BrNO4 : 461.1202.
測定値 : 461.1194.
元素分析
計算値 C23H28BrNO4 : C, 59.74; H, 6.10; N, 3.03 %.
測定値 : C, 59.44; H, 6.11; N, 3.04 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 23 H 28 BrNO 4 : 461.1202.
Measurement value: 461.1194.
Elemental analysis calculated C 23 H 28 BrNO 4 : C, 59.74; H, 6.10; N, 3.03%.
Measurements: C, 59.44; H, 6.11; N, 3.04%.

＜実施例8＞
エチル N-ベンジルオキシカルボニル2-ベンジルピペリジン-2-カルボキシレートの調整
実施例7で得られた(S)-N-(3-ブロモブチル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルを用い、実施例2と同じ操作で反応を行い、目的物の(S)-エチル N-
ベンジルオキシカルボニル2-ベンジルピペリジン-2-カルボキシレートを収率99％、光学
純度85％ eeで得た。 <Example 8>
Preparation of ethyl N-benzyloxycarbonyl 2-benzylpiperidine-2-carboxylate Example 2 using (S) -N- (3-bromobutyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester obtained in Example 7 To the target (S) -ethyl N-
Benzyloxycarbonyl 2-benzylpiperidine-2-carboxylate was obtained with a yield of 99% and an optical purity of 85% ee.

＜分析結果＞
性状：無色透明油状物
光学活性の決定：HPLC(N-ベンゾイル体に誘導後に測定)
ダイセル社製キラルセルOD(ヘキサン/2-プロパノール＝90/10 vol/vol)、流速 1.0ｍL/min, t R＝11(minor),28(major) min.
比旋光度：Colorless oil [α]D 20 = −116.71 (c 1.845, CHCl3). <Analysis results>
Properties: Colorless transparent oil Determination of optical activity: HPLC (measured after induction into N-benzoyl form)
Daicel Chiral Cell OD (hexane / 2-propanol = 90/10 vol / vol), flow rate 1.0 mL / min, t R = 11 (minor), 28 (major) min.
Specific rotation: Colorless oil [α] D 20 = −116.71 (c 1.845, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38-7.07 (m, 10H), 5.23-4.92 (br m, 2H), 4.32-3.43 (br m, 4H), 3.00, 2.96 (two s, 1H), 2.46-2.27 (br m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.65 (br m, 2H), 1.64-1.45 (m, 2H), 1.44-1.33 (br m, 1H), 1.30-0.99 (br m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 173.86, 136.84130.99, 128.42, 128.02, 127.93, 126.46, 66.99 (br), 63.74, 61.05, 40.37 (br), 29.96 (br), 21.36 (br), 16.34, 14.07.
IR (neat) 2947, 1735, 1699, 1454, 1412, 1258, 1192, 1073, 764, 702 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 381 (M+, 2), 336 (2), 308 (5), 290 (50), 264 (10), 246 (70), 172 (10), 91 (100), 65 (55). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.38-7.07 (m, 10H), 5.23-4.92 (br m, 2H), 4.32-3.43 (br m, 4H), 3.00, 2.96 (two s, 1H) , 2.46-2.27 (br m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.65 (br m, 2H), 1.64-1.45 (m, 2H), 1.44-1.33 (br m, 1H), 1.30 -0.99 (br m, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 173.86, 136.84130.99, 128.42, 128.02, 127.93, 126.46, 66.99 (br), 63.74, 61.05, 40.37 (br), 29.96 (br), 21.36 (br), 16.34, 14.07.
IR (neat) 2947, 1735, 1699, 1454, 1412, 1258, 1192, 1073, 764, 702 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 381 (M + , 2), 336 (2), 308 (5), 290 (50), 264 (10), 246 (70), 172 (10), 91 (100) , 65 (55).

高分解能質量分析
計算値 C23H27NO4 : 381.1940.
測定値 : 381.1947.
元素分析
計算値 C23H27NO4 : C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67 %.
測定値 : C, 72.26; H, 7.35; N, 3.60 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 23 H 27 NO 4 : 381.1940.
Measurement value: 381.1947.
Calculated elemental analysis C 23 H 27 NO 4 : C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67%.
Measurements: C, 72.26; H, 7.35; N, 3.60%.

＜実施例9＞
(S)-N-(3-ブロモエチル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルの調整
実施例5のベンジル 3-ヨードプロピルエーテルをベンジル 3-ヨードエチルエーテルに
替え、ブロモ化の際の溶媒をジクロロメタンからテトラヒドロフランに替え、四臭化炭素とトリフェニルフォスフィンの加える順序をトリフェニルフォスフィン、四臭化炭素とし、反応時間を1時間、反応温度を0 ℃で30分、室温で30分とした以外は実施例5と同じ操作で反応を行い、(S)-N-(3-ブロモエチル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルを得た(収率31％)。 <Example 9>
Preparation of (S) -N- (3-bromoethyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester The benzyl 3-iodopropyl ether of Example 5 was replaced with benzyl 3-iodoethyl ether, and the solvent for bromination was dichloromethane. The order of addition of carbon tetrabromide and triphenylphosphine was changed to triphenylphosphine and carbon tetrabromide, the reaction time was 1 hour, the reaction temperature was 30 ° C. at 0 ° C., and 30 minutes at room temperature. The reaction was performed in the same manner as in Example 5 to obtain (S) -N- (3-bromoethyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester (yield 31%).

＜分析結果＞
性状：無色透明油状物
比旋光度： [α]D 20 = −92.69 (c 2.010, CHCl3). <Analysis results>
Properties: colorless transparent oil specific rotation: [α] D 20 = −92.69 (c 2.010, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.20 (m, 8H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.20-5.07 (m, 2H), 4.34 (ABq ΔνAB = 9.28 Hz, JAB= 5.0 Hz, 0.5H), 4.28 (ABq ΔνAB = 9.23 Hz,
JAB= 5.0 Hz, 0.5H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09, 4.07 (two q, J = 6.9, 0.5H), 4.02, 3.99 (two q, J = 6.9, 0.5H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.27-3.00 (m, 4H), 1.23, 1.16 (two t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 170.42, 170.36, 155.36, 155.31, 137.37, 137.23, 136.22,
135.80, 129.01, 128.99, 128.67, 128.59, 128.52, 128.33, 128.30, 128.13, 127.79,
126.89, 126.78, 67.70, 67.41, 63.11, 62.97, 61.51, 50.71, 49.92, 36.11, 35.14, 27.95, 27.82, 14.03, 13.99.
IR (neat) 2981, 1740, 1708, 1466, 1419, 1282, 1217, 1028, 752, 700 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 435 (M+, 1), 433 (M+, 1), 362 (2), 360 (2), 318 (4), 316 (4), 300 (7), 298 (7), 176 (40), 91 (100), 65 (10) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39-7.20 (m, 8H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.20-5.07 (m, 2H), 4.34 (ABq Δν AB = 9.28 Hz, J AB = 5.0 Hz, 0.5H), 4.28 (ABq Δν AB = 9.23 Hz,
J AB = 5.0 Hz, 0.5H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09, 4.07 (two q, J = 6.9, 0.5H), 4.02, 3.99 (two q, J = 6.9, 0.5H ), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.27-3.00 (m, 4H), 1.23, 1.16 (two t, J = 6.9 Hz, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 170.42, 170.36, 155.36, 155.31, 137.37, 137.23, 136.22,
135.80, 129.01, 128.99, 128.67, 128.59, 128.52, 128.33, 128.30, 128.13, 127.79,
126.89, 126.78, 67.70, 67.41, 63.11, 62.97, 61.51, 50.71, 49.92, 36.11, 35.14, 27.95, 27.82, 14.03, 13.99.
IR (neat) 2981, 1740, 1708, 1466, 1419, 1282, 1217, 1028, 752, 700 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 435 (M + , 1), 433 (M + , 1), 362 (2), 360 (2), 318 (4), 316 (4), 300 (7), 298 (7), 176 (40), 91 (100), 65 (10).

高分解能質量分析
計算値 C21H24BrNO4 : 433.0889.
測定値 : 433.0899.
元素分析
計算値 C21H24BrNO4 : C, 58.07; H, 5.57; N, 3.22 %.
測定値 : C, 58.02; H, 5.55; N, 3.26 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 21 H 24 BrNO 4 : 433.0889.
Measurement: 433.0899.
Calculated elemental analysis C 21 H 24 BrNO 4 : C, 58.07; H, 5.57; N, 3.22%.
Measurements: C, 58.02; H, 5.55; N, 3.26%.

＜実施例10＞
(R)-エチル N-ベンジルオキシカルボニル-2-ベンジルアゼチジン-2-カルボキシレートの
調整
実施例9で得られた(S)-N-(3-ブロモエチル)-N-ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン エチルエステルを用い、実施例2と同じ操作で反応を行い、目的物の(R)-エチル N-
ベンジルオキシカルボニル-2-ベンジルアゼチジン-2-カルボキシレートを収率96％、94％
eeで得た。 <Example 10>
Preparation of (R) -ethyl N-benzyloxycarbonyl-2-benzylazetidine-2-carboxylate (S) -N- (3-bromoethyl) -N-benzyloxycarbonylphenylalanine ethyl ester obtained in Example 9 Using the same procedure as in Example 2, and the target product (R) -ethyl N-
96%, 94% yield of benzyloxycarbonyl-2-benzylazetidine-2-carboxylate
got in ee.

＜分析結果＞
性状：無色透明油状物
光学活性の決定：HPLC(N-ベンゾイル体に誘導後に測定)
ダイセル社製キラルセルOD(ヘキサン/2-プロパノール＝90/10 vol/vol)、流速 1.0ｍL/min, t R＝11(S),16(R) min.
比旋光度：[α]D 20= −114.18 (c 1.540, CHCl3). <Analysis results>
Properties: Colorless transparent oil Determination of optical activity: HPLC (measured after induction into N-benzoyl form)
Daicel Chiral Cell OD (hexane / 2-propanol = 90/10 vol / vol), flow rate 1.0 mL / min, t R = 11 (S), 16 (R) min.
Specific rotation: [α] D 20 = −114.18 (c 1.540, CHCl 3 ).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.23 (m, 8H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.22-5.10 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17, 4.14 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 4.06, 4.04 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.31 (ABq ΔνAB = 176.3 Hz, JAB = 14.6 Hz, 1H), 3.22 (ABq ΔνAB = 106.2 Hz, JAB = 14.6 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.28, 1.18 (two t, J = 6.9Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 172.32, 155.47, 154.83, 136.84, 136.35, 135.86, 135.71,
130.79, 130.70, 128.46, 128.38, 128.19, 128.14, 128.11, 127.91, 127.84, 126.76,
126.66, 71.13, 70.72, 66.70, 66.23, 61.56, 61.51, 45.79, 44.80, 38.67, 37.86, 23.84, 23.79, 14.10, 14.02.
IR (neat) 1737, 1710, 1412, 1353, 1254, 1110, 1072, 1021, 702 cm-1.
Mass m/z (rel intensity) 353 (M+, 10), 280 (35), 236 (20), 218 (20), 117 (10), 91 (100), 65 (5). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39-7.23 (m, 8H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.22-5.10 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17, 4.14 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 4.06, 4.04 (two q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.31 (ABq Δν AB = 176.3 Hz, J AB = 14.6 Hz, 1H), 3.22 (ABq Δν AB = 106.2 Hz, J AB = 14.6 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.28, 1.18 (two t, J = 6.9Hz, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 172.32, 155.47, 154.83, 136.84, 136.35, 135.86, 135.71,
130.79, 130.70, 128.46, 128.38, 128.19, 128.14, 128.11, 127.91, 127.84, 126.76,
126.66, 71.13, 70.72, 66.70, 66.23, 61.56, 61.51, 45.79, 44.80, 38.67, 37.86, 23.84, 23.79, 14.10, 14.02.
IR (neat) 1737, 1710, 1412, 1353, 1254, 1110, 1072, 1021, 702 cm -1 .
Mass m / z (rel intensity) 353 (M + , 10), 280 (35), 236 (20), 218 (20), 117 (10), 91 (100), 65 (5).

高分解能質量分析
計算値 C21H23NO4 : 353.1627.
測定値 : 353.1627
元素分析
計算値 C21H23NO4 : C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96 %.
測定値 : C, 71.38; H, 6.57; N, 4.12 %. Calculated high-resolution mass spectrometry C 21 H 23 NO 4 : 353.1627.
Measurement: 353.1627
Calculated elemental analysis C 21 H 23 NO 4 : C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96%.
Measurements: C, 71.38; H, 6.57; N, 4.12%.

＜実施例11＞
実施例2で得た(S)-N-ベンジルオキシカルボニル-α-(2-メチルチオエチル) プロリン エチルエステル(221 mg, 0.63 mmol) と水酸化リチウム一水和物 (79.3 mg, 1.89 mmol) をTHF: メタノール: 水=1: 1: 1 混合溶媒 (4.2 mL) に溶かし、50 oC で 24 時間撹拌させた。その後反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、1N 塩酸で pH を3 に調
節した。その溶液を酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し粗製物を得た。 <Example 11>
(S) -N-benzyloxycarbonyl-α- (2-methylthioethyl) proline ethyl ester (221 mg, 0.63 mmol) obtained in Example 2 and lithium hydroxide monohydrate (79.3 mg, 1.89 mmol) were combined. THF: methanol: water = 1: 1: 1 Dissolved in a mixed solvent (4.2 mL), and stirred at 50 ° C. for 24 hours. Thereafter, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the pH was adjusted to 3 with 1N hydrochloric acid. The solution was extracted with ethyl acetate and dried over sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude product.

分取薄層クロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン:酢酸エチル:酢酸= 10: 10: 1)
で精製することにより、(S)-N-ベンジルオキシカルボニル-α-(2-メチルチオエチル) プ
ロリン (158.9 mg, 78 %) を得た。本化合物(97.0 mg, 0.31 mmol) のメタノール10ml溶
液に5%パラジウム-炭素0.1gを加え、水素気流下52psiで11時間振とうした。沈殿物を濾去し、4N 塩酸-酢酸エチル溶液 (2 mL) を加え室温で 1 時間撹拌させた。この反応溶液の
溶媒を減圧除去し、得られた溶媒をジエチルエーテルで洗浄することにより、α-(2-メチルチオエチル) プロリン 塩酸塩 (61.8 mg, 88 %) を得た。 Preparative thin-layer chromatography (silica gel, hexane: ethyl acetate: acetic acid = 10: 10: 1)
(S) -N-benzyloxycarbonyl-α- (2-methylthioethyl) proline (158.9 mg, 78%) was obtained. To a solution of this compound (97.0 mg, 0.31 mmol) in methanol (10 ml) was added 5% palladium-carbon (0.1 g), and the mixture was shaken under a hydrogen stream at 52 psi for 11 hours. The precipitate was filtered off, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The solvent of this reaction solution was removed under reduced pressure, and the obtained solvent was washed with diethyl ether to obtain α- (2-methylthioethyl) proline hydrochloride (61.8 mg, 88%).

<分析結果>
m.p. 129-130 oC.
[a]D 19 (98% ee)= 33 (c=1.1, H2O).
1H NMR (400MHz, D-2O) d= 3.50-3.40 (m, 2H), 2.63-2.45 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H).
13C NMR (100MHz, D2O) d= 176.4, 75.8, 48.9, 38.1, 37.1, 31.0, 25.1, 17.1.
IR(KBr) 3407, 2950, 1738, 1550, 1456, 1431, 1410, 1169 (cm-1).
EI+MS (m/z) 189 (M+, 15), 144 (100), 114 (35), 96 (92), 70 (15), 61 (15). <Analysis results>
mp 129-130 o C.
[a] D 19 (98% ee) = 33 (c = 1.1, H 2 O).
1 H NMR (400MHz, D- 2 O) d = 3.50-3.40 (m, 2H), 2.63-2.45 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.03 (m , 2H), 2.00-1.94 (m, 1H).
13 C NMR (100MHz, D 2 O) d = 176.4, 75.8, 48.9, 38.1, 37.1, 31.0, 25.1, 17.1.
IR (KBr) 3407, 2950, 1738, 1550, 1456, 1431, 1410, 1169 (cm -1 ).
EI + MS (m / z) 189 (M + , 15), 144 (100), 114 (35), 96 (92), 70 (15), 61 (15).

高分解能質量分析
計算値 C8H15NO2S : 189.0823.
測定値 : 189.0829 Calculated high-resolution mass spectrometry C 8 H 15 NO 2 S: 189.0823.
Measurement: 189.0829

＜実施例12＞
L-イソロイシン エチルエステル・塩酸塩を原料として用い、実施例１、２および１１
と同様な操作を実施することにより、（Ｓ）−α−ｓ−ブチルプロリンを53.2 mg得た。 <Example 12>
Examples 1, 2 and 11 using L-isoleucine ethyl ester / hydrochloride as a raw material
53.2 mg of (S) -α-s-butylproline was obtained by carrying out the same operation as.

<分析結果>
m.p. 236 oC (dec.).
[a]D 19(>99% ee)= 50 (c=1.0, H2O).
1H NMR (400MHz, D-2O) d= 3.43-3.37 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 1H), 0.99 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (100MHz, D2O) d= 178.6, 81.8, 48.6, 42.9, 36.1, 28.1, 26.2, 15.7, 14.6. IR(KBr) 3434, 3087, 2969, 2386, 1618, 1389, 1302 (cm-1).
EI+MS (m/z) 171 (M+, 0.3), 126 (100), 114 (50), 96 (25), 68 (10). <Analysis results>
mp 236 o C (dec.).
[a] D 19 (> 99% ee) = 50 (c = 1.0, H 2 O).
1 H NMR (400MHz, D- 2 O) d = 3.43-3.37 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.93 -1.81 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
. 13 C NMR (100MHz, D 2 O) d = 178.6, 81.8, 48.6, 42.9, 36.1, 28.1, 26.2, 15.7, 14.6 IR (KBr) 3434, 3087, 2969, 2386, 1618, 1389, 1302 (cm - 1 ).
EI + MS (m / z) 171 (M + , 0.3), 126 (100), 114 (50), 96 (25), 68 (10).

高分解能質量分析
計算値 C9H17NO2 : 171.1259.
測定値 : 171.1260 Calculated high-resolution mass spectrometry C 9 H 17 NO 2 : 171.1259.
Measurement: 171.1260

＜実施例13＞
L-バリン エチルエステル・塩酸塩を原料として用い、実施例１、２および１１と同様
な操作を実施することにより、（Ｓ）−α−イソプロピルプロリン塩酸塩を49.3 mg得た
。 <Example 13>
49.3 mg of (S) -α-isopropylproline hydrochloride was obtained by carrying out the same operations as in Examples 1, 2 and 11 using L-valine ethyl ester / hydrochloride as a raw material.

<分析結果>
m.p. 226 oC (dec.).
[a]D 19(98% ee)= 34 (c=1.1, H2O).
1H NMR (400MHz, D-2O) d= 3.46-3.34 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.26 (septet, J= 6.7 Hz, 1H), 2.29-2.04 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03
(d, J= 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (100MHz, D2O) d= 176.2, 80.6, 48.6, 36.3, 35.8, 25.7, 20.5, 19.4.
IR(KBr) 3350, 2976, 1943, 1741, 1543, 1379, 1219 (cm-1).
FAB+MS (m/z) 158 (M+1, 100), 112 (12). <Analysis results>
mp 226 o C (dec.).
[a] D 19 (98% ee) = 34 (c = 1.1, H 2 O).
1 H NMR (400MHz, D- 2 O) d = 3.46-3.34 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.26 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 2.29-2.04 (m, 1H ), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03
(d, J = 6.7 Hz, 3H).
13 C NMR (100MHz, D 2 O) d = 176.2, 80.6, 48.6, 36.3, 35.8, 25.7, 20.5, 19.4.
IR (KBr) 3350, 2976, 1943, 1741, 1543, 1379, 1219 (cm -1 ).
FAB + MS (m / z) 158 (M + 1, 100), 112 (12).

高分解能質量分析
計算値 C8H15NO2 : 157.1103.
測定値 : 158.1185 Calculated high-resolution mass spectrometry C 8 H 15 NO 2 : 157.1103.
Measurement: 158.1185

表１に、上記実施例で合成した化合物の構造式を示す。   Table 1 shows the structural formulas of the compounds synthesized in the above examples.

Figure 0005003232
Figure 0005003232

Figure 0005003232
Figure 0005003232

Figure 0005003232
Figure 0005003232

Claims (5)


下記一般式（３）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体をアルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物で０℃〜４０℃で処理して製造することを特徴とする、下記一般式（２）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法。The N- (haloalkyl) amino acid derivative represented by the following general formula (3) is produced by treating with an alkaline earth metal or an alkali metal hydroxide at 0 ° C. to 40 ° C. A method for producing the optically active cyclic amino acid derivative represented by 2).
Figure 0005003232
Figure 0005003232
Figure 0005003232
Figure 0005003232
 ｛式（２）及び式（３）中、Ｒ{In Formula (2) and Formula (3), R １1 はイソプロピル基、炭素数４〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロアルキル基で置換されていても良い炭素数６の芳香族基で置換されたメチル基、ヘテロ原子を含む炭素数２〜１０の直鎖、又は分岐若しくは環式のヘテロアルキル基を示し、ｎは１〜６の整数、＊は不斉炭素、Ｚはベンジロキシカルボニル基を示す。また、式（３）中、Ｘはハロゲン原子を示す。｝Is substituted with an isopropyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms A C3-C10 linear, branched or cyclic alkyl group, a methyl group substituted with a C6 aromatic group optionally substituted with a heteroalkyl group, or a C2-C10 containing a hetero atom Or n represents an integer of 1 to 6, * represents an asymmetric carbon, and Z represents a benzyloxycarbonyl group. In formula (3), X represents a halogen atom. }
Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体のアルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物での処理を、極性非プロティック溶媒中で実施することを特徴とする請求項１に記載の光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法。  The optically active cyclic amino acid derivative according to claim 1, wherein the treatment of the N- (haloalkyl) amino acid derivative with an alkaline earth metal or an alkali metal hydroxide is carried out in a polar non-protic solvent. Production method.
Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体から光学活性環状アミノ酸誘導体の製造に際し、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物として水酸化カリウムを用い、極性非プロティック溶媒としてジメチルスルホキシドを用いることを特徴とする請求項２に記載の光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法。  When producing an optically active cyclic amino acid derivative from an N- (haloalkyl) amino acid derivative, potassium hydroxide is used as an alkaline earth metal or alkali metal hydroxide, and dimethyl sulfoxide is used as a polar nonprotic solvent. A method for producing the optically active cyclic amino acid derivative according to claim 2.
Ｒ  R １1 がイソプロピル基、ｓ−ブチル基、４−エトキシフェニルメチル基又は２−メチルチオエチル基であり、ｎが２〜５の整数を示すことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法。4 is an isopropyl group, s-butyl group, 4-ethoxyphenylmethyl group or 2-methylthioethyl group, and n is an integer of 2 to 5, A process for producing an optically active cyclic amino acid derivative.
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法で得られた光学活性環状アミノ酸誘導体を、酸または塩基および還元触媒の存在下で脱保護して製造することを特徴とする、下記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸の製造方法。  An optically active cyclic amino acid derivative obtained by the method for producing an optically active cyclic amino acid derivative according to any one of claims 1 to 4, wherein the optically active cyclic amino acid derivative is deprotected in the presence of an acid or a base and a reduction catalyst. A method for producing an optically active cyclic amino acid represented by the following general formula (1):

Figure 0005003232
Figure 0005003232
 （式中、Ｒ(Wherein R １1 はイソプロピル基、炭素数４〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換されたエチル基、炭素数６〜１４の芳香族基で置換された炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、ヘテロアルキル基で置換されていても良い炭素数６の芳香族基で置換されたメチル基、ヘテロ原子を含む炭素数２〜１０の直鎖、又は、分岐若しくは環式のヘテロアルキル基を示し、ｎは１〜６の整数、＊は不斉炭素を示す。）Is substituted with an isopropyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, an ethyl group substituted with an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms A C3-C10 linear, branched or cyclic alkyl group, a methyl group substituted with a C6 aromatic group optionally substituted with a heteroalkyl group, or a C2-C10 containing a hetero atom A linear or branched or cyclic heteroalkyl group, n is an integer of 1 to 6, and * is an asymmetric carbon. )
JP2007077610A 2007-03-23 2007-03-23 Novel optically active cyclic amino acid and process for producing the same Expired - Fee Related JP5003232B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007077610A JP5003232B2 (en) 2007-03-23 2007-03-23 Novel optically active cyclic amino acid and process for producing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007077610A JP5003232B2 (en) 2007-03-23 2007-03-23 Novel optically active cyclic amino acid and process for producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008239491A JP2008239491A (en) 2008-10-09
JP5003232B2 true JP5003232B2 (en) 2012-08-15

Family

ID=39911256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007077610A Expired - Fee Related JP5003232B2 (en) 2007-03-23 2007-03-23 Novel optically active cyclic amino acid and process for producing the same

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP5003232B2 (en)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637659A (en) * 1969-02-17 1972-01-25 Mcneilab Inc Aralkyl penta- and hexamethylenimine
JP2005082572A (en) * 2003-09-11 2005-03-31 Tosoh Corp Optically active cyclic amino acid derivative, its intermediate and their manufacturing methods

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008239491A (en) 2008-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7807858B2 (en) Process for production of fluoro derivative
ES2331937T3 (en) DERIVATIVES OF PIPERIDINE AS INTERMEDIARIES FOR THE PREPARATION OF PAROXETINE AND PROCEDURE FOR PREPARING THEMSELVES.
US8058412B2 (en) Dehydroxyfluorination agent
BRPI0609888A2 (en) process for dynamically resolving an optionally substituted (r) - or - mandelic acid
WO2005016880A1 (en) PROCESS FOR PRODUCTION OF cis-4-FLUORO-L-PROLINE DERIVATIVES
ES2394973T3 (en) Procedure for stereoselective preparation of (-) - halofenate and intermediates for it
KR101886643B1 (en) Process for the Preparation of Lacosamide
JP5369853B2 (en) Process for producing α-fluoro-β-amino acids
JPWO2017082396A1 (en) Method for producing lacosamide and its intermediate
KR101430116B1 (en) METHOD FOR PREPARING CHIRAL α-AMINO NITRILE USING CATALYST FOR STRECKER REACTION
JP5003232B2 (en) Novel optically active cyclic amino acid and process for producing the same
US8742162B2 (en) Method for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester
JP5977289B2 (en) Novel production method of isoquinoline derivative or salt thereof
KR100743617B1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
KR100714197B1 (en) Process for the preparation of voglibose
US7217835B2 (en) Production method of O-substituted tyrosine compound
EP1918275A1 (en) Production method of diphenylalanine - NI(II) complex
JP2019014716A (en) Method for producing 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine compound and intermediate for synthesis thereof
MX2014011419A (en) (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes.
JPWO2012157504A1 (en) β-lactam compound and process for producing the same
JPWO2016140189A1 (en) Method for producing optically active α-fluoroamino acid compound or salt thereof
WO2003062186A1 (en) Metal salts of (3s)-3-methoxycarbonyl-4-phenylbutyric acid and usage thereof
JP5568137B2 (en) Method for producing amino acid amide derivative having fluorine-containing carbamate group, production intermediate thereof, and method for producing ethylenediamine derivative
KR20160008873A (en) Novel beta-sulfinamino malonate derivatives and process for preparing the same, and process for preparing sitagliptin using the same
JP2005082572A (en) Optically active cyclic amino acid derivative, its intermediate and their manufacturing methods

Legal Events

Date Code Title Description
RD05 Notification of revocation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425

Effective date: 20090708

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091019

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120125

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120131

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120330

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120424

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120507

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150601

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees