JPWO2012157504A1

JPWO2012157504A1 - β-lactam compound and process for producing the same

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Publication number: JPWO2012157504A1
Application number: JP2013515095A
Authority: JP
Inventors: 川端　猛夫; 猛夫川端; 智之吉村
Original assignee: Kyoto University
Current assignee: Kyoto University
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-10
Publication date: 2014-07-31
Also published as: WO2012157504A1

Abstract

β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基を有する不斉炭素であるβ−ラクタム化合物及びその製造方法、並びに前記β−ラクタム化合物の製造中間体及びその製造方法が提供される。式：（Ｒ1は鎖状アルキル基、環状アルキル鎖、アリール基又はアラルキル基、Ｒ2はアルキル基、アリール基又はアラルキル基、Ｒ3はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、メトキシメチル基又はｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基又はハロゲン原子、Ｅ1及びＥ2は水素原子、アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はニトリル基を示す）で表わされるβ−ラクタム化合物及びその製造方法並びに当該β−ラクタム化合物の製造中間体及びその製造方法。A β-lactam compound present in a β-lactam ring and two adjacent carbon atoms are asymmetric carbons each having four different substituents, a method for producing the same, a production intermediate of the β-lactam compound, and a production thereof A method is provided. Formula: (R1 is a chain alkyl group, cyclic alkyl chain, aryl group or aralkyl group, R2 is an alkyl group, aryl group or aralkyl group, R3 is an alkyl group, aryl group, aralkyl group, allyl group, methoxymethyl group or p -Methoxybenzyl group, R4 is alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aralkyl group or halogen atom, E1 and E2 are hydrogen atom, alkoxycarbonyl group, nitro group or nitrile group) Compound and production method thereof, production intermediate of β-lactam compound, and production method thereof.

Description

本発明は、β−ラクタム化合物およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、β−ラクタム環上の隣接する炭素原子がそれぞれ４個の異なる置換基で置換されているβ−ラクタム化合物およびその製造方法、ならびに当該β−ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法に関する。本発明のβ−ラクタム化合物は、種々の生理活性物質への誘導体化が期待されるものである。また、本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体は、前記β−ラクタム化合物に有用な化合物である。 The present invention relates to a β-lactam compound and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a β-lactam compound in which adjacent carbon atoms on the β-lactam ring are each substituted with four different substituents, a method for producing the same, and a production intermediate of the β-lactam compound. And a manufacturing method thereof. The β-lactam compound of the present invention is expected to be derivatized into various physiologically active substances. Moreover, the production intermediate of the β-lactam compound of the present invention is a useful compound for the β-lactam compound.

β−ラクタム化合物は、抗菌剤の基本骨格として、また開環によるβ−アミノ酸の前駆体として用いられており、医薬品の出発物質として重要な化合物である。β−ラクタム化合物のなかでも特に、四置換炭素含有β−ラクタム化合物は、ペプチドミミックを合成する際にも用いられており、その特異な性質に興味が持たれている。 β-lactam compounds are used as a basic skeleton of antibacterial agents and as precursors of β-amino acids by ring opening, and are important compounds as starting materials for pharmaceuticals. Among β-lactam compounds, tetra-substituted carbon-containing β-lactam compounds are also used when synthesizing peptide mimics and are interested in their unique properties.

β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がいずれも四置換されているβ−ラクタム化合物の製造方法としては、例えば、
（１）ケテンとイミンとをシュタウディンガー(Staudinger)−ケテン環化反応させることにより、前記β−ラクタム化合物を製造する方法、
（２）α−ケトアミドの固相状態における光環化反応によって前記β−ラクタム化合物を製造する方法
などが知られている。As a method for producing a β-lactam compound that is present in a β-lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are both tetrasubstituted, for example,
(1) A method for producing the β-lactam compound by subjecting a ketene and an imine to a Staudinger-ketene cyclization reaction,
(2) A method for producing the β-lactam compound by a photocyclization reaction of α-ketoamide in a solid phase is known.

前記（１）の方法では、ケテンの生成に（ａ）酸塩化物と塩基による脱ハロゲン化水素反応、（ｂ）α−ハロ酸塩化物と亜鉛や銅を用いた脱ハロゲン化反応、（ｃ）シクロブタノンの熱または光による開環、（ｄ）α−ジアゾケトンのウルフ（Ｗｏｌｆｆ）転位などが用いられている。しかし、いずれの方法でも、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がいずれも異なる置換基で四置換されているβ−ラクタム化合物を製造することができない。 In the method (1), ketene is formed by (a) dehydrohalogenation reaction using an acid chloride and a base, (b) dehalogenation reaction using an α-halo acid chloride and zinc or copper, (c) Ring opening of cyclobutanone by heat or light, (d) Wolff rearrangement of α-diazoketone, and the like are used. However, neither method can produce a β-lactam compound that is present in the β-lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are both tetrasubstituted with different substituents.

前記（２）の方法では、アリール基にアミノ酸由来の不斉補助基が導入されたＮ,Ｎ−ジイソプロピル−２−アリール−２−オキソアセトアミドを用いることにより、４,４−ジメチル−３−アリール−３−ヒドロキシアゼチジンを収率９８％、光学純度９９％ｅｅで製造することができることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、この４,４−ジメチル−３−アリール−３−ヒドロキシアゼチジンは、不斉四置換炭素を１つしか有しないうえに窒素原子上にイソプロピル基を持つ基質の例しかないため、基質の一般性に乏しい。 In the method (2), 4,4-dimethyl-3-aryl is obtained by using N, N-diisopropyl-2-aryl-2-oxoacetamide in which an amino acid-derived asymmetric auxiliary group is introduced into the aryl group. It has been reported that -3-hydroxyazetidine can be produced with a yield of 98% and an optical purity of 99% ee (see, for example, Non-Patent Document 1). However, this 4,4-dimethyl-3-aryl-3-hydroxyazetidine has only one example of a substrate having only one asymmetric tetrasubstituted carbon and having an isopropyl group on the nitrogen atom. Poor generality.

そこで、本発明者らは、前記方法とはまったく異なる方法で四置換炭素含有複素環を製造することについて研究を重ね、今日に至るまで、安価でかつ大量で入手可能な不斉源であるα−アミノ酸誘導体から生成するキラルエノラートを活用した不斉記憶型反応を多数報告している。それらのなかで、本発明者らは、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ四置換不斉炭素および三置換不斉炭素であるピペリジン誘導体を９７％ｅｅの光学純度で製造することができることを見出している（例えば、非特許文献２参照）。このピペリジン誘導体は、式： Therefore, the present inventors have repeatedly studied on producing a tetra-substituted carbon-containing heterocycle by a method completely different from the above method, and to date, α is an asymmetric source that is inexpensive and available in large quantities. -A number of asymmetric memory reactions utilizing chiral enolates generated from amino acid derivatives have been reported. Among them, the present inventors have found that a piperidine derivative in which two adjacent carbon atoms are a tetrasubstituted asymmetric carbon and a trisubstituted asymmetric carbon, respectively, can be produced with an optical purity of 97% ee. (For example, refer nonpatent literature 2). This piperidine derivative has the formula:

で表わされるように反応させることによって製造することができる。前記反応は、式： It can manufacture by making it react as represented by these. The reaction has the formula:

で表わされる軸性不斉エノラートＡを経由して進行すると考えられていることから、キラル触媒や不斉補助基などの外部不斉源を利用することなく不斉誘導が可能となる。この反応は、５員環および６員環含窒素複素環の構築に威力を発揮している。 Since it is thought that the reaction proceeds via an axially chiral enolate A represented by the formula, asymmetric induction is possible without using an external chiral source such as a chiral catalyst or a chiral auxiliary group. This reaction is effective for the construction of 5-membered and 6-membered nitrogen-containing heterocycles.

しかし、従来の不斉記憶型分子内共役付加反応では、キラルエノラートＡの生成にカリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基を使用するので、厳密な無水および低温条件を必要とするため、ピペリジン誘導体を大量で製造する際に支障をきたすことが懸念される。 However, in the conventional asymmetric memory type intramolecular conjugate addition reaction, a strong base such as potassium hexamethyldisilazide is used for the formation of chiral enolate A. Therefore, strict anhydrous and low temperature conditions are required. There is a concern that it may interfere with the production of a large amount.

Natarajan, A.; Wang, K.; Ramamurthy, V.; Scheffer, J. R.; Patrick, B. Org. Lett. 2002, 4, 1443-1446Natarajan, A .; Wang, K .; Ramamurthy, V .; Scheffer, J. R .; Patrick, B. Org. Lett. 2002, 4, 1443-1446 Kawabata, T. et al. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1609-1611Kawabata, T. et al. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1609-1611

本発明者らは、前記従来技術に鑑みて鋭意研究を重ねたところ、式： The inventors of the present invention have made extensive studies in view of the prior art, and have found that the formula:

で表わされるように、弱塩基をβ−ラクタムの合成を行なう基質１に作用させた場合、低濃度で軸性不斉エノラートＢが生成し、さらに軸性不斉エノラートＢの共役付加環化反応により、β−ラクタムエノラートＣが生成することが見出された。 As shown in the formula, when a weak base is allowed to act on the substrate 1 that synthesizes β-lactam, an axially asymmetric enolate B is formed at a low concentration, and the conjugate cycloaddition reaction of the axially asymmetric enolate B is further performed. Was found to produce β-lactam enolate C.

しかし、生成するβ−ラクタムエノラートＣは、置換基の立体障害と環歪みのため、逆反応が進行する。この逆反応は、反応進行の遅延やキラルエノラートＢのラセミ化をもたらすため、目的化合物２の光学純度の低下を招くとともに、エノラートＢおよびβ−ラクタムエノラートＣは、いずも活性中間体であるため、分子間反応などの副反応が進行するおそれがある。 However, the resulting β-lactam enolate C undergoes a reverse reaction due to steric hindrance and ring distortion of the substituent. This reverse reaction causes a delay in the progress of the reaction and racemization of the chiral enolate B, leading to a decrease in the optical purity of the target compound 2, and enolate B and β-lactam enolate C are both active intermediates. Therefore, a side reaction such as an intermolecular reaction may proceed.

そこで、本発明者らは、さらに鋭意研究を重ねた結果、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ−ラクタム化合物を安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる方法を見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。 Therefore, as a result of further extensive studies, the present inventors have found that a β-lactam compound is an asymmetric carbon in which two adjacent carbon atoms are each substituted with four different substituents in the β-lactam ring. Has been found that can be produced using an amino acid which is inexpensive and easily available in large quantities as a starting material. The present invention has been completed based on such findings.

したがって、本発明が課題とするところは、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ−ラクタム化合物および安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる前記β−ラクタム化合物の製造方法、ならびに前記β−ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法を提供することにある。 Accordingly, the present invention has an object to provide a β-lactam compound which is an asymmetric carbon which is present in a β-lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are each substituted with four different substituents, and an inexpensive and large amount thereof. It is an object of the present invention to provide a method for producing the β-lactam compound, which can be produced using an amino acid which is easily available as a starting material, a production intermediate for the β-lactam compound, and a method for producing the intermediate.

本発明は、
（１）式：The present invention
(1) Formula:

（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ²は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ¹およびＥ²は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ⁴が水素原子のとき、Ｒ¹は式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるβ−ラクタム化合物、
（２）式：(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. An alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 7 -20 aralkyl groups or halogen atoms, E ¹ and E ² are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R ⁴ is a hydrogen atom, R ¹ is represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ ( R ⁵ is the same group as described above)
A β-lactam compound represented by:
(2) Formula:

（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ²は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ¹およびＥ²は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ⁴が水素原子のとき、Ｒ¹は式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物を式：Ｍ₂ＣＯ₃（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることを特徴とする式：(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. An alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 7 -20 aralkyl groups or halogen atoms, E ¹ and E ² are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R ⁴ is a hydrogen atom, R ¹ is represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ ( R ⁵ is the same group as described above)
A compound represented by the formula: M ₂ CO ₃ (wherein M represents an alkali metal atom) is reacted with an alkali metal carbonate represented by the formula:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＥ¹およびＥ²は前記と同じ）
で表わされるβ−ラクタム化合物の製造方法、
（３）式：(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and E ¹ and E ² are the same as above)
A process for producing a β-lactam compound represented by:
(3) Formula:

（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ²は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ¹およびＥ²は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ⁴が水素原子のとき、Ｒ¹は式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物、および
（４）式：(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. An alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 7 -20 aralkyl groups or halogen atoms, E ¹ and E ² are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R ⁴ is a hydrogen atom, R ¹ is represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ ( R ⁵ is the same group as described above)
And a compound represented by formula (4):

（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ²は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基を示す）
で表わされる化合物と、式：(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group)
A compound represented by the formula:

（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ¹およびＥ²は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、Ｘ²は水酸基またはハロゲン原子を示す）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式：(In the formula, R ⁴ has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and a substituent. An alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a halogen atom, E ¹ and E ² each independently represent a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, and X ² represents a hydroxyl group or a halogen atom)
Wherein the compound represented by the formula is reacted:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｅ¹およびＥ²は前記と同じ）
で表わされる化合物の製造方法
に関する。(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , E ¹ and E ² are the same as above)
It relates to the manufacturing method of the compound represented by these.

本発明によれば、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ−ラクタム化合物および安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる前記β−ラクタム化合物の製造方法、ならびに前記β−ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法が提供される。 According to the present invention, a β-lactam compound which is an asymmetric carbon which is present in a β-lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are each substituted with four different substituents, is inexpensive and easily available in large quantities. Provided are a method for producing the β-lactam compound that can be produced using an amino acid as a starting material, a production intermediate for the β-lactam compound, and a method for producing the intermediate.

また、従来、エノラートを用いる精密有機合成は、強塩基を用いる無水条件下での反応が一般的である。しかし、本発明によれば、従来の概念を打破し、「エノラート中間体を経由し、平衡状態が存在する反応系では必ずしも強塩基および無水条件を用いなくても精密有機合成が可能である」ことが示唆される。したがって、本発明は、エノラートを経由する平衡反応が数多く知られていることから、他の反応にもこの概念が適用可能であると考えられるため、エノラートを経由する反応の多様化が期待される。 Conventionally, the precise organic synthesis using an enolate is generally a reaction under anhydrous conditions using a strong base. However, according to the present invention, the conventional concept is broken down, and “a precise organic synthesis is possible without using a strong base and anhydrous conditions in a reaction system in which an equilibrium state exists via an enolate intermediate”. It is suggested. Therefore, in the present invention, since many equilibrium reactions via enolate are known, it is considered that this concept can be applied to other reactions, and therefore diversification of reactions via enolate is expected. .

実施例１で得られたβ−ラクタム化合物の製造中間体の¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。1 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a production intermediate of a β-lactam compound obtained in Example 1. FIG. 実施例１で得られたβ−ラクタム化合物の製造中間体の¹³Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。1 is a diagram showing a ¹³ C-NMR spectrum of a production intermediate of a β-lactam compound obtained in Example 1. FIG. 実施例１で得られたβ−ラクタム化合物の製造中間体の赤外吸収スペクトルを示す図である。1 is an infrared absorption spectrum of a production intermediate of a β-lactam compound obtained in Example 1. FIG. 実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の主生成物の¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。2 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a main product of a β-lactam compound obtained in Example 2. FIG. 実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の主生成物の¹³Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。3 is a diagram showing a ¹³ C-NMR spectrum of a main product of a β-lactam compound obtained in Example 2. FIG. 実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の主生成物の赤外吸収スペクトルを示す図である。2 is a diagram showing an infrared absorption spectrum of a main product of a β-lactam compound obtained in Example 2. FIG. 実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の少量生成物の¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。2 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a small amount product of a β-lactam compound obtained in Example 2. FIG. 実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の少量生成物の¹³Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。4 is a diagram showing a ¹³ C-NMR spectrum of a small amount product of a β-lactam compound obtained in Example 2. FIG. 実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の少量生成物の赤外吸収スペクトルを示す図である。2 is a graph showing an infrared absorption spectrum of a small amount product of a β-lactam compound obtained in Example 2. FIG. 実施例５で得られたβ−ラクタム化合物２の¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of β-lactam compound 2 obtained in Example 5. FIG. 実施例６で得られたβ−ラクタム化合物４ａの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 4a obtained in Example 6. FIG. 実施例６で得られたβ−ラクタム化合物４ｂの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 4b obtained in Example 6. FIG. 実施例７で得られたβ−ラクタム化合物６ａの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 6a obtained in Example 7. FIG. 実施例７で得られたβ−ラクタム化合物６ｂの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 6b obtained in Example 7. FIG. 実施例８で得られたβ−ラクタム化合物８ａの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 8a obtained in Example 8. FIG. 実施例８で得られたβ−ラクタム化合物８ｂの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 8b obtained in Example 8. FIG. 実施例９で得られたβ−ラクタム化合物１０ａの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 10a obtained in Example 9. FIG. 実施例９で得られたβ−ラクタム化合物１０ｂの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。6 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 10b obtained in Example 9. FIG. 実施例１０で得られたβ−ラクタム化合物１２ａの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。2 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 12a obtained in Example 10. FIG. 実施例１０で得られたβ−ラクタム化合物１２ｂの¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。2 is a diagram showing a ¹ H-NMR spectrum of a β-lactam compound 12b obtained in Example 10. FIG.

〔β−ラクタム化合物の製造中間体の製造〕
本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体は、例えば、式：[Production of production intermediate of β-lactam compound]
The intermediate for producing the β-lactam compound of the present invention has, for example, the formula:

（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ²は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｘ¹はハロゲン原子、Ｘ²は水酸基またはハロゲン原子、Ｅ¹およびＥ²は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示す。但し、Ｒ⁴が水素原子のとき、Ｒ¹は式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるように、出発物質としてアミノ酸化合物１を用いることによって製造することができる。
式：(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. An alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 7 20 aralkyl group or a halogen atom, X ¹ is halogen atom , X ² is a hydroxyl group or a halogen atom, E ¹ and E ^2, each independently, a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, i-Pr ₂ NEt diisopropylethylamine, DMF Represents dimethylformamide, provided that when R ⁴ is a hydrogen atom, R ¹ is a group represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is as defined above).
It can be produced by using amino acid compound 1 as a starting material.
formula:

（式中、Ｒ¹は前記と同じ）
で表わされるアミノ酸化合物１は、商業的に容易に入手することができる。アミノ酸化合物１において、Ｒ¹としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基、メチルチオエチル基などの置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基などの置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖；アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエテニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｔｅｒｔ−ブテニル基、アルコキシエテニル基、メチルチオエテニル基などの炭素数２〜２０のアルケニル基；アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエチニル基、ｎ−プロピニル基、イソプロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｔｅｒｔ−ブチニル基、アルコキシエチニル基、メチルチオエチニル基などの炭素数２〜２０のアルキニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などの置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−エトキシベンジル基などの置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基（アルアルキル基）または式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記鎖状アルキル基、環状アルキル鎖、アルケニル基、アルキニル基、アリール基およびアラルキル基は、いずれも置換基を有していてもよい。当該置換基は、本発明の目的を阻害しないものであればよく、特に限定されるものではない。(Wherein R ¹ is the same as above)
The amino acid compound 1 represented by can be easily obtained commercially. In the amino acid compound 1, R ¹ is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, a methylthioethyl group, or the like. A linear alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a group; a cyclic alkyl chain having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent such as a cyclopropyl group or a cyclohexyl group; an aryl group or an amide Group, carbon number such as ethenyl group, n-propenyl group, isopropenyl group, n-butenyl group, tert-butenyl group, alkoxyethenyl group, methylthioethenyl group, etc., which may have a substituent such as alkoxyl group 2 to 20 alkenyl groups; an ethynyl group which may have a substituent such as an aryl group, an amide group or an alkoxyl group; An alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms such as a nyl group, an isopropynyl group, an n-butynyl group, a tert-butynyl group, an alkoxyethynyl group, and a methylthioethynyl group; Aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent such as anthryl group, phenanthryl group; benzyl group, phenylethyl group, methylbenzyl group, naphthylmethyl group, p-methoxybenzyl group, p-ethoxybenzyl An aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms (aralkyl group) which may have a substituent such as a group or a formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a carbon which may have a substituent) C1-C20 chain alkyl group, C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, C2-C20 which may have a substituent A C2-C20 acyl group, a C6-C20 aryl group, a C7-C12 aralkyl group, and an alkoxy group, which may have a substituent, have 1 to 4 carbon atoms. The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of the alkyl group, and a group represented by a silyl group which may have a substituent, and the like. However, the present invention is limited to such examples only. It is not a thing. Any of the chain alkyl group, cyclic alkyl chain, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent. The substituent is not particularly limited as long as it does not impair the object of the present invention.

式：−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁵で表される基において、Ｒ⁵は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基である。アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、ブトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシブチル基、プロポキシブチル基、ブトキシブチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいシリル基としては、例えば、シリル基をはじめ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリル基などの炭素数１〜４のアルキル基または炭素数６〜２０のアリール基を１〜３個有するシリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
式：In the group represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ , R ⁵ may have a substituent, a C 1-20 linear alkyl group, and may have a substituent. A cyclic alkyl chain having 3 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an acyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and 6 to 6 carbon atoms 20 aryl group, aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, silyl optionally having substituent (s) It is a group. Examples of the alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, a butoxymethyl group, a methoxyethyl group, Examples include ethoxyethyl group, propoxyethyl group, butoxyethyl group, methoxypropyl group, ethoxypropyl group, propoxypropyl group, butoxypropyl group, methoxybutyl group, ethoxybutyl group, propoxybutyl group, butoxybutyl group and the like. Examples of the silyl group which may have a substituent include a silyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a ditert-butylmethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, and a ditert-butylphenylsilyl group. Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as silyl group having 1 to 3 aryl groups having 6 to 20 carbon atoms, and the like. However, the present invention is not limited to such examples.
formula:

（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ）
で表わされる化合物２は、アミノ酸化合物１と塩化チオニルおよび式：Ｒ²ＯＨ（式中、Ｒ²は前記と同じ）で表わされるアルコールとを反応させることによって容易に調製することができる。式：Ｒ²ＯＨにおいて、Ｒ²の具体例としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、ベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
式：(Wherein R ¹ and R ² are the same as above)
The compound 2 represented by can be easily prepared by reacting the amino acid compound 1 with thionyl chloride and an alcohol represented by the formula: R ² OH (wherein R ² is the same as above). In the formula: R ² OH, specific examples of R ² include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an isopropyl group, and a benzyl group. However, the present invention is not limited to such examples. Absent.
formula:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ）
で表わされる化合物３は、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下で、式：Ｒ³Ｘ¹（式中、Ｒ³およびＸ¹は前記と同じ）で表わされる化合物と反応させることによって容易に調製することができる。Ｒ³は、前記したように、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基である。Ｒ³としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜４のアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などの炭素数６〜２０のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基などの炭素数７〜２０のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。Ｘ¹は前記したように、ハロゲン原子である。好適なハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
式：(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as above)
Compound 3 represented by is easily prepared by reacting with a compound represented by the formula: R ³ X ¹ (wherein R ³ and X ¹ are as defined above) in the presence of diisopropylethylamine and dimethylformamide. be able to. As described above, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, an allyl group, a methoxymethyl group, or a p-methoxybenzyl group. . Examples of R ³ include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group; phenyl group, tolyl group, xylyl group, biphenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl. Aryl group having 6 to 20 carbon atoms such as a group; aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms such as benzyl group, phenylethyl group, methylbenzyl group, naphthylmethyl group, allyl group, methoxymethyl group, p-methoxybenzyl group, etc. However, the present invention is not limited to such examples. X ¹ is a halogen atom as described above. Suitable examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
formula:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｅ¹およびＥ²は前記と同じ）
で表わされる化合物４は、本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体である。化合物４は、例えば、化合物３と式：(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , E ¹ and E ² are the same as above)
Compound 4 represented by the formula is an intermediate for producing the β-lactam compound of the present invention. Compound 4 is, for example, compound 3 and the formula:

（式中、Ｒ⁴、Ｘ²、Ｅ¹およびＥ²は前記と同じ）
で表わされるカルボニル基含有化合物を反応させることによって容易に調製することができる。(Wherein R ⁴ , X ² , E ¹ and E ² are the same as above)
It can prepare easily by making the carbonyl group containing compound represented by these react.

前記カルボニル基含有化合物において、Ｒ⁴は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子である。In the carbonyl group-containing compound, R ⁴ is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a substituent. An alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Or it is a halogen atom.

置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエテニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｔｅｒｔ−ブテニル基、アルコキシエテニル基、メチルチオエテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエチニル基、ｎ−プロピニル基、イソプロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｔｅｒｔ−ブチニル基、アルコキシエチニル基、メチルチオエチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−エトキシベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基およびアラルキル基は、いずれも置換基を有していてもよい。当該置換基は、本発明の目的を阻害しないものであればよい。前記ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが好ましい。 Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group that may have a substituent such as an aryl group, an amide group, and an alkoxyl group. Group, n-butyl group, tert-butyl group and the like can be mentioned, but the present invention is not limited to such examples. Examples of the alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent include an ethenyl group, an n-propenyl group and an iso group which may have a substituent such as an aryl group, an amide group and an alkoxyl group. A propenyl group, an n-butenyl group, a tert-butenyl group, an alkoxyethenyl group, a methylthioethenyl group, and the like can be mentioned, but the present invention is not limited to only such examples. Examples of the alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent include, for example, an ethynyl group, an n-propynyl group and an isopropyl group which may have a substituent such as an aryl group, an amide group and an alkoxyl group. Examples include a nyl group, an n-butynyl group, a tert-butynyl group, an alkoxyethynyl group, and a methylthioethynyl group, but the present invention is not limited to such examples. Examples of the aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. Is not limited to such examples. Examples of the aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent include a benzyl group, a phenylethyl group, a methylbenzyl group, a naphthylmethyl group, a p-methoxybenzyl group, and a p-ethoxybenzyl group. Although mentioned, this invention is not limited only to this illustration. Any of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent. The said substituent should just be a thing which does not inhibit the objective of this invention. As said halogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are preferable, for example.

前記カルボニル基含有化合物において、Ｘ²は、水酸基またはハロゲン原子である。ハロゲン原子のなかでは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。In the carbonyl group-containing compound, X ² is a hydroxyl group or a halogen atom. Among the halogen atoms, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are preferable, and a chlorine atom is more preferable.

前記カルボニル基含有化合物において、Ｅ¹およびＥ²は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基である。好適なＥ¹とＥ²との組合せとしては、Ｅ¹およびＥ²のいずれもが炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基である組合せ、Ｅ¹およびＥ²のいずれもがニトリル基である組合せ、Ｅ¹が炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基でありＥ²が水素原子である組合せ、Ｅ¹がニトロ基でありＥ²が水素原子である組合せ、およびＥ¹が水素原子でありＥ²がニトロ基である組合せが挙げられる。In the carbonyl group-containing compound, E ¹ and E ² are each independently a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group, or a nitrile group. The combination of the preferred E ¹ and E ^2, none of the E ¹ and E ² are both nitrile group combinations, E ¹ and E ² is an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms in combination, A combination in which E ¹ is an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms and E ² is a hydrogen atom, a combination in which E ¹ is a nitro group and E ² is a hydrogen atom, and E ¹ is a hydrogen atom and E ² is The combination which is a nitro group is mentioned.

なお、前記カルボニル基含有化合物において、Ｘ²が塩素原子などのハロゲン原子である場合には、反応の際に塩基として三級アミンを用いることが好ましい。また、Ｘ²が水酸基である場合には、反応の際に一般にペプチド縮合の際に用いられている脱水反応の試薬を用いることが好ましい。In the carbonyl group-containing compound, when X ² is a halogen atom such as a chlorine atom, a tertiary amine is preferably used as a base in the reaction. When X ² is a hydroxyl group, it is preferable to use a reagent for dehydration reaction generally used for peptide condensation during the reaction.

〔β−ラクタム化合物の製造〕
本発明のβ−ラクタム化合物は、式：[Production of β-lactam compound]
The β-lactam compound of the present invention has the formula:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｅ¹およびＥ²は前記と同じであり、Ｍはアルカリ金属原子を示す）
で表わされるように、本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体化合物４を、式：Ｍ₂ＣＯ₃（式中、Ｍは前記と同じ）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることにより、式：(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , E ¹ and E ² are the same as described above, and M represents an alkali metal atom)
By reacting the production intermediate compound 4 of the β-lactam compound of the present invention with an alkali metal carbonate represented by the formula: M ₂ CO ₃ (wherein M is the same as above), formula:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｅ¹およびＥ²は前記と同じ）
で表わされる化合物１０として調製することができる。(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , E ¹ and E ² are the same as above)
It can be prepared as compound 10 represented by:

なお、化合物１０には、２種類の立体異性体が確認されている。したがって、前記反応式は、より具体的には、式： Compound 10 has been confirmed to have two types of stereoisomers. Therefore, the reaction formula is more specifically the formula:

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｅ¹、Ｅ²およびＭは前記と同じ）
で表わされ、本発明のβ−ラクタム化合物には、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が存在する。(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , E ¹ , E ² and M are the same as above)
In the β-lactam compound of the present invention, there are two types of stereoisomers (diastereomers) of Compound 10a and Compound 10b.

前記反応式において、Ｍ₂ＣＯ₃はアルカリ金属炭酸塩であるが、アルカリ金属炭酸塩を構成するアルカリ金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子などが挙げられる。これらのアルカリ金属原子のなかでは、反応時間を短縮させて本発明のβ−ラクタム化合物を高収率で製造する観点から、セシウム原子が好ましい。したがって、好適なアルカリ金属炭酸塩としては、反応時間を短縮させて本発明のβ−ラクタム化合物を高収率で製造する観点から、炭酸セシウムが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩の量は、製造中間体である化合物４に対して、１〜３当量であることが好ましく、１．５〜２．５当量であることがより好ましい。In the above reaction formula, M ₂ CO ₃ is an alkali metal carbonate. Examples of the alkali metal atom constituting the alkali metal carbonate include a lithium atom, a sodium atom, a potassium atom, a rubidium atom, and a cesium atom. It is done. Among these alkali metal atoms, a cesium atom is preferable from the viewpoint of shortening the reaction time and producing the β-lactam compound of the present invention in a high yield. Therefore, a suitable alkali metal carbonate includes cesium carbonate from the viewpoint of shortening the reaction time and producing the β-lactam compound of the present invention in a high yield. The amount of the alkali metal carbonate is preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1.5 to 2.5 equivalents, relative to compound 4 which is a production intermediate.

化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際には、反応溶媒を用いてもよい。反応溶媒は、本発明の目的を阻害しないものを適宜選択して用いることが好ましい。好適な反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの反応溶媒のなかでは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましく、アセトニトリルがより好ましい。 When reacting compound 4 and alkali metal carbonate, a reaction solvent may be used. It is preferable to select and use a reaction solvent that does not impair the object of the present invention. Suitable reaction solvents include, for example, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like, but the present invention is not limited to such examples. Among these reaction solvents, acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide are preferable, and acetonitrile is more preferable.

なお、化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際には、添加剤としてトリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールを用いることが好ましい。トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールの存在下で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させた場合には、収率の向上と反応時間の短縮を図ることができるという利点がある。トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロプロパノールの量は、副生成物の抑制と反応時間の短縮の観点から、化合物４の１モルあたり、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。 In addition, when making the compound 4 and alkali metal carbonate react, it is preferable to use trifluoroethanol or hexafluoroisopropanol as an additive. When the compound 4 and the alkali metal carbonate are reacted in the presence of trifluoroethanol or hexafluoroisopropanol, there is an advantage that the yield can be improved and the reaction time can be shortened. The amount of trifluoroethanol or hexafluoropropanol is preferably 1 to 5 moles, more preferably 1 to 2 moles per mole of Compound 4 from the viewpoint of suppressing by-products and shortening the reaction time.

化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の反応温度は、特に限定されないが、通常、室温であることが好ましい。本発明においては、このように高温に加熱したり低温に冷却したりしなくても、室温で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることができる点にも１つの大きな特徴がある。また、化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の雰囲気は、大気であってもよく、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気であってもよい。本発明においては、このように不活性ガスを使用しなくても、空気中で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることができる点にも１つの大きな特徴がある。 Although the reaction temperature at the time of making the compound 4 and an alkali metal carbonate react is not specifically limited, Usually, it is preferable that it is room temperature. The present invention also has one major feature in that the compound 4 and the alkali metal carbonate can be reacted at room temperature without heating to a high temperature or cooling to a low temperature. Moreover, the atmosphere at the time of making the compound 4 and an alkali metal carbonate react may be air | atmosphere, for example, inert gas atmosphere, such as argon gas and nitrogen gas, may be sufficient as it. The present invention also has one major feature in that the compound 4 and the alkali metal carbonate can be reacted in the air without using an inert gas.

化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の反応時間は、本発明のβ−ラクタム化合物の収率を高める観点から、好ましくは２時間以上、より好ましくは３時間以上、さらに好ましくは４時間以上であり、本発明のβ−ラクタム化合物の光学純度を高めるとともに製造効率を高める観点から、好ましくは１００時間以下、より好ましくは７０時間以下、さらに好ましくは５０時間以下、さらに一層好ましくは２０時間以下、特に好ましくは１０時間以下である。 From the viewpoint of increasing the yield of the β-lactam compound of the present invention, the reaction time for reacting Compound 4 with the alkali metal carbonate is preferably 2 hours or more, more preferably 3 hours or more, and even more preferably 4 hours. From the viewpoint of increasing the optical purity of the β-lactam compound of the present invention and increasing the production efficiency, it is preferably 100 hours or less, more preferably 70 hours or less, still more preferably 50 hours or less, and even more preferably 20 hours. Hereinafter, it is particularly preferably 10 hours or less.

以上のようにして化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることにより、本発明のβ−ラクタム化合物が得られる。このようにして得られた本発明のβ−ラクタム化合物には、通常、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が含まれている。本発明のβ−ラクタム化合物は、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が含まれている状態で使用することができるが、必要により、化合物１０ａと化合物１０ｂとを分離して用いることができる。化合物１０ａと化合物１０ｂの分離は、例えば、高速液体クロマトグラフィーなどによって容易に行なうことができる。 By reacting compound 4 and alkali metal carbonate as described above, the β-lactam compound of the present invention is obtained. The β-lactam compound of the present invention thus obtained usually contains two types of stereoisomers (diastereomers) of compound 10a and compound 10b. The β-lactam compound of the present invention can be used in a state in which two types of stereoisomers (diastereomers) of Compound 10a and Compound 10b are included. If necessary, Compound 10a and Compound 10b Can be used separately. Separation of the compound 10a and the compound 10b can be easily performed by, for example, high performance liquid chromatography.

本発明のβ−ラクタム化合物は、生理活性天然物や医薬品製造などのキラルビルディングブロックとして重要な役割を果たすものと考えられる。また、本発明のβ−ラクタム化合物は、開環とエステルの加水分解により、隣接する炭素原子がいずれも置換されたアミノ酸化合物に変換させることができる。このアミノ酸化合物は、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとしての効果が期待される。したがって、本発明のβ−ラクタム化合物は、前記アミノ酸化合物の製造中間体としても有用である。 The β-lactam compound of the present invention is considered to play an important role as a chiral building block for bioactive natural products and pharmaceutical production. Moreover, the β-lactam compound of the present invention can be converted into an amino acid compound in which all adjacent carbon atoms are substituted by ring opening and hydrolysis of an ester. Since this amino acid compound is a hybrid amino acid having an aspartic acid and glutamic acid structure in the molecule, it is expected to have an effect as an antagonist or agonist of a glutamate receptor in the brain. Therefore, the β-lactam compound of the present invention is also useful as an intermediate for producing the amino acid compound.

本発明のβ−ラクタム化合物の開環反応は、例えば、以下の方法によって行なうことが考えられる。 For example, the ring-opening reaction of the β-lactam compound of the present invention can be performed by the following method.

〔β−ラクタム化合物の開環反応〕
（１）アミノトリカルボン酸１６ａの調製
本発明のβ−ラクタム化合物として化合物１０ａを例にとれば、例えば、式：[Ring-opening reaction of β-lactam compound]
(1) Preparation of Aminotricarboxylic Acid 16a Taking Compound 10a as an example of the β-lactam compound of the present invention, for example, the formula:

（式中、Ｒ¹およびＲ⁴は前記と同じであり、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基、ＣｂｚＣｌは塩化ベンジルオキシカルボニル、Ｂｎはベンジル基を示す）
で表わされる反応によって開環させることにより、アミノトリカルボン酸１６ａを得ることができると考えられる。(Wherein R ¹ and R ⁴ are the same as above, Et is an ethyl group, PMB is a p-methoxybenzyl group, CbzCl is benzyloxycarbonyl chloride, and Bn is a benzyl group)
It is considered that aminotricarboxylic acid 16a can be obtained by ring opening by the reaction represented by

より具体的には、化合物１０ａのｐ−メトキシベンジル基を酸化的に脱保護した後、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）で保護することによって化合物１５ａを調製する。化合物１５ａを強酸（例えば、塩酸、硫酸など）の存在下で加水分解を行なうことにより、アミノトリカルボン酸１６ａが得られる。また、化合物１５ａを水酸化カリウムなどの強塩基条件下で加水分解を行なってもアミノトリカルボン酸１６ａを得ることができると考えられる。 More specifically, compound 15a is prepared by oxidatively deprotecting the p-methoxybenzyl group of compound 10a and then protecting with a benzyloxycarbonyl group (Cbz). Hydrolysis of compound 15a in the presence of a strong acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) provides aminotricarboxylic acid 16a. Further, it is considered that aminotricarboxylic acid 16a can be obtained even when compound 15a is hydrolyzed under strong base conditions such as potassium hydroxide.

以上のようにして得られたアミノトリカルボン酸１６ａは、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとして非常に有用であると考えられる。 Since the aminotricarboxylic acid 16a obtained as described above is a hybrid amino acid having a structure of aspartic acid and glutamic acid in the molecule, it is very useful as an antagonist or agonist of a glutamate receptor in the brain. Conceivable.

〔窒素原子がｐ−メトキシベンジル基で保護されたトリエステル１７ａの調製〕
本発明のβ−ラクタム化合物として化合物１０ａを例にとれば、例えば、式：[Preparation of triester 17a in which nitrogen atom is protected by p-methoxybenzyl group]
Taking Compound 10a as an example of the β-lactam compound of the present invention, for example, the formula:

（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、ＥｔおよびＰＭＢは前記と同じ）
で表わされる反応によって化合物１０ａを開環させることにより、窒素原子がｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａを得ることができると考えられる。(Wherein R ¹ , R ⁴ , Et and PMB are the same as above)
It is considered that the triester 17a in which the nitrogen atom is protected with a p-methoxybenzyl group (PMB) can be obtained by ring-opening the compound 10a by the reaction represented by the formula:

より具体的には、化合物１０ａを強酸（塩酸、硫酸など）の存在下で加水分解させることにより、窒素原子がｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａが得られると考えられる。 More specifically, hydrolysis of compound 10a in the presence of a strong acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) is considered to give triester 17a in which the nitrogen atom is protected with a p-methoxybenzyl group (PMB). .

この窒素原子がｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａは、前記アミノトリカルボン酸１６ａと同様に、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸に由来する構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとして非常に有用であると考えられる。 The triester 17a in which the nitrogen atom is protected with a p-methoxybenzyl group (PMB) is a hybrid amino acid having a structure derived from aspartic acid and glutamic acid in the molecule, like the aminotricarboxylic acid 16a. It is thought to be very useful as an antagonist or agonist of glutamate receptors in the brain.

次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。 Next, the present invention will be described in more detail based on examples. However, the present invention is not limited to such examples.

実施例１〔化合物５（アミノ酸）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）の調製〕
以下に示す化合物５（アミノ酸）を出発物質として用い、式：Example 1 [Preparation of Compound 9 (Production Intermediate of β-Lactam Compound) from Compound 5 (Amino Acid)]
Compound 5 (amino acid) shown below is used as a starting material and has the formula:

（式中、Ｐｈはフェニル基、ＥｔＯＨはエタノール、Ｍｅはメチル基、ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基、Ｅｔ₃Ｎはトリエチルアミン、ＡｃＯＥｔは酢酸エチルを示す）
に従って化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物５（アミノ酸）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を調製した。(In the formula, Ph is a phenyl group, EtOH is ethanol, Me is a methyl group, i-Pr ₂ NEt is diisopropylethylamine, DMF is dimethylformamide, Et is an ethyl group, PMB is a p-methoxybenzyl group, and Et ₃ N is triethylamine. AcOEt represents ethyl acetate)
According to the above, compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) was prepared. More specifically, compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) was prepared from compound 5 (amino acid) by performing the following operations.

（１）化合物５（アミノ酸）から化合物６（エステル）の調製
エタノール（４０ｍＬ）に塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）（２．８６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度にて２０分間撹拌した。得られた反応液にＬ−フェニルアラニン（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃に加熱し、１．５時間反応を行なった。反応液を留去することによって得られた残渣にエタノールを加え、減圧下でエタノールを留去した。得られた固体をエタノール／エーテルの混合液で再結晶させることにより、エステル６（２．５２ｇ、収率：９１％）を得た。(1) Preparation of Compound 6 (Ester) from Compound 5 (Amino Acid) Thionyl chloride (SOCl ₂ ) (2.86 g, 24.2 mmol) was added to ethanol (40 mL) at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 20 minutes. . L-Phenylalanine (2.0 g, 12.1 mmol) was added to the resulting reaction solution, and then the mixture was heated to 100 ° C. and reacted for 1.5 hours. Ethanol was added to the residue obtained by distilling off the reaction solution, and ethanol was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized with a mixed solution of ethanol / ether to obtain ester 6 (2.52 g, yield: 91%).

（２）化合物６（エステル）から化合物７（アミン）の調製
化合物６（０．７２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホムルアミド（５ｍＬ）溶液にｐ−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（０．４７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ）（１．６５ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を順次、室温にて加えた。反応液を５０℃にて１８時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２５：７５〕に供することにより、化合物７（アミン）（０．６３ｇ、収率：６４％）を得た。(2) Preparation of Compound 7 (Amine) from Compound 6 (Ester) To a solution of Compound 6 (0.72 g, 3.15 mmol) in dimethylformamide (5 mL), p-methoxybenzyl chloride (PMBCl) (0.47 mL, 3.47 mmol) and diisopropylethylamine _{(i-Pr 2 NEt) (} 1.65mL, 9.45mmol) were sequentially added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 25: 75] to give a compound. 7 (amine) (0.63 g, yield: 64%) was obtained.

（３）イタコン酸モノエチル塩化物８の調製
イタコン酸モノエチル塩化物８は、化合物７（アミン）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を調製する際に用いられるものである。イタコン酸モノエチル塩化物８の調製は、以下のようにして行なった。(3) Preparation of itaconic acid monoethyl chloride 8 Itaconic acid monoethyl chloride 8 is used when preparing compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) from compound 7 (amine). Preparation of itaconic acid monoethyl chloride 8 was carried out as follows.

イタコン酸モノエチルエステル（３７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２４ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えた。反応液を５０℃で４時間攪拌した後、溶媒を留去することにより、イタコン酸モノエチル塩化物８が得られた。 Oxalyl chloride (0.25 mL, 2.87 mmol) and dimethylformamide (0.06 mL, 0.72 mmol) were sequentially added to a solution of itaconic acid monoethyl ester (378 mg, 2.39 mmol) in diethyl ether (24 mL) at room temperature. . The reaction solution was stirred at 50 ° C. for 4 hours, and then the solvent was distilled off to obtain itaconic acid monoethyl chloride 8.

（４）化合物７（アミン）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）の調製
化合物７（アミン）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（１．１１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）と前記で得られたイタコン酸モノエチル塩化物８（２．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を順次室温にて加えた。反応液を一晩撹拌した後、水を加え、溶媒を留去した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過した後、濾液を濃縮することによって得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２０：８０〕に供することにより、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（０．２７ｍｇ、３７％）が得られた。(4) Preparation of compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) from compound 7 (amine) To a solution of compound 7 (amine) in methylene chloride (10 mL) and diisopropylamine (1.11 mL, 6.4 mmol) and the above A solution of the resulting monoethyl itaconate chloride 8 (2.39 mmol) in methylene chloride (6 mL) was sequentially added at room temperature. After stirring the reaction solution overnight, water was added and the solvent was distilled off. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the organic layer, the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in ethyl acetate (5 mL), and triethylamine (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The residue obtained by distilling off the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 20: 80] to give compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) (0. 27 mg, 37%) was obtained.

得られた化合物が化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）であることは、以下の物性に基づいて確認された。 It was confirmed based on the following physical properties that the obtained compound was Compound 9 (production intermediate of β-lactam compound).

なお、得られた化合物の物性を測定する際に使用した機器は、以下のとおりである。
・¹Ｈ-ＮＭＲおよび¹³Ｃ-ＮＭＲ：日本電子（株）製、核磁気共鳴装置（ＪＭＮ−ＥＣＸ４００Ｐ型）
・赤外吸収（ＩＲ）：日本分光（株）製、赤外吸収装置（品番：ＦＴ／ＩＲ−４２００）
・質量分析（ＭＳ）：日本電子（株）製、高性能二重収束質量分析計(品番：ＪＭＳ−７００)In addition, the apparatus used when measuring the physical property of the obtained compound is as follows.
* ¹ H-NMR and ¹³ C-NMR: manufactured by JEOL Ltd., nuclear magnetic resonance apparatus (JMN-ECX 400P type)
Infrared absorption (IR): manufactured by JASCO Corporation, infrared absorption device (product number: FT / IR-4200)
Mass spectrometry (MS): manufactured by JEOL Ltd., high performance double convergence mass spectrometer (Part No .: JMS-700)

〔¹Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS,0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ1.24-1.30 (8H, m), 2.02 (1H, br s), 2.29 (3H, s), 3.05 (1/4H, dd, J=9.6, 14.2 Hz), 3.22 (1/4H, dd, J= 5.0, 14.2 Hz), 3.33-3.45 (3H, m), 3.59-3.66 (1/4H, m), 3.79 (4H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 4.34 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.46 (1/4H, d, J=15.1 Hz), 4.60-4.63 (1/4H, m), 4.85 (1/4H, d, J=15.1 Hz), 5.40 (1/4H, br s), 5.79 (3.4H, s), 6.79 (3/2H, d, J= 8.7 Hz), 6.84 (1/2H, d, J=8.2 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.14 (3/2H, d, J=6.9 Hz), 7.24-7.34 (7/2H, m).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１に示す。[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(A) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(B) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(C) Measurement temperature: 20 ° C
(D) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ1.24-1.30 (8H, m), 2.02 (1H, br s), 2.29 (3H, s), 3.05 (1 / 4H, dd, J = 9.6, 14.2 Hz), 3.22 (1 / 4H, dd, J = 5.0, 14.2 Hz), 3.33-3.45 (3H, m), 3.59-3.66 (1 / 4H, m), 3.79 (4H, s), 3.92-3.99 ( 1H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.46 (1 / 4H, d, J = 15.1 Hz), 4.60-4.63 (1 / 4H, m) , 4.85 (1 / 4H, d, J = 15.1 Hz), 5.40 (1 / 4H, br s), 5.79 (3.4H, s), 6.79 (3 / 2H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (1 / 2H, d, J = 8.2 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.14 (3 / 2H, d, J = 6.9 Hz), 7.24-7.34 (7 / 2H, m).
The measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔¹³Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl₃, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ13.67, 14.10, 14.19, 16.10, 16.51, 34.75, 34.91, 44.87, 53.37, 55.24, 59.47, 60.15, 60.30, 61.26, 61.67, 62.73, 113.63, 113.89, 118.86, 119.06, 126.68, 126.84, 127.11, 128.39, 128.60, 129.34, 129.76, 136.47, 138.03, 150.02, 150.55, 159.31, 165.60, 169.64, 171.27, 172.75.
また、¹³Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２に示す。[ ¹³ C-NMR]
Measurement condition:
(A) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(B) Internal standard: deuterated chloroform (CDCl ₃ , 77 ppm)
(C) Measurement temperature: 20 ° C
(D) Resonance frequency: 100 MHz
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ13.67, 14.10, 14.19, 16.10, 16.51, 34.75, 34.91, 44.87, 53.37, 55.24, 59.47, 60.15, 60.30, 61.26, 61.67, 62.73, 113.63, 113.89, 118.86, 119.06, 126.68, 126.84, 127.11, 128.39, 128.60, 129.34, 129.76, 136.47, 138.03, 150.02, 150.55, 159.31, 165.60, 169.64, 171.27, 172.75.
Moreover, the measurement result of a ¹³ C-NMR spectrum is shown in FIG.

〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm^-1: 1739, 1717, 1636, 1514, 1442, 1248, 1200, 1136, 1035.
また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図３に示す。[Infrared absorption]
Measurement condition:
(A) Measurement method: liquid film method (b) Measurement temperature: 20 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 1739, 1717, 1636, 1514, 1442, 1248, 1200, 1136, 1035.
Moreover, the measurement result of an infrared absorption spectrum is shown in FIG.

〔低分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M⁺), 121 (ベースピーク). [Low resolution mass spectrometry]
Measurement condition:
(A) Ionization method: EI
MS (EI): m / z 453 (M ⁺ ), 121 (base peak).

〔高分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C₂₆H₃₁NO₆ (M⁺): 453.2151 実測値 435.2154.[High resolution mass spectrometry]
Measurement condition:
(A) Ionization method: EI
HRMS (EI): m / z clcd for C ₂₆ H ₃₁ NO ₆ (M ⁺ ): 453.2151 measured 435.2154.

実施例２〔β−ラクタム化合物の調製〕
実施例１で得られた化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を用いて式：Example 2 [Preparation of β-lactam compound]
Using the compound 9 obtained in Example 1 (production intermediate of β-lactam compound), the formula:

（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基、Ｍｅはメチル基を示す）
に従ってβ−ラクタム化合物１１ａ、１１ｂを調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）からβ−ラクタム化合物１１ａ、１１ｂを調製した。(In the formula, Ph represents a phenyl group, Et represents an ethyl group, PMB represents a p-methoxybenzyl group, and Me represents a methyl group)
Β-lactam compounds 11a and 11b were prepared according to the above. More specifically, β-lactam compounds 11a and 11b were prepared from compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) by performing the following operations.

化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液にトリフルオロエタノール（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、２０分間撹拌した。炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝４０：６０〕に供することにより、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（４０．３ｍｇ、５０％）と、１０．２／１のジアステレオマー混合物であるβ−ラクタム１１ａおよびβ−ラクタム１１ｂと、化合物１２の混合物(３９．７ｍｇ)が得られた。Trifluoroethanol (26 mg, 0.26 mmol) was added to a solution of compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) (80 mg, 0.18 mmol) in acetonitrile (3.5 mL) at 20 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes. Cesium carbonate (Cs ₂ CO ₃ ) (115 mg, 0.36 mmol) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 40: 60] to give a compound. 9 (Production intermediate of β-lactam compound) (40.3 mg, 50%), 10.2 / 1 diastereomeric mixture β-lactam 11a and β-lactam 11b, and a mixture of compound 12 (39 .7 mg) was obtained.

（１）化合物１１（β−ラクタム化合物）の主生成物
得られた化合物の主生成物が、式：(1) Main product of compound 11 (β-lactam compound) The main product of the obtained compound is represented by the formula:

（式中、Ｍｅはメチル基を示す）
で表わされる化合物であることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔¹Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.28 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.31 (3H, t, J=7.4 Hz, a or h), 1.40 (3H, s, d), 2.83 (1H, d, J=16.9 Hz, c or e), 2.91-2.95 (2H, m, c and e), 3.79 (3H, s, l), 3.80 (1H, d, J=15.6 Hz, c or e), 3.81 (1H, d, J=9.6 Hz, i), 4.18-4.28 (5H, m, b, g and i), 6.78-6.80 (2H, m, k), 6.97-7.03 (4H, m, j and f), 7.12-7.22 (3H, m, f).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図４に示す。(In the formula, Me represents a methyl group)
It was confirmed based on the following physical properties.
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(A) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(B) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(C) Measurement temperature: 20 ° C
(D) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or h), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz, a or h), 1.40 (3H, s, d), 2.83 (1H, d, J = 16.9 Hz, c or e), 2.91-2.95 (2H, m, c and e), 3.79 (3H, s, l), 3.80 (1H, d, J = 15.6 Hz, c or e), 3.81 (1H, d, J = 9.6 Hz, i), 4.18-4.28 (5H, m, b, g and i), 6.78-6.80 (2H, m, k), 6.97 -7.03 (4H, m, j and f), 7.12-7.22 (3H, m, f).
The measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔¹³Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl₃, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ14.16, 17.65, 36.34, 39.50, 46.25, 55.18, 58.64, 60.90, 61.42, 73.01, 113.53, 127.20, 128.48, 128.75, 129.48, 129.75, 135.23, 158.46, 169.92, 171.02, 171.30.
また、¹³Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図５に示す。[ ¹³ C-NMR]
Measurement condition:
(A) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(B) Internal standard: deuterated chloroform (CDCl ₃ , 77 ppm)
(C) Measurement temperature: 20 ° C
(D) Resonance frequency: 100 MHz
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 14.16, 17.65, 36.34, 39.50, 46.25, 55.18, 58.64, 60.90, 61.42, 73.01, 113.53, 127.20, 128.48, 128.75, 129.48, 129.75, 135.23, 158.46, 169.92, 171.02, 171.30.
Moreover, the measurement result of a ¹³ C-NMR spectrum is shown in FIG.

〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm^-1: 1761, 1736, 1514, 1455, 1393, 1370, 1346, 1247, 1192, 1033.
また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図６に示す。[Infrared absorption]
Measurement condition:
(A) Measurement method: liquid film method (b) Measurement temperature: 20 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 1761, 1736, 1514, 1455, 1393, 1370, 1346, 1247, 1192, 1033.
Moreover, the measurement result of an infrared absorption spectrum is shown in FIG.

〔低分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M⁺), 121 (base peak). [Low resolution mass spectrometry]
Measurement condition:
(A) Ionization method: EI
MS (EI): m / z 453 (M ⁺ ), 121 (base peak).

〔高分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C₂₆H₃₁NO₆ (M⁺): 453.2151 実測値 435.2150.[High resolution mass spectrometry]
Measurement condition:
(A) Ionization method: EI
HRMS (EI): m / z clcd for C ₂₆ H ₃₁ NO ₆ (M ⁺ ): 453.2151 found 435.2150.

（２）化合物１１（β−ラクタム化合物）の少量生成物
得られた化合物の少量生成物が、式：(2) Small amount of compound 11 (β-lactam compound)

（式中、Ｍｅはメチル基を示す）
で表わされる化合物であることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔¹Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.18 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.67 (3H, s, d), 2.62 (1H, d, J=17.0 Hz, c or e), 2.74 (1H, d, J=17.0 Hz, c or e), 2.99 (1H, d, J= 14.2 Hz, c or e), 3.56 (1H, d, J=14.2 Hz, c or e), 3.80 (3H, s, l), 3.86 (1H, d, J=16.0 Hz, i), 4.04-4.16 (4H, m, b and g), 4.39 (1H, d, J=16.0 Hz, i), 6.80-6.84 (2H, m, k), 6.97-6.99 (2H, m, f), 7.04 (2H, d, J=8.2 Hz, j), 7.13-7.22 (3H, m, f).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図７に示す。(In the formula, Me represents a methyl group)
It was confirmed based on the following physical properties.
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(A) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(B) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(C) Measurement temperature: 20 ° C
(D) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or h), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or h), 1.67 (3H, s, d), 2.62 (1H, d, J = 17.0 Hz, c or e), 2.74 (1H, d, J = 17.0 Hz, c or e), 2.99 (1H, d, J = 14.2 Hz, c or e), 3.56 (1H, d, J = 14.2 Hz, c or e), 3.80 (3H, s, l), 3.86 (1H, d, J = 16.0 Hz, i), 4.04-4.16 (4H, m, b and g), 4.39 (1H, d, J = 16.0 Hz, i), 6.80-6.84 (2H, m, k), 6.97-6.99 (2H, m, f), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz, j), 7.13-7.22 (3H, m, f).
The measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔¹³Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl₃, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ13.83, 14.07, 17.53, 37.49, 39.34, 45.70, 55.21, 58.78, 60.64, 61.53, 72.15, 113.65, 127.14, 128.34, 128.34, 128.72, 129.59, 129.94, 135.20, 158.53, 169.88, 171.18, 171.94.
また、¹³Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図８に示す。[ ¹³ C-NMR]
Measurement condition:
(A) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(B) Internal standard: deuterated chloroform (CDCl ₃ , 77 ppm)
(C) Measurement temperature: 20 ° C
(D) Resonance frequency: 100 MHz
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ13.83, 14.07, 17.53, 37.49, 39.34, 45.70, 55.21, 58.78, 60.64, 61.53, 72.15, 113.65, 127.14, 128.34, 128.34, 128.72, 129.59, 129.94, 135.20, 158.53, 169.88, 171.18, 171.94.
Moreover, the measurement result of a ¹³ C-NMR spectrum is shown in FIG.

〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm^-1: 1762, 1740, 1514, 1394, 1372, 1247, 1033.
また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図９に示す。[Infrared absorption]
Measurement condition:
(A) Measurement method: liquid film method (b) Measurement temperature: 20 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 1762, 1740, 1514, 1394, 1372, 1247, 1033.
Moreover, the measurement result of an infrared absorption spectrum is shown in FIG.

低分解能質量分析
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M⁺), 121 (base peak). Low-resolution mass spectrometry measurement conditions:
(A) Ionization method: EI
MS (EI): m / z 453 (M ⁺ ), 121 (base peak).

高分解能質量分析
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C₂₆H₃₁NO₆ (M⁺): 453.2151 実測値 435.2156.High-resolution mass spectrometry measurement conditions:
(A) Ionization method: EI
HRMS (EI): m / z clcd for C ₂₆ H ₃₁ NO ₆ (M ⁺ ): 453.2151 measured 435.2156.

また、β−ラクタム１１ａおよびβ−ラクタム１１ｂの収率は、¹Ｈ−ＮＭＲから１８％であることが確認された。Moreover, it was confirmed that the yield of (beta) -lactam 11a and (beta) -lactam 11b is 18% from < ¹ > H-NMR.

β−ラクタム１１ａとβ−ラクタム１１ｂの絶対配置および相対配置を決定していないが、主生成物として得られたジアステレオマーＡ（β−ラクタム１１ａおよびβ−ラクタム１１ｂのうちのいずれかである）の光学純度は、化合物１３に変換し、ジアステレオマーの分離を行なった後に求めたところ、９９％ｅｅ以上であることが確認された。 Although the absolute configuration and the relative configuration of β-lactam 11a and β-lactam 11b have not been determined, diastereomer A (which is one of β-lactam 11a and β-lactam 11b obtained as a main product) The optical purity of the compound was determined after conversion to compound 13 and separation of diastereomers, and was confirmed to be 99% ee or more.

実施例３〔β−ラクタム化合物の調製〕
化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．４ｍＬ）溶液にトリフルオロエタノール（３２．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２０分間撹拌した。炭酸セシウム（１４３．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で５０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝４０：６０〕に供することにより、β−ラクタム１１aとβ−ラクタム１１ｂとの２．４／１のジアステレオマー混合物（９０ｍｇ、収率：９０％）が得られた。β−ラクタム１１aおよびβ−ラクタム１１ｂは、リサイクル高速液体クロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０〕で分離した。Example 3 [Preparation of β-lactam compound]
Trifluoroethanol (32.9 mg, 0.33 mmol) was added to a solution of compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) (100 mg, 0.22 mmol) in acetonitrile (4.4 mL), and the mixture was stirred at 20 ° C. for 20 minutes. did. After adding cesium carbonate (143.4 mg, 0.44 mmol) and stirring at 20 ° C. for 50 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 40: 60] to obtain β A 2.4 / 1 diastereomeric mixture (90 mg, yield: 90%) of lactam 11a and β-lactam 11b was obtained. β-lactam 11a and β-lactam 11b were separated by recycle high performance liquid chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 30: 70].

実施例４〔β−ラクタム化合物の調製〕
化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（５１０．７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とトリフルオロエタノール（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）溶液を２０分間室温で撹拌した後、炭酸セシウム（７３４．４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。反応液３ｍＬを取り出し、飽和塩化アンモニウム溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ヘキサン（容量比）＝２／３〕に供することにより、β−ラクタム１１（２３ｍｇ、収率：３４％、光学純度：９９％ｅｅ）が淡黄色油状物として得られた。Example 4 [Preparation of β-lactam compound]
A solution of compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) (510.7 mg, 1.13 mmol) and trifluoroethanol (0.11 mL, 1.68 mmol) in acetonitrile (22 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes, and then carbonated. Cesium (734.4 mg, 2.25 mmol) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 2 hours under an argon gas atmosphere. 3 mL of the reaction solution was taken out, added to a saturated ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate / hexane (volume ratio) = 2/3] to give β-lactam 11 (23 mg, yield: 34%, optical purity: 99% ee) was obtained as a pale yellow oil.

次に、得られた反応液から反応開始から３時間経過後、４時間経過後、１４時間経過後、４１時間経過後、６５時間経過後、８９時間経過後または１６１時間経過後に、それぞれ一定量の溶液を取り出し、前述のようにして後処理を施した後、β−ラクタム１１の収率および光学純度、ジアステレオマー比（β−ラクタム１１ａ／β−ラクタム１１ｂ）の経時変化を調べた。その結果を表１に示す。 Next, 3 hours after the start of the reaction, 4 hours, 14 hours, 41 hours, 65 hours, 89 hours, or 161 hours from the obtained reaction solution, The solution was taken out and subjected to post-treatment as described above, and thereafter, the yield and optical purity of β-lactam 11 and the diastereomeric ratio (β-lactam 11a / β-lactam 11b) were examined over time. The results are shown in Table 1.

表１に示された結果から、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、β−ラクタム１１の収率が向上するが、光学純度およびジアステレオマー比が低下することがわかる。このことは、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、反応が平衡に達し、ジアステレオマー比が一定になったことを示している。また、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、β−ラクタム１１の光学純度が低下するのは、平衡過程で生じるキラルエノラートが環化反応よりも速くラセミ化を起こすことに起因するものと考えられる。 From the results shown in Table 1, when the reaction of compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) with trifluoroethanol and cesium carbonate is carried out for a long time, the yield of β-lactam 11 is improved. However, it can be seen that the optical purity and diastereomeric ratio are reduced. This means that when the reaction of compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) with trifluoroethanol and cesium carbonate is carried out for a long time, the reaction reaches equilibrium and the diastereomeric ratio becomes constant. It shows that. In addition, when the reaction of compound 9 (production intermediate of β-lactam compound) with trifluoroethanol and cesium carbonate is carried out for a long time, the optical purity of β-lactam 11 decreases during the equilibrium process. It is considered that the resulting chiral enolate causes racemization faster than the cyclization reaction.

実施例５
以下の化合物１（４９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロイソプロパノール [(CF₃)₂CHOH] （１６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル（１．０ｍＬ)溶液に−３℃にて炭酸セシウム(Cs₂CO₃)（６５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えることにより、反応混合物を得た。Example 5
Carbonic acid was added to a solution of the following compound 1 (49.5 mg, 0.10 mmol) and hexafluoroisopropanol [(CF ₃ ) ₂ CHOH] (16.8 mg, 0.10 mmol) in anhydrous acetonitrile (1.0 mL) at −3 ° C. Cesium (Cs ₂ CO ₃ ) (65.2 mg, 0.20 mmol) was added to give a reaction mixture.

なお、前記式において、ＭＯＭはメトキシメチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基を示す。 In the above formula, MOM represents a methoxymethyl group, and PMB represents a p-methoxybenzyl group.

次に、前記で得られた反応混合物を−３℃にて３時間攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液をこの反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３５：６５］に付することにより、式： Next, after the reaction mixture obtained above was stirred at −3 ° C. for 3 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 35: 65] to give the formula:

で表される２／１のジアステレオマー混合物２(４９．５ｍｇ)が得られた。得られた化合物がジアステレオマー混合物２であることは、以下の物性に基づいて確認された。 2/1 diastereomeric mixture 2 (49.5 mg) was obtained. It was confirmed based on the following physical properties that the obtained compound was diastereomer mixture 2.

〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0ppm)
測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.16-1.27 (6H, m, a or m or o), 1.31 (2H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.32 (1H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.25 (2/3H, s, e), 3.26 (1/3H, s, e), 3.73-3.81 (2H, m), 3.78 (3H, s, f), 3.89 (1/3H, d, J=10.6 Hz), 3.93-4.44 (11H, m), 4.55 (2/3H, d, J=15.1 Hz), 6.81-6.83 (2H, m, g), 7.19-7.23 (2H, m, h).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１０に示す。[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
Solvent: Deuterated chloroform (CDCl ₃ )
Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0ppm)
Measurement temperature: 20 ℃
Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ1.16-1.27 (6H, m, a or m or o), 1.31 (2H, t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 1.32 (1H , t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 3.25 (2 / 3H, s, e), 3.26 (1 / 3H, s, e), 3.73-3.81 (2H, m), 3.78 (3H, s, f), 3.89 (1 / 3H, d, J = 10.6 Hz), 3.93-4.44 (11H, m), 4.55 (2 / 3H, d, J = 15.1 Hz), 6.81-6.83 (2H, m, g), 7.19-7.23 (2H, m, h).
Moreover, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

実施例６
以下の化合物３（６２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロイソプロパノール (１５．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ) の無水アセトニトリル (０．９ｍＬ) 溶液に０℃にて炭酸セシウム (５９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ) を加えることにより、反応混合物を得た。Example 6
Cesium carbonate (59.0 mg, 0.18 mmol) at 0 ° C. in a solution of the following compound 3 (62.4 mg, 0.09 mmol) and hexafluoroisopropanol (15.1 mg, 0.09 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.9 mL) ) Was added to obtain a reaction mixture.

なお、前記式において、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を示す。 In the above formula, TBDPS represents a tert-butyldiphenylsilyl group.

次に、前記で得られた反応混合物を０℃にて１．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を当該反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０］に付すことにより、式： Next, after stirring the reaction mixture obtained above at 0 ° C. for 1.5 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered. The filtrate was concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 30: 70] to give the formula:

で表されるジアステレオマー４ａと式： Diastereomer 4a represented by the formula:

で表されるジアステレオマー４ｂとの混合物(５８．２ｍｇ、９３％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーにより行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物４ａ,４ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。 As a mixture with diastereomer 4b (58.2 mg, 93%). Separation of diastereomers was performed by high performance liquid chromatography. It was confirmed based on the following physical properties that the obtained compound was a diastereomer mixture 4a, 4b.

〔ジアステレオマー４ａ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン(TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ1.06 (9H, s, a), 1.10 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.12 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.29 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 3.75 (3H, s, o), 3.80 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.85-4.15 (7H, m), 4.20-4.32 (2H, m, e or f or h), 4.22 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.49 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7 Hz, n), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz, m), 7.34-7.48 (6H, m, b), 7.53-7.60 (4H, m, b).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１１に示す。[Diastereomer 4a]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ℃
Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ1.06 (9H, s, a), 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz, d or g or i), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz, d or g or i), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz, d or g or i), 3.75 (3H, s, o), 3.80 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.85- 4.15 (7H, m), 4.20-4.32 (2H, m, e or f or h), 4.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.7 Hz, n), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz, m), 7.34-7.48 (6H, m, b), 7.53-7.60 (4H, m, b).
In addition, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔ジアステレオマー４ｂ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.99 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.13 (9H, s, a), 1.20 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.32 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 3.45 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.58 (1H, dq, J=7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 3.73 (3H, s, o), 3.83 (1H, dq, J=7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 4.04-4.20 (5H, m), 4.25 (1H, dq, J=7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.33 (1H, dq, J=7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.44 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.61 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.2 Hz, n), 6.77 (1H, d, J=8.2 Hz, m), 7.37-7.56 (8H, m, b), 7.69-7.71 (2H, m, b).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１２に示す。[Diastereomer 4b]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ℃
Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz, d or g or i), 1.13 (9H, s, a), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz, d or g or i), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz, d or g or i), 3.45 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.58 (1H, dq, J = 7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 3.73 (3H, s, o), 3.83 (1H, dq, J = 7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 4.04-4.20 (5H, m), 4.25 (1H , dq, J = 7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.33 (1H, dq, J = 7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.44 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.61 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz, n), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz, m), 7.37-7.56 (8H, m, b), 7.69-7.71 (2H, m, b).
Moreover, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

実施例７
以下の化合物５(５０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ)とヘキサフルオロイソプロパノール (１５．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(０．９２ｍＬ)溶液に０℃にて炭酸セシウム（６０．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)を加えた。Example 7
Cesium carbonate (60.3 mg, 0.185 mmol) at 0 ° C. in a solution of the following compound 5 (50.0 mg, 0.092 mmol) and hexafluoroisopropanol (15.5 mg, 0.092 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.92 mL) ) Was added.

なお、前記式において、Ｂｎはベンジル基を示す。 In the above formula, Bn represents a benzyl group.

次に、前記で得られた反応混合物を０℃にて１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液をこの反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０］に付すことにより、式： Next, after stirring the reaction mixture obtained above at 0 ° C. for 1 hour, a saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 30: 70] to give the formula:

で表されるジアステレオマー６ａと式： Diastereomer 6a represented by the formula:

で表されるジアステレオマー６ｂとの混合物(４８．８ｍｇ、９８％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物６ａ,６ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。 As a mixture (48.8 mg, 98%) with diastereomer 6b. Separation of diastereomers was performed by high performance liquid chromatography. It was confirmed based on the following physical properties that the obtained compound was a diastereomer mixture 6a, 6b.

〔ジアステレオマー６ａ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.166 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.174 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.31 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.65 (2H, s), 3.76 (3H, s, f), 3.91-4.15 (6H, m), 4.20-4.36 (6H, m), 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz, h), 7.22-7.25 (2H, m, e), 7.28-7.37 (3H, m, e).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１３に示す。[Diastereomer 6a]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.166 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 1.174 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 3.65 (2H, s), 3.76 (3H, s, f), 3.91-4.15 (6H, m), 4.20-4.36 (6H, m) , 6.76 (2H, d, J = 8.7 Hz, g), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz, h), 7.22-7.25 (2H, m, e), 7.28-7.37 (3H, m, e) .
The measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔ジアステレオマー６ｂ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.19 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.64 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.70 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.77 (3H, s, f), 3.86 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.97-4.36 (10H, m), 4.53 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.7 Hz, g), 7.15-7.20 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１４に示す。[Diastereomer 6b]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ℃
(d) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz, a or m or o), 3.64 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.77 (3H, s, f), 3.86 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.97-4.36 (10H, m), 4.53 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.7 Hz, g), 7.15-7.20 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
Moreover, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

実施例８
炭酸セシウム(１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)を２０℃にて無水ｔｅｒｔ−アミルアルコール(１ｍＬ)に加え、１時間攪拌することにより、反応混合物を得た。得られた反応混合物に以下の化合物７(１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)の無水ｔｅｒｔ−アミルアルコール(１ｍＬ)溶液を２０℃で加え、２．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。Example 8
Cesium carbonate (131 mg, 0.40 mmol) was added to anhydrous tert-amyl alcohol (1 mL) at 20 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour to obtain a reaction mixture. To the resulting reaction mixture, a solution of the following compound 7 (100 mg, 0.20 mmol) in anhydrous tert-amyl alcohol (1 mL) was added at 20 ° C. and stirred for 2.5 hours, and then the reaction was stopped with a saturated ammonium chloride solution. .

前記で得られた反応混合液を酢酸エチルで抽出した後、得られた抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２０：８０］に付すことにより、式： After the reaction mixture obtained above was extracted with ethyl acetate, the obtained extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 20: 80] to give the formula:

で表されるジアステレオマー８ａと式： Diastereomer 8a represented by the formula:

で表されるジアステレオマー８ｂとの混合物(９２ｍｇ、９２％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物８ａ,８ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。 To give a mixture (92 mg, 92%) with diastereomer 8b. Separation of diastereomers was performed by high performance liquid chromatography. It was confirmed based on the following physical properties that the obtained compound was a diastereomer mixture 8a, 8b.

〔ジアステレオマー８ａ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重ベンゼン (C₆D₆)
(b) 内部標準：ベンゼン (C₆H₆, 7.15 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.81 (3H, t, J=7.3 Hz, a), 1.29 (9H, s, l), 2.68 (2H, d, J=8.2 Hz, k), 3.25 (3H, s, f), 3.58 (1H, d, J=10.1 Hz, c), 3.72-3.88 (2H, m, b), 3.80 (1H, d, J=10.1 Hz, c), 3.97 (1H, t, J=8.2 Hz, j), 3.99 (1H, d, J=12.0 Hz, d or i), 4.09 (1H, d, J=12.0 Hz, d or i), 4.36 (1H, d, J=15.1 Hz, i or d), 4.50 (1H, d, J=15.1 Hz, i or d), 6.66 (1H, d, J=8.7 Hz, g), 7.03-7.21 (7H, m, h and e)
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１５に示す。[Diastereomer 8a]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: Heavy benzene (C ₆ D ₆ )
(b) Internal standard: benzene (C ₆ H ₆ , 7.15 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ° C
(d) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz, a), 1.29 (9H, s, l), 2.68 (2H, d, J = 8.2 Hz, k), 3.25 (3H, s, f), 3.58 (1H, d, J = 10.1 Hz, c), 3.72-3.88 (2H, m, b), 3.80 (1H, d, J = 10.1 Hz, c), 3.97 ( 1H, t, J = 8.2 Hz, j), 3.99 (1H, d, J = 12.0 Hz, d or i), 4.09 (1H, d, J = 12.0 Hz, d or i), 4.36 (1H, d, J = 15.1 Hz, i or d), 4.50 (1H, d, J = 15.1 Hz, i or d), 6.66 (1H, d, J = 8.7 Hz, g), 7.03-7.21 (7H, m, h and e)
In addition, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔ジアステレオマー８ｂ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.24 (3H, t, J=7.4 Hz, a), 1.40 (9H, s, l), 2.46 (1H, dd, J=11.0, 17.9 Hz, k), 2.71 (1H, dd, J=4.6, 17.9 Hz, k), 3.57 (1H, d, J=10.0 Hz, c), 3.61 (1H, dd, J=4.6, 11.0 Hz, j), 3.77 (3H, s, f), 3.87 (1H, d, J=10.0 Hz, c), 4.07 (1H, dq, J=7.4, 10.6 Hz, b), 4.20-4.32 (4H, m), 4.62 (1H, d, J=14.9 Hz, i or d), 6.78 (2H, d, J=8.2 Hz, g), 7.16-7.22 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１６に示す。[Diastereomer 8b]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ° C
(d) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz, a), 1.40 (9H, s, l), 2.46 (1H, dd, J = 11.0, 17.9 Hz, k ), 2.71 (1H, dd, J = 4.6, 17.9 Hz, k), 3.57 (1H, d, J = 10.0 Hz, c), 3.61 (1H, dd, J = 4.6, 11.0 Hz, j), 3.77 ( 3H, s, f), 3.87 (1H, d, J = 10.0 Hz, c), 4.07 (1H, dq, J = 7.4, 10.6 Hz, b), 4.20-4.32 (4H, m), 4.62 (1H, d, J = 14.9 Hz, i or d), 6.78 (2H, d, J = 8.2 Hz, g), 7.16-7.22 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
In addition, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

実施例９
以下の化合物９(１４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(５．７ｍＬ)溶液に２０℃でトリフルオロエタノール(CF₃CH₂OH) (３０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ)を加え、３０分間攪拌することにより、反応混合物を得た。Example 9
To a solution of the following compound 9 (147 mg, 0.29 mmol) in anhydrous acetonitrile (5.7 mL) at 20 ° C. was added trifluoroethanol (CF ₃ CH ₂ OH) (30 μL, 0.43 mmol) and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was obtained.

前記で得られた反応混合物に炭酸セシウム(１８５．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ)を加え、４１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウム乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝７０：３０］に付すことにより、式： Cesium carbonate (185.7 mg, 0.57 mmol) was added to the reaction mixture obtained above, and after stirring for 41 hours, the reaction was stopped with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The obtained reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the obtained filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 70: 30] to obtain the formula:

で表されるジアステレオマー１０ａと式： Diastereomer 10a represented by the formula:

で表されるジアステレオマー１０ｂとの混合物(１４２．８ｍｇ、９７％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物１０ａ,１０ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。 As a mixture (142.8 mg, 97%) with the diastereomer 10b. Separation of diastereomers was performed by high performance liquid chromatography. It was confirmed based on the following physical properties that the obtained compound was a diastereomer mixture 10a, 10b.

〔ジアステレオマー１０ａ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.24 (3H, t, J=6.9 Hz, l), 1.32 (3H, s, i), 2.80 (1H, d, J=16.5 Hz, j or b), 2.916 (1H, d, J=16.5 Hz, j or b), 2.924 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.778 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 3.782 (3H, s, h), 3.82 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 4.11-4.20 (2H, m, k), 4.20 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 5.21 (2H, s, d), 6.77 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J=7.4 Hz, c or a), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.07 (2H, t, J=7.5 Hz, c or a), 7.15-7.19 (1H, m, c or a), 7.34-7.38 (5H, m, c or a).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１７に示す。[Diastereomer 10a]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ° C
(d) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz, l), 1.32 (3H, s, i), 2.80 (1H, d, J = 16.5 Hz, j or b ), 2.916 (1H, d, J = 16.5 Hz, j or b), 2.924 (1H, d, J = 14.2 Hz, j or b), 3.778 (1H, d, J = 16.0 Hz, e), 3.782 ( 3H, s, h), 3.82 (1H, d, J = 14.2 Hz, j or b), 4.11-4.20 (2H, m, k), 4.20 (1H, d, J = 16.0 Hz, e), 5.21 ( 2H, s, d), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J = 7.4 Hz, c or a), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz, f ), 7.07 (2H, t, J = 7.5 Hz, c or a), 7.15-7.19 (1H, m, c or a), 7.34-7.38 (5H, m, c or a).
Moreover, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔ジアステレオマー１０ｂ〕
[¹H-NMR]
測定条件
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.22 (3H, t, J=7.4 Hz, l), 1.66 (3H, s, i), 2.58 (1H, d, J=17.0 Hz, j or b), 2.71 (1H, d, J=17.0 Hz, j or b), 2.98 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.56 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.79 (3H, s, h), 3.81 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 3.99-4.08 (2H, m, k), 4.37 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 5.00 (1H, d, J=11.9 Hz, d), 5.12 (1H, d, J=11.9 Hz, d), 6.78 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J=7.3 Hz, c or a), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.07 (2H, t, J=7.3 Hz, c or a), 7.17 (1H, br t, J=7.3 Hz, c or a), 7.24-7.37 (5H, m, c or a).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１８に示す。[Diastereomer 10b]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ° C
(d) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz, l), 1.66 (3H, s, i), 2.58 (1H, d, J = 17.0 Hz, j or b ), 2.71 (1H, d, J = 17.0 Hz, j or b), 2.98 (1H, d, J = 14.2 Hz, j or b), 3.56 (1H, d, J = 14.2 Hz, j or b), 3.79 (3H, s, h), 3.81 (1H, d, J = 16.0 Hz, e), 3.99-4.08 (2H, m, k), 4.37 (1H, d, J = 16.0 Hz, e), 5.00 ( 1H, d, J = 11.9 Hz, d), 5.12 (1H, d, J = 11.9 Hz, d), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J = 7.3 Hz, c or a), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz, f), 7.07 (2H, t, J = 7.3 Hz, c or a), 7.17 (1H, br t, J = 7.3 Hz, c or a), 7.24-7.37 (5H, m, c or a).
Moreover, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

実施例９
以下の化合物１１(２６．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(１．１ｍＬ)溶液にトリフルオロエタノール(５．９μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ)を２０℃で加えることにより、反応混合物を得た。Example 9
To a solution of the following compound 11 (26.2 mg, 0.054 mmol) in anhydrous acetonitrile (1.1 mL) was added trifluoroethanol (5.9 μL, 0.084 mmol) at 20 ° C. to obtain a reaction mixture.

前記で得られた反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した後、炭酸セシウム(３５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)を加え、２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した後、得られた反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝７０：３０］に付すことにより、式： The reaction mixture obtained above was stirred at 20 ° C. for 30 minutes, cesium carbonate (35.5 mg, 0.11 mmol) was added, and the mixture was stirred for 24 hours. After stopping the reaction with a saturated aqueous ammonium chloride solution, the resulting reaction solution was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography [ethyl acetate: hexane (volume ratio) = 70: 30] to give the formula:

で表されるジアステレオマー１２ａと式： Diastereomer 12a represented by the formula:

で表されるジアステレオマー１２ｂ(８．９ｍｇ、３４％)との混合物が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物１２ａ,１２ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。 As a mixture with diastereomer 12b (8.9 mg, 34%). Separation of diastereomers was performed by high performance liquid chromatography. It was confirmed based on the following physical properties that the obtained compound was a diastereomer mixture 12a, 12b.

〔ジアステレオマー１２ａ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, k), 1.46 (9H, s, c), 1.47 (3H, s, h), 2.81 (1H, d, J=16.5 Hz), 2.90 (1H, d, J=13.8 Hz), 2.92 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.72 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.75 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.60 (3H, s, g), 4.21 (2H, q, J=7.3 Hz, j), 4.38 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.02-7.21 (7H, m, e and a).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１９に示す。[Diastereomer 12a]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ° C
(d) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz, k), 1.46 (9H, s, c), 1.47 (3H, s, h), 2.81 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.75 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.60 (3H, s, g), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz, j), 4.38 (1H, d, J = 16.5 Hz, d), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz, f), 7.02-7.21 (7H, m, e and a).
In addition, the measurement result of ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

〔ジアステレオマー１２ｂ〕
〔¹Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl₃)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz, k), 1.38 (9H, s, c), 1.69 (3H, s, h), 2.65 (1H, d, J=17.4 Hz, i or b), 2.76 (1H, d, J=17.4 Hz, i or b), 2.96 (1H, d, J=13.8 Hz, i or b), 3.58 (1H, d, J=13.8 Hz, i or b), 3.68 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 3.80 (3H, s, g), 4.11-4.21 (2H, m, j), 4.51 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.01-7.20 (7H, m, e and a).
また、¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２０に示す。[Diastereomer 12b]
[ ¹ H-NMR]
Measurement condition:
(a) Solvent: deuterated chloroform (CDCl ₃ )
(b) Internal standard: Tetramethylsilane (TMS, 0 ppm)
(c) Measurement temperature: 20 ° C
(d) Resonance frequency: 400 MHz
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz, k), 1.38 (9H, s, c), 1.69 (3H, s, h), 2.65 (1H, d , J = 17.4 Hz, i or b), 2.76 (1H, d, J = 17.4 Hz, i or b), 2.96 (1H, d, J = 13.8 Hz, i or b), 3.58 (1H, d, J = 13.8 Hz, i or b), 3.68 (1H, d, J = 16.5 Hz, d), 3.80 (3H, s, g), 4.11-4.21 (2H, m, j), 4.51 (1H, d, J = 16.5 Hz, d), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz, f), 7.01-7.20 (7H, m, e and a).
Moreover, the measurement result of the ¹ H-NMR spectrum is shown in FIG.

本発明のβ−ラクタム化合物は、生理活性天然物や医薬品製造等のキラルビルディングブロックとして有用であると考えられる。また、本発明のβ−ラクタム化合物は、開環とエステルの加水分解により、隣接する炭素原子がいずれも異なる置換基で置換されたアミノ酸化合物に変換させることができる。このアミノ酸化合物は、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとしての効果が期待される。 The β-lactam compound of the present invention is considered useful as a chiral building block for bioactive natural products and pharmaceutical production. Moreover, the β-lactam compound of the present invention can be converted to an amino acid compound in which adjacent carbon atoms are substituted with different substituents by ring opening and ester hydrolysis. Since this amino acid compound is a hybrid amino acid having an aspartic acid and glutamic acid structure in the molecule, it is expected to have an effect as an antagonist or agonist of a glutamate receptor in the brain.

また、本発明の化合物は、ラクタム構造を有していることから、抗菌活性が期待される。本発明の化合物を加水分解することによって得られるβ＿アミノ酸誘導体は、生理活性天然物などに見受けられることから，有用化合物の合成の際のキラルビルディングブロックとしての活用が期待される。特に、本発明の化合物から得られるアミノ酸は、神経伝達物質して記憶や学習に関与するグルタミン酸およびアスパラギン酸の誘導体であることから、アルツハイマー病などの神経変性疾患によって引き起こされる病態への新規治療薬となる可能性を秘めている。また、本発明の化合物は、それら疾患の新規治療薬開発のリード化合物としての使用が期待されるものである。 In addition, since the compound of the present invention has a lactam structure, antibacterial activity is expected. Since the β_amino acid derivative obtained by hydrolyzing the compound of the present invention can be found in biologically active natural products, it is expected to be used as a chiral building block in the synthesis of useful compounds. In particular, since the amino acids obtained from the compounds of the present invention are derivatives of glutamic acid and aspartic acid that are involved in memory and learning as neurotransmitters, novel therapeutic agents for pathologies caused by neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease It has the potential to become. Further, the compounds of the present invention are expected to be used as lead compounds for developing new therapeutic agents for these diseases.

さらに近年、β−ラクタム類に抗ガン活性が認められたことから(例えば、Banik, B. K. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 12-15.参照)、本発明の化合物は、新規抗がん剤の開発への展開に期待されるものである。 More recently, anti-cancer activity has been observed for β-lactams (see, for example, Banik, BK et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 12-15.). This is expected for the development of anticancer drugs.

Claims

formula:

(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. An alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 7 -20 aralkyl groups or halogen atoms, E ¹ and E ² are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R ⁴ is a hydrogen atom, R ¹ is represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ ( R ⁵ is the same group as described above)
A β-lactam compound represented by:

formula:

(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. An alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 7 -20 aralkyl groups or halogen atoms, E ¹ and E ² are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R ⁴ is a hydrogen atom, R ¹ is represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ ( R ⁵ is the same group as described above)
A compound represented by the formula: M ₂ CO ₃ (wherein M represents an alkali metal atom) is reacted with an alkali metal carbonate represented by the formula:

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , E ¹ and E ² are the same as above)
The manufacturing method of the beta-lactam compound represented by these.

formula:

(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent. An alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 7 -20 aralkyl groups or halogen atoms, E ¹ and E ² are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R ⁴ is a hydrogen atom, R ¹ is represented by the formula: —CH ₂ —O—R ⁵ ( R ⁵ is the same group as described above)
A compound represented by

formula:

(In the formula, R ¹ has a C1-C20 chain alkyl group which may have a substituent, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, and a substituent. An optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, Aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or formula: —CH ₂ —O—R ⁵ (R ⁵ is a chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. Group, a C3-C20 cyclic alkyl chain which may have a substituent, a C2-C20 alkenyl group which may have a substituent, a carbon number which may have a substituent Carbon number of 2-20 acyl group, C6-C20 aryl group, C7-C12 aralkyl group, alkoxy group Is an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a silyl group which may have a substituent, and R ² is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms. Group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, An allyl group, a methoxymethyl group or a p-methoxybenzyl group)
A compound represented by the formula:

(In the formula, R ⁴ has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and a substituent. An alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a halogen atom, E ¹ and E ² each independently represent a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, and X ² represents a hydroxyl group or a halogen atom)
A formula characterized by reacting:

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , E ¹ and E ² are the same as above)
The manufacturing method of the compound represented by these.