JP2013151484A - Method for producing epinastine by using isourea compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なＮ−保護エピナスチン化合物、新規なイソウレア付加体、およびそれらの製造方法、並びにエピナスチンおよびその医薬上許容される塩の製造方法に関する。 The present invention relates to a novel N-protected epinastine compound, a novel isourea adduct, and a production method thereof, and a production method of epinastine and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ−［ｃ，ｆ］−イミダゾ−［１，５−ａ］−アゼピンとして知られるエピナスチンは、高い抗ヒスタミンおよび抗アレルギー作用を有する医学的有用な化合物である。エピナスチンの製造方法として従来下記の２方法が知られており、特公平３−６６３１１号公報には以下の反応工程が記載されている。 Epinastine, known as 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz- [c, f] -imidazo- [1,5-a] -azepine, is medically useful with high antihistamine and antiallergic activity. A compound. Conventionally, the following two methods are known as epinastine production methods, and Japanese Patent Publication No. 3-66311 discloses the following reaction steps.
この反応に用いられるブロモシアンは揮発性が高く、非常に有毒な物質であることが工業的規模での使用における重大な欠点であり、また低収率であることなどにも問題があった。改良法として特開２００１−６４２８２号公報（特許第３５６３６４３号公報）には、以下に示すブロモシアンを用いない製法が開示されている。 Bromocyan used in this reaction has high volatility and is a very toxic substance, which is a serious drawback in use on an industrial scale, and there is a problem in that it is in low yield. As an improved method, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-64282 (Japanese Patent No. 3563634) discloses a production method using no bromocyan as shown below.
しかしこの製法で用いられるイソチオシアン酸ベンゾイルもやはり毒性が高く、非常に反応性に富む物質であるという問題点があり、また、イソチオシアン酸ベンゾイルに加えて、中間体、および副生成物が臭気のある含イオウ化合物であることからも、より安全かつ環境に配慮した製法が求められた。 However, benzoyl isothiocyanate used in this process is also highly toxic and highly reactive, and in addition to benzoyl isothiocyanate, intermediates and by-products are odorous. Since it is a sulfur-containing compound, a safer and more environmentally friendly production method has been demanded.
従って、本発明の目的は安価で安全、かつ工業規模で利用できるエピナスチンの製造方法を提供することである。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing epinastine that is inexpensive, safe, and usable on an industrial scale.
本発明者はこの課題解決のため鋭意研究を重ねた結果、
式（Ｉ）：
式（ＩＩＩ）：
Formula (I):
Formula (III):
式（Ｉ）で表されるジアミン化合物あるいはその塩と式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物を反応させることで得られる化合物は、容易にエピナスチンあるいはその塩に変換することが出来ることを見出し、本発明を完成するに至った。 The compound obtained by reacting the diamine compound represented by the formula (I) or a salt thereof and the isourea compound represented by the formula (II) can be easily converted into epinastine or a salt thereof; The present invention has been completed.
本発明の基本的態様として、式（Ｉ）あるいはその塩と式（ＩＩ）を反応させる工程と、反応により得られた化合物を、さらに酸で処理する工程を含む、エピナスチンあるいはその塩の製造方法である。 As a basic aspect of the present invention, a method for producing epinastine or a salt thereof comprising a step of reacting formula (I) or a salt thereof with formula (II), and a step of further treating the compound obtained by the reaction with an acid It is.
具体的には、本発明ではエピナスチンあるいはその塩は以下の反応式Ａ
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはアリール基であり、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基である。また、式（Ｉ）の化合物は塩の形態であってもよく、式（ＩＩＩ）の化合物はいずれかの塩であってもよい）により製造される。 (Wherein R 1 is an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, or aryl group, and R 2 is an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, alkoxy group, alkenyloxy group, alkynyloxy group, or aryl group) In addition, the compound of formula (I) may be in the form of a salt, and the compound of formula (III) may be any salt.
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基を指し、直鎖状でも分岐状でも環状でもよく、またフェニル基、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などが含まれる。また、Ｒ１およびＲ２におけるアルケニル基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばビニル基、アリル基、シクロペンチル基などが含まれる。Ｒ１およびＲ２におけるアルキニル基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、トリアルキルシリル基などで置換されていてもよい。例えばエチニル基、２−トリメチルシリルエチニル基、プロペニル基などが含まれる。Ｒ１およびＲ２におけるアリール基とは、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばフェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基などが含まれる。また、Ｒ２におけるアルコキシ基とはＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基を指し、直鎖状でも分岐状でも環状でもよく、またフェニル基、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基などが含まれる。また、Ｒ２におけるアルケニルオキシ基とはＣ１〜Ｃ８のアルケニルオキシ基を指し、直鎖状でも分岐状でも環状でもよく、またフェニル基、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばビニル基、アリルオキシ基、１−シクロプロペニルオキシ基などが含まれる。Ｒ２におけるアルキニルオキシ基とは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルオキシ基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、トリアルキルシリル基などで置換されていてもよい。例えば、プロピニル基、３−トリメチルシリル−２−プロピニル基などが含まれる。また、Ｒ２におけるアリールオキシ基とは、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基を指し、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基などで置換されていてもよい。例えばフェノキシ基、ナフトキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基などが含まれる。 The alkyl group in R 1 and R 2 refers to a C 1 to C 8 alkyl group, which may be linear, branched or cyclic, and is phenyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, amino, It may be substituted with an amide group or the like. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, p-methoxybenzyl, etc. It is. The alkenyl group in R 1 and R 2 refers to a C 1 to C 8 alkenyl group, which may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, or the like. For example, vinyl group, allyl group, cyclopentyl group and the like are included. The alkynyl group in R 1 and R 2 refers to a C 1 to C 8 alkynyl group, which may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, a trialkylsilyl group, or the like. . For example, ethynyl group, 2-trimethylsilylethynyl group, propenyl group and the like are included. The aryl group in R 1 and R 2 refers to a C 6 to C 10 aryl group, which may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, or the like. For example, a phenyl group, a naphthyl group, a p-methoxyphenyl group and the like are included. The alkoxy group in R 2 refers to a C 1 to C 8 alkoxy group, which may be linear, branched or cyclic, and is a phenyl group, halogen, hydroxyl group, alkoxy group, acyloxy group, amino group, amide group. It may be substituted with. For example, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, benzyloxy group, p-methoxy Benzyloxy group and the like are included. The alkenyloxy group in R 2 refers to a C 1 to C 8 alkenyloxy group, which may be linear, branched or cyclic, and is phenyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, amino, It may be substituted with an amide group or the like. For example, vinyl group, allyloxy group, 1-cyclopropenyloxy group and the like are included. The alkynyloxy group in R 2 refers to a C 1 to C 8 alkynyloxy group, which may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, a trialkylsilyl group, or the like. For example, propynyl group, 3-trimethylsilyl-2-propynyl group and the like are included. The aryloxy group in R 2 refers to a C 6 to C 10 aryloxy group, which may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, an amide group, or the like. For example, phenoxy group, naphthoxy group, p-methoxyphenoxy group and the like are included.
工程１は式（Ｉ）で表されるジアミン化合物を、式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物と酸存在下で反応させて、式（ＩＶ）で表されるＮ−保護エピナスチン化合物を得る工程である。 Step 1 is a step of reacting the diamine compound represented by the formula (I) with the isourea compound represented by the formula (II) in the presence of an acid to obtain an N-protected epinastine compound represented by the formula (IV). It is.
本工程の原料である式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物は、O−置換イソウレアあるいはその塩と、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ベンジル、あるいは塩化ベンゾイルなどの酸塩化物あるいは酸無水物から公知の合成法により容易に得ることができる。その参考文献としては、米国特許４，０４５，４７３などをあげることができる。また、Ｏ−置換イソウレアは尿素と、例えば硫酸ジメチルなどのアルキル化剤とから合成することもできる。
このイソウレア化合物は固体または液体として単離して工程１で用いてもよく、あるいは溶液として用いてもよい。
The isourea compound represented by the formula (II) which is the raw material of this step is known from O-substituted isourea or a salt thereof and acid chlorides or acid anhydrides such as methyl chloroformate, benzyl chloroformate, or benzoyl chloride. It can be easily obtained by a synthesis method. Examples of the reference include U.S. Pat. No. 4,045,473. O-substituted isoureas can also be synthesized from urea and an alkylating agent such as dimethyl sulfate.
This isourea compound may be isolated as a solid or liquid and used in Step 1 or may be used as a solution.
式（Ｉ）で表されるジアミン化合物と式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物との量論比は任意であるが、一般的にイソウレア化合物が安価に合成できることから、これをジアミン化合物に対して１当量以上用いることが製造効率上好ましい。 Although the stoichiometric ratio of the diamine compound represented by the formula (I) and the isourea compound represented by the formula (II) is arbitrary, generally the isourea compound can be synthesized at a low cost. It is preferable in view of production efficiency to use 1 equivalent or more.
溶媒は基質と反応しないものであれば特に制限はないが、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類などの非極性溶媒、メタノールなどのアルコール類、およびこれらを含む混合溶媒が好ましく、クロロホルム、トルエン、メタノールが特に好ましい。溶媒量は特に制限はないが、好ましくは基質に対して５倍体積から２０倍体積である。 The solvent is not particularly limited as long as it does not react with the substrate, but non-polar solvents such as halogenated hydrocarbons such as chloroform, aromatic hydrocarbons such as toluene, alcohols such as methanol, and mixtures containing these Solvents are preferred, with chloroform, toluene and methanol being particularly preferred. The amount of solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times the volume of the substrate.
添加する酸はカルボン酸が好ましく、ギ酸、および酢酸が特に好ましい。添加する量は基質に対して０．１当量から５０当量であり、好ましくは０．５当量から５当量、特に好ましくは１当量から２当量である。 The acid to be added is preferably a carboxylic acid, and formic acid and acetic acid are particularly preferable. The amount to be added is 0.1 to 50 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents, relative to the substrate.
あるいは酸を添加せずに、ジアミン化合物の塩を用いることもできる。塩としてはギ酸塩、酢酸塩、あるいはフマル酸塩などのカルボン酸塩が好ましいが、特にフマル酸塩が好ましい。 Or the salt of a diamine compound can also be used, without adding an acid. As the salt, carboxylate such as formate, acetate, or fumarate is preferable, but fumarate is particularly preferable.
反応は４０℃から溶媒沸点で行うのが好ましく、反応時間短縮の観点から５５℃〜７５℃が特に好ましい。 The reaction is preferably carried out at 40 ° C. to the boiling point of the solvent, and particularly preferably 55 ° C. to 75 ° C. from the viewpoint of shortening the reaction time.
目的物である式（ＩＶ）のＮ−保護エピナスチン化合物の単離方法について特に限定はなく、例えば反応液を室温に冷却した後、これを水にあけて有機溶媒で抽出操作を行い、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより行うことができる。あるいは、この化合物を単離精製することなく次の工程の反応に付すこともできる。 There is no particular limitation on the method for isolating the N-protected epinastine compound of formula (IV), which is the target product. For example, after cooling the reaction solution to room temperature, the reaction solution is poured into water and extracted with an organic solvent. The residue obtained by distilling off can be performed by column chromatography. Alternatively, this compound can be subjected to the next step reaction without isolation and purification.
また、このＮ−保護エピナスチン化合物は塩酸塩などの塩として単離することもできる。 The N-protected epinastine compound can also be isolated as a salt such as hydrochloride.
式（ＩＶ）で表されるＮ−保護エピナスチン化合物は本製造法によるエピナスチン合成における鍵中間体であることから、産業上非常に有用な化合物である。したがって、本化合物における、エピナスチンのアミノ基の保護基を成す部分構造であるＲ２Ｃ（＝Ｏ）−としては容易に脱保護可能であるものが好ましく、そのＲ２としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、メチル基、ｔ−ブチル基、およびフェニル基が好ましい。特にメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基が好ましい。 The N-protected epinastine compound represented by the formula (IV) is an industrially very useful compound because it is a key intermediate in epinastine synthesis by this production method. Therefore, in the present compound, R 2 C (═O) —, which is a partial structure that forms a protective group for the amino group of epinastine, is preferably one that can be easily deprotected, and R 2 is preferably a methoxy group or an ethoxy group. T-butoxy group, benzyloxy group, p-methoxybenzyloxy group, methyl group, t-butyl group, and phenyl group are preferable. In particular, a methoxy group, an ethoxy group, a benzyloxy group, and a phenyl group are preferable.
このようにして得られた式（ＩＶ）のＮ−保護エピナスチン化合物は、工程２で保護基を除去してエピナスチンあるいはその塩に効率よく変換することができる。その参考文献としては、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著， Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）などをあげることができる。 The N-protected epinastine compound of formula (IV) thus obtained can be efficiently converted to epinastine or a salt thereof by removing the protecting group in step 2. References include “Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition” (by TW Green, PMGM Wuts, Johnson Wiley & Sons, Inc. New York), and the like.
また別の態様として、本発明ではエピナスチンあるいはその塩は以下の反応式Ｂ
（式中、Ｘは酸を表す。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはアリール基であり、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、あるいはアリールオキシ基である。また、式（Ｖ）の化合物は塩の形態であり、式（ＩＩＩ）の化合物はいずれかの塩であってもよい）によっても製造される。 (In the formula, X represents an acid. R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group, and R 2 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkenyloxy group, An alkynyloxy group or an aryloxy group, and the compound of formula (V) is in the form of a salt, and the compound of formula (III) may be any salt).
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基あるいはアリール基、Ｒ２におけるアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基およびアリールオキシ基は、いずれも前記に定めたものである。中でもＲ２としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基などのアルコキシ基、メチル基、ｔ−ブチル基などのアルキル基およびフェニル基が好ましい。特にメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基が好ましい。 The alkyl group, alkenyl group, alkynyl group or aryl group in R 1 and R 2 and the alkoxy group, alkenyloxy group, alkynyloxy group and aryloxy group in R 2 are all as defined above. Among them, R 2 is preferably an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a t-butoxy group, a benzyloxy group or a p-methoxybenzyloxy group, an alkyl group such as a methyl group or a t-butyl group, and a phenyl group. In particular, a methoxy group, an ethoxy group, a benzyloxy group, and a phenyl group are preferable.
本工程の原料である式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物は、前記に定めたものであり、このイソウレア化合物は固体または液体として単離して工程３で用いてもよく、あるいは溶液として用いてもよい。 The isourea compound represented by the formula (II) which is the raw material of this step is as defined above, and this isourea compound may be isolated as a solid or liquid and used in Step 3, or as a solution. Also good.
工程３は式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩を、式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物と反応させて、式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体を得る工程である。 Step 3 is a step of reacting the salt of the diamine compound represented by the formula (V) with the isourea compound represented by the formula (II) to obtain the isourea adduct represented by the formula (VI).
本発明の反応式Ｂにおいて、式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩を解塩することなく非プロトン性極性溶媒中で反応を行なうと、本反応は速やかに進行し、生成物は反応式Ａにおける式（ＩＶ）の化合物とは異なる式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体が得られる。さらに、このイソウレア付加体を用いて反応式（Ａ）の工程２と同様の反応条件で閉環反応を行ったところ、生成物として直接、式（ＩＩＩ）で表されるエピナスチンが生成する。 In the reaction formula B of the present invention, when the reaction is carried out in an aprotic polar solvent without salting out the salt of the diamine compound represented by the formula (V), the reaction proceeds promptly and the product is reacted. An isourea adduct represented by the formula (VI) different from the compound of the formula (IV) in the formula A is obtained. Furthermore, when this ring reaction was carried out using this isourea adduct under the same reaction conditions as in Step 2 of Reaction Formula (A), epinastine represented by Formula (III) is directly generated as a product.
式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩と式（ＩＩ）で表されるイソウレア化合物との量論比は任意であるが、一般的にイソウレア化合物が安価に合成できることから、これをジアミン化合物に対して１当量以上用いることが製造効率上好ましい。 Although the stoichiometric ratio of the salt of the diamine compound represented by the formula (V) and the isourea compound represented by the formula (II) is arbitrary, generally the isourea compound can be synthesized at a low cost. In terms of production efficiency, it is preferable to use 1 equivalent or more based on the above.
本発明は非プロトン性極性溶媒を用いることを特徴とするものであり、溶媒は基質と反応しないものであれば特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、などのアミド類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドおよびこれらを含む混合溶媒が好ましい。溶媒量は特に制限はないが、好ましくは基質に対して１倍体積から３０倍体積である。 The present invention is characterized in that an aprotic polar solvent is used, and the solvent is not particularly limited as long as it does not react with the substrate, but N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1 -Amides such as methyl-2-pyrrolidone, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents containing these are preferred. The amount of the solvent is not particularly limited, but is preferably 1 to 30 times the volume of the substrate.
本反応は式（Ｖ）で表されるジアミン化合物の塩を原料として用いることを特徴とするものであるが、さらに、酸を添加して行うこともできる。塩としてはギ酸塩、酢酸塩、あるいはフマル酸塩などのカルボン酸塩が好ましいが、特にフマル酸塩が好ましい。添加する酸は、前記に定義した通りカルボン酸が好ましく、ギ酸、および酢酸が特に好ましい。 This reaction is characterized by using a salt of a diamine compound represented by the formula (V) as a raw material, and can also be carried out by adding an acid. As the salt, carboxylate such as formate, acetate, or fumarate is preferable, but fumarate is particularly preferable. The acid to be added is preferably a carboxylic acid as defined above, and particularly preferably formic acid and acetic acid.
反応は４０℃から溶媒沸点で行うのが好ましく、沸点以下の範囲で、反応時間短縮の観点から５０℃〜１００℃が特に好ましい。 The reaction is preferably carried out from 40 ° C. to the boiling point of the solvent, particularly preferably from 50 ° C. to 100 ° C. from the viewpoint of shortening the reaction time in the range below the boiling point.
式（ＶＩ）のイソウレア付加体の単離方法について特に限定はなく、例えば反応液を室温に冷却した後、これを水にあけて有機溶媒で抽出操作を行い、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより行うことができる。あるいは、この化合物を単離精製することなく次の工程の反応に付すこともできる。 The method for isolating the isourea adduct of formula (VI) is not particularly limited. For example, the reaction solution is cooled to room temperature, then poured into water and extracted with an organic solvent, and the solvent is distilled off. The residue can be obtained by column chromatography. Alternatively, this compound can be subjected to the next step reaction without isolation and purification.
式（ＶＩ）で表されるイソウレア付加体は本製造法によるエピナスチン合成における鍵中間体であることから、産業上非常に有用な化合物である。 The isourea adduct represented by the formula (VI) is an industrially very useful compound because it is a key intermediate in the epinastine synthesis by this production method.
このようにして得られた式（ＶＩ）のイソウレア付加体は、工程４にて酸存在下で反応させることにより、エピナスチンあるいはその塩に効率よく変換することができる。 The isourea adduct of the formula (VI) thus obtained can be efficiently converted to epinastine or a salt thereof by reacting in the presence of an acid in Step 4.
工程４で添加する酸はカルボン酸が好ましく、酢酸およびギ酸が特に好ましい。添加する量は基質に対して０．１当量から５０当量であり、好ましくは０．５当量から２０当量、特に好ましくは１当量から１０当量である。この酸は反応開始時に一括で添加してもよいが、反応中に分割して添加するか、ゆっくり継続して添加する方法が好ましい。 The acid added in Step 4 is preferably a carboxylic acid, particularly preferably acetic acid and formic acid. The amount to be added is 0.1 to 50 equivalents, preferably 0.5 to 20 equivalents, particularly preferably 1 to 10 equivalents, relative to the substrate. Although this acid may be added all at once at the start of the reaction, a method of adding it in portions during the reaction or adding it slowly slowly is preferred.
本発明の製造法は、有害なブロモシアンを使用しないことから安全な方法である。また、臭気のあるイオウ化合物を用いることもなく、それらが副生成物として生成することもないことから環境負荷が少ない。これらの代わりに本製造法で用いられるイソウレア化合物は、いずれも安価に効率よく合成できるという利点を有している。また、工程１、工程２、工程３および工程４はいずれも特殊な製造設備を必要とせず、一般的な反応剤および溶媒から温和な条件で収率よく目的物を与えるものである。従って、本製造法はエピナスチンの製造法として工業規模で行われるのに非常に好ましい方法である。 The production method of the present invention is safe because it does not use harmful bromocyan. In addition, there is little environmental load because no odorous sulfur compounds are used and they are not produced as by-products. Instead of these, all of the isourea compounds used in this production method have the advantage that they can be synthesized efficiently at low cost. Further, Step 1, Step 2, Step 3 and Step 4 do not require any special production equipment, and give the target product in a high yield from a general reactant and solvent under mild conditions. Therefore, this production method is a very preferable method for carrying out on an industrial scale as a production method of epinastine.
以下、実施例を用いて本発明を説明するが、これらによって本発明がなんら限定を受けることはない。なお、本発明の方法で製造されるエピナスチンは、通常の方法により塩酸塩等の塩に変換することができる。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated using an Example, this invention does not receive any limitation by these. In addition, epinastine manufactured by the method of the present invention can be converted into a salt such as hydrochloride by a conventional method.
参考例１ Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩 ５．５３ｇ（５０．０ミリモル）を水 ４５ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸メチル ５．２０ｇ（５５．０ミリモル）を加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液 １２．０ｇを滴下した後、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン各４０ｍＬを用いて３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物５．２１ｇを無色の油状物質として得た（収率７９％）。この化合物は室温で放置したところ、白色の固体へと固化した。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
Reference Example 1 Synthesis of methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 5.53 g (50.0 mmol) of O-methylisourea hydrochloride was dissolved in 45 mL of water and cooled to 5 ° C. To this was added 5.20 g (55.0 mmol) of methyl chloroformate, and 12.0 g of a 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise while keeping the temperature at 5 ° C. or lower, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Extraction was performed 3 times using 40 mL each of dichloromethane, and the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.21 g of the title compound as a colorless oily substance (yield 79%). When this compound was allowed to stand at room temperature, it solidified into a white solid. This compound was subjected to the following reaction without purification.
1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.39 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H) .
実施例１ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成 Example 1 Synthesis of methyl N- (9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate (formula (IVa))
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をクロロホルム ４．５ｍＬに溶解し、酢酸 ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて１２時間還流した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム 各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物 ０．４２ｇを淡黄白色の固体として得た（収率 ６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ＋）
0.45 g (2.0 mmol) of 5H-dibenz [b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine and 0.26 g (2.0 mmol) of methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate were mixed with chloroform. It melt | dissolved in 4.5 mL, 0.15 mL (2.6 mmol) of acetic acid was added, and it recirculate | refluxed for 12 hours. The reaction mixture was cooled, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted three times with 15 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol = 100: 1) to obtain 0.42 g of the title compound as a pale yellowish white solid (yield 69%).
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4. 21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11.0, 9.2 Hz, 1H), 6.98 -7.00 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.24-7.46 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.54 (brs) , 1H).
MS (m / z): 308 (M + H < + > )
実施例２ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をトルエン ４．５ｍＬに溶解し、酢酸 ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１５時間攪拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。この残渣にクロロホルム １５ｍＬおよび飽和重曹水 １５ｍＬを加え、分液ろうとに移して激しく振とうした。有機層を貯液し、水層をクロロホルム 各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物 ０．４９ｇを淡黄白色の固体として得た（収率 ７９％）。
Example 2 Synthesis of methyl N- (9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate (formula (IVa)) 5H-Dibenz [ b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine 0.45 g (2.0 mmol) and methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.26 g (2.0 mmol) in 4.5 mL toluene. After dissolution, 0.15 mL (2.6 mmol) of acetic acid was added and stirred at 70 ° C. for 15 hours. The reaction solution was cooled and the solvent was distilled off under reduced pressure. To this residue, 15 mL of chloroform and 15 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate were added, transferred to a separatory funnel and shaken vigorously. The organic layer was stored and the aqueous layer was extracted twice with 15 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol = 100: 1) to obtain 0.49 g of the title compound as a pale yellowish white solid (79% yield).
実施例３ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をメタノール ４．５ｍＬに溶解し、ギ酸 ０．１０ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて１８時間還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。この残渣にクロロホルム ２０ｍＬおよび飽和重曹水 １５ｍＬを加え、分液ろうとに移して激しく振とうした。有機層を貯液し、水層をクロロホルム 各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物 ０．４８ｇを淡黄白色の固体として得た（収率 ７９％）。
Example 3 Synthesis of methyl N- (9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate (formula (IVa)) 5H-Dibenz [ b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine 0.45 g (2.0 mmol) and methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.26 g (2.0 mmol) in 4.5 mL methanol After dissolution, 0.10 mL (2.6 mmol) of formic acid was added and refluxed for 18 hours. The reaction solution was cooled and the solvent was distilled off under reduced pressure. To this residue, 20 mL of chloroform and 15 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate were added, transferred to a separatory funnel and shaken vigorously. The organic layer was stored and the aqueous layer was extracted twice with 15 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol = 100: 1) to obtain 0.48 g of the title compound as a pale yellowish white solid (79% yield).
実施例４ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル（式（ＩＶａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩 ０．６２ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル ０．２６ｇ（２．０ミリモル）をメタノール ４．５ｍＬに加えて１８時間還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。この残渣にクロロホルム ２０ｍＬおよび飽和重曹水 １５ｍＬを加え、分液ろうとに移して激しく振とうした。有機層を貯液し、水層をクロロホルム 各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物 ０．４０ｇを淡黄白色の固体として得た（収率 ６５％）。
Example 4 Synthesis of methyl N- (9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate (formula (IVa)) 5H-Dibenz [ b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine fumarate 0.62 g (2.0 mmol) and methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.26 g (2.0 mmol) in methanol Added to 4.5 mL and refluxed for 18 hours. The reaction solution was cooled and the solvent was distilled off under reduced pressure. To this residue, 20 mL of chloroform and 15 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate were added, transferred to a separatory funnel and shaken vigorously. The organic layer was stored and the aqueous layer was extracted twice with 15 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol = 100: 1) to obtain 0.40 g of the title compound as a pale yellowish white solid (yield 65%).
参考例２ Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸エチルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩 １．１１ｇ（１０．０ミリモル）を水 １４ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸エチル １．１９ｇ（１１．０ミリモル）を加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液 ２．４０ｇを滴下した後、室温で１９時間撹拌した。ジクロロメタン各２０ｍＬを用いて３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物 ０．９２ｇを無色の油状物質として得た（収率６３％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
Reference Example 2 Synthesis of ethyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 1.11 g (10.0 mmol) of O-methylisourea hydrochloride was dissolved in 14 mL of water and cooled to 5 ° C. 1.19 g (11.0 mmol) of ethyl chloroformate was added thereto, and 2.40 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise while maintaining the temperature at 5 ° C. or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Extraction was performed 3 times using 20 mL of dichloromethane, and the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.92 g of the title compound as a colorless oil (yield 63%). This compound was subjected to the following reaction without purification.
1 H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 1.33 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.16 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 5 .36 (brs, 1H), 8.29 (brs, 1H).
実施例５ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸エチル（式（ＩＶｂ））の合成 Example 5 Synthesis of ethyl N- (9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate (formula (IVb))
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸エチル ０．２９ｇ（２．０ミリモル）をトルエン ４．５ｍＬに溶解し、酢酸 ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム 各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物 ０．５６ｇを微黄白色の固体として得た（収率 ８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）
0.45 g (2.0 mmol) of 5H-dibenz [b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine and 0.29 g (2.0 mmol) of ethyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate were dissolved in toluene. It melt | dissolved in 4.5 mL, 0.15 mL (2.6 mmol) of acetic acid was added, and it stirred at 70 degreeC for 16 hours. The reaction mixture was cooled, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted three times with 15 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol = 100: 1) to obtain 0.56 g of the title compound as a pale yellowish white solid (yield 87%).
1 H-NMR (CDCl 3,400 MHz): 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.83 (brs, 2H), 4.05-4.16 (m, 2H), 4.20 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14. 2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1 .2 Hz, 1H), 8.34 (brs, 1H).
MS (m / z): 322 (M + H +)
参考例３ Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸ベンジルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩 １．１１ｇ（１０．０ミリモル）を水 １４ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸ベンジル １．８８ｇ（１１．０ミリモル）とテトラヒドロフラン ７ｍＬを加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液 ２．４０ｇを滴下した後、室温で１９時間撹拌した。クロロホルム各２５ｍＬを用いて３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物２．０９ｇを無色の油状物質として得た（収率９０％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
Reference Example 3 Synthesis of benzyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 1.11 g (10.0 mmol) of O-methylisourea hydrochloride was dissolved in 14 mL of water and cooled to 5 ° C. To this, 1.88 g (11.0 mmol) of benzyl chloroformate and 7 mL of tetrahydrofuran were added, and 2.40 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise while keeping the temperature at 5 ° C. or lower, followed by stirring at room temperature for 19 hours. Extraction was performed three times using 25 mL of chloroform, and the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.09 g of the title compound as a colorless oil (yield 90%). This compound was subjected to the following reaction without purification.
1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.84 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.38 (brs, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H), 8.23 (brs, 1H).
実施例６ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸ベンジル（式（ＩＶｃ））の合成 Example 6 Synthesis of N- (9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -benzyl carbamate (formula (IVc))
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸ベンジル ０．４７ｇ（２．０ミリモル）をトルエン ４．５ｍＬに溶解し、酢酸 ０．１５ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１４時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム 各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製して表題化合物 ０．４２ｇを淡黄色の泡状物質として得た（収率 ６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）
0.45 g (2.0 mmol) of 5H-dibenz [b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine and 0.47 g (2.0 mmol) of benzyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate were dissolved in toluene. It melt | dissolved in 4.5 mL, 0.15 mL (2.6 mmol) of acetic acid was added, and it stirred at 70 degreeC for 14 hours. The reaction mixture was cooled, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted three times with 15 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, chloroform) to obtain 0.42 g of the title compound as a pale yellow foam (yield 64%).
1 H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 3.48 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.61 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 9. 2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 6H), 7. 36-7.39 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H).
MS (m / z): 384 (M + H +)
参考例４ Ｎ−（イミノメトキシメチル）ベンズアミドの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩 １．１１ｇ（１０．０ミリモル）を水 １５ｍＬおよびジクロロメタン １５ｍＬの混液に溶解して５℃に冷却した。ここに塩化ベンゾイル １．５５ｇ（１１．０ミリモル）を加えた。温度を５℃以下に保ちながら、ここに５０％水酸化ナトリウム水溶液 ２．４ｇを加えた後、激しく撹拌しながら室温で１７時間撹拌した。有機層を貯液し、水層をジクロロメタン 各１５ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物 １．５８ｇを白色の固体として得た（収率 ８９％）。この物質を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０１（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
Reference Example 4 Synthesis of N- (iminomethoxymethyl) benzamide 1.11 g (10.0 mmol) of O-methylisourea hydrochloride was dissolved in a mixture of 15 mL of water and 15 mL of dichloromethane and cooled to 5 ° C. To this was added 1.55 g (11.0 mmol) of benzoyl chloride. While maintaining the temperature at 5 ° C. or lower, 2.4 g of a 50% aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by stirring at room temperature for 17 hours with vigorous stirring. The organic layer was stored and the aqueous layer was extracted twice with 15 mL each of dichloromethane. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.58 g of the title compound as a white solid (yield 89%). This material was subjected to the following reaction without purification.
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): 4.01 (s, 3H), 5.56 (brs, 1H), 7.43-7.43 (m, 2H), 7.50-7.55 (m , 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 9.27 (brs, 1H).
実施例７ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ベンズアミド（ＩＶｄ）の合成 Example 7 Synthesis of N- (9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) benzamide (IVd)
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン ０．４５ｇ（２．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）ベンズアミド ０．３６ｇ（２．０ミリモル）をトルエン ４．５ｍＬに溶解し、酢酸 ０．１４ｍＬ（２．６ミリモル）を加えて７０℃で１３時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和重曹水 １５ｍＬにあけてクロロホルム 各２０ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物 ０．４８ｇを淡黄白色の固体として得た（収率 ６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
3. 0.45 g (2.0 mmol) of 5H-dibenz [b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine and 0.36 g (2.0 mmol) of N- (iminomethoxymethyl) benzamide in toluene It melt | dissolved in 5 mL, 0.14 mL (2.6 mmol) of acetic acid was added, and it stirred at 70 degreeC for 13 hours. The reaction solution was cooled, poured into 15 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted three times with 20 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol = 100: 1) to obtain 0.48 g of the title compound as a pale yellowish white solid (yield 67%).
1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.57 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J = 11.4 Hz, 9.3 Hz, 1 H), 7.22-7.48 (m , 10H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 9.25 (brs, 1H)
実施例８ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル塩酸塩の合成
Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル ０．３８ｇ（１．３ミリモル）をメタノール ２．６ｍＬに加え、ここに１規定塩酸 １．３ｍＬを加えて室温で３０分攪拌した。溶媒を留去し、残渣にトルエン １０ｍＬを加えて再び溶媒を留去した。トルエン ３ｍＬおよび２−プロパノール １ｍＬを加えて室温で３０分撹拌した後、固体を濾取した。濾過ケーキをトルエン／２−プロパノール混液（１０：１）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して表題化合物 ０．３７ｇを微黄白色の固体として得た（収率 ８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
Example 8 Synthesis of N- (9,13b-dihydro-1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamic acid methyl hydrochloride N- (9,13b-dihydro 0.38 g (1.3 mmol) of methyl 1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate was added to 2.6 mL of methanol, and 1N hydrochloric acid 1 .3 mL was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, 10 mL of toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again. 3 mL of toluene and 1 mL of 2-propanol were added and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solid was collected by filtration. The filter cake was washed with a toluene / 2-propanol mixture (10: 1) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 0.37 g of the title compound as a pale yellowish white solid (yield 85%).
1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.61-3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.54 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4 .59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.21-7.28 ( m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 9.54 (brs, 1H).
実施例９ ３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン（エピナスチン，式（ＩＩＩ））の合成
Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸メチル ０．２２ｇ（０．７０ミリモル）を６Ｍ 塩酸 ３ｍＬに加えて９５℃で撹拌した。２３時間後、６Ｍ 塩酸を１ｍＬ加えて９５℃で８時間撹拌した。反応液を冷却し、５０％ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１とした後、クロロホルム 各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製して表題化合物 ０．１３ｇを白色の固体として得た（収率 ７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１０．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）．
Example 9 Synthesis of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepine (epinastine, formula (III)) N- (9,13b-dihydro-1H -0.22 g (0.70 mmol) of methyl dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate was added to 3 mL of 6M hydrochloric acid and stirred at 95 ° C. After 23 hours, 1 mL of 6M hydrochloric acid was added and stirred at 95 ° C. for 8 hours. The reaction solution was cooled, adjusted to pH 11 with 50% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted three times with 15 mL each of chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated, and the resulting residue was purified by column chromatography (amino silica gel, chloroform / methanol = 50: 1) to give 0.13 g of the title compound as a white solid (yield 73%).
1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 10. 2,8.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H) ), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1), 7.35-7.40 (m, 2H).
参考例５ Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸アリルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩 ０．５０ｇ（４．５ミリモル）を水 ４ｍＬに溶解し、５℃に冷却した。ここにクロロギ酸アリル ０．６０ｇ（５．０ミリモル）を加え、さらに温度を５℃以下に保ちながら５０％水酸化ナトリウム水溶液 １．０９ｇを滴下した後、１，４−ジオキサン ２ｍＬを加えて１２時間攪拌した。ジクロロメタン ３０ｍＬを用いて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物 ０．４４ｇを無色の油状物質として得た（収率６１％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Hz，１．４Ｈｚ，1Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，1Ｈ），５．９５−６．０３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９（Ｍ＋Ｈ+）
Reference Example 5 Synthesis of allyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.50 g (4.5 mmol) of O-methylisourea hydrochloride was dissolved in 4 mL of water and cooled to 5 ° C. To this, 0.60 g (5.0 mmol) of allyl chloroformate was added, and 1.09 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise while keeping the temperature at 5 ° C. or lower, and then 2 mL of 1,4-dioxane was added to add 12 Stir for hours. Extraction was performed using 30 mL of dichloromethane, and the organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.44 g of the title compound as a colorless oily substance (yield 61%). This compound was subjected to the following reaction without purification.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz), δ (ppm): 3.84 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 10. 4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 17.2 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 5.65 (brs, 1 H), 5.95-6.03 (m, 1 H), 8.25 (brs, 1H)
MS (m / z): 159 (M + H < + > )
実施例１０ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸アリル（式（ＩＶｅ））の合成 Example 10 Synthesis of N- (9,13b-dihydro-1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -allylcarbamate (Formula (IVe))
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミン ０．４３ｇ（１．９ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸アリル ０．３０ｇ（１．９ミリモル）をクロロホルム ４．２ｍＬに溶解し、酢酸 ０．１４ｍＬ（２．５ミリモル）を加えて３．５時間還流した。反応液を冷却し、飽和重曹水にあけてクロロホルム各３０ｍＬで２回抽出した。有機層を集めて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物０．１５ｇを黄色の油状物質として得た（単離収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｄ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，１０．４Ｈｚ，1Ｈ），４．２０（ｔ，９．２Ｈｚ，1Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１７．２４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，3Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，3Ｈ），７．４８（ｄ，７．２Ｈｚ，1Ｈ），８．３０（ｓ，1Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ+）．
5H-Dibenz [b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine 0.43 g (1.9 mmol) and allyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.30 g (1.9 mmol) were mixed with chloroform. It melt | dissolved in 4.2 mL, 0.14 mL (2.5 mmol) of acetic acid was added, and it recirculate | refluxed for 3.5 hours. The reaction solution was cooled, poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted twice with 30 mL each of chloroform. The organic layer was collected and washed with water, dried over sodium sulfate and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (silica gel, chloroform / methanol = 100: 1) to obtain 0.15 g of the title compound as a yellow oily substance (24% isolated yield). ).
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz), δ (ppm): 3.49 (d, 14.2 Hz, 1 H), 3.63 (t, 10.4 Hz, 1 H), 4.20 (t, 9. 2Hz, 1H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.61 (d, 14.2Hz, 1H), 5.16 (t, 10.4Hz, 1H), 5.17 (d, 10.4 Hz, 1H), 5.28 (d, 17.24 Hz, 1H), 5.92-6.05 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.16- 7.23 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.48 (d, 7.2Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS (m / z): 334 (M + H < + > ).
参考例６ N−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩 ０．５０ｇ（４．５ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬに溶解し、２℃に冷却した。ここに炭酸カリウム２．０６ｇ（１４．９ミリモル）を加え、さらに温度を２℃以下に保ちながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．０９ｇを加えて、６４時間攪拌した。水３０ｍＬを加えた後、ジクロロメタン３０ｍＬを用いて抽出し、有機層を各３０ｍＬの水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧留去して表題化合物０．５２ｇを無色の油状物質として得た（収率６６％）。この化合物を精製することなく以下の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ+）
Reference Example 6 Synthesis of tert-butyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.50 g (4.5 mmol) of O-methylisourea hydrochloride was dissolved in 4 mL of DMF and cooled to 2 ° C. To this, 2.06 g (14.9 mmol) of potassium carbonate was added, and 1.09 g of di-tert-butyl dicarbonate was added while maintaining the temperature at 2 ° C. or lower, followed by stirring for 64 hours. After adding 30 mL of water, extraction was performed using 30 mL of dichloromethane, and the organic layer was washed twice with 30 mL of water and with saturated saline, dried over sodium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.52 g of the title compound as a colorless oily substance (yield 66%). This compound was subjected to the following reaction without purification.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.50 (s, 9H), 3.83 (s, 3H).
MS (m / z): 175 (M + H +)
実施例１１ Ｎ−（９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（ＩＶｆ）の合成 Example 11 Synthesis of tert-butyl N- (9,13b-dihydro-1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepin-3-yl) -carbamate (formula (IVf)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）： １．４７（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｄ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１１．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，９．１Ｈｚ，1Ｈ），４．６２（ｄ，１４．２Ｈｚ，1Ｈ），５．０９（ｄｄ，１１．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄｄ，７．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，1Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ+）．
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.47 (s, 9H), 3.47 (d, 14.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, 11.1 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.16 (t, 9.1 Hz, 1 H), 4.62 (d, 14.2 Hz, 1 H), 5.09 (dd, 11.4 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 6.95- 7.00 (m, 1H), 7.13-7.32 (m, 6H), 7.51 (dd, 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (brs, 1H).
MS (m / z): 350 (M + H @ +).
参考例７ 反応式Ｂの工程３の実験における分析方法
反応式Ｂの工程３の反応での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた絶対定量法としては、以下の条件を用いて収率を求めた。
検出器： 紫外吸光検出器
検出波長： ２２０ｎｍ
カラム： イナートシルＯＤＳ−３ 内径 ４．６ｍｍ、長さ １５０ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
カラム温度： ４０℃付近の一定温度
移動相： アセトニトリル ２００ｍＬ、水 ８００ｍＬ、リン酸 ０．４ｍＬ、およびトリエチルアミン ０．４ｍＬの混合液
Reference Example 7 Analytical Method in Experiment of Step 3 of Reaction Formula B As an absolute quantitative method using high performance liquid chromatography (HPLC) in the reaction of Step 3 of Reaction Formula B, the yield is obtained using the following conditions. It was.
Detector: UV absorption detector Detection wavelength: 220 nm
Column: Inert Sil ODS-3 Inner Diameter 4.6 mm, Length 150 mm (GL Science)
Column temperature: Constant temperature mobile phase around 40 ° C .: Mixture of 200 mL acetonitrile, 800 mL water, 0.4 mL phosphoric acid, and 0.4 mL triethylamine
実施例１２ ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））の合成 Example 12 Synthesis of {imino [N- (5H-dibenz [b, e] azepin-6-yl) methylamino] methyl} methyl carbamate (Formula (VIa))
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩 １．０２ｇ（３．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル ０．４４ｇ（３．３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３ｍＬ（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩に対して３．３倍体積）に加えて５０℃で２１時間撹拌した。続いて、反応液にトルエン １０ｍＬ、炭酸水素ナトリウム ０．５２ｇおよび水 １０ｍＬを添加し、有機層を分離した。水層をトルエン １０ｍＬで再び抽出し、得られたトルエン層を合一して室温で静置した。析出した固体を濾取し、風乾して微黄色の固体 ０．５２ｇを得た（収率５１％）。この化合物のＨＰＬＣ純度は９７％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．５９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ）．
5H-Dibenz [b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine fumarate 1.02 g (3.0 mmol) and methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.44 g (3.3 Mmol) is added to 3.3 mL of N, N-dimethylformamide (3.3 times volume with respect to 5H-dibenz [b, e] azepine-6,11-dihydro-6-methanamine fumarate) at 50 ° C. For 21 hours. Subsequently, 10 mL of toluene, 0.52 g of sodium hydrogen carbonate and 10 mL of water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted again with 10 mL of toluene, and the resulting toluene layers were combined and allowed to stand at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain 0.52 g of a slightly yellow solid (yield 51%). The HPLC purity of this compound was 97%.
1 H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 3.59-3.78 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 3H), 7.16-7.26 (m , 3H).
実施例１３ ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））の合成（反応条件の検討）
実施例１２と同様の操作を行ない、種々の溶媒および溶媒量の検討を行なった。反応終了後に反応液を約３０ｍｇ抜き出し、ＨＰＬＣ分析を行った。検討条件と、ＨＰＬＣ分析による収率は表１の通りである。
Example 13 Synthesis of {imino [N- (5H-dibenz [b, e] azepin-6-yl) methylamino] methyl} carbamate methyl (formula (VIa)) (research of reaction conditions)
The same operation as in Example 12 was performed, and various solvents and solvent amounts were examined. After completion of the reaction, about 30 mg of the reaction solution was extracted and subjected to HPLC analysis. The examination conditions and the yield by HPLC analysis are as shown in Table 1.
実施例１４ ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））の合成
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジヒドロ−６−メタンアミンフマル酸塩 １．０２ｇ（３．０ミリモル）およびＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチル ０．４４ｇ（３．３ミリモル）をジメチルスルホキシド １．１ｍＬに加えて４０℃で２２時間撹拌した。この反応液を約３０ｍｇ抜き出しＨＰＬＣ分析したところ、目的物の収率は９４％であった。
Example 14 Synthesis of {imino [N- (5H-dibenz [b, e] azepin-6-yl) methylamino] methyl} carbamate (Formula (VIa)) 5H-Dibenz [b, e] azepine-6 , 11-dihydro-6-methanamine fumarate 1.02 g (3.0 mmol) and methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate 0.44 g (3.3 mmol) were added to 1.1 mL dimethyl sulfoxide. Stir at 40 ° C. for 22 hours. About 30 mg of this reaction solution was extracted and analyzed by HPLC. The yield of the target product was 94%.
実施例１５ ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸アリル（式（ＶＩｂ））の合成 Example 15 Synthesis of {imino [N- (5H-dibenz [b, e] azepin-6-yl) methylamino] methyl} carbamate allyl (formula (VIb))
実施例１２と同様の操作を行ない、Ｎ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸メチルの代わりにＮ−（イミノメトキシメチル）カルバミン酸アリルを用いて、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．５０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，１７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ+）．
The same operation as in Example 12 was performed, and the title compound was obtained using allyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate instead of methyl N- (iminomethoxymethyl) carbamate.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz), δ (ppm): 3.50-3.77 (m, 2H), 3.90-4.28 (m, 3H), 4.55 (d, 5. 6 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 5.15 (d, 10.9 Hz, 1H), 5.29 (dd, 17.2 Hz, 1.3 Hz, 1H), 5.89-5. 99 (m, 1 H), 6.64 (d, 7.7 Hz, 1 H), 6.76 (t, 7.3 Hz, 1 H), 7.00-7.08 (m, 3 H), 7.15- 7.23 (m, 3H).
MS (m / z): 351 (M + H < + > ).
また、表２に対応する原料（ＩＩ）を用いて実施例１２と同様の方法を行ない、式（ＶＩ）：
実施例１６ ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））からエピナスチン塩酸塩の合成
｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））１．０２ｇ（３．０ミリモル）にトルエン１０ｍＬを加えて９０℃に加熱した。撹拌しながら、ここに酢酸０．４３ｍＬをシリンジポンプを用い、２３時間かけて滴下した。反応液を放冷後、５℃以下に冷却して３日間静置して析出した固体を濾取して０．６５ｇの固体を得た。この物質と水１ｍＬおよび１０規定塩酸０．２４ｍＬを混合し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル１５ｍＬおよびメタノール０．６ｍＬを加えて８０℃に加熱して析出した固体を濾取し、減圧乾燥して表題化合物 ０．４２ｇを得た（収率４９％）。この物質の融点は２７３〜２７４℃であり、文献値と一致した。
Example 16 Synthesis of epinastine hydrochloride from {imino [N- (5H-dibenz [b, e] azepin-6-yl) methylamino] methyl} carbamate methyl (formula (VIa)) {imino [N- (5H -Dibenz [b, e] azepin-6-yl) methylamino] methyl} carbamate (formula (VIa)) 1.02 g (3.0 mmol) was added 10 mL of toluene and heated to 90 ° C. Acetic acid 0.43mL was dripped here over 23 hours using the syringe pump, stirring. The reaction solution was allowed to cool, then cooled to 5 ° C. or lower and allowed to stand for 3 days. The precipitated solid was collected by filtration to obtain 0.65 g of a solid. This material was mixed with 1 mL of water and 0.24 mL of 10N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 15 mL of ethyl acetate and 0.6 mL of methanol were added to the residue and heated to 80 ° C., and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 0.42 g of the title compound (yield 49%). The melting point of this material was 273-274 ° C., consistent with literature values.
実施例１７ ｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））からエピナスチンの合成
｛イミノ［Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチルアミノ］メチル｝カルバミン酸メチル（式（ＶＩａ））９７ｍｇ（０．３ミリモル）にトルエン１０ｍＬと表３記載の酸１モル当量を加えて７０℃に加熱し、１６時間攪拌した。この反応液を約３０ｍｇ抜き出しＨＰＬＣ分析を行なった。結果を表３に示す。
Example 17 Synthesis of epinastine from methyl {imino [N- (5H-dibenz [b, e] azepin-6-yl) methylamino] methyl} carbamate (formula (VIa)) {imino [N- (5H-dibenz To 97 mg (0.3 mmol) of [b, e] azepine-6-yl) methylamino] methyl} carbamate (formula (VIa)) was added 10 mL of toluene and 1 molar equivalent of the acid shown in Table 3, and the mixture was heated to 70 ° C. Heat and stir for 16 hours. About 30 mg of this reaction solution was extracted and subjected to HPLC analysis. The results are shown in Table 3.
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