JP4981112B2 - 組織学的アセスメント - Google Patents
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Description
本発明の目的は、ER状態、PR状態、「C−erb−2」、及び血菅分布のうちの少なくとも1つの客観的測定のための技術を提供することである。
本発明は、それがコンピュータ実施可能であり、従って、マニュアル検査処理の主観性を回避する方法で実行されるという利点を提供する。
段階c)は、画像データを色度空間に変換し、画像ピクセル及び基準色から色相及び飽和度を導出することによって実施することができる。色相は、
正規化された平均飽和度には、それぞれ、(i)≦25%、(ii)>25%及び≦50%、(iii)>50%及び≦75%、又は(iv)>75%及び≦100%であるか否かに従って得点0、1、2、又は3を与えることができる。
正規化された平均飽和度と優先的に染色された細胞に対応するピクセルの割合とに対する得点は、互いに加算してER又はPRの測定値をもたらすことができる。
この態様では、ウィンドウ関数の少なくともいくつかは、6、12、24、及び48ピクセルという非ゼロ値をそれぞれ有し、それ以外の場所ではゼロ値を有することができる。細胞境界に関連するピクセルは、細胞境界幅の推定値を与える長さを有するウィンドウ関数との最大相関から識別される。
段階d)では、細胞境界回りの明度の範囲の明度関連の尺度は、各々がそれぞれのマグニチュードの範囲に関連する異なるマグニチュードのグループに正規化境界マグニチュードを分割し、各マグニチュードのグループに対して正規化境界マグニチュードのそれぞれのマグニチュード合計を与え、より大きなマグニチュードの合計からより小さなマグニチュードの合計を差し引く段階を含む計算を用いて計算することができる。
画像データに関して判断された尺度に最も近い明度関連尺度を有する比較画像は、比較画像及び画像データの明度関連尺度間のユークリッド距離から判断することができる。
RMM及びCMM値の最初の3つの対は、それぞれ、0.802と1.24、0.903と0.903、及び1.24と0.802とすることができる。
閾値化された赤色画像は、形態的閉鎖操作を受ける場合がある。
本発明のコンピュータプログラム及び装置の態様は、それぞれの方法の態様の特徴に対応する好ましい特徴を有することができる。
ここで、本発明をより十分に理解することができるように、添付図面を参照して単に例示的にその実施形態を以下に説明する。
乳房の潜在的な癌腫の病理組織学的スライドという形態の組織サンプル評価の手順10を図1に示す。この図は、患者診断、予後、及び治療計画を評価するための基盤として病理学者によって使用される特化された種類の測定結果を生成する処理を示す。
a)基体(化学染色剤)としてジアミノベンジジン(DAB)を用いる「C−erb−2」の免疫組織化学的染色−集合的に「Cerb−DAB」。これは、「C−erb−2」遺伝子増幅状態を評価するためのものである。
b)エストロゲン受容体の発現(発現又は放出量)を評価するための基体としてのDABを伴うエストロゲン受容体(ER)(集合的に「ER−DAB」)。プロゲステロン受容体(PR)状態は、ERにおけるものと同じ染色が得られる化学処理を用いて調査する。
c)血菅分布を評価するための基体としてフクシン(F)を用いるCD31に対する免疫組織化学的染色(血管形成)。
本発明では、適切な形態による組織学的スライドから得られたデータが必要である。本実施例においては、画像データは、「Jenoptiks Progres 3012」デジタルカメラ付きの「Zeiss Axioskop」顕微鏡を使用して病理学者によって得られたものである。各スライドから得られたデータは、40の線形拡大(すなわち、40X)で得られた一組のデジタル画像であり、各画像は、タイルの電子的均等物である。このカメラを使用した40Xの倍率では、画像内の各ピクセルは、拡大していないスライドにおける一辺約220nmの正方形(実際には、縦218nm×横225nm)に相当する。従って、ピクセルは、±5%よりも良い誤差で正方形であり、これは、後述する画像処理技術で仮定されるものである。
14での血菅分布測定に対して3つのタイルが必要であり、16でのエストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体の測定、及び18での「C−erb−2」の測定の各々に対してタイル1つが必要である。これらの測定結果は、20での診断報告の入力となる。
クラスター及びマハラノビスの距離を用いてデジタルカラー画像にK平均クラスター化アルゴリズム30が適用される。クラスターは、関連の距離と類似の値を有するデータの自然なグループ分けであり、マハラノビスの距離は、クラスター中心に対するデータ項目の緊密の程度の指示を与える測定値である。細胞核をピクセルグループとして位置付けるための何らかの手段を有することが必要であるが、4つのクラスター又はマハラノビスの距離を使用することは必須のものではない。これらは、これまで、それぞれの細胞核に対応する近接ピクセルのグループを識別する際に良好に機能することが判明している。K平均アルゴリズムについては、J.A.Hartigan及びM.A.Wong著の論文「K平均クラスター化アルゴリズム」、アルゴリズムAS136、応用統計学会誌、1979年によって説明されている。マハラノビスの距離については、F.Heijden著「画像ベース測定システム−オブジェクト認識及びパラメータ推定」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1994年、及びR.Schalkoff「パターン認識−統計的、構造的、神経的手法」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド、1992年で説明されている。この処理は、初期化段階a)、その後の段階b)での共分散行列の計算を含む。これは、段階c)での確率計算に至り、この計算により、クラスター中心からのピクセルの距離が実質的に得られる。この手順は、以下の通りである。
i)式(1)から、各クラスターのピクセル内の異なる色の強度間の変化の程度を示す画像バンドの共分散行列の種類σk ijの要素を計算する。
c)ピクセル番号を示す指数iで、各ピクセル:
また、式(2)は、他の全てのクラスターにおける同じピクセルベクトル:
どのピクセルがクラスターkに属するかの記録をアレイXkとして記憶し、そのクラスターに割り当てられた各ピクセルベクトルでそれを更新し、そのクラスター内のピクセルの数Nkを更新する。
ここでは、第1のクラスター(k=1)は、細胞核に対応し、対応するピクセルベクトルは、出力及び更に別の処理に対して関連あるものとして並べられたものである。
実際には、明度は、化学染色の程度及びスライドに亘るサンプル厚みの変動、並びに画像を生成するのに使用されるカメラレンズによるぼかしの可能性のために変わりやすい。
その結果、本実施例においては、後述するように色相(又は色)及び飽和度の測定値の計算に重点を置いている。
Dは、JとLの間の直線の中間点である。入力RGB画像からの画像ピクセル値は、色度空間108上に投影され、得られる投影は、更に別の処理のためのデータポイントになる。投影に関する計算は、以下の通りである。
r=R/(R+G+B)、g=G/(R+G+B)、及び、b=B/(R+G+B) (5)
色度空間58内の点Pから線JK及びLDまでの垂線は、それぞれ、E及びGで後者と出会う。P及びGから平面JOKまでの垂線は、それぞれ、F及びHで後者と出会う。
式(5)を使用すると、三角形色度空間58内の点Pは、次に、図4に示すx座標及びy座標によって定義され、以下の式によって与えることができる。
(d)図6において、極座標系(r,θ)は、ここでは(R+G+B=1)平面つまり色度空間85上で定義される。座標系原点は、三角形58の重心Gである。θ=0に対する基準方向は、図5の基準色Sに向う半径ベクトルの方向QSとして定義される。HSV色空間において座標(x,y)を有するとして定義された三角形上のPのような任意の点に対して、色相Hは、自身に対する半径ベクトル(例えば、QP)と基準色に対する半径ベクトルQSとの間の角度φとして定義される。これは、34でφに対する以下の式から計算される。
この数字が大きいほど、サンプルは、下表6に示すようにエストロゲン(ER)陽性が大きい。
ER及びPRの画像は、視覚的に識別することができず、異なる染色を使用して生成されることによって区別される。従って、PRの得点は、上述のERの得点と同じ方法で染色スライドから得られる。乳癌種におけるプロゲステロン受容体(PR)陽性の重要性は、ERの均等物ほどは十分に理解されていない。また、一般的に、ER陽性の癌はPR陽性になる。しかし、ER陽性ではなくてPR陽性の癌腫の方が予後が悪いものとなる場合がある。
残念ながら、以下のように、測定をより複雑なものにするアーチファクトがある。
退縮(収縮)によるアーチファクト:真の細胞膜染色よりもぼけて画定される。
熱によるアーチファクト:電気焼灼器を用いた場合、かなり画定不良の染色が発生する。
粉砕によるアーチファクト:組織が不注意で機械的に変形し、染色の画定不良を大きくする。
熱及び粉砕によるアーチファクトは、通常は、組織サンプルの境界部に限定され、望ましくは、タイルの撮影を行う臨床医によってある程度スライドから除外されるであろう。
しかし、画定不良の染色が細胞膜に付着しないように防ぐことはそれでも重要なことである。
細胞膜染色の完全性、
細胞膜染色の強度及び厚み、及び
細胞膜染色の比率。
本発明では2つの主な段階があり、これらは、画像の品質が劣る場合は、任意的に前処理によって先行させることができる。主な段階は、以下のものである。
腫瘍に関連する面積及び位置の制限を満たす細胞核を見つける段階、及び
先の段階で見つかった細胞核の細胞膜を特徴付ける得点を判断する段階。
段階71から段階78で画像のセグメント化、すなわち、デジタル画像における背景からの事物の自動分離が行われる。タイルの元のデジタル画像は、赤、緑、及び青色の画像平面を有する。段階71では、緑色及び青色の画像平面からシアン画像平面を導出され、段階72では、ソーベルフィルタ処理されたシアン画像平面が導出される。この時点で、画像平面は5つである。これらのうち、赤色及び青色の画像平面は、従来の色の染色に関して必須のものであり、他の画像平面は、赤色画像平面に対する望ましいが必須のものではない濾過作業に使用される。74及び76では、5つの画像平面の統計学的尺度が計算され、その後、78では、不要なピクセル及び空間的ノイズを除去するために既に濾過されたセグメント化画像が最適化されて生成される。セグメント化画像では、細胞核が識別される。段階78は、ピクセル回りの領域からの情報を用いる適応閾値化技術であり、それは、鎖線80内により詳細に示されており、矢印82は反復を示している。これは、同じく使用することができる上述のK平均クラスター化アルゴリズムの代案である。
各細胞に対して、88では、細胞境界明度値、細胞膜幅、及び強度の最も高い染色部の図心からの距離を判断するために、一連の様々な幅の相互相関ウィンドウが細胞の図心から4つの半径に沿って通される。細胞境界明度値は、細胞膜幅で割ることによって正規化される。その後、核面積と各細胞の正規化された境界明度値の合計とが得られる。その後、細胞膜染色強度、特異性、及び完全性を特徴付ける統計学的な尺度が推論される。これらの尺度は、4つの基準画像から得られた均等物と比較される。その後、測定された画像は、ユークリッド距離基準を用いて、最も近い基準値の得点である得点を割り当てることによって等級が付けられる。他の距離基準を使用することもできる。代替的に、適度に大きいサンプルの得点を基準値として使用してもよい。
(a)画像を適切な数のタイルに分割して(個々の変動性は少ない)別々に処理する段階。これは、一般的にオプションと考えるべきであるが、個々の画像に亘って適切な均一性がある場合は必要ではない。又は
(b)好ましくは、十分な画像が同じカメラ対物レンズから利用可能である場合、境界に亘って分割されたより多くの部分細胞で副画像を処理するのではなく、その不足分を計算して補正する段階。
ソーベルエッジフィルタは、数SP及びSQの2つの3×3アレイから成り、その各々は、画像内のピクセルの連続的な3×3アレイで畳み込まれる。ここで、以下のようである。
p={Ci-1,j-1+2Ci-1,j+Ci-1,j+1}−{Ci+1,j-1+2Ci+1,j+Ci+1,j+1} (12)
q={Ci-1,j-1+2Ci,j-1+Ci+1,j-1}−{Ci-1,j+1+2Ci,j+1+Ci+1,j+1} (13)
i=j=2で始まり、p及びqは、行の最後に到達するまでjを1だけ上げて各このようなアレイについて式(2)及び(3)を評価することによって連続的な3×3ピクセルアレイについて計算される。その後、jを1だけ上げて、画像全体が変換されるまで第2の行などについてこの手順を繰り返す。この変換画像は、以下では「シアンのソーベル」画像又は画像平面と呼ばれる。
これに関連して、段階74及び76は、段階78での画像セグメント化で使用するために様々な統計学的パラメータを導出する。
赤色画像平面については、統計学的パラメータは、そのピクセル値の平均μR及び標準偏差σRである。式(15)及び(14)では、xkは、赤色画像平面における一般的なピクセル値を表す。更に、最大値、最小値、範囲(最大値−最小値)を得るために、赤色画像平面のピクセルを互いに比較する。同様に、各平面についてそれぞれの最大値、最小値、及び範囲を得るために、緑色及び青色の画像ピクセルの各々におけるピクセルを互いに比較する。最後に、シアン画像については、ピクセルの平均及び標準偏差を式(14)及び(15)を使用して計算するが、ここでは、xkは、シアン画像平面における一般的なピクセル値を表す。
従って、赤色平面は、以下のように閾値化に使用される主平面である。
(a)以下のように、赤色画像平面(青色に対してほぼ相補的)について閾値化画像を生成する。適応閾値よりも小さい全ての赤色ピクセル値については、閾値化赤色画像内の対応するピクセル位置を1に設定する。それ以外の場合は、それを0に設定する。以下のように、全てピクセル位置についてそれぞれの適応閾値を個別に計算する。段階78のa)では、赤色画像閾値は、各ピクセル近傍の囲い茶色染色の存在に依存し、すなわち、それは、シアン平均μc及び赤色平均μRの関数である。考慮中のピクセルから外方に半径方向に検索することによって囲み茶色がないか検査を行う。この手順は、シアン画像平面において赤色画像平面と同じピクセル位置を選択し、そこから4つの方向、つまり東西南北の方向に70ピクセル(又は、70までの最大の利用可能な数)の距離がないか検索することである。ここで、東西南北は以下の意味を有する。すなわち、北は同じ列のピクセルから上方、南は同じ列のピクセルから下方、東は同じ行のピクセルから右、及び西は同じ行のピクセルから左にという意味を有する。精度を向上させるために、より多くの方向(例えば、対角的な北−東、北−西、南−東、及び南−西)を使用することができるが、本例では4つが適切であることが判明している。これらの方向又は半径のいずれにおいても、シアンピクセルが閾値(茶色ピクセルを示す)よりも小さいか、又は、シアンピクセルがそうしなくても70ピクセルの半径に到達することになるかのいずれかである。ここで、半径に対する70ピクセル値又はピクセル数Np1は、上述のように、40倍の倍率及び未拡大スライド上の220nmの距離に対応するピクセル側面長さに相当する。nm単位による別のピクセル側面長さLp2を与える別の倍率の場合、新しいピクセル数Np2又は半径は、Np1(220/Lp2)ピクセルであるべきである。その後、以下の方法で赤色閾値を適応的に変更するために「茶色」半径の数RB(少なくとも1つの茶色ピクセルと交差する半径)を使用する。新しい赤色画像平面閾値RTN=RMM1μR−σR(4−RB)が計算され、ただし、RMM1μRは、RMM1とμRの積であり、σRは、赤色画像平面の標準偏差である。限界値をRTNに置くと、255という最大可能値が得られる。考慮中の赤色画像平面ピクセルがそれに対して計算された赤色画像平面閾値よりも小さい場合、閾値化赤色画像内の同じ位置にある対応するピクセルを1に設定し、それ以外の場合はゼロに設定する。
(c)シアンのソーベルの画像平面を使用し、段階74からのシアン平均μc及び標準偏差σcを用いて、(μc+1.5σc)よりも大きい全てシアンピクセル値に対して閾値化赤色画像内の対応するピクセルをゼロに設定し、それ以外はピクセルを変更しない。これは、余分な茶色エッジピクセルを除去する効果を有する。
(i)赤色値>赤色最小値+0.98×(赤色範囲)、かつ
(ii)緑色ピクセル>緑色最小値+0.98×(緑色範囲)、かつ
(iii)青色ピクセル>青色最小値+0.98×(青色範囲)
段階(c)及び段階(d)は、必要に応じて、その後の手順の変更を行って鎖線80内に形成された回帰ループの外側に移動させることができるであろう。
また、接続成分のラベル付けは、各ラベル付け画像領域の図心(領域中心のピクセル位置)、高さ、幅、及び面積を判断するものである。ここで、画像領域の面積が小さすぎるか又は大きすぎるために、又はそれらが平坦であることを示す十分に異質の高さ及び幅を有するためにそれらが関連外である場合、画像領域は、2値画像から除去される。2値画像の残りの領域は、(g)における次の処理段階に通される。
段階(a)から(f)は、全ての開始点又は三角形頂点(RMM1,CMM1)、(RMM2,CMM2)、及び(RMM3,CMM3)の全てについて実施される。これによって、各場合の2値画像内に残る領域の数に対して3つの値が得られる。
下降シンプレックス法で画像領域数が少なくとも16個であると判断された場合、84において処理は88に切り替わり、そこで、これらの領域の境界を特徴付けるための検索を実施する。検索では、78(f)での接続成分ラベル付けにおいて得られるような各領域の面積及び図心ピクセル位置が使用され、各領域は、細胞核の中心である図心を有する細胞であると仮定される。この仮定は、ほとんどの細胞について正当化されるが、図心を保持しない不格好な細胞がある可能性がある。例えば、くぼんだ境界領域を有するものを排除することによって不格好な細胞を無視することが可能であるが、本例では実施されない。
ある差分値を生成するために検索するピクセルの各シアン強度を図心ピクセルのシアン強度Cijから差し引く。シアン画像においては、細胞核は通常は青色であり、一方、境界は茶色である(上述のような染色により)。
その後、各最大値又は領域境界マグニチュードは、これを導出するために使用された関連するウィンドウサイズ(領域境界幅)で割り算される。これは、この明細書の目的に対して正規化境界マグニチュードと呼ばれるものを形成する。これは、明度と鮮明度の両方の尺度である。これは、細胞膜に付着していない不明瞭な染色に対する区別を可能にする。
クイックソートは、Klette R.及びZamperoniu P.著「画像処理オペレータのハンドブック」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1996年で公開された公知の技術であるからその説明は割愛する。それは、必須のものではないが便利なものである。各画像領域について、下表7で示すように、ここで上述のように行われた測定結果がそれぞれの一次元ベクトルで記録される。この表では、北、東などの方向は、クイックソートでは失われ、最大、2番目に大きい、3番目に大きい、及び最小に順序付けされる。
octile=画像領域又は細胞核の総数の1/8 (16)
境界=正規化境界マグニチュード (17)
Σ=・・・の合計(部分集合又は最良octile内の全ての境界に亘って) (18)
項目1=最大正規化境界マグニチュード (19)
項目3=3番目に大きい正規化境界マグニチュード (20)
grand_mean=6×[(Σ最大の境界)+(Σ2番目に大きい境界)+(Σ3番目に大きい境界)+(Σ最小の境界)]/4octile (21)
mean_range=[(Σ項目1)−(Σ項目3)]/octile (22)
relative_range=10×mean_range/grand_mean (23)
relative_rangeは、画像が細胞境界回りに延びる明度を示す程度を示し、最小の境界(項目4)は、不完全な細胞に対するある程度の丈夫さをもたらすためにこの計算から省略される。relative_rangeの大きな値を示す細胞境界は、染色の不均一性、場合によっては境界の欠如にさえも対応して境界回りで認められるほど変動する明度を有することになる。
「C−erb−2」指標=mini{(Mi−総平均)2+(RRi−相対範囲)2} (24)
ただし、miniは、式(24)の右辺の中括弧{ }内の式が最小であるi(i=0,1,2,又は3)の値である。ベクトルMについては、データセットからM0=12.32、M1=23.16、M2=42.34、及びM3=87.35という要素が判断された。ベクトルRRに対して同様に判断された要素は、RR0=2.501、RR1=1.85、RR2=1.111、及びRR3=0.5394であった。指数iの値は、「C−erb−2」測定処理に対する指標として戻される。
Let M=(R,G,B)の最大値 (25)
Let m=(R,G,B)の最小値 (26)
次に、newr=(M−R)/(M−m) (27)
newg=(M−G)/(M−m)、及び (28)
newb=(M−B)/(M−m) (29)
これによって、ピクセルの各色は、そのマグニチュードとそのピクセルの3つの色のマグニチュードの最大値のマグニチュードとの間の差分に変換され、この差分を(R、G、B)の最大値と最小値の差分で割る。
Mがゼロに等しい場合、S=0 (30)
Mがゼロに等しくない場合、S=(M−m)/M (31)
色相(H)の計算は、以下の通りである。すなわち、式(25)から、Mは、R、G、及びBのうちの少なくとも1つに等しくなければならない。
Mがゼロに等しい場合、H=180 (32)
MがRに等しい場合、H=60(newb−newg) (33)
MがGに等しい場合、H=60(2+newr−newb) (34)
MがBに等しい場合、H=60(4+newrg−newr) (35)
Hが360又はそれ以上である場合、H=H−360 (36)
Hが0よりも小さい場合、H=H+360 (37)
値Vは、この例では使用しないが、仮に使用する場合は(R、G、B)の最大値に設定されるであろう。
次の段階104は、接続成分のラベル付け(先に定義済み)をセグメント化された2値画像に適用することである。これによって、1に等しい近接ピクセルの領域を有する2値画像が得られ、領域は、更に別の処理に向けて独特にラベル付けされ、それらの面積が判断される。次に、血菅分布に貢献しない不十分なピクセルを有する小さな接続された成分(10ピクセルよりも小さい画像領域)を除去するために、ラベル付けされた2値画像を空間的に濾過し、これは、低減した2値画像をもたらす。
下表10に示すように、血菅分布は、それが少なくとも31%に等しいか否かによって高い又は低いと判断される。
本明細書で説明した3つの発明の全ての例で説明した処理段階は、全てが必須のものではなく、代替案を与えることができる。例えば、結果的に増大する処理上の負担が許容可能である場合は、その後の処理のための面積を選択する際の不適切に小さな面積を無視する段階は、省略することが可能である。以上の例は、実行可能な開示を提供し、本発明を制限しないことを意図するものである。
14 血菅分布の測定
16 エストロゲン及びプロゲステロン受容体の測定
18 「Cerb B2」の測定
Claims (17)
- a)病理組織学的標本の画像データを取得する段階と、
b)前記画像データにおいて周囲の細胞境界の染色に関連するそれぞれの細胞核に対応する近接ピクセルグループを識別する段階と、
を有する「C−erb−2」状態を測定する方法であって、
c)異なる長さのウィンドウ関数と前記識別された近接ピクセルグループ内のピクセルのサブグループとを相関させ、細胞境界に関連するピクセルを識別する段階と、
d)細胞境界に対応するピクセルから、細胞境界の明度及び鮮明度と細胞境界回りの明度範囲との明度関連の尺度を計算する段階と、
e)前記明度関連尺度を異なる値の「C−erb−2」に関連する比較画像から得られた所定の均等物と比較する段階と、
f)前記画像データに関して判断された尺度に最も近い明度関連尺度を有する前記比較画像に関連する「C−erb−2」指標を該画像データに割り当てる段階と、
を更に含むことを特徴とする方法。 - 細胞境界に関連するピクセルは、細胞境界幅の推定値を与える長さを有するウィンドウ関数との最大相関から識別されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 細胞境界の明度及び鮮明度の明度関連尺度は、正規化された境界マグニチュードを与えるために細胞境界をそのそれぞれの幅で割り、各マグニチュードが選択されていない均等物よりも大きい該正規化境界マグニチュードの小部分を選択し、該選択された小部分の該正規化境界マグニチュードを合計する段階を含む計算を用いて段階d)で計算されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階d)において、細胞境界回りの明度範囲の明度関連尺度は、各々がそれぞれの範囲のマグニチュードに関連する異なるマグニチュードグループに正規化境界マグニチュードを分割し、各マグニチュードグループに対して正規化境界マグニチュードのそれぞれのマグニチュードの合計を準備し、より大きなマグニチュードの合計からより小さなマグニチュードの合計を差し引く段階を含む計算を用いて計算されることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記画像データに関して判断された尺度に最も近い明度関連尺度を有する比較画像は、該比較画像の該明度関連尺度と該画像データとの間のユークリッド距離から判断されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 段階b)において、前記画像データにおいてそれぞれの細胞核に対応する近接ピクセルグループを識別する段階は、識別された近接ピクセルグループの数を最大にするように構成された適応閾値化技術によって実行されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記画像データは、赤、緑、及び青色画像平面を含み、
前記適応閾値化技術は、
a)前記赤色画像平面のピクセルに対して平均値μR及び標準偏差σRを生成する段階と、
b)前記画像データからシアン画像平面を生成し、そのピクセルに対して平均値μcを計算する段階と、
c)CMMを所定の乗数として、積CMMμcを計算する段階と、
d)CMMμcよりも小さい少なくとも1つのシアンピクセルを含み、所定の長さを有するピクセルの隣接線形グループの数に等しい量RBを計算する段階と、
e)RMMを所定の乗数として、各赤色ピクセルに対して{RMMμR−σR(4−RB)}に等しい閾値を計算する段階と、
f)前記閾値に等しいか又はそれ以上の各赤色ピクセルを無視することにより閾値化された赤色画像を形成する段階と、
g)前記閾値化された赤色画像内の近接ピクセルグループの数を判断する段階と、
h)RMM及びCMMの値を変更し、段階c)からg)を繰り返す段階と、
i)再度RMM及びCMMの値を変更し、段階c)からg)を繰り返す段階と、
j)段階g)からi)で判断された近接ピクセルグループの数を比較し、RMM及びCMMの値の3つの対を二次元空間における点として取り扱い、近接ピクセルグループの最低数に関連するRMM及びCMMの値の対を選択し、RMM及びCMMの値の他方の2つの対を結ぶ線においてその鏡映を取得し、この鏡映をRMM及びCMMの値の新しい対として使用して段階c)からg)及びこの段階j)を繰り返す段階と、
を含むことを特徴とする請求項6に記載の方法。 - 前記シアンピクセル内の同様な位置にあるピクセルがCMMμcよりも小さい場合、段階g)の前に、茶色ピクセルを前記閾値化された赤色画像から除去する段階を含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。
- ソーベルフィルタ処理されたシアン画像内の同様な位置にあるピクセルが(μc+1.5σc)よりも大きい場合、段階g)の前に、エッジフィルタ処理されたシアン画像を形成し、そのピクセルに対する標準偏差σcを生成し、エッジピクセルを前記閾値化された赤色画像から除去する段階を含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 脂質に対応するピクセルを、それらの赤、緑、及び青色ピクセルの値が全て関連の色の最小値と各場合におけるそのピクセル値の範囲の98%との合計よりも大きい場合に、段階g)の前に前記閾値化された赤色画像から除去する段階を含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 段階g)の前に、前記閾値化された赤色画像に形態的閉鎖操作を行う段階を含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。
- a)病理組織学的標本の画像データを処理して、周囲の細胞境界の染色に関連するそれぞれの細胞核に対応する近接ピクセルグループを識別する段階、
を実行するコンピュータ装置を制御するためのプログラムコードを組み込む、「C−erb−2」状態を測定する際に使用するためのコンピュータプログラムであって、
b)異なる長さのウィンドウ関数と識別された近接ピクセルグループ内のピクセルのサブグループとを相関させ、細胞境界に関連するピクセルを識別する段階と、
c)細胞境界に対応するピクセルから、細胞境界の明度及び鮮明度と細胞境界回りの明度範囲との明度関連の尺度を計算する段階と、
d)前記明度関連尺度を異なる値の「C−erb−2」に関連する比較画像から得られた所定の均等物と比較する段階と、
e)前記画像データに関して判断された尺度に最も近い明度関連尺度を有する前記比較画像に関連する「C−erb−2」指標を該画像データに割り当てる段階と、
を実施するように更に構成されたことを特徴とするプログラム。 - 細胞境界に関連するピクセルは、細胞境界幅の推定値を与える長さを有するウィンドウ関数との最大相関から識別されることを特徴とする請求項12に記載のコンピュータプログラム。
- 段階d)において、細胞境界の明度及び鮮明度の明度関連尺度は、正規化境界マグニチュードを与えるために細胞境界をそのそれぞれの幅で割り、各マグニチュードが選択されていない均等物よりも大きい該正規化境界マグニチュードの小部分を選択し、該選択された小部分の該正規化境界マグニチュードを合計する段階を含む計算を用いて計算されることを特徴とする請求項12に記載のコンピュータプログラム。
- 画像データを準備するために病理組織学的標本を撮影するための手段と、該画像データにおいてそれぞれの細胞核に対応する近接ピクセルのグループを識別するようにプログラムされた、該画像データを処理するためのコンピュータ装置とを含む「C−erb−2」状態を測定するための装置であって、
コンピュータ装置が、
a)異なる長さのウィンドウ関数と識別された近接ピクセルグループ内のピクセルのサブグループとを相関させ、細胞の境界に関連するピクセルを識別する段階と、
b)細胞境界に対応するピクセルから、細胞境界の明度及び鮮明度と細胞境界回りの明度範囲との明度関連の尺度を計算する段階と、
c)前記明度関連尺度を異なる値の「C−erb−2」に関連する比較画像から得られた所定の均等物と比較する段階と、
d)前記画像データに関して判断された尺度に最も近い明度関連尺度を有する前記比較画像に関連する「C−erb−2」指標を該画像データに割り当てる段階と、
を実行するように更にプログラムされたことを特徴とする装置。 - 前記コンピュータ装置は、細胞境界幅の推定値を与える長さを有するウィンドウ関数との最大相関から細胞境界に関連するピクセルを識別するようにプログラムされたことを特徴とする請求項15に記載の装置。
- 前記コンピュータ装置は、正規化境界マグニチュードを与えるために細胞境界をそのそれぞれの幅で割り、各マグニチュードが選択されていない均等物よりも大きい該正規化境界マグニチュードの小部分を選択し、該選択された小部分の該正規化境界マグニチュードを合計する段階を含む計算を用いて細胞境界の明度及び鮮明度の明度関連尺度を計算することにより段階b)を実行するようにプログラムされたことを特徴とする請求項15に記載の装置。
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