JP4965660B2 - 局所的な薬物送達のための医療用デバイス - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、局所的な薬物送達のための埋め込み式の医療用デバイスに関する。

背景
ひとたびデバイスが患者内に埋め込まれると、周囲の組織へと局所的に送達するための薬物でコーティングされた、冠状動脈ステントのようなステントは、現在、ごく一般的である。これらのタイプのステントは、薬物溶出ステントと呼ばれる。１つのタイプの薬物溶出ステントは、支持ステント内およびその付近の冠状動脈壁の再狭窄を防止するために、長時間にわたり抗再狭窄薬を放出する。ステントは、代表的に、管状体に形成された金属製の骨組みを備える。本体は、薬物が充填された、すなわち、含浸されたポリマーでコーティングされる。ポリマーは、生分解性であり得、それにより、ポリマーが分解するときに薬物がポリマーから放出される。

薬物溶出ステントに伴う１つの問題は、ステントのポリマーが患者の循環系に暴露され、したがって、患者の免疫系に暴露されるので、患者が、ポリマーまたはポリマーの代謝物に対するアレルギー反応を有する可能性があることである。また、患者が、溶出された薬物に対してアレルギー反応を有し得るか、または、他に、薬物に対する負の生物学的応答を有し得る可能性もある。代表的に、患者がアレルギー反応の症状を患い始めるまでは、患者が、そのポリマーおよび／または薬物に対してアレルギー体質であるかどうかは分からない。いくつかの場合、アレルギー反応は、アナフィラキシーショックにつながり得、この間、患者は、呼吸困難および低血圧となり、さらに、心停止を有し得る。抗ヒスタミン薬またはコルチゾンのような薬物療法をもってしても、重篤な反応は、薬物溶出ステントの外科的な除去を必要とし得る。

従来の薬物溶出ステントに伴う別の問題は、溶出される薬物が有効でないという可能性である。例えば、抗再狭窄薬が有効でなく、再狭窄を発症する場合、患者は、バイパス手術を受けなければならない可能性がある。このような外科手術は、患者にとり、より高いリスクと、高額の費用および長期の回復時間を伴う。

要旨
本発明の特定の局面が以下に示される。これらの局面は、単に、本発明がとり得る特定の形態の簡単な概要を読み手に提供するために提示されること、そして、これらの局面が本発明の範囲を制限することは意図されないことが理解されるべきである。実際、本発明は、以下に示されないことのある種々の局面を包含し得る。

本発明の第一の局面は、患者内に埋め込まれるための医療用デバイスに関する。この医療用デバイスは、患者内への埋め込みのためのサイズおよび形状の本体を備え、そして、この本体は、活性因子を保持するために、内部に内腔が画定される。

第一の局面のいくつかの実施形態では、１以上のレセプター部位が本体の内腔内に設置される。レセプター部位は、繰り返し、活性因子に結合し、一時的に保持し、そして放出するように適合される。１以上の開口部が、デバイスの本体を通って内腔から延びる。開口部は、医療用デバイスが患者内に埋め込まれた後に、患者の血流中に存在する任意の活性因子が開口部を通って内腔に入り、レセプター部位に結合し、そして、レセプター部位から放出されると、開口部を通って内腔を出得るようなサイズである。

第一の局面のいくつかの実施形態では、内腔から本体を通って延びる開口部は、デバイスの本体の一面に分配される。これらの開口部は、活性因子が開口部を通って内腔を出ることを可能にしつつ、血球が内腔に入ることを実質的に防止するようなサイズおよび形状である。

第一の局面のいくつかの実施形態では、デバイスの本体は、細長でらせん状の部材を備え、この部材の内部に内腔が画定される。らせん状の部材の隣接する巻きは、活性因子が隣接する巻きの間から内腔を出ることを可能にするために、少なくとも１つの開口部を画定するように間隔を空けられる。

本発明の第二の局面は、患者を医学的に処置する目的で、埋め込み式の医療用デバイスから活性因子を送達する方法に関する。この局面では、医療用デバイスは、患者内に埋め込まれている。埋め込まれた医療用デバイスは、活性因子が、デバイスの開口部を通ってデバイスの内腔に入り、そして、活性因子を結合および放出するように適合された内腔内のレセプター部位に結合するように、全身性に活性因子が充填される。活性因子は、医療用デバイスから出て周囲の組織へと移動するように、デバイスのレセプター部位から放出されることが可能である。

さらに、本発明の第三の局面は、埋め込み式の医療用デバイスを作製する方法に関する。この局面では、デバイスの本体は、内腔と、腔からこの本体を通って延びる複数の開口部とを有するように形成される。活性因子のためのレセプター部位模倣物を有するポリマーが形成される。レセプター部位模倣物は、各々が、活性因子を受容および一時的に保持し、そして、活性因子を放出するように適合される。ポリマーは、本体の内腔内に配置される。

さらに、本発明の第四の局面は、狭窄した動脈を持つ患者を処置する方法に関する。この局面では、ステントは、狭窄した動脈内に埋め込まれて動脈を開く。ステントは、本体、ならびに、本体に関連付けられ、かつ、活性因子を受容および一時的に保持し、そして、活性因子を放出するように適合された複数のレセプター部位模倣物を備える。少なくとも埋め込まれた後は、動脈は、再狭窄について監視され、そして、動脈が再狭窄しているとして検出される場合には、活性因子が患者の血流中に導入される。血流中に導入された後、活性因子は、ステントのレセプター部位模倣物に一時的に結合する。

本発明の第五の局面は、埋め込み式の医療用デバイスが患者内に埋め込まれた後に、このデバイスに活性因子を充填する方法に関する。この局面では、活性因子は、患者の血流中に導入される。血流中の活性因子は、デバイス内の少なくとも１つの開口部を通って医療用デバイス内の内腔内へと入り、そして、医療用デバイスの内腔内に一時的に捕捉される。さらに、患者の免疫系細胞が、内部の開口部を通って医療用デバイスの内腔に入ることが防止される。

本発明の種々の局面に関して上述された特徴の種々の改良が存在する。さらなる特徴もまた、これらの種々の局面に組み込まれ得る。これらの改良およびさらなる特徴は、個々で存在してもよいし、任意の組み合わせで存在してもよい。例えば、例示される実施形態の１以上に関して以下に考察される種々の特徴は、単独で、または、任意の組み合わせで、本発明の上記局面のいずれかに組み込まれ得る。改めて、上記の簡単な概要は、特許請求される主題を限定することなく、本発明の特定の局面および状況を読み手に精通させるためことのみが意図される。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１） 医療用デバイスであって、以下：
患者内に埋め込むためのサイズおよび形状をした本体であって、この本体は、内部に画定された内腔を有する、本体と；
この本体のこの内腔内にある複数のレセプター部位であって、このレセプター部位の各々は、活性因子を結合し、一時的に保持し、そして放出するように適合される、レセプター部位と；
この本体を通ってこの内腔内へと延びる開口部であって、この開口部は、この医療用デバイスが患者内に埋め込まれた後に、この患者の血流中に存在するあらゆる活性因子が、この開口部を通ってこの内腔へと入り、このレセプター部位に結合し、そして、このレセプター部位から放出されると、この開口部を通ってこの内腔を出得るようなサイズである、開口部と
を備える、デバイス。
（項目２） 上記レセプター部位が人工的なレセプター部位模倣物である、項目１に記載のデバイス。
（項目３） 上記内腔内にさらにポリマー構造体を備える、項目２に記載のデバイスであって、上記レセプター部位模倣物のうち少なくとも１つが、このポリマー構造体内に位置する、デバイス。
（項目４） 上記ポリマー構造体に上記活性因子を分子刷り込みをすることによって、上記レセプター部位模倣物がこのポリマー構造体内に画定される、項目３に記載のデバイス。
（項目５） 上記レセプター部位が、上記活性因子に対して異なる結合親和性を有するように構成される、項目１〜４のいずれかに記載のデバイス。
（項目６） 上記レセプター部位が、抗再狭窄薬および抗血栓形成薬のうち少なくとも一方に対する結合親和性を有する、項目１〜５のいずれかに記載のデバイス。
（項目７） 上記レセプター部位が、ノスカピンに対する結合親和性を有する、項目１〜６のいずれかに記載のデバイス。
（項目８） 上記開口部が、血球がこの開口部から入ることを防止するようなサイズである、項目１〜７のいずれかに記載のデバイス。
（項目９） 上記開口部が、血球が上記内腔に入ることを実質的に防止するようなサイズおよび形状である、項目１〜８のいずれかに記載のデバイス。
（項目１０） 上記開口部が、約８ミクロン未満の直径を有する、項目１〜７のいずれかに記載のデバイス。
（項目１１） 上記開口部が、約０．５ミクロンと約１．０ミクロンとの間の直径を有する、項目１〜７のいずれかに記載のデバイス。
（項目１２） 上記本体の周りに分配された複数の開口部をさらに備える、項目１〜１１のいずれかに記載のデバイス。
（項目１３） 上記本体が、この本体を通して流体を通過させるために、この本体の中央通路を画定するように管状の形状に構成された部材を備え、上記内腔がこの部材内に画定される、項目１〜１２のいずれかに記載のデバイス。
（項目１４） 上記部材が、細長であり、上記中央通路を画定する第一のらせんへと形成される、項目１３に記載のデバイス。
（項目１５） 上記らせんが第二のらせんを構成し、上記部材が、第一のらせんへと形成され、そして、この第一のらせんがこの第二のらせんへと形成される、項目１４に記載のデバイス。
（項目１６） 上記開口部が、上記第一のらせんの隣接する巻きの間の空間によって画定される、項目１５に記載のデバイス。
（項目１７） 上記複数のレセプター部位が、第一のレセプター部位と、この第一のレセプター部位とは異なる第二のレセプター部位とを含む、項目１〜１６のいずれかに記載のデバイス。
（項目１８） 上記第一および第二のレセプター部位が、対応する第一および第二の活性因子に対して異なる結合親和性を有するように構成される、項目１７に記載のデバイス。
（項目１９） 医療用デバイスであって、以下：
患者内に埋め込むためのサイズおよび形状をした本体であって、この本体は、内部に画定された内腔を有する、本体と；
この内腔内に位置する活性因子と；
この本体を通ってこの内腔内へと延びる開口部であって、この開口部は、この本体の一面に分配され、そして、この開口部は、この活性因子がこの開口部を通ってこの内腔を出ることを可能にしつつ、血球がこの開口部から入ることを実質的に防止するようなサイズおよび形状である、開口部と
を備える、デバイス。
（項目２０） 上記開口部が間隔を空けられる、項目１９に記載のデバイス。
（項目２１） 上記開口部が、上記本体の一面に実質的に均一に分配される、項目１９または２０に記載のデバイス。
（項目２２） 上記開口部が、約８ミクロン未満の直径を有する、項目１９〜２１のいずれかに記載のデバイス。
（項目２３） 上記本体が、この本体を通して流体を通過させるために、この本体の中央通路を画定するように管状の形状に構成された部材を備え、上記内腔がこの部材内に画定される、項目１９〜２２のいずれかに記載のデバイス。
（項目２４） 上記部材が、細長であり、そして、上記中央通路を画定するらせんへと形成される、項目２３に記載のデバイス。
（項目２５） 上記らせんが第二のらせんを構成し、上記部材が、第一のらせんへと形成され、そして、この第一のらせんがこの第二のらせんへと形成される、項目２４に記載のデバイス。
（項目２６） 上記内腔内に位置し、上記活性因子を結合する、人工的なレセプター部位模倣物をさらに備える、項目１９〜２５のいずれかに記載のデバイス。
（項目２７） 上記内腔内に位置するポリマー構造体をさらに備える、項目１９〜２６のいずれかに記載のデバイス。
（項目２８） 上記活性因子が、第一および第二の活性因子を含み、上記人工的なレセプター部位模倣物が、第一および第二のレセプター部位模倣物を含み、この第一のレセプター部位模倣物が、少なくとも一時的にこの第一の活性因子を結合し、そして、この第二のレセプター部位模倣物が、少なくとも一時的にこの第二の活性因子を結合する、項目２６に記載のデバイス。
（項目２９） 上記第一および第二のレセプター部位模倣物が、各々、上記第一および第二の活性因子に対して異なる結合親和性を有する、項目２８に記載のデバイス。
（項目３０） 医療用デバイスであって、以下：
患者内に埋め込むためのサイズおよび形状をした細長部材であって、この部材は、らせんへと形成され、そして、内腔を画定する、細長部材と；
活性因子を一時的に保持および放出するためのこの内腔内に位置する構造であって、らせん状のこの部材の隣接する巻きが、この活性因子がこの隣接する巻きの間からこの内腔を出ることを可能にするために、少なくとも１つの開口部を画定するように間隔を空けられている、構造と
を備える、デバイス。
（項目３１） 上記隣接する巻きが、血球が上記内腔に入ることを実質的に防止するように選択された距離だけ間隔を空けられる、項目３０に記載のデバイス。
（項目３２） 上記らせん状の部材の上記隣接する巻きが、約８ミクロン未満の距離だけ間隔を空けられる、項目３０または３１に記載のデバイス。
（項目３３） 上記らせん状の部材が、中央通路を画定する第二のらせんへと構成される、項目３０〜３２のいずれかに記載のデバイス。
（項目３４） 上記構造が、内部にレセプター部位模倣物が形成された複数のポリマー構造体を含み、このレセプター部位模倣物は、繰り返し、上記活性因子を結合し、一時的に保持し、そして放出するように適合される、項目３０〜３３のいずれかに記載のデバイス。
（項目３５） 患者内に埋め込まれた医療用デバイスを操作する方法であって、この方法は、以下：
このデバイス内の開口部を通して活性因子をこのデバイスの内腔内に入らせる工程であって、この開口部は、血球がこの開口部を通ってこの内腔に入ることを実質的に防止するようなサイズおよび形状である、工程と；
このデバイスのこの内腔内に位置するレセプター部位にこの因子を結合させる工程と；
この活性因子が、このデバイス内のこの開口部を通ってこのデバイスから出て、周囲の組織へと移動し得るように、このデバイスのこのレセプター部位からこの活性因子を放出させる工程と
を包含する、方法。
（項目３６） 上記活性因子が、抗再狭窄薬および抗血栓形成薬のうちの一方である、項目３５に記載の方法。
（項目３７） 上記活性因子がノスカピンである、項目３５に記載の方法。
（項目３８） 上記活性因子が、第一および第二の活性因子を含み、上記レセプター部位が、第一および第二のレセプター部位を含み、この第一のレセプター部位が、この第一の活性因子を結合および放出し、そして、この第二のレセプター部位が、この第二の活性因子を結合および放出する、項目３５に記載の方法。
（項目３９） 上記第一の活性因子が抗再狭窄薬であり、かつ上記第二の活性因子が抗血栓形成薬である、項目３８に記載の方法。
（項目４０） 埋め込み式の医療用デバイスを作製する方法であって、この方法は、以下：
このデバイスの本体を形成する工程であって、この形成は、この本体内に内腔を画定することと、この本体の外側からこの内腔内に延びる開口部を画定することとを含む、工程と；
活性因子のためのレセプター部位模倣物を備えるポリマー構造体を形成する工程であって、このレセプター部位模倣物が、この活性因子を結合し、一時的に保持し、そして放出するように適合される、工程と；
この本体内に画定されるこの内腔内に、このポリマー構造体を配置する工程と
を包含する、方法。
（項目４１） 上記ポリマー構造体を形成する工程が、このポリマー構造体に上記活性因子を分子刷り込みして、上記レセプター部位模倣物を形成する工程を包含する、項目４０に記載の方法。
（項目４２） 上記本体を形成する工程が、上記開口部を、血球がこの開口部を通って上記内腔に入ることを防止するようなサイズにする工程を包含する、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３） 上記デバイスがステントである、項目４０〜４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４） 上記本体を形成する工程が、細長部材をらせん状の部材へと成形する工程を包含する、項目４０〜４３のいずれかに記載の方法。
（項目４５） 上記本体を形成する工程が、上記らせん状の部材をらせんへと成形する工程を包含する、項目４４に記載の方法。
（項目４６） 上記内腔が上記らせん状の部材の巻きによって画定される、項目４５に記載の方法。
（項目４７） 形成された上記ポリマー構造体の上記レセプター部位模倣物は、第一の活性因子のための第一のレセプター部位模倣物と、第二の活性因子のための第二のレセプター部位模倣物とを含む、項目４０〜４６のいずれかに記載の方法。
（項目４８） 埋め込み式の医療用デバイスを患者内に埋め込んだ後に、このデバイスに活性因子を充填する方法であって、この方法は、以下：
この活性因子をこの患者の血流中に導入する工程；
この血流中のこの活性因子を、この医療用デバイスの開口部を通してこの医療用デバイスの内腔内へと入らせる工程と；
この医療用デバイスのこの内腔内に、この活性因子を一時的に捕捉する工程と；
この患者の免疫系細胞が、この開口部を通してこの医療用デバイスのこの内腔に入ることを防止する工程と
を包含する、方法。
（項目４９） 上記一時的に捕捉する工程が、上記医療用デバイスのレセプター部位模倣物で上記活性因子を保持する工程を包含する、項目４８に記載の方法。
（項目５０） 上記防止する工程が、上記開口部を、埋め込まれた上記医療用デバイスが遭遇する最小の免疫系細胞よりも小さなサイズにする工程を包含する、項目４８または４９に記載の方法。

対応する参照記号は、図面全体を通して対応する部分を示す。

図１は、ステントのらせん状本体へと形成された部材を備える、ステントの一実施形態の斜視図である。 図２は、図１の部材の拡大した断片であり、部材の一部が取り除かれ、部材内に配置されるポリマー構造体を模式的に示している。 図３は、図２のポリマー構造体の１つを拡大した模式的な断片であり、人工的なレセプター部位模倣物と、このレセプター部位模倣物に結合している活性因子とを示す。 図４は、２つの異なる人工的なレセプター部位模倣物を持ち２つの異なるタイプのポリマー構造体を有するステントの別の実施形態であり、２つの人工的なレセプター部位模倣物と、それぞれのレセプター部位模倣物に結合している２つの対応する活性因子とを示すために、これらのポリマー構造体の細部が拡大されている。 図５は、格子構成の骨組み部材を備えるステントの別の実施形態である。 図６は、ステントのらせん状本体へと形成されたらせん状の部材を備えるステントの別の実施形態である。 図７は、図６のらせん状の部材の拡大した断片的なセクションである。

例示的な実施形態の詳細な説明
本発明の１以上の特定の実施形態が以下に記載される。これらの実施形態のの簡潔な説明を提供する試みにおいて、実際の器具の全特徴は本明細書中に記載されない場合がある。このような任意の実際の器具の開発では、任意の加工もしくは設計のプロジェクトと同様、器具ごとに異なり得る開発者の特定の目的（例えば、システム関連およびビジネス関連の制約への遵守）を達成するために、多数の器具特有の決定がなされなければならないことが理解されるべきである。さらに、このような開発努力は、複雑でかつ時間がかかり得るが、それにもかかわらず、本開示の利益を享受する当業者にとり、設計、製作および製造の慣用的に請け負う仕事であることが理解されるべきである。

図１および２を参照すると、心臓血管ステント（広範囲に、医療用デバイス）は、一般に、１０で示される。一般に１１で示されるステントの本体は、らせんへと巻かれた細長部材１２によって形成され、その結果、ステントの本体は、ステントが埋め込まれたときに、ステントを通って血液が流れることを可能にする中央通路１３を備える。ステントを形成する他の方法は、本発明の範囲から逸脱しない。最初の構成において、ステント１０の本体１１は、バルーンカテーテル（または他の適切なカテーテル）のしぼんだバルーン上およびその周囲に受容されるようなサイズおよび形状である。バルーンカテーテルの一般的な構造および機能は、当該分野で周知であり、したがって、詳細には説明されない。簡単に述べると、埋め込み手順の間、カテーテルは、患者の血管系を通して患者の冠状動脈へとしぼんだバルーン上にあるステント１０を誘導するために使用される。バルーンおよびステントが動脈内に適切に位置決めされると、バルーンが膨らまされ、そして、らせん状のステント１０が拡張構成へと放射状に拡張する。次いで、バルーンがしぼまされ、そして、らせん状のステント１０は、拡張構成に留まる。次いで、カテーテルが除去されると、動脈内に拡張されたステントが残り、動脈を開いた状態に保つ。ステント１０は、ニッケル−チタン（ＮｉＴ）、外科用ステンレス鋼または他の適切な材料から構築され得る。

図１〜４を参照すると、ステント１０のらせん状の細長部材１２は、その長さに沿って延びる内腔１４と、部材１２の内腔１４から部材の外側へと延びる複数の開口部１６とを有する。開口部１６は、部材１２の全外面の周りに分配される。図１〜４の実施形態では、開口部１６は、互いに間隔が空けられ、部材１２の長さおよび外周の一面に実質的に均一に広がっている。非均一な分配を含む開口部の他の配置は、本発明の範囲内にあるものとして企図される。以下により詳細に説明するように、活性因子１８は、部材１２の内腔１４内に配置される。開口部１６は、望ましくは、血球が部材１２に入ることを実質的に防止しつつ、活性因子１８が部材１２の内腔１４を出ることを可能にするようなサイズおよび形状であり得る。各開口部は、好ましくは、約８．０ミクロン以下の直径を有し、血球、より具体的には、白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）（すなわち、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ））が部材に入ることを実質的に防止する。

複数のポリマー構造体２０が、部材１２の内腔１４内に配置される。ポリマー構造体２０は、本発明の範囲内で、ステント１０の別の場所に配置され得ることが理解される。ポリマー構造体２０は、活性因子１８を結合し、活性因子を内腔１４内に一時的に保持するために、１以上のレセプター部位模倣物２２を有し、このうち１つは、一般に、２２と示される（図３）。レセプター部位模倣物２２は、活性因子１８に対し予め選択された親和性を有する、人工的に作製されたレセプター部位であり得る。換言すると、レセプター部位模倣物２２は、生物学的なレセプター部位と同様に機能し、したがって、ポリマー構造体２０は、活性因子１８を充填および再充填され得る。レセプター部位模倣物２２は、分子刷り込み（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ）によって形成され得る。分子刷り込みは、活性因子１８のような分子を、ポリマー構造体２０のようなポリマー基質もしくはテンプレート上に刷り込み、その結果、ポリマー基質上の刷り込み跡（ｉｍｐｒｉｎｔ）が、分子の三次元形状となる。このようにして、刷り込み跡は、分子に結合するためのレセプターとして機能する（図４）。ポリマーを分子刷り込みする方法は、当該分野で公知であり、本明細書中では詳細に考察されない。ポリマー構造体２０は、ビーズおよび／またはナノスフェアとして形成されても、他の形状であってもよいことが理解される。さらに、本発明の範囲内で、分子の刷り込み跡（すなわち、人工的なレセプター部位模倣物）を有する単一のポリマー構造体が、部材１２の内腔１４内に配置され得る。レセプター部位模倣物を作製する他の方法は、本発明の範囲内である。

レセプター部位模倣物２２の親和性に基づいて、ポリマー構造体２０は、活性因子が模倣物から外される前の、特定の期間または特定の範囲の時間にわたり、内腔１４内に活性因子を保持し得る。レセプター部位模倣物２２は、活性因子１８がステント１０から制御された速度で放出されるように、種々の親和性を有するように構築され得る。例えば、限定されないが、予め選択した数のレセプター部位模倣物２２は、活性因子１８に対して比較的弱い親和性を有し得、そして、活性因子を保持した後、約３０分〜約１時間にわたり、活性因子を放出する。別の数のレセプター部位模倣物２２は、活性因子１８に対してより強い親和性を有し得、活性因子を保持した後、約１時間〜約２時間にわたり活性因子を放出する。このようにして、活性因子１８は、活性因子をボーラスとして放出するのとは対照的に、活性因子が充填された後に、ステント１０から制御された速度で継続的に放出される。レセプター部位模倣物２２は、活性因子がボーラスとして放出されるように、活性因子１８に対して全て同じ親和性を有していてもよいことが理解される。

ステント１０が患者内に埋め込まれた後、ステント１０に、全身性に活性因子１８が再充填（または、初回の充填）され得る。すなわち、活性因子１８が、患者の血流中に導入され得、そして、ミクロンサイズの開口部１６を介して部材１２の内腔１４へと入り、そして、ポリマー構造体２０のレセプター部位模倣物２２に結合することが可能となり得る（図４）。例えば、患者が、活性因子１８を（すなわち、丸剤の形態で）摂取しても、また、因子が静脈内投与されてもよい。呼吸器系を介するものを含め、活性因子１８を血流中に導入する他の方法は、本発明の範囲内である。部材１２の内腔１４を充填する他の方法は、本発明の範囲内である。

上で考察してきたように、ミクロンサイズの開口部１６は、白血球が内腔１４に入ることは妨げるが、活性因子が血流から入ることは可能にする。好ましくは、ミクロンサイズの開口部１６は、Ｔ細胞およびＢ細胞（広範囲に、リンパ球）および好塩基球（広範囲に、顆粒球）を排除する。というのも、これらの白血球の各々は、血中でのアレルギー状態およびアレルギー反応の生成において主要な役割を果たすからである。これらのタイプの血球の各々は、直径約８．０ミクロン以上なので、開口部１６は、ポリマー構造体２０を患者の血流および免疫系から隔離し、ポリマー構造体により引き起こされるあらゆる負の生物学的応答（例えば、アレルギー反応）を防止するために、好ましくは、約８．０ミクロン未満、より好ましくは、約５ミクロン未満、より好ましくは、約０．５ミクロン〜約１．０ミクロンの直径を有する。

血球、特に、白血球が、開口部１６を介して内腔に入ることを防止する他の方法は、本発明の範囲内である。例えば、ステント１０の外面、または、外面上のコーティングに極性が付与され得る。一実施形態では、外面上のコーティングは、アルブミンと共に充填され得、表面を効率的に極性付与する。極性であることにより血球は、ステント１０の外面からはじかれる。なぜなら、血球は、それ自体が極性であるからである。あるいは、ステント１０の開口部１６を画定する部分が、極性を付与されるか、または、極性物質でコーティングされ得、開口部のみから血球をはじく。血球が内腔に入ることを防止する他の方法は、本発明の範囲内である。

一例では、ステント１０内に予め充填された、および／または、全身性に充填された活性因子１８は、ステントが埋め込まれる動脈の再狭窄を防止するために、抗再狭窄薬を含む。抗再狭窄薬は、周囲の組織（例えば、血管内皮細胞）の増殖を防止する抗増殖因子であり得る。例えば、活性因子は、微小管安定化因子（例えば、パクリタキセル、タキサン）、または、微小管不安定化因子（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エストラムスチン、ノスカピン、グリセオフルビン、ジクマロールおよびビンカアルカロイド）のいずれかであり得る。微小管安定化因子は、微小管重合を促進するように機能し、紡錘体の微小管を安定化することによって細胞の複製を阻害し、細胞分裂をブロックする。微小管不安定化因子は、微小管の分解を促進して、細胞複製を防止する。

別の例では、活性因子１８は、ステント１０内およびその周囲での血栓形成の可能性を減らすために、抗再狭窄薬に加えて、またはその代替として、抗血栓形成薬（例えば、抗凝固因子または抗凝集因子）を含み得る。例えば、抗凝集因子は、ヘパリン、好ましくは、低分子量ヘパリンまたはヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）であり得る。ワルファリン、ＲＧＤペプチドおよびアスピリンのような他の活性因子もまた、抗血栓形成薬と組合わせて使用され得る。

例示的な使用において、ステント１０（活性因子１８が充填されているか、または、充填されていないもの）は、上に簡単に記載したように、患者の冠状動脈内に埋め込まれる。次いで、活性因子１８が、患者の血流中に導入され、ステント１０を充填（または、再充填）する。活性因子１８を患者の血流中に導入するための時刻表は、ポリマー構造体２０が予め充填されているかどうか、および活性因子のタイプに依存する。活性因子１８は、ステント１０から、冠状動脈の動脈壁内へと放出されることを可能にされる。次いで、活性因子が、患者の血流内に導入され、ステントを再充填する。再充填の手順は、必要に応じて繰り返され得る。再狭窄が起こらない場合、活性因子は、いつまでも導入され得ない。

別の例示的な使用において、ステント１０は、活性因子１８が充填されない状態で患者の冠状動脈内に埋め込まれ得る。患者は、冠状動脈の再狭窄が発症するかどうかを決定するために監視される。再狭窄が発症したと決定される場合、活性因子１８が患者の血流中に導入され、この場合、活性因子１８は、部材１２の内腔１４に入り、そして、ポリマー構造体２０のレセプター部位模倣物２２に結合する。活性因子１８は、冠状動脈の動脈壁への局所的な送達のために、ステント１０を出ることが可能とされる。再充填手順は、必要に応じて繰り返され得る。

ステント１０は、再充填可能でない場合があるが、代わりに、有限量の活性因子１８が予め（すなわち、埋め込み前に）充填され得ることが企図される。例えば、生分解性のポリマーまたは他のタイプのマトリックスに、活性因子１８が充填され得る。活性因子１８は、ポリマーが分解するときに、開口部１６を介して周囲の組織へと放出される。ポリマーは、ポリマー材料に起因するあらゆる負の応答を防止するために、患者の血流から隔離される。フレーム部材の内腔へと活性因子を予め充填する他の方法、および、フレーム部材の内腔から活性因子を放出する他の方法は、本発明の範囲内である。

別の実施形態では、ステント１０の内腔１４は、２以上の異なる活性因子が、予め充填され得るか、そして／または、全身性に充填され得る。図４を参照すると、この実施形態は、内腔１４内に配置される第一のポリマー構造体２４ａが、第一の活性因子２８に結合するための１以上の第一のレセプター部位模倣物２６を有し、そして、内腔内に配置される第二のポリマー構造体２４ｂが、第二の異なる活性因子３２に結合するための１以上の第二のレセプター部位模倣物３０を有する点を除いて、上記実施形態と同様であり得る。ステント１０は、任意の数の異なる活性因子に結合するために、多数の異なるタイプのレセプター部位模倣物を有する他のポリマー構造体を有し得ることが理解される。さらに、各ポリマー構造体２４ａ、２４ｂは、１以上のタイプのレセプター部位模倣物を有し得る。例えば、各ポリマー構造体は、第一のレセプター部位模倣物２６および第二のレセプター部位模倣物３０を有し得る。２以上の異なる活性因子が、異なる方法で全身性に充填され得、そして、ステントは、代わりに、上述したもののような他の方法で予め充填され得る。

図４のポリマー構造体２４ａ、２４ｂを持つステント１０の１つの例示的な使用において、ステントは、２つの活性因子２８、３２が同時に充填され得、その結果、これらの活性因子が、組織へと同時に放出される。２以上の異なる活性因子を用いた同時の処置は、再狭窄の防止に相乗作用を有し得る。例えば、第一の活性因子２８は、微小管安定化因子（例えば、パクリタキセル）であり得、そして、第二の活性因子３２は、微小管不安定化因子（例えば、ノスカピン）であり得る。これらの活性因子２８、３２は、ステント１０内に充填され得、そして、再狭窄を防止するため、血管形成術の後に、冠状動脈壁へと同時に送達され得る。この例において、高い用量では毒性であることが示されているパクリタキセルは、毒性の低いノスカピンと同時に補充される場合、代表的に必要とされるよりも少ない量で送達され得る。

別の例では、図４のポリマー構造体２４ａ、２４ｂを持つステント１０は、１タイプの活性因子が最初に充填され得る（すなわち、予め充填されるか、または、全身性に充填される）。例えば、ステント１０は、第一の活性因子２８のみが最初に充填され得る。最初の活性因子２８に伴い合併症（例えば、アレルギー反応）が生じる場合、または、最初の活性因子が無効であると決定される場合、処置は、ステント内に全身性に充填され得る別の活性因子（例えば、第二の活性因子３２）に切り替えられ得る。異なるタイプのレセプター部位模倣物の数に依存して、任意の先の活性因子が問題ありもしくは無効である場合、第二の活性因子３２が交換され得る、などである。こうして、ステント１０を取り出す必要なしに、代替的な処置が患者に与えられ得る。

ステントは、らせんに加え、他の構成であり得ることが理解される。例えば、図５を参照すると、格子ステント１０Ａは、ステントのほぼ管状の本体１１Ａ内に構成された、格子の骨組みを有する。格子の骨組みは、らせん状ステント１０の部材１２と同様の骨組み部材１２Ａを備える。これらの骨組み部材１２Ａは、内腔と、各骨組み部材の内腔から骨組み部材の外側へと放射状に延びる複数の開口部とを有し得る。内腔は、上述のように充填され得る（予め充填されるか、または、全身性に充填される）。他の構造も、本発明の範囲内である
図６および７を参照すると、ステントのなお別の実施形態が、一般に、１０Ｂとして示される。ステントは、先の実施形態の内腔１４に類似する内腔１４Ｂを画定する、らせん（広範囲に、第一のらせん）へと形成された部材１２Ｂを備える。らせん状の部材１２Ｂは、先の実施形態の中央通路１３に類似する中央通路１３Ｂを画定する、らせん状の本体１１Ｂ（広範囲に、第二のらせん）へと形成される。したがって、ステント１０Ｂは、らせんを作るらせん（ｈｅｌｉｃａｌ ｈｅｌｉｘ）として記載され得る。先の実施形態と同様に、内腔１４Ｂは、記載されるように（例えば、レセプター部位類似物を持つポリマー構造体を用いて）、活性因子が充填され得る（すなわち、予め充填されるか、そして／または、全身性に充填される）。らせん状の部材１２Ｂ（すなわち、第一のらせん）中の開口部１６Ｂは、血球が内腔に入ることを実質的に防止しつつ、活性因子１８が内腔１４Ｂから放出され、そして、活性因子が内腔に入ることを可能にするため、距離Ｄ１の間隔を空けられた、部材の隣接する巻きによって形成される。らせん状の部材１２Ｂの隣接する巻きの間の距離Ｄ１は、好ましくは、約８ミクロンより小さく、より好ましくは、約５ミクロンより小さく、より好ましくは、約０．５ミクロン〜約１．０ミクロンである。部材１２Ｂ内の開口部１６Ｂは、単一のらせん状開口部とみなされ得る。

本発明は、冠状動脈ステントに加えて他のステント、そして、ステント以外の他の医療用デバイスに関し得ることが企図される。すなわち、医療用デバイスの本体は、ステントの構成と同様の構成をとる必要はない。例えば、医療用デバイスの本体は、内腔を持つ真っ直ぐな管部材であり得、ここで、開口部が、部材を通して形成され、そして、活性因子が内腔に配置される。したがって、この医療用デバイスは、本質的に、特定の形状もしくは形態に構成されていない部材１２である。

本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変更が可能であることが理解される。

本発明の要素またはその好ましい実施形態を提出する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記、上記（ｓａｉｄ）」は、１以上の要素が存在することを意味することが意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であることが意図され、そして、列挙される要素以外にさらなる要素が存在し得ることを意味する。

本発明は、種々の修正および代替的な形態が可能であり得るが、特定の実施形態が、一例として図面において示され、そして、本明細書中に詳細に記載されてきた。しかし、本発明は、開示される特定の形態に限定されることは意図されないことが理解されるべきである。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨および範囲内に含まれる全ての修正物、等価物および代替物を包含するものである。

Claims (25)

1. 活性因子（１８）を被験体に送達するためのデバイス（１０）であって、該デバイス（１０）は：
   細長部材（１２）であって、該細長部材（１２）は、該細長部材の中に画定された内腔（１４）を有し、さらに、該内腔（１４）から該細長部材（１２）の外側へと延びる少なくとも１つの開口部（１６）を有し、ここで、該少なくとも１つの開口部（１６）は、血球が該内腔（１４）に入ることを防ぐのに十分なサイズを有する、細長部材（１２）：および
   該内腔（１４）内に配置されたポリマー構造体（２０）
   を備え、
   該ポリマー構造体が、複数の人工的なレセプター部位模倣物を含み、各レセプターが、少なくとも１つの活性因子の分子刷り込みを含む、デバイス（１０）。
2. 埋め込み可能な医療デバイス（１０）であって：
   細長部材（１２）であって、該細長部材（１２）は、該細長部材（１２）内に画定された内腔（１４）および該内腔（１４）から該細長部材（１２）の外側へ延びる少なくとも１つの開口部（１６）を有し、該少なくとも１つの開口部（１６）は、該少なくとも１つの開口部（１６）を通っての活性因子（１８）の通過に十分なサイズにされている、細長部材（１２）；ならびに、
   該内腔（１４）内に配置され、複数の人工的なレセプター部位模倣物（２２）を有する、ポリマー構造体（２０）であって、各レセプター部位模倣物は、少なくとも１つの活性因子（１８）の分子刷り込みを含む、ポリマー構造体（２０）
   を備える、埋め込み可能な医療デバイス（１０）。
3. 前記少なくとも１つの開口部（１６）が、前記細長部材（１２）の周りに分配された複数の開口部（１６）を含む、請求項１または２に記載のデバイス（１０）。
4. 前記複数の開口部（１６）が間隔を空けられている、請求項３に記載のデバイス（１０）。
5. 前記開口部（１６）が、前記細長部材（１２）の一面に実質的に均一に分配されている、請求項４に記載のデバイス（１０）。
6. 少なくとも１つの細長部材（１２）を備え、前記デバイス（１０）が、該デバイスを通して流体を通過させるために、中央通路を画定するように管状の形状を有する、請求項１または２に記載のデバイス（１０）。
7. 前記少なくとも１つの開口部（１６）が、約８．０ミクロン以下の直径を有する、請求項１または２に記載のデバイス（１０）。
8. 前記少なくとも１つの開口部（１６）が、約５ミクロン未満の直径を有する、請求項１または２に記載のデバイス（１０）。
9. 前記少なくとも１つの開口部（１６）が、約０．５ミクロンと約１．０ミクロンとの間の直径を有する、請求項１または２に記載のデバイス（１０）。
10. 埋め込み可能な医療デバイス（１０）であって：
    第一のらせんを形成する複数の円形の巻き（ｃｉｒｃｕｌａｒ ｔｕｒｎ）に構成された細長部材（１２Ｂ）であって、該第一のらせんは、内腔（１４Ｂ）を画定し、該第一のらせんの隣接する巻きは、該内腔（１４Ｂ）と該らせんの外側とを接続する少なくとも１つの開口部（１６Ｂ）を画定する、細長部材（１２Ｂ）；および
    該内腔（１４）内に配置されたポリマー構造体（２０）であって、該ポリマー構造体（２０）は、複数の人工的なレセプター部位模倣物（２２）を有する、ポリマー構造体（２０）、
    を備え、
    各レセプターが、少なくとも１つの活性因子の分子刷り込みを含む、埋め込み可能な医療デバイス（１０）。
11. 前記第一のらせんが、第二のらせん（１１Ｂ）を形成するようにさらに構成され、該第二のらせんは、該第二のらせんを通して流体を通過させるために、中央通路（１３Ｂ）を画定する、請求項１０に記載のデバイス（１０）。
12. 前記少なくとも１つの開口部（１６Ｂ）が、前記第一のらせんの隣接する巻きの間の空間（Ｄ１）によって画定される、請求項１０に記載のデバイス（１０）。
13. 前記第一のらせんの隣接する巻きの間の前記空間（Ｄ１）が、約８．０ミクロン以下である、請求項１０に記載のデバイス（１０）。
14. 前記第一のらせんの隣接する巻きの間の前記空間（Ｄ１）が、約５ミクロン未満である、請求項１０に記載のデバイス（１０）。
15. 前記第一のらせんの隣接する巻きの間の前記空間（Ｄ１）が、約０．５ミクロンと約１．０ミクロンとの間である、請求項１０に記載のデバイス（１０）。
16. 前記少なくとも１つの開口部（１６）は、血球が前記内腔（１４）に入ることを防ぐのに十分なサイズにされている、請求項５または１０に記載のデバイス（１０）。
17. 前記少なくとも１つの開口部（１６）は、血球が前記内腔（１４）に入ることを防ぐのに十分なサイズかつ形状にされている、請求項５または１０に記載のデバイス（１０）。
18. 複数のポリマー構造体（２０）をさらに備え、該ポリマー構造体（２０）は、反復して前記活性因子（１８）を結合し、一時的に保持し、そして放出するように適合される、該ポリマー構造体（２０）内に形成されたレセプター部位模倣物（２２）を有する、請求項１、２または１０のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
19. 前記複数のレセプター部位模倣物（２２）が、前記活性因子（１８）への変動した結合親和性を有するレセプター部位模倣物を含む、請求項１、２または１０のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
20. 第二の複数のレセプター部位模倣物（２２）をさらに備え、各レセプター部位模倣物（２２）は、第二の活性因子（３２）を結合するように構成されている、請求項１、２または１０のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
21. 前記第二の複数のレセプター部位模倣物（２２）内の各レセプター部位模倣物（２２）が、前記第二の活性因子（３２）の人工的なレセプター部位模倣物を含む、請求項２０に記載のデバイス（１０）。
22. 前記第二の複数のレセプター部位模倣物（２２）内の各レセプター部位模倣物（２２）が、前記ポリマー構造体（２０）内の前記第二の活性因子（１８）の分子刷り込みによって該ポリマー構造体（２０）内に画定される、請求項２１に記載のデバイス（１０）。
23. 前記複数のレセプター部位模倣物（２２）が、抗再狭窄薬および抗血栓形成薬の少なくとも一方への結合親和性を有する、請求項１、２または１０のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
24. 前記活性因子（１８）が、ノスカピン、微小管安定化因子、パクリタキセル、タキサン、微小管不安定化因子、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エストラムスチン、グリセオフルビン、ジクマロール、ビンカアルカロイド、ヘパリン、ヘパリノイド、ワルファリン、ＲＧＤペプチド、アスピリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１、２または１０のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
25. 前記活性因子（１８）が、ノスカピンを含む、請求項１、２または１０のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。

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