JP4961343B2 - 長時間作用型コロイド状インスリン製剤及びその調製 - Google Patents
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Description
・該製剤は、インスリンの分解をさらに遅延させるように安定性がより高ければ有効である。
・該製剤を豚に皮下注射すると、顕著な浮腫及び紅斑を生じることがあり、これは、この製剤に対する局所耐容性に改善の余地があることを示している。したがって、この製剤は、長期間に亘って毎日投与するには適合し難い。
・該製剤は、濾過による滅菌が困難である。
1.製剤は、小径の注射針(例えば29G、30G、又は31G)を用いた注射をより容易にして患者の心地よさを改善し、それにより患者の治療に対するコンプライアンスを改善することができれば有効である。
2.インスリン製剤は、製剤の性質が改変されず、ヒトインスリンが分解しなくなるように、特に4℃及び室温における安定性に改善の余地がある。
3.製剤は、数十年に亘る連日注射に適合するように、優れた局所耐容性を有するようになれば、大きく改善される。
4.このような製剤により提供されるインスリンの生体利用能は、可能な限り高いことが好ましい。
5.例えばその血糖降下作用により測定された製剤の有効性は、注射後少なくとも24時間に亘って可能な限り高いことが好ましい。
6.製剤は、患者が注射器を容易に満たすことができる流動性を有することが好ましい。
7.濾過によって滅菌できることは、製剤にとって決定的な利点となる。
I 該製剤のpHが
5.8≦pH≦7.0
好ましくは6.0≦pH≦7.0
II 該製剤のオスモル濃度O(mOsmolで表記)が、
250≦O≦800
好ましくは 250≦O≦600
特に好ましくは270≦O≦400
III Mv法で測定した該製剤の粘度v(mPa.sで表記)が低く、すなわち
v≦40
好ましくは v≦25
特に好ましくはv≦20
であることを特徴とする。
・製剤が良好な局所耐容性及び濾過滅菌に対する良好な適合性を有することを特に保障する浸透圧のウインドウ
・小径(例えばゲージ29G、30G、又は31G)の注射針を通して製剤を吸引して注射器を容易に満たすことができるような流体学的特性を製剤に付与することに関与する粘度のウインドウ
b.ポリ(Leu−ブロック−Glu)の濃度が、60mg/mL未満であり、好ましくは10〜55mg/mL、特に好ましくは30〜55mg/mLである。
c.保持されたポリ(Leu−ブロック−Glu)の粒子の平均水力学的径Dhが、Md法により計測し、かつナノメートル(nm)で表記したとき、
10≦Dh≦150
好ましくは20≦Dh≦100
である。
d.インスリン/ポリ(Leu−ブロック−Glu)の質量比が、%で表記したとき、
3≦インスリン/ポリ(Leu−ブロック−Glu)
好ましくは5≦インスリン/ポリ(Leu−ブロック−Glu)≦11
である。
e.ナノ粒子に対するインスリンの最大結合Taが、Ma法により計測し、ポリ(Leu−ブロック−Glu)の質量に対する結合したインスリンの重量%で表記したとき、
10≦Ta
好ましくは 10≦Ta≦40
特に好ましくは12≦Ta≦25
である。
f.インスリンは、非改変ヒトインスリンである。
・患者の心地よさを大きく改善して患者の治療に対するコンプライアンスを改善する、小径の注射針を通した「注入の容易性」
・卓越した安定性
・良好な局所耐容性
・標準投与量である0.6IU/kgをヒトに投与した後の、24時間に亘って持続する血糖降下活性
・粒径が小さいことによる、0.2ミクロンのフィルター上での濾過滅菌における適合性
・良好な局所耐容性、及び濾過滅菌における良好な適合性を保証する粒径範囲
・少なくとも24時間に亘って血糖降下作用を持続させると共に、容易な注入を可能にするbLE重合体の濃度範囲
(I)コロイド状懸濁液中において、変性することなく非共有結合的にインスリンと非溶解状態で自発的に結合(吸着)してナノ粒子/インスリン複合体を形成し、
(I)特に生体内において、持続的及び/又は遅延的にインスリンを放出することができる。
本発明によれば、粘度v(20℃におけるmPa.sで表記)で表される重要なパラメータは、例えば20℃において、コーンアンドプレート構造(4cm、2℃)を装着したAR1000粘度計(TAInstrumets)を用いて測定され得る。粘度vは、剪断勾配10s−1にて測定される。
ポリ(Leu−ブロック−Glu)の粉末を、約50g/Lの濃度で水中に懸濁し、該懸濁液を25℃で一晩撹拌する。その後、この懸濁液を0.15Mの塩化ナトリウム水溶液で希釈して、最終的なポリ(Leu−ブロック−Glu)の濃度を0.01〜0.5g/L、好ましくは0.2g/Lとする。この懸濁液を1時間撹拌した後、波長488nmの垂直偏光したレーザー光で作動する、Brookhaven社の散乱光装置の散乱セル内に導入する。水力学的径は、「Surfactant Science Series」volume 22 Surfactant Solutions,Ed.R.Zana,chap.3,M.Dekker,1984に記載された、加算法を用いた電場自己相関関数によって算出する。
10≦Ta
好ましくは 10≦Ta≦40
特に好ましくは12≦Ta≦25
である。
(a)インスリンの水性溶液の調製:凍結乾燥した組み換えヒトインスリンを、最大15分間かけて、容積Vの0.01N塩酸溶液に注入する。次いで、この溶液を同じ容積Vの0.01N NaOH溶液に注入する。1N水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを7.2〜7.4に調整する。該溶液を30分間緩やかに撹拌する。インスリンの質量及び容積Vは、最終溶液の所望の容積V’の関数として、インスリン濃度が100IU/mL、120IU/mL、及び140IU/mLとなるように算出する。
本発明に関して、非改変インスリンは、インスリンの基本構造が全く変換されていないか、又はそのアミノ酸の側基(side group)が全く変更されていない、組み換え又は非組み換えインスリンである。
2 0.1N酢酸をインスリン結合懸濁液に添加する(中間体は沈殿しない)。
酢酸の添加(−2−)がより好ましい。
38.9gのNCA−GluOMe(0.208mol)及び156gのN−メチルピロリジン−2−オン(NMP)を、撹拌しながら、サーモスタットで30℃に制御された0.5リットルの反応器内に導入した。溶解後、0.452Mアンモニアのメタノール溶液5.78g(1.25mol%/NCA)を加えた。重合は、ガスベル瓶(gas bell jar)内に放出された二酸化酸素を測定することにより監視し、1860cm−1及び1790cm−1におけるNCAの振動バンド特性の消失によって確認した。30分後、5219gのNMP中に23.3gのNCA−ロイシン(0.149mol)を溶解した溶液を導入した。10分間の反応後、温度を60℃に上昇させた。重合を上記のように監視した。重合は1〜2時間後に完了した。上記で得られた反応混合物の温度を80℃に上昇させた。反応媒体に、42.0gの塩酸水溶液(35質量%)を、機械的に撹拌しながら30分間に亘って加えた。次いで、反応器を60Pa(600mbar)の減圧下にて6時間置いた。次いで、42.0gの35%塩酸と167.9gの水との混合物を60分間に亘って加え、引き続き、25Pa(250mbar)で18時間という第二の真空段階に置いた。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(35質量%)で中和した。NMP及び中和反応中に形成された塩化ナトリウムは、1000ダルトンのMWCO膜を用いて、20倍量のMilli Q水(Pellicon II system,Millipore)に対して、膜分離法(diafiltration)により除去した。これにより、担体ナノ粒子の安定な水性コロイド状懸濁液が得られた。最後に、ナノ粒子の懸濁液を凍結乾燥した。プロトン核磁気共鳴によりロイシン単位の含有量を測定した(Gluの4Hに対する2.10、2.22、及び2.58ppmのシグナル、並びにLeuの6Hに対する0.85ppmのシグナル)。
146.4gのNCA−GluOMeを586gのNMP中に溶解し、ここに0.48Mアンモニアのメタノール溶液18.43gを加えた。NCA−GluOMeの重合が完了した際、43.9gのNCA−Leuを708gのNMPに溶解した溶液を導入し、単量体が消失するまで、NCA−Leuの重合を監視した。次いで、媒体を80℃に加熱して、129.4gの35%HClを30分間〜1時間に亘って滴下した。60Pa(600mbar)の真空下に6時間置いた後、517.5gの水と混合した129.4gの35%HClをさらに加えた。次いで、25Pa(250mbar)の真空下に18時間置いた。このステップの後、温度を50℃に低下させ、水1リットルを導入した後、280mLの35%NaOHを加えて、pHを7.4とした。次いで、溶液を濾過し(5μm)、水中で透析して(カットオフ閾値100Da)溶媒及び塩を除去し、最後に濾過した(0.22μm)。この懸濁液は、直接使用しても、又は例えば水の蒸留、若しくは凍結乾燥など、さらなる処理を受けてもよい。
(3.1 濃度60mg/gのポリ(Leu−ブロック−Glu L−グルタミン酸ナトリウム)(P)のナノ粒子の中間体コロイド状懸濁液の調製)
懸濁液は、層流フード(laminar flow hood)下で、又は無菌室内で調製した。
活性が28.4IU/gであり、含水率が7.7%である4.5gの組み換えヒトインスリン(粉末)をガラス製フラスコ内に導入し、181gの水を加え、マグネットスターラーにてゆっくり撹拌して、インスリンを分散させた。4.0gの1N HClを加えて、透明な酸性インスリン溶液を得た。次いで、5.6gの1N水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH7〜8の最終的な溶液を得た。6.1gの30%NaClを加えて、オスモル濃度を調整した。
NPの懸濁液と混合する前に、溶液を0.2μmのポリエーテルスルホン膜で濾過した。
以下を1Lフラスコ内に連続して導入した。
・13.2gのフェノール(M=94g/mol)
・100gの水
・15.1gのm−クレゾール(M=108g/mol)
・100gの1N酢酸
・771.7gの水
(オスモル濃度O=300mOsm、pH=6.5、ポリ(Leu−ブロック−Glu)Cpolの濃度=42mg/mL、インスリンであるCinsulinの濃度=3.5mg/mL)
粘度の測定は、20℃にて、コーンアンドプレート構造(4cm、2°)を装着したAR1000粘度計(TAInstruments)を用いて行った。粘度を剪断勾配10s−1に関して測定した。
Md法により測定した、懸濁液H、M、及びLの粒子の水力学的径は、35nmであった。
・100IU/mLの組み換えヒトインスリン
・42mg/mLの実施例1のポリ(Leu−ブロック−Glu)重合体
・21mMフェノール及びメタクレゾール
を含有する第一の薬剤的インスリン懸濁液Mを、上記の実施例3に従って調製した。そのpHを6.5±0.1に、オスモル濃度を300±20mOsmolに調整した。
本発明における懸濁液Mは、
・100IU/mLの組み換えヒトインスリン
・42mg/mLの実施例3のポリ(Leu−ブロック−Glu)重合体
・21mMのフェノール及びメタクレゾール
を含有し、上記の実施例3に従って調製した。そのpHを6.5±0.1に調整した。
・100IU/mLの組み換えヒトインスリン
・ロイシン40単位及びグルタミン酸ナトリウム60単位から形成された100mg/mLのポリ(Leu−ブロック−L−グルタミン酸ナトリウム)(粒子の水力学的径は、80nmである)
を含有する。
調製品Comp2は局所反応を生じ、これは24時間まで増大した。この段階で、中程度〜顕著(pronounced)と等級分けされた紅斑及び浮腫により特徴付けられる。この反応は、約3日で消失した。
したがって、Comp2とは対照的に、本発明の懸濁液Mは、薬剤の連日投与を可能にする。
ゲージ29かつ長さ8mmの注射針を通した注射器の充填時間を、オスモル濃度を増加させながら測定した。
充填容積は、0.5mLであった。
懸濁液のオスモル濃度Oを、定量のNaClを加えて調整した。
得られた結果を、下の表2に示す。
Claims (18)
- インスリンが吸着した少なくとも1種のポリ(L−ロイシン−b−L−グルタミン酸ナトリウム)(以下、ポリ(Leu−ブロック−Glu)と称する)からなるナノ粒子の安定な水性コロイド状懸濁液を含有する長時間作用型注射用インスリン製剤であって、
I 該製剤のpHが、
5.8≦pH≦6.5
II 該製剤のオスモル濃度O(mOsmolで表記)が、
270≦O≦800
III 20℃において、コーンアンドプレート構造(4cm、2°)を装着したAR1000粘度計(TA Instruments)を用いて、剪断勾配10s−1にて測定した該製剤の粘度v(20℃におけるmPa.sで表記)が、
v≦40
であることを特徴とする製剤。 - 前記製剤のオスモル濃度Oが、少なくとも1種の一価又は多価塩を用いて調整されることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- ポリ(Leu−ブロック−Glu)の濃度が、60mg/ml未満であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の製剤。
- 保持されたポリ(Leu−ブロック−Glu)の粒子の平均水力学的径Dhが、Md法により測定し、かつナノメートル(nm)で表記したとき、
10≦Dh≦150
であり、前記Md法が、下記の通りであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤;
(a)ポリ(Leu−ブロック−Glu)の粉末を、50g/Lの濃度で水中に懸濁し、その懸濁液を25℃で一晩撹拌する。
(b)次いで、この懸濁液を0.15Mの塩化ナトリウム水溶液で希釈して、最終的なポリ(Leu−ブロック−Glu)の濃度を0.01〜0.5g/Lにする。
(c)この懸濁液を1時間撹拌した後、波長488nmの垂直偏光したレーザー光で作動する、Brookhaven社の散乱光装置の散乱セル内に導入する。
(d)水力学的径を、加算法を用いた電場自己相関関数によって算出する。 - インスリン/ポリ(Leu−ブロック−Glu)の質量比が、%で表記したとき、
3≦インスリン/ポリ(Leu−ブロック−Glu)
であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。 - 前記ナノ粒子に対するインスリンの最大結合率Taが、Ma法により測定し、ポリ(Leu−ブロック−Glu)の質量に対する結合したインスリンの質量%で表記したとき、
10≦Ta
であり、前記Ma法が下記の通りであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤;
(a)インスリンの水性溶液の調製:凍結乾燥した組み換えヒトインスリンを、最大15分間かけて、容積Vの0.01N塩酸溶液に注入する。次いで、この溶液を同じ容積Vの0.01N NaOH溶液に注入する。1N水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを7.2〜7.4に調整する。次いで、その溶液を30分間緩やかに撹拌する。
(b)インスリン製剤の調製:凍結乾燥したポリ(Leu−ブロック−Glu)を、工程(a)で調整したインスリン溶液に、11mg/mLの速度で加える。これらの混合液を脱気した後、次いで、25℃にて傾斜攪拌機で2時間撹拌し、次いで、再び脱気する。pHを1N HCl溶液にて7.2〜7.4に調整し、その混合物を、傾斜攪拌機中で室温で一晩撹拌する。
(c)遊離インスリンの評価:工程(b)で得た製剤を、サイズ排除液体クロマトグラフィーのカラムに、非解離条件下で注入し、遊離インスリンを蛍光定量法にて評価する。 - 前記インスリンが非改変ヒトインスリンであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- 少なくとも1種の保存剤を含有することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記少なくとも1種の保存剤が、フェノール類、クレゾール類、メチル、プロピル、及びブチルパラヒドロキシベンゾエート、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の製剤。
- インスリンが吸着したポリ(Leu−ブロック−Glu)からなるナノ粒子を含み、かつ請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤から得られることを特徴とする粉末状固体。
- 少なくとも1種のポリ(Leu−ブロック−Glu)と水性溶媒中のインスリンとを混合することを含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤の調製方法。
- 得られた懸濁液を濾過することを特徴とする、請求項11に記載の製剤の調製方法。
- 粉末状のポリ(Leu−ブロック−Glu)を、インスリンを含有する水相と共に混合することを含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤の調製方法。
- 請求項10に記載の粉末状固体を、水性溶媒中に懸濁させることを含むことを特徴とする、長時間作用型注射用インスリン製剤の調製方法。
- 得られた懸濁液を濾過することを特徴とする、請求項14に記載の調製方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の長時間作用型注射用インスリン製剤、請求項11〜15のいずれか1項に記載の調製方法により得られた製剤、又は請求項10に記載の粉末状固体を含むことを特徴とする薬剤。
- 糖尿病の治療に用いられることを特徴とする、請求項16に記載の薬剤。
- 糖尿病患者に、皮下注射後少なくとも24時間、基礎インスリン値を与えることが可能であることを特徴とする、請求項16又は17に記載の薬剤。
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