JP4938252B2 - Sugar chain recognition sensor using borate group-containing (meth) acrylate polymer - Google Patents
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Description
本発明は、医療、医薬、農業、化学、分析等の分野で機能性材料として有用である新規なホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体に関するものである。 The present invention relates to a novel borate group-containing (meth) acrylate polymer that is useful as a functional material in fields such as medicine, medicine, agriculture, chemistry, and analysis.
モノアミン、ジアミンなどのアミン化合物とホウ酸との反応生成物は古くから研究されている（特許文献１及び２参照）。これらの文献は、アミン化合物とホウ酸とを反応させて得られる水溶液を、そのままラテックスの凝固剤あるいはα-アルキルアクロレインの製造用触媒として用いることを開示している。これに対し、ホウ酸塩を含有した重合性モノマーを合成したり、更にそれを用いてホウ酸塩基含有ポリマーを合成する研究は今まで行われたことはなかった。
一方、フェニルポロン酸基含有ポリマーを人工レクチンとした研究が数多く報告されている(特許文献３及び４参照)。しかし、フェニルポロン酸モノマーが疎水性であるため、親水性共重合ポリマー中でのフェニルポロン酸の比率を上げられず、糖鎖認識部位であるポロン酸基含有率が低い問題を有していた。また、用いるフェニルポロン酸モノマーが高価であることも実用上問題であった。
Reaction products of amine compounds such as monoamine and diamine and boric acid have been studied for a long time (see Patent Documents 1 and 2). These documents disclose that an aqueous solution obtained by reacting an amine compound and boric acid is directly used as a latex coagulant or a catalyst for producing α-alkylacrolein. On the other hand, there has been no research to synthesize a polymerizable monomer containing a borate or further synthesize a borate group-containing polymer using the monomer.
On the other hand, many studies have been made on the use of phenylpolonic acid group-containing polymers as artificial lectins (see Patent Documents 3 and 4). However, since the phenylpolonic acid monomer is hydrophobic, the ratio of phenylpolonic acid in the hydrophilic copolymer cannot be increased, and the content of the poronic acid group, which is a sugar chain recognition site, is low. . In addition, the fact that the phenylpolonic acid monomer used is expensive is also a problem in practice.
本発明の目的は、ポリマー骨格にアミノ基含有(メタ)アクリレートホウ酸塩単位を含有する新規な糖鎖認識機能を有するポリマーを提供することにある。 An object of the present invention is to provide a polymer having a novel sugar chain recognition function, which contains an amino group-containing (meth) acrylate borate unit in the polymer backbone.
本発明者は、前記目的を達成すべく、鋭意検討を重ねた結果、アミノ基含有(メタ)アクリレートと安価なホウ酸とを反応して得られるホウ酸塩基含有(メタ)アクリレートを用いて単独重合又は他のモノマーとの共重合により、水溶性又は水膨潤性のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体を合成することができること、更に、得られたホウ酸塩基含有ポリマーが糖鎖認識性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、分子中にホウ酸塩基を含有し、数平均分子量が１０3〜１０6であるホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体、特に該重合体のホウ素含有量が分子中0.1〜20質量％である該ホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体に関する。
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventor has independently used borate group-containing (meth) acrylate obtained by reacting amino group-containing (meth) acrylate and inexpensive boric acid. It is possible to synthesize a water-soluble or water-swellable borate group-containing (meth) acrylate polymer by polymerization or copolymerization with other monomers, and the obtained borate group-containing polymer has sugar chain recognition properties. As a result, the present invention has been completed.
That is, the present invention includes a borate group-containing (meth) acrylate polymer containing a borate group in the molecule and having a number average molecular weight of 10 3 to 10 6 , and in particular, the boron content of the polymer is 0.1 in the molecule. The present invention relates to a borate group-containing (meth) acrylate polymer of ˜20% by mass.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体は、親水性のため、生体適合性の高い水溶性や水膨潤性のポリマーとすることができ、しかも糖鎖認識性に優れている性質を有する。また、従来のフェニルポロン酸の親水性共重合体の系よりホウ素含有率を高くすることができるメリットがある。 Since the borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention is hydrophilic, it can be made into a highly biocompatible water-soluble or water-swellable polymer, and also has excellent sugar chain recognition properties. Have. Further, there is a merit that the boron content can be made higher than that of a conventional hydrophilic system of phenylpolonic acid.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体は、分子中にホウ酸塩基を含有し、数平均分子量が１０3〜１０6であり、実質的にホウ酸塩基が重合体を構成するアミノ基含有(メタ)アクリレートのアミノ基と無機ホウ素系化合物との反応によりもたらされる。かかるホウ酸塩基は予めアミノ基含有(メタ)アクリレートと無機ホウ素系化合物とを反応するか、アミノ基含有(メタ)アクリレートを必須成分とする重合体を製造後に無機ホウ素系化合物を更に反応することによって形成することができる。尚、ホウ酸塩基のホウ素含有量を制御し易さから前者の方が好ましい。 The borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention contains a borate group in the molecule, has a number average molecular weight of 10 3 to 10 6 , and the borate group substantially constitutes the polymer. This is caused by the reaction between the amino group of the group-containing (meth) acrylate and the inorganic boron compound. Such borate group may react in advance with an amino group-containing (meth) acrylate and an inorganic boron-based compound, or may further react with an inorganic boron-based compound after producing a polymer containing the amino group-containing (meth) acrylate as an essential component. Can be formed. In addition, the former is preferable from the viewpoint of easy control of the boron content of the borate group.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体の原料であるアミノ基含有(メタ)アクリレートとしては、一般式(1) As the amino group-containing (meth) acrylate that is a raw material of the borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention, the general formula (1)
(式中RはH叉はCH3,Aは−(CH2)−,―(CH2)2−,−(CH2)3−,−CH2CH(CH3)−又は−CH2CH(OH)CH2−,R1及びR2はＣｍＨ2ｍ+1のアルキル基であり、ｍは1〜4の整数を表す。)で示されるものであって、具体的には、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが挙げられる。
また、かかるアミノ基含有アクリレートの他の具体例としては、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、7-アミノ-3,7-ジメチルオクチルアクリレートなどが挙げられる。
なお、本発明で「(メタ)アクリレート」の表示は「アクリレート及び/又はメタクリレート」を意味する。
(Wherein R is H or CH 3 , A is-(CH 2 )-,-(CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 3- , -CH 2 CH (CH 3 )-or -CH 2 CH (OH) CH 2 —, R 1 and R 2 are each an alkyl group of C m H 2m + 1 , and m represents an integer of 1 to 4, and specifically, dimethyl Examples thereof include aminoethyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate, dimethylaminoethyl acrylate and the like.
Other specific examples of such amino group-containing acrylates include dimethylaminopropyl acrylamide, 7-amino-3,7-dimethyloctyl acrylate, and the like.
In the present invention, the expression “(meth) acrylate” means “acrylate and / or methacrylate”.
又、本発明のホウ酸塩基含有アクリレート重合体のもう一つの原料である無機ホウ酸系化合物としては、一般式(2)
Ｂ（ＯＲ）ｎ（ＯＨ）３−ｎ (2)
(式中、ｎは0〜3までの整数、RはＣｍＨ2ｍ+1のアルキル基であり、ｍは1〜10の整数を表す。)で表わされるホウ酸およびホウ酸エステルが用いられる。ホウ酸の具体的なものとしては、例えばオルトホウ酸、メタホウ酸、四ホウ酸、およびそれらの混合物であり、また、ホウ酸エステルの具体的なものとしては、例えばホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチル等が挙げられる。これらのホウ酸及びホウ酸エステルは、単独又は２種以上組み合わせて使用できる。上記の中ではホウ酸が最も好ましく用いられる。
In addition, as an inorganic borate compound which is another raw material of the borate group-containing acrylate polymer of the present invention, the general formula (2)
B (OR) n (OH) 3-n (2)
(Wherein, n an integer from 0 to 3, R is an alkyl group C m H 2m + 1, m represents. An integer of 1 to 10) of boric acid and boric acid esters represented by used . Specific examples of boric acid include, for example, orthoboric acid, metaboric acid, tetraboric acid, and mixtures thereof. Specific examples of boric acid esters include, for example, trimethyl borate, triethyl borate, Examples include tripropyl borate and tributyl borate. These boric acid and boric acid ester can be used individually or in combination of 2 or more types. Of these, boric acid is most preferably used.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体は、ホウ酸塩基のホウ素含有量が分子中0.1〜20質量％、好ましくは0.3〜16質量％である。かかるホウ酸塩基の含有量が0.1質量％未満であると、糖鎖の認識機能が現れない場合があり、又、20質量％を超えると、細胞凝集活性化剤として用いた場合は増殖抑制となりやすく、好ましくない。また、本発明の水溶性ホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体の数平均分子量が１０3〜１０6、好ましくは5×103〜5×105である。 In the borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention, the boron content of the borate group is 0.1 to 20% by mass, preferably 0.3 to 16% by mass in the molecule. When the borate group content is less than 0.1% by mass, the sugar chain recognition function may not appear. When the borate group content exceeds 20% by mass, growth inhibition occurs when used as a cell aggregation activator. Easy and not preferred. The number average molecular weight of the water-soluble borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention is 10 3 to 10 6 , preferably 5 × 10 3 to 5 × 10 5 .
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート((メタ)アクリレートホウ酸塩)の具体例としては、ジメチルアミノエチルメタクリレートホウ酸塩、ジエチルアミノエチルメタクリレートホウ酸塩、ジメチルアミノエチルアクリレートホウ酸塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミドホウ酸塩などが挙げられる。N-アルキル置換アミノ(メタ)アクリレートの場合、結晶性の(メタ)アクリレートホウ酸塩が得られる。これに対して、N-アルキル置換アクリルアミド、例えばジメチルアミノプロピルアクリルアミドの場合、非結晶性のアクリレートホウ酸塩が得られる。これらの結晶性と非結晶の(メタ)アクリレートホウ酸塩のいずれも、ホウ素含有量の測定値が単核ホウ酸塩のホウ素含有量の計算値より高いことから、得られた(メタ)アクリレートホウ酸塩が多核縮合ホウ酸塩又は多核縮合ホウ酸塩を含有するものであると推定された。 Specific examples of the borate group-containing (meth) acrylate ((meth) acrylate borate) of the present invention include dimethylaminoethyl methacrylate borate, diethylaminoethyl methacrylate borate, dimethylaminoethyl acrylate borate, dimethyl Examples include aminopropylacrylamide borate. In the case of N-alkyl substituted amino (meth) acrylates, crystalline (meth) acrylate borate is obtained. In contrast, in the case of N-alkyl substituted acrylamides such as dimethylaminopropyl acrylamide, amorphous acrylate borates are obtained. Both these crystalline and amorphous (meth) acrylate borates were obtained because the measured boron content was higher than the calculated boron content of the mononuclear borate. It was estimated that the borate contained polynuclear condensed borate or polynuclear condensed borate.
上記ホウ酸塩基含有アクリレート重合体の製造法は、例えばアミノ基含有(メタ)アクリレートとホウ酸系化合物との反応によって得られるホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート((メタ)アクリレートホウ酸塩)をモノマーとして単独重合又は共重合する方法や、アミノ基含有(メタ)アクリレートの単独重合体又は共重合体に無機ホウ酸系化合物を反応させて製造する方法をあげることができる。 The borate group-containing acrylate polymer is produced by, for example, borate group-containing (meth) acrylate ((meth) acrylate borate) obtained by reacting an amino group-containing (meth) acrylate with a boric acid compound. Examples thereof include a method of homopolymerization or copolymerization as a monomer, and a method of reacting an amino group-containing (meth) acrylate homopolymer or copolymer with an inorganic boric acid compound.
かかる(メタ)アクリレートホウ酸塩の合成は、例えば次のようにして行うことができる。例えば、溶媒にホウ酸を溶解させて攪拌しながら、アミノ基含有(メタ)アクリレートを滴下する。場合によっては、添加順序を逆にしてアミノ基含有(メタ)アクリレート溶液を攪拌しながら、それにホウ酸溶液を滴下する場合も可能である。続いて、室温または加熱下、一定時間保持叉は攪拌して、アミノ基含有(メタ)アクリレートとホウ酸の反応を行う。これにより(メタ)アクリレートホウ酸塩が析出し、吸引濾過により沈殿物((メタ)アクリレートホウ酸塩)を回収する。一方、反応生成物が反応溶媒に溶けている場合があり、その場合はエパポレーターにより溶媒を留去して(メタ)アクリレートホウ酸塩を回収する。以上のようにして得られた反応生成物をN,N-ジメチルホルムアミド、アセトンなどを用いて数回繰り返し洗浄した後、真空乾燥することにより白色粉末の(メタ)アクリレートホウ酸塩が得られる。 The synthesis of such (meth) acrylate borate can be performed, for example, as follows. For example, amino group-containing (meth) acrylate is dropped while dissolving boric acid in a solvent and stirring. In some cases, it is possible to add the boric acid solution dropwise to the amino group-containing (meth) acrylate solution while stirring the amino group-containing (meth) acrylate solution. Subsequently, the reaction of amino group-containing (meth) acrylate and boric acid is carried out at room temperature or under heating for a certain period of time or stirring. As a result, (meth) acrylate borate precipitates, and the precipitate ((meth) acrylate borate) is recovered by suction filtration. On the other hand, the reaction product may be dissolved in the reaction solvent. In that case, the solvent is distilled off by an evaporator to recover the (meth) acrylate borate. The reaction product obtained as described above is washed several times with N, N-dimethylformamide, acetone or the like and then vacuum dried to obtain a white powder of (meth) acrylate borate.
上記アミノ基含有(メタ)アクリレートホウ酸塩の合成時の溶媒としては、無機ホウ酸系化合物またはアミノ基含有(メタ)アクリレートの少なくとも一種を溶解するようなものであることが必要である。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水などが挙げられ、これらは単独又は二種以上の混合で使用できる。その中では、特にN,N-ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、無機ホウ酸系化合物およびアミノ基含有(メタ)アクリレートの合計100質量部に対して溶媒が300〜1500質量部となるように用いることが好ましい。 As a solvent for the synthesis of the amino group-containing (meth) acrylate borate, it is necessary to dissolve at least one of an inorganic boric acid compound or an amino group-containing (meth) acrylate. Specific examples include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, water and the like. These can be used alone or in a mixture of two or more. Among them, it is particularly preferable to use N, N-dimethylformamide. The amount of the solvent used is preferably such that the solvent is 300 to 1500 parts by mass with respect to 100 parts by mass in total of the inorganic boric acid compound and the amino group-containing (meth) acrylate.
又、(メタ)アクリレートホウ酸塩の合成条件として、アミノ基含有(メタ)アクリレートの中のアミノ基と無機ホウ酸系化合物のホウ素とのモル比が重要である。無機ホウ酸系化合物の比率を増やすと、多核縮合ホウ酸塩が形成しやすく、高い収率で(メタ)アクリレートホウ酸塩が得られる。一般的にアミノ基含有(メタ)アクリレートの中のアミノ基１モルに対して、ホウ素が０．1〜１０モルが好ましく、より好ましくは０．５〜８モル、特に好ましくは１〜６モルである。０．1モル未満又は１０モルを超える場合、(メタ)アクリレートホウ酸塩の収率が低くなり、得られる効果が小さくなる。また、反応温度について、用いるアミノ基含有(メタ)アクリレートの種類によっては異なるが、一般的に１５℃〜１５０℃が好ましく、より好ましくは２０℃〜１２０℃であり、特に好ましくは２５℃〜１００℃である。反応時間は反応温度にもよるが、通常１〜１５時間が好ましく採用される。 In addition, as a synthesis condition of the (meth) acrylate borate, the molar ratio of the amino group in the amino group-containing (meth) acrylate and the boron of the inorganic borate compound is important. When the ratio of the inorganic boric acid compound is increased, polynuclear condensed borate is easily formed, and (meth) acrylate borate can be obtained with high yield. In general, 0.1 to 10 mol of boron is preferable, more preferably 0.5 to 8 mol, and particularly preferably 1 to 6 mol with respect to 1 mol of amino group in amino group-containing (meth) acrylate. is there. When it is less than 0.1 mol or more than 10 mol, the yield of (meth) acrylate borate becomes low, and the obtained effect becomes small. The reaction temperature varies depending on the type of amino group-containing (meth) acrylate to be used, but is generally preferably 15 ° C to 150 ° C, more preferably 20 ° C to 120 ° C, and particularly preferably 25 ° C to 100 ° C. ° C. Although the reaction time depends on the reaction temperature, usually 1 to 15 hours are preferably employed.
本発明で用いられる(メタ)アクリレートホウ酸塩はアミン特有の刺激臭が殆どない固形状粉末であり、水またはメタノールなどの低級アルコールによく溶ける性質を持っており、単独重合又は共重合のモノマーとして好適に用いられる。 The (meth) acrylate borate used in the present invention is a solid powder having almost no irritating odor peculiar to amines, has a property of being well soluble in water or lower alcohols such as methanol, and is a monomer for homopolymerization or copolymerization Is preferably used.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体は上記の(メタ)アクリレートホウ酸塩を単独重合したり、他の重合性不飽和基を有するモノマーと共重合して得ることができる。
上記他の重合性不飽和基を有するモノマーとしては、例えば水溶性モノマーと疎水性モノマーが挙げられる。
水溶性モノマーとしては、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ジエチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、(メタ)アクリルアミド、N-メチル(メタ)アクリルアミド、N,N-ジメチル(メタ)アクリルアミド、N,N-ジエチルアクリルアミド、N-エチル(メタ)アクリルアミド、N-イソプロピル(メタ)アクリルアミド、N-(メタ)アクリロイルモルホリン、(メタ)アクリル酸、2-ヒトロキシエチル(メタ)アクリレート、N-ビニルピロリトン、N-ビニルラクトン、無水マレイン酸などが挙げられ、こちらは一種ないし二種以上の混合で使用することができる。また、この中に下限臨界共溶温度(LCST)を示すようなモノマー、例えばN-イソプロピルアクリルアミド、N,N-ジエチルアクリルアミドは特に好ましく用いられる。
疎水性モノマーとしては、例えば、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、n-ブチル(メタ)アクリレート、スチレン、メチルスチレン、クロルスチレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルバレート、エチルビニルエーテル、n-ブチルビニルエーテル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、イソブチレン、アクリロニトリルなどの一種ないし二種以上の混合物が挙げられる。
The borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention can be obtained by homopolymerizing the above (meth) acrylate borate or copolymerizing with another monomer having a polymerizable unsaturated group.
Examples of the other monomer having a polymerizable unsaturated group include a water-soluble monomer and a hydrophobic monomer.
Water-soluble monomers include dimethylaminoethyl (meth) acrylate, diethylaminoethyl (meth) acrylate, dimethylaminopropyl acrylamide, (meth) acrylamide, N-methyl (meth) acrylamide, N, N-dimethyl (meth) acrylamide, N , N-diethylacrylamide, N-ethyl (meth) acrylamide, N-isopropyl (meth) acrylamide, N- (meth) acryloylmorpholine, (meth) acrylic acid, 2-humanoxyethyl (meth) acrylate, N-vinyl pyrrole Ton, N-vinyl lactone, maleic anhydride, etc., which can be used alone or in combination of two or more. Of these, monomers exhibiting a lower critical solution temperature (LCST), such as N-isopropylacrylamide and N, N-diethylacrylamide, are particularly preferably used.
Examples of the hydrophobic monomer include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, styrene, methylstyrene, chlorostyrene, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl valate, ethyl vinyl ether, n -One or a mixture of two or more of butyl vinyl ether, vinyl chloride, vinylidene chloride, ethylene, isobutylene, acrylonitrile and the like.
前記ホウ酸塩基含有(メタ)アクリレートの重合又は共重合は、公知のラジカル重合法、例えば溶液重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合などによって行うことができる。重合開始剤としては、アゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリル、2,2'-アゾビス[2-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]、4,4'-アゾビス(4-シアノ吉草酸)、2,2'-アゾビスイソブチルアミド二水和物、また、有機過酸化物、例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ジ-t-ブチルパーオキシド、更にまた、レドックス開始剤、例えばペルオキソ二流酸カリウムなどを用いることができる。重合開始剤の使用量は全モノマーに対して0.01〜10モル%、更に好ましくは0.1〜5モル%である。
上記の重合又は共重合の条件としては、重合系を不活性ガス例えば、窒素、アルゴンで置換ないし雰囲気下にし、重合温度0〜130℃の範囲で、重合時間0.5〜48時間程度で行うことができる。
Polymerization or copolymerization of the borate group-containing (meth) acrylate can be performed by a known radical polymerization method such as solution polymerization, bulk polymerization, emulsion polymerization, suspension polymerization and the like. As polymerization initiators, azo compounds such as azobisisobutyronitrile, azobisdimethylvaleronitrile, 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide], 4,4 ′ -Azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2'-azobisisobutyramide dihydrate, and also organic peroxides such as benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, diisopropyl peroxydicarbonate, di-t-butyl Peroxides and also redox initiators such as potassium peroxodiacid can be used. The amount of the polymerization initiator used is 0.01 to 10 mol%, more preferably 0.1 to 5 mol%, based on all monomers.
As the conditions for the above polymerization or copolymerization, the polymerization system is replaced with an inert gas such as nitrogen or argon or in an atmosphere, and the polymerization temperature is in the range of 0 to 130 ° C. and the polymerization time is about 0.5 to 48 hours. it can.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体は、アミノ基含有(メタ)アクリレートに無機ホウ酸系化合物を反応せずに、単独重合又は他の重合性不飽和基を有するモノマーとを共重合して得られるポリマーに上記無機ホウ酸系化合物を反応することによっても製造することができる。この製造法によれば、数平均分子量が数十万程度の水溶性ホウ酸塩基含有重合体を得ることができる。
具体的には、上記のアミノ基含有(メタ)アクリレートの重合又は共重合は、公知のラジカル重合法、例えば溶液重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合などによって行うことができる。重合開始剤としては、アゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリル、2,2'-アゾビス[2-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]、4,4'-アゾビス(4-シアノ吉草酸)、2,2'-アゾビスイソブチルアミド二水和物、また、有機過酸化物、例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ジ-t-ブチルパーオキシド、更にまた、レドックス開始剤、例えばペルオキソ二流酸カリウムなどを用いることができる。重合開始剤の使用量は全モノマーに対して0.01〜10モル%、更に好ましくは0.1〜5モル%である。
また、重合又は共重合の条件としては、重合系を不活性ガス例えば、窒素、アルゴンで置換ないし雰囲気下にし、重合温度0〜130℃の範囲で、重合時間0.5〜48時間程度で行うことができる。
上述のラジカル重合で得られたアミノ基含有(メタ)アクリレートの水溶性又は水膨潤性のポリマーは、水に溶かし、適量のホウ酸を加えて反応させることによって、本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体を得ることができる。反応温度としては、好ましくは0℃〜80℃であり、より好ましくは15℃〜50℃であり、特に好ましくは室温である。また、反応時間については、反応温度にもよるが、通常1〜24時間である。
The borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention is used for homopolymerization or monomer having other polymerizable unsaturated group without reacting amino group-containing (meth) acrylate with an inorganic borate compound. It can also be produced by reacting the inorganic boric acid compound with a polymer obtained by polymerization. According to this production method, a water-soluble borate group-containing polymer having a number average molecular weight of about several hundred thousand can be obtained.
Specifically, the polymerization or copolymerization of the amino group-containing (meth) acrylate can be performed by a known radical polymerization method such as solution polymerization, bulk polymerization, emulsion polymerization, suspension polymerization and the like. As polymerization initiators, azo compounds such as azobisisobutyronitrile, azobisdimethylvaleronitrile, 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide], 4,4 ′ -Azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2'-azobisisobutyramide dihydrate, and also organic peroxides such as benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, diisopropyl peroxydicarbonate, di-t-butyl Peroxides and also redox initiators such as potassium peroxodiacid can be used. The amount of the polymerization initiator used is 0.01 to 10 mol%, more preferably 0.1 to 5 mol%, based on all monomers.
As the conditions for polymerization or copolymerization, the polymerization system is replaced with an inert gas such as nitrogen or argon or in an atmosphere, and the polymerization temperature is 0 to 130 ° C. and the polymerization time is about 0.5 to 48 hours. it can.
The water-soluble or water-swellable polymer of amino group-containing (meth) acrylate obtained by the radical polymerization described above is dissolved in water and reacted by adding an appropriate amount of boric acid to thereby contain the borate group of the present invention ( A (meth) acrylate polymer can be obtained. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C, more preferably 15 ° C to 50 ° C, and particularly preferably room temperature. The reaction time is usually 1 to 24 hours, although it depends on the reaction temperature.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体は、多価水酸基含有ポリマー、例えばポリビニルアルコールの存在下、グルコース認識性を示し、糖応答性を有するものである。この性質を利用して、生体材料や糖センサーなどとして用いることが期待される。
The borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention exhibits glucose recognizability and sugar responsiveness in the presence of a polyvalent hydroxyl group-containing polymer, for example, polyvinyl alcohol. Using this property, it is expected to be used as such as a biological material or sugar Sensor.
本発明は、次の実施例によって更に具体的に説明する。
(合成例1) [ジメチルアミノエチルメタクリレート縮合ホウ酸塩の合成]
ホウ酸20g(0.324mol)をDMF 100gに溶かした溶液を攪拌しながら、ジメチルアミノエチルメタクリレート50.9g(0.324mol)を滴下した。白色沈殿が徐々に析出した。室温で15時間攪拌して、吸引濾過により沈殿物を回収した。続いて、得た沈殿物をアセトンで二回洗浄し、50℃、2時間真空乾燥したところ、原料に対して23.9%の収率で反応生成物の白色粉末1a 16.9gを得た。また、濾液をエパポレーターでDMFを留去し、得た白色固体をアセトンで二回洗った。50℃、2時間真空乾燥により、原料に対して9.4%の収率でと反応生成物の白色粉末1a 6.7gを得た。その分析結果を表1〜3に示す。
The invention is further illustrated by the following examples.
(Synthesis Example 1) [Synthesis of dimethylaminoethyl methacrylate condensed borate]
While stirring a solution of 20 g (0.324 mol) of boric acid in 100 g of DMF, 50.9 g (0.324 mol) of dimethylaminoethyl methacrylate was added dropwise. A white precipitate gradually precipitated. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and the precipitate was collected by suction filtration. Subsequently, the obtained precipitate was washed twice with acetone and vacuum dried at 50 ° C. for 2 hours. As a result, 16.9 g of white powder 1a as a reaction product was obtained in a yield of 23.9% based on the raw material. Further, DMF was distilled off from the filtrate with an evaporator, and the obtained white solid was washed twice with acetone. By vacuum drying at 50 ° C. for 2 hours, 9.4 g of white powder 1a as a reaction product was obtained with a yield of 9.4% based on the raw material. The analysis results are shown in Tables 1-3.
(合成例2) [ジメチルアミノエチルメタクリレート縮合ホウ酸塩の合成]
ホウ酸20g(0.324mol)をDMF 100gに溶かした溶液を攪拌しながら、ジメチルアミノエチルメタクリレート25.5g(0.162mol)を滴下した。白色沈殿が徐々に析出した。室温で8時間攪拌して、吸引濾過により沈殿物を回収した。続いて、得た沈殿物をアセトンで二回洗浄し、70℃、4時間真空乾燥したところ、原料に対して39.7%の収率で1aと同一の反応生成物の白色粉末16.7gを得た。
(Synthesis Example 2) [Synthesis of dimethylaminoethyl methacrylate condensed borate]
While stirring a solution of 20 g (0.324 mol) of boric acid in 100 g of DMF, 25.5 g (0.162 mol) of dimethylaminoethyl methacrylate was added dropwise. A white precipitate gradually precipitated. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours, and the precipitate was collected by suction filtration. Subsequently, the obtained precipitate was washed twice with acetone and vacuum-dried at 70 ° C. for 4 hours to obtain 16.7 g of a white powder of the same reaction product as 1a in a yield of 39.7% with respect to the raw material. .
(合成例3) [ジエチルアミノエチルメタクリレート縮合ホウ酸塩の合成]
ホウ酸20g(0.324mol)をDMF 100gに溶かした溶液を攪拌しながら、ジエチルアミノエチルメタクリレート25.5g(0.162mol)を滴下し、室温で19時間攪拌した。得られた溶液をエパポレーターでDMFを留去した後、70℃、2時間真空乾燥した。続いて、得た白色固体をアセトンで３回洗浄し、70℃、2時間真空乾燥したところ、原料に対して54.7%の収率で反応生成物の白色粉末1b 27.4gを得た。その分析結果を表1〜3に示す。
(Synthesis Example 3) [Synthesis of diethylaminoethyl methacrylate condensed borate]
While stirring a solution of 20 g (0.324 mol) of boric acid in 100 g of DMF, 25.5 g (0.162 mol) of diethylaminoethyl methacrylate was added dropwise and stirred at room temperature for 19 hours. After distilling off DMF with an evaporator, the obtained solution was vacuum dried at 70 ° C. for 2 hours. Subsequently, the obtained white solid was washed with acetone three times and vacuum dried at 70 ° C. for 2 hours to obtain 27.4 g of white powder 1b as a reaction product in a yield of 54.7% with respect to the raw material. The analysis results are shown in Tables 1-3.
(合成例4) [ジメチルアミノエチルアクリレート縮合ホウ酸塩の合成]
ホウ酸20g(0.324mol)をDMF 100gに溶かした溶液を攪拌しながら、ジメチルアミノエチルアクリレート23.2g(0.162mol)を滴下した。白色沈殿が析出した。室温で15時間攪拌して、吸引濾過により沈殿物を回収した。続いて、得た沈殿物をアセトンで二回洗浄し、50℃、4時間真空乾燥したところ、原料に対して49.1%の収率で反応生成物の白色粉末1c 21.2gを得た。また、濾液をエパポレーターでDMFを留去し、得た白色固体をアセトンで二回洗った。50℃、2時間真空乾燥により、原料に対して5%の収率で反応生成物の白色粉末2c 2.1gを得た。その分析結果を表1〜3に示す。
(Synthesis Example 4) [Synthesis of dimethylaminoethyl acrylate condensed borate]
While stirring a solution of 20 g (0.324 mol) of boric acid in 100 g of DMF, 23.2 g (0.162 mol) of dimethylaminoethyl acrylate was added dropwise. A white precipitate was deposited. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and the precipitate was collected by suction filtration. Subsequently, the obtained precipitate was washed twice with acetone and vacuum dried at 50 ° C. for 4 hours. As a result, 21.2 g of white powder 1c as a reaction product was obtained in a yield of 49.1% based on the raw material. Further, DMF was distilled off from the filtrate with an evaporator, and the obtained white solid was washed twice with acetone. By vacuum drying at 50 ° C. for 2 hours, 2.1 g of white powder 2c of the reaction product was obtained with a yield of 5% based on the raw material. The analysis results are shown in Tables 1-3.
(合成例5) [ジメチルアミノプロピルアクリルアミド縮合ホウ酸塩の合成]
ホウ酸20g(0.324mol)をDMF 100gに溶かした溶液を攪拌しながら、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド25.3g(0.162mol)を滴下し、室温で15時間攪拌した。少量の白色沈殿を生じた溶液をエパポレーターでDMFを留去した後、アセトンで３回洗浄した。引き続き、70℃、2時間真空乾燥することにより原料に対して58.4%の収率で反応生成物の白色粉末1d 26.5gを得た。その分析結果を表1〜3に示す。
(Synthesis Example 5) [Synthesis of dimethylaminopropylacrylamide condensed borate]
While stirring a solution of boric acid 20 g (0.324 mol) in DMF 100 g, 25.3 g (0.162 mol) of dimethylaminopropylacrylamide was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. The solution in which a small amount of white precipitate was formed was evaporated with an evaporator and then washed with acetone three times. Subsequently, vacuum drying was performed at 70 ° C. for 2 hours to obtain 26.5 g of white powder 1d as a reaction product in a yield of 58.4% with respect to the raw material. The analysis results are shown in Tables 1-3.
尚、表中及び本文中の略号は次の化合物を示す。
DMAEM: N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート
DEAEM: N,N-ジエチルアミノエチルメタクリレート
DMAEA: N,N-ジメチルアミノエチルアクリレート
DMAPAA: N,N-ジメチルアミノプロピルアクリルアミド
DMAA: N,N-ジメチルアクリルアミド
VA-086: 2,2'-アゾビス[2-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]
AIBN: アゾビスイソブチロニトリル
In addition, the symbol in a table | surface and the text shows the following compound.
DMAEM: N, N-dimethylaminoethyl methacrylate
DEAEM: N, N-diethylaminoethyl methacrylate
DMAEA: N, N-dimethylaminoethyl acrylate
DMAPAA: N, N-dimethylaminopropylacrylamide
DMAA: N, N-dimethylacrylamide
VA-086: 2,2'-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide]
AIBN: Azobisisobutyronitrile
(実施例１と比較例１)
合成例1で得たDMAEMホウ酸塩2g、ラジカル開始剤VA-086の10%水溶液73mgを脱酸素水20gに加え、溶解させた。次に20分窒素バップリングして、窒素雰囲気下、90℃、7時間で重合を行った。得られたポリマー溶液はエパポレーターで溶媒を留去した後、アセトンで二回洗浄を行い、更に真空乾燥した。得られたポリマーのホウ素含有率はプラズマ発光分析によって測定された。また、得られたポリマーはGPC測定を行い、ポリエチレングリコールの標準サンプルから分子量を求めた。その結果、数平均分子量Mnは89,600であり、分子量分布Mw/Mnは2.62であった。一方、このホウ酸塩基含有ポリマーを用いて調製した5%水溶液を多価水酸基化合物であるポリビニルアルコール(重合度2000) 4%水溶液に添加させた結果、溶液が白濁又は寒天状ゲルになった。更に、この白濁溶液又は寒天状ゲルは10%のグルコース水溶液を添加することにより再び透明溶液状態に戻り、糖鎖認識性を示した。また、実施例1と同様にして得られた比較例1のホウ酸塩基含有しないDMAEM共重合ポリマーは、ポリビニルアルコール及びグルコースと反応させたところ、変化は全くなかった。糖鎖認識性は、ホウ酸塩基に由来することが明かになった。尚、これらの結果を表4にまとめて示す。
(Example 1 and Comparative Example 1)
2 g of DMAEM borate obtained in Synthesis Example 1 and 73 mg of a 10% aqueous solution of radical initiator VA-086 were added to 20 g of deoxygenated water and dissolved. Next, nitrogen bubbling was performed for 20 minutes, and polymerization was performed in a nitrogen atmosphere at 90 ° C. for 7 hours. The obtained polymer solution was evaporated twice with an evaporator, then washed twice with acetone, and further vacuum dried. The boron content of the resulting polymer was measured by plasma emission analysis. The obtained polymer was subjected to GPC measurement, and the molecular weight was determined from a standard sample of polyethylene glycol. As a result, the number average molecular weight Mn was 89,600, and the molecular weight distribution Mw / Mn was 2.62. On the other hand, as a result of adding a 5% aqueous solution prepared using this borate group-containing polymer to a 4% aqueous solution of polyvinyl alcohol (degree of polymerization 2000), which is a polyvalent hydroxyl compound, the solution became cloudy or agar-like gel. Further, this cloudy solution or agar-like gel returned to the transparent solution state again by adding 10% glucose aqueous solution, and showed sugar chain recognition. The DMAEM copolymer containing no borate group of Comparative Example 1 obtained in the same manner as in Example 1 was not changed at all when reacted with polyvinyl alcohol and glucose. It was revealed that sugar chain recognition was derived from borate groups. These results are summarized in Table 4.
(実施例２)
合成例3で得たDEAEMホウ酸塩をDMFに溶かし、更にモノマーに対して0.5mol%の開始剤AIBNを加えて溶解した。次に20分窒素バップリングして、窒素雰囲気下、70℃、7時間で重合を行った。得られたポリマー溶液はエパポレーターで溶媒を留去した後、アセトンで二回洗浄を行い、更に真空乾燥した。糖鎖認識性テストは実施例１と同様にして行い、その結果を表4に示す。また、得られたポリマーはGPCを測ったところ、その分子量が本発明に相当するものであった。
(Example 2)
The DEAEM borate obtained in Synthesis Example 3 was dissolved in DMF, and 0.5 mol% initiator AIBN was further added to the monomer and dissolved. Next, nitrogen bubbling was performed for 20 minutes, and polymerization was performed in a nitrogen atmosphere at 70 ° C. for 7 hours. The obtained polymer solution was evaporated twice with an evaporator, then washed twice with acetone, and further vacuum dried. The sugar chain recognition test was performed in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 4. The obtained polymer was measured for GPC, and its molecular weight was equivalent to that of the present invention.
(実施例３及び４と比較例２)
表4に示した配合量で(メタ)アクリレートホウ酸塩及びこれらと共重合するモノマーを脱酸素水20gに溶かし、更にモノマー合計に対して0.5mol%の開始剤VA-086を加えて溶解した。次に20分窒素バップリングして、窒素雰囲気下、90℃、7時間で重合を行った。得られたポリマー溶液はエパポレーターで溶媒を留去した後、アセトンで二回洗浄を行い、更に真空乾燥した。実施例3で得られたポリマーは実施例1と同様にしてGPC測定を行った。その結果、数平均分子量Mnは14,500であり、分子量分布Mw/Mnは5.52であった。糖鎖認識性テストは実施例1と同様にして行い、それらの結果を表4にまとめて示す。
また、表４に示す比率にして実施例３と同様にポリマーを合成し、得られたポリマーは本発明に相当する分子量を有するものであった（実施例４）。一方、比較例2として実施例4と同様なモノマー比率で重合したが、ホウ酸塩基を含有しない共重合ポリマーを合成した。それをポリビニルアルコール及びグルコースと反応させたところ、全く変化せず、糖鎖認識性は認められなかった。
(Examples 3 and 4 and Comparative Example 2)
(Meth) acrylate borate and monomers copolymerized therewith were dissolved in 20 g of deoxygenated water at the blending amounts shown in Table 4, and 0.5 mol% initiator VA-086 was added to the total amount of monomers and dissolved. . Next, nitrogen bubbling was performed for 20 minutes, and polymerization was performed in a nitrogen atmosphere at 90 ° C. for 7 hours. The obtained polymer solution was evaporated twice with an evaporator, then washed twice with acetone, and further vacuum dried. The polymer obtained in Example 3 was subjected to GPC measurement in the same manner as in Example 1. As a result, the number average molecular weight Mn was 14,500, and the molecular weight distribution Mw / Mn was 5.52. The sugar chain recognition test was performed in the same manner as in Example 1, and the results are summarized in Table 4.
Moreover, the polymer was synthesize | combined like Example 3 by the ratio shown in Table 4, and the obtained polymer had molecular weight equivalent to this invention (Example 4). On the other hand, as Comparative Example 2, a copolymer was polymerized at the same monomer ratio as in Example 4, but a copolymer containing no borate group was synthesized. When it was reacted with polyvinyl alcohol and glucose, it did not change at all, and sugar chain recognition was not recognized.
表中、実施例3のDMAEAホウ酸塩は合成例4のものであり、実施例4のDMAPAAホウ酸塩は合成例5のものである。 In the table, the DMAEA borate of Example 3 is that of Synthesis Example 4, and the DMAPAA borate of Example 4 is that of Synthesis Example 5.
(実施例５)
DMAEA 0.5g及びこれと共重合するモノマーDMAA 1.5gを脱酸素水19gに溶かし、20分窒素バップリングした後、10分氷浴させた。次にモノマー合計に対して0.5mol%の開始剤KPS水溶液1gを加え、窒素雰囲気下、20℃、24時間で静置重合を行った。得られたポリマー溶液はエパポレーターで溶媒を留去した後、更に真空乾燥した。ポリマー収率が96%であった。また、得られたこのポリマーは実施例1と同様にしてGPC測定を行った。その結果、数平均分子量Mnは306,000であり、分子量分布Mw/Mnは5.61であった。次に、このポリマーの乾燥粉末1gを50gの水に溶かし、攪拌しながら、ホウ酸0.2gを加えた。室温で20時間反応を行った後、乾燥により回収したポリマーのホウ素含有率が3.3%であった。また、このポリマーの粉末X線回折により原料ホウ酸が含まれていないことを確認した。続いて、このようにして得られたホウ酸塩基含有水溶性ポリマーの水溶液に多価水酸基化合物であるポリビニルアルコール水溶液を添加させた結果、溶液が増粘し白濁となった。更に、この白濁溶液は10%のグルコース水溶液を添加することにより再び透明溶液状態に戻り、糖鎖認識性を示した。
(Example 5)
DMAEA (0.5 g) and monomer DMAA (1.5 g) copolymerized therewith were dissolved in deoxygenated water (19 g), subjected to nitrogen bubbling for 20 minutes, and then placed in an ice bath for 10 minutes. Next, 1 g of a 0.5 mol% initiator KPS aqueous solution with respect to the total monomer was added, and stationary polymerization was performed in a nitrogen atmosphere at 20 ° C. for 24 hours. The obtained polymer solution was further vacuum-dried after distilling off the solvent with an evaporator. The polymer yield was 96%. Further, the obtained polymer was subjected to GPC measurement in the same manner as in Example 1. As a result, the number average molecular weight Mn was 306,000, and the molecular weight distribution Mw / Mn was 5.61. Next, 1 g of the dry powder of this polymer was dissolved in 50 g of water, and 0.2 g of boric acid was added with stirring. After reacting at room temperature for 20 hours, the boron content of the polymer recovered by drying was 3.3%. It was also confirmed by powder X-ray diffraction of this polymer that no raw material boric acid was contained. Subsequently, as a result of adding a polyvinyl alcohol aqueous solution, which is a polyvalent hydroxyl compound, to the aqueous solution of the borate group-containing water-soluble polymer thus obtained, the solution was thickened and became cloudy. Furthermore, this cloudy solution returned to the transparent solution state again by adding 10% glucose aqueous solution, and showed sugar chain recognition.
本発明のホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体は、グルコース認識性を示し、糖応答性をはじめ、生体における種々の機能性を有するため、人工臓器や生体機能性材料として有用なものである。
The borate group-containing (meth) acrylate polymer of the present invention is useful as an artificial organ or a biofunctional material because it exhibits glucose recognition and has various functions in the living body including sugar responsiveness. .
Claims (4)
Ｂ（ＯＲ） ｎ （ＯＨ） ３−ｎ (2)
（式中、ｎは０〜３までの整数、ＲはＣ ｍ Ｈ ２ｍ＋１ のアルキル基であり、ｍは１〜１０の整数を表す。）
で表される化合物とを反応して得られ、且つアミノ基一個当たりのホウ素が1〜8個であり、数平均分子量が１０3〜１０6である、(メタ)アクリレートホウ酸塩の単独重合体、又は(メタ)アクリレートホウ酸塩と他の重合性不飽和基を有するモノマーとの共重合体であるホウ酸塩基含有(メタ)アクリレート重合体を用いた糖鎖認識用センサー。 Amino group-containing (meth) acrylate and the following general formula (2)
B (OR) n (OH) 3-n (2)
(In the formula, n is an integer from 0 to 3, R is a C m H 2m + 1 alkyl group, and m is an integer from 1 to 10.)
A single weight of (meth) acrylate borate obtained by reacting with a compound represented by formula (1) and having 1 to 8 boron atoms per amino group and a number average molecular weight of 10 3 to 10 6. A sugar chain recognition sensor using a borate group-containing (meth) acrylate polymer which is a polymer or a copolymer of a (meth) acrylate borate and a monomer having another polymerizable unsaturated group.
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