JP4694922B2 - Borate group-containing hydrogel and method for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は、医療、医薬、農業、化学、分析等の分野で機能性材料として有用である新規なホウ酸塩基含有ヒドロゲルに関するものである。 The present invention relates to a novel borate group-containing hydrogel that is useful as a functional material in the fields of medicine, medicine, agriculture, chemistry, analysis, and the like.
従来より、医療、食品、発酵等の分野において糖の分子認識に関する研究が広くなされており、糖と容易且つ速やかに反応するホウ酸を有する化合物が注目されてきている。 Conventionally, studies on molecular recognition of sugars have been extensively performed in the fields of medicine, food, fermentation, and the like, and compounds having boric acid that easily and quickly react with sugars have attracted attention.
糖鎖認識機能を有するホウ酸系の化合物としては、フェニルボロン酸基を不溶性担体に固定化されたものが、糖や核酸、糖タンパクなどの分離、分析に用いられている。例えば、セルロースゲルやポリアクリルアミドゲルの官能基にアミノフェニルボロン酸又はその誘導体を反応させて得られるフェニルボロン酸基含有ゲルが報告されている（非特許文献１及び２参照）。しかし、これらの方法では、合成ステップが多く、反応率も低いため、実用性に乏しい。また、フェニルボロン酸基含有（メタ）アクリレートモノマーと他の親水性モノマーとの共重合ポリマーやゲルを人工レクチンとした研究が数多く報告されている（特許文献１参照）。しかし、フェニルボロン酸モノマーが疎水性であるため、親水性共重合ゲルの中でのフェニルボロン酸の比率を上げられず、糖鎖認識部位であるボロン酸基含有率が低い問題を有していた。また、用いるフェニルボロン酸モノマーが高価であることも実用上問題であった。 As a boric acid compound having a sugar chain recognition function, a compound in which a phenylboronic acid group is immobilized on an insoluble carrier is used for separation and analysis of sugars, nucleic acids, glycoproteins and the like. For example, a phenylboronic acid group-containing gel obtained by reacting aminophenylboronic acid or a derivative thereof with a functional group of cellulose gel or polyacrylamide gel has been reported (see Non-Patent Documents 1 and 2). However, these methods are not practical because they have many synthesis steps and a low reaction rate. In addition, many studies have been reported in which a copolymer or gel of a phenylboronic acid group-containing (meth) acrylate monomer and another hydrophilic monomer is used as an artificial lectin (see Patent Document 1). However, since the phenylboronic acid monomer is hydrophobic, the ratio of phenylboronic acid in the hydrophilic copolymer gel cannot be increased, and the content of boronic acid groups that are sugar chain recognition sites is low. It was. Moreover, the fact that the phenylboronic acid monomer used is expensive is also a problem in practice.
本発明が解決しようとする課題は、糖鎖認識部位を多く含有できる新規なホウ酸塩基含有ヒドロゲル及びホウ酸塩基含有ヒドロゲルを容易に製造する方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a novel borate group-containing hydrogel capable of containing many sugar chain recognition sites and a method for easily producing a borate group-containing hydrogel.
本発明者は、前記目的を達成すべく、鋭意検討を重ねた結果、アミノ基含有（メタ）アクリレートと安価なホウ酸とを反応して得られるホウ酸塩基含有（メタ）アクリレートと多官能モノマー及び水を必須成分として用い、必要に応じて他の単官能モノマーも加え、ラジカル重合により水を含んでなるホウ酸塩基含有ヒドロゲルを合成することができること、更に、得られたホウ酸塩基含有ポリマーが糖鎖認識性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、アミノ基含有（メタ）アクリレートホウ酸塩単位を含有するヒドロゲルであって、且つその有機架橋高分子中のホウ素含有量が０．１〜２０質量％であるホウ酸塩基含有（メタ）アクリレートゲルに関する。
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventor has obtained a borate group-containing (meth) acrylate and a polyfunctional monomer obtained by reacting an amino group-containing (meth) acrylate with inexpensive boric acid. And water as an essential component, and if necessary, other monofunctional monomers can be added to synthesize a borate group-containing hydrogel containing water by radical polymerization, and the obtained borate group-containing polymer Was found to have sugar chain recognizability, and the present invention was completed.
That is, the present invention is a hydrogel containing an amino group-containing (meth) acrylate borate unit, and a borate group containing 0.1 to 20% by mass of boron in the organic crosslinked polymer. It relates to a (meth) acrylate gel.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは、ホウ酸塩基含有（メタ）アクリレート構造単位中のアミノ基１つに対し、１〜８個のホウ素原子を有することができるため、従来のフェニルボロン酸の親水性ゲルに比べて糖鎖認識部位の含有率を高くすることができる。また、該ヒドロゲル中のホウ酸塩基含有（メタ）アクリレート単位の比率を変えることにより、該ヒドロゲルの糖鎖認識部位の割合を適宜調整できる。このため、該ヒドロゲルは優れた糖鎖認識機能を有する。また、該ヒドロゲルは親水性を有するために生体適合性が高いことから、生体材料をはじめとする医療材料等に有用である。 Since the borate group-containing hydrogel of the present invention can have 1 to 8 boron atoms with respect to one amino group in the borate group-containing (meth) acrylate structural unit, the hydrophilicity of conventional phenylboronic acid The content rate of the sugar chain recognition site can be increased as compared with the gel. Moreover, the ratio of the sugar chain recognition site | part of this hydrogel can be adjusted suitably by changing the ratio of the borate group containing (meth) acrylate unit in this hydrogel. For this reason, the hydrogel has an excellent sugar chain recognition function. Further, since the hydrogel has hydrophilicity and high biocompatibility, it is useful for medical materials including biomaterials.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは、ホウ酸塩基含有（メタ）アクリレート構造単位を有する有機架橋高分子と、水性媒体とからなるものである。 The borate group-containing hydrogel of the present invention comprises an organic crosslinked polymer having a borate group-containing (meth) acrylate structural unit and an aqueous medium.
本発明におけるホウ酸塩基含有（メタ）アクリレート構造単位とは、アミノ基を含有する基と、無機ホウ酸系化合物との反応により得られるホウ酸塩基を有する単位であり、具体的には、下記一般式（１）で表されるアミノ基含有（メタ）アクリレート構造単位のアミノ基の部分に無機ホウ酸系化合物が反応した構造単位である。 The borate group-containing (meth) acrylate structural unit in the present invention is a unit having a borate group obtained by a reaction between a group containing an amino group and an inorganic borate compound. Specifically, This is a structural unit obtained by reacting an inorganic borate compound with the amino group portion of the amino group-containing (meth) acrylate structural unit represented by the general formula (1).
上記構造式（１）で表されるアミノ基含有（メタ）アクリレート構造単位は、具体的には、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、７−アミノ−３，７−ジメチルオクチルアクリレートなどからなる構造単位が挙げられる。ここで、「（メタ）アクリレート」の表示は「アクリレート及び／又はメタクリレート」を意味する。 Specific examples of the amino group-containing (meth) acrylate structural unit represented by the structural formula (1) include dimethylaminoethyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate, dimethylaminoethyl acrylate, dimethylaminopropylacrylamide, and 7-amino-3. , 7-dimethyloctyl acrylate and the like. Here, the expression “(meth) acrylate” means “acrylate and / or methacrylate”.
上記（メタ）アクリレート構造単位のアミノ基と反応する無機ホウ酸系化合物としては、下記一般式（２）、
Ｂ（ＯＲ３）ｎ（ＯＨ）３−ｎ （２）
（式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ３はＣｐＨ２ｐ＋１のアルキル基であり、ｐは１〜１０の整数を表す。）で表わされるホウ酸およびホウ酸エステルが用いられる。
As the inorganic boric acid compound that reacts with the amino group of the (meth) acrylate structural unit, the following general formula (2),
B (OR 3) n (OH ) 3-n (2)
(Wherein n is an integer of 0 to 3, R 3 is a C p H 2p + 1 alkyl group, and p is an integer of 1 to 10), and boric acid and boric acid ester are used.
無機ホウ酸系化合物の具体的なものとしては、例えばオルトホウ酸、メタホウ酸、四ホウ酸、およびそれらの混合物であり、また、ホウ酸エステルの具体的なものとしては、例えばホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチル等が挙げられる。これらのホウ酸及びホウ酸エステルは、単独又は２種以上組み合わせて使用できる。上記の中ではホウ酸が最も好ましく用いられる。 Specific examples of the inorganic boric acid compound include orthoboric acid, metaboric acid, tetraboric acid, and mixtures thereof. Specific examples of the boric acid ester include trimethyl borate, boric acid, and the like. Examples include triethyl acid, tripropyl borate, tributyl borate and the like. These boric acid and boric acid ester can be used individually or in combination of 2 or more types. Of these, boric acid is most preferably used.
無機ホウ酸系化合物は、上記構造のままアミノ基とイオン的に結合していてもよいが、アミノ基の存在により無機ホウ酸系化合物同士が縮合することができるため無機ホウ酸系化合物が縮合した後に結合することもできる。これにより、ホウ酸塩基含有（メタ）アクリレート構造単位アミノ基１つに対し、ホウ素原子を１〜８個含有することができる。縮合する場合の縮合形態は特に制限されず、鎖状に縮合したものであっても環状に縮合したものであってもよい。 The inorganic boric acid compound may be ionically bonded to the amino group with the above structure, but the inorganic boric acid compound is condensed because the inorganic boric acid compounds can condense due to the presence of the amino group. You can also join after. Thereby, 1-8 boron atoms can be contained with respect to one borate group containing (meth) acrylate structural unit amino group. The condensation form in the case of condensation is not particularly limited, and it may be condensed in a chain or cyclically condensed.
本発明における有機架橋高分子の架橋は、多官能モノマーの使用、γ線照射、電子線照射などの公知慣用による架橋がいずれも用いられるが、多官能モノマーによる架橋であることが好ましい。 For the crosslinking of the organic crosslinked polymer in the present invention, any known and commonly used crosslinking such as use of a polyfunctional monomer, γ-ray irradiation, electron beam irradiation, etc. may be used, but crosslinking with a polyfunctional monomer is preferred.
上記多官能性モノマーとしては、例えば、メチレンビス（アクリルアミド）、アリル（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジアリルフタレート、ジビニルベンゼンなどが使用できる。 Examples of the polyfunctional monomer include methylene bis (acrylamide), allyl (meth) acrylate, ethylene glycol di (meth) acrylate, diethylene glycol di (meth) acrylate, polyethylene glycol di (meth) acrylate, diallyl phthalate, divinylbenzene, and the like. Can be used.
本発明における有機架橋高分子が、これら多官能性モノマー単位を有する場合には、これら多官能モノマー単位が、全モノマー単位中の３０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以下であることが更に好ましい。これらの多官能モノマーの種類や使用量などを変えることによって、ヒドロゲルの強度や膨潤性などを調製することができる。 When the organic cross-linked polymer in the present invention has these polyfunctional monomer units, these polyfunctional monomer units are preferably 30% by mass or less and preferably 10% by mass or less based on the total monomer units. Is more preferable. By changing the type and amount of these polyfunctional monomers, the strength and swellability of the hydrogel can be prepared.
本発明における有機架橋高分子は、ホウ酸塩基含有（メタ）アクリレートと、他の単官能モノマーとを共重合させたものであってもよい。 The organic cross-linked polymer in the present invention may be a copolymer of borate group-containing (meth) acrylate and another monofunctional monomer.
上記単官能モノマーとしては、以下のような水溶性モノマーと疎水性モノマーが例として挙げられる。 Examples of the monofunctional monomer include the following water-soluble monomers and hydrophobic monomers.
水溶性モノマーとしては、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（メタ）アクリロイルモルホリン、（メタ）アクリル酸、２−ヒトロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリトン、Ｎ−ビニルラクトン、無水マレイン酸などが挙げられ、こちらは一種ないし二種以上の混合で使用することができる。また、この中に下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を示すようなモノマー、例えばＮ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドは特に好ましく用いられる。 Examples of water-soluble monomers include dimethylaminoethyl (meth) acrylate, diethylaminoethyl (meth) acrylate, dimethylaminopropyl acrylamide, (meth) acrylamide, N-methyl (meth) acrylamide, N, N-dimethyl (meth) acrylamide, N , N-diethylacrylamide, N-ethyl (meth) acrylamide, N-isopropyl (meth) acrylamide, N- (meth) acryloylmorpholine, (meth) acrylic acid, 2-humanoxyethyl (meth) acrylate, N-vinylpyrrole Ton, N-vinyl lactone, maleic anhydride and the like, which can be used singly or in combination of two or more. Of these, monomers exhibiting a lower critical solution temperature (LCST), such as N-isopropylacrylamide and N, N-diethylacrylamide, are particularly preferably used.
疎水性モノマーとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、スチレン、メチルスチレン、クロルスチレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルバレート、エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、イソブチレン、アクリロニトリルなどの一種ないし二種以上の混合物が挙げられる。 Examples of the hydrophobic monomer include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, styrene, methylstyrene, chlorostyrene, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl valate, ethyl vinyl ether, n -1 type, or 2 or more types of mixtures, such as butyl vinyl ether, vinyl chloride, vinylidene chloride, ethylene, isobutylene, and acrylonitrile.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは上記有機架橋高分子と水性媒体とからなる。水性媒体とは、水又は水と水溶性溶媒との混合溶媒をいい、該水溶性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、ピリジン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を使用できる。好ましくは水である。 The borate group-containing hydrogel of the present invention comprises the above organic crosslinked polymer and an aqueous medium. The aqueous medium refers to water or a mixed solvent of water and a water-soluble solvent. Examples of the water-soluble solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ketones such as acetone, pyridine, dimethylformamide, and the like. A solvent can be used. Preferably it is water.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲル中のホウ素含有量は、有機架橋高分子全体の０．１質量％以上であり、好ましくは０．１〜２０質量％、特に好ましくは０．３〜１６質量％である。かかる有機架橋高分子のホウ素含有量が０．１質量％以上であると、糖鎖の認識機能を好適に発揮でき、２０質量％以下であれば、細胞凝集活性化剤として用いた場合は増殖抑制が生じないため好ましい。 The boron content in the borate group-containing hydrogel of the present invention is 0.1% by mass or more, preferably 0.1 to 20% by mass, particularly preferably 0.3 to 16% by mass, based on the whole organic crosslinked polymer. It is. When the boron content of the organic cross-linked polymer is 0.1% by mass or more, the sugar chain recognition function can be suitably exerted, and when it is 20% by mass or less, proliferation occurs when used as a cell aggregation activator. This is preferable because no suppression occurs.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは、親水性を有することから、生体適合性が高く、糖鎖認識性に優れる。また、上記のとおり多くのホウ酸塩基を含有することができるため、生体適合性の機能性材料として有用である。例えば、本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは、グルコース存在下で水溶液中大きく膨潤し、優れた糖応答性を有することから、生体材料や糖センサなどへの適用が期待される。 Since the borate group-containing hydrogel of the present invention has hydrophilicity, it has high biocompatibility and excellent sugar chain recognition. Moreover, since many borate groups can be contained as mentioned above, it is useful as a biocompatible functional material. For example, since the borate group-containing hydrogel of the present invention swells greatly in an aqueous solution in the presence of glucose and has excellent sugar responsiveness, application to biomaterials, sugar sensors and the like is expected.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルの製造法は以下の二つのいずれかを用いることが好ましい。一つはアミノ基含有（メタ）アクリレートと無機ホウ酸系化合物とを反応させた（メタ）アクリレートホウ酸塩と、多官能モノマーとを含有する組成物を、水性媒体の存在下で重合する方法である。もう一つはアミノ基含有（メタ）アクリレートと多官能モノマーとを含有する組成物を、水性媒体の存在下で重合してヒドロゲルを得た後、該ヒドロゲルに無機ホウ酸系化合物を反応させる方法である。いずれの場合においても、組成物中に他の単官能モノマーを含有させることにより、ホウ酸塩基含有（メタ）アクリレートと、他の単官能モノマーとを共重合させることができる。 It is preferable to use one of the following two methods for producing the borate group-containing hydrogel of the present invention. One is a method of polymerizing a composition containing a (meth) acrylate borate obtained by reacting an amino group-containing (meth) acrylate and an inorganic boric acid compound and a polyfunctional monomer in the presence of an aqueous medium. It is. The other is a method of polymerizing a composition containing an amino group-containing (meth) acrylate and a polyfunctional monomer in the presence of an aqueous medium to obtain a hydrogel, and then reacting the hydrogel with an inorganic boric acid compound. It is. In any case, the borate group-containing (meth) acrylate and the other monofunctional monomer can be copolymerized by containing the other monofunctional monomer in the composition.
上記（メタ）アクリレートホウ酸塩（ホウ酸塩基含有（メタ）アクリレート）の具体例としては、ジメチルアミノエチルメタクリレートホウ酸塩、ジエチルアミノエチルメタクリレートホウ酸塩、ジメチルアミノエチルアクリレートホウ酸塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミドホウ酸塩などが挙げられる。Ｎ−アルキル置換アミノ（メタ）アクリレートの場合、結晶性の（メタ）アクリレートホウ酸塩が得られる。これに対して、Ｎ−アルキル置換アクリルアミド、例えばジメチルアミノプロピルアクリルアミドの場合、非結晶性のアクリレートホウ酸塩が得られる。これらの結晶性と非結晶の（メタ）アクリレートホウ酸塩のいずれも、ホウ素含有量の測定値が単核ホウ酸塩のホウ素含有量の計算値より高いことから、得られる（メタ）アクリレートホウ酸塩は多核縮合ホウ酸塩又は多核縮合ホウ酸塩を含有するものであると推定される。 Specific examples of the (meth) acrylate borate (borate group-containing (meth) acrylate) include dimethylaminoethyl methacrylate borate, diethylaminoethyl methacrylate borate, dimethylaminoethyl acrylate borate, dimethylaminopropyl. Examples include acrylamide borate. In the case of N-alkyl substituted amino (meth) acrylates, crystalline (meth) acrylate borate is obtained. In contrast, in the case of N-alkyl substituted acrylamides such as dimethylaminopropyl acrylamide, amorphous acrylate borates are obtained. Both of these crystalline and amorphous (meth) acrylate borates are obtained from the fact that the measured boron content is higher than the calculated boron content of the mononuclear borate. The acid salt is presumed to contain polynuclear condensed borate or polynuclear condensed borate.
かかる（メタ）アクリレートホウ酸塩の合成は、例えば次のようにして行うことができる。例えば、溶媒にホウ酸を溶解させて攪拌しながら、アミノ基含有（メタ）アクリレートを滴下する。場合によっては、添加順序を逆にしてアミノ基含有（メタ）アクリレート溶液を攪拌しながら、それにホウ酸溶液を滴下する場合も可能である。続いて、室温または加熱下、一定時間保持又は攪拌して、アミノ基含有（メタ）アクリレートとホウ酸の反応を行う。これにより（メタ）アクリレートホウ酸塩が析出し、吸引濾過により沈殿物（（メタ）アクリレートホウ酸塩）を回収する。一方、反応生成物が反応溶媒に溶けている場合があり、その場合はエパポレーターにより溶媒を留去して（メタ）アクリレートホウ酸塩を回収する。以上のようにして得られた反応生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンなどを用いて数回繰り返し洗浄した後、真空乾燥することにより白色粉末の（メタ）アクリレートホウ酸塩が得られる。 The synthesis of the (meth) acrylate borate can be performed, for example, as follows. For example, amino group-containing (meth) acrylate is dropped while dissolving boric acid in a solvent and stirring. In some cases, it is also possible to add the boric acid solution dropwise to the amino group-containing (meth) acrylate solution while stirring the amino group-containing (meth) acrylate solution. Subsequently, the amino group-containing (meth) acrylate and boric acid are reacted by holding or stirring for a certain period of time at room temperature or under heating. As a result, (meth) acrylate borate precipitates and the precipitate ((meth) acrylate borate) is recovered by suction filtration. On the other hand, the reaction product may be dissolved in the reaction solvent. In that case, the solvent is distilled off by an evaporator to recover the (meth) acrylate borate. The reaction product obtained as described above is washed several times with N, N-dimethylformamide, acetone or the like, and then dried in vacuo to obtain a white powder of (meth) acrylate borate.
上記アミノ基含有（メタ）アクリレートホウ酸塩の合成時の溶媒としては、ホウ酸系化合物またはアミノ基含有（メタ）アクリレートの少なくとも一種を溶解するものであることが必要である。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水などが挙げられ、これらは単独又は二種以上の混合で使用できる。その中では、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、ホウ酸系化合物およびアミノ基含有（メタ）アクリレートの合計１００質量部に対して溶媒が３００〜１５００質量部となるように用いることが好ましい。 As a solvent for the synthesis of the amino group-containing (meth) acrylate borate, it is necessary to dissolve at least one of a boric acid compound or an amino group-containing (meth) acrylate. Specific examples include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, water and the like. These can be used alone or in a mixture of two or more. Among them, it is particularly preferable to use N, N-dimethylformamide. The amount of the solvent used is preferably such that the solvent is 300 to 1500 parts by mass with respect to 100 parts by mass in total of the boric acid compound and the amino group-containing (meth) acrylate.
また、（メタ）アクリレートホウ酸塩の合成条件として、アミノ基含有（メタ）アクリレートの中のアミノ基とホウ酸系化合物のホウ素とのモル比が重要である。ホウ酸系化合物の比率を増やすと、多核縮合ホウ酸塩が形成しやすく、高い収率で（メタ）アクリレートホウ酸塩が得られる。一般的にアミノ基含有（メタ）アクリレートの中のアミノ基１モルに対して、ホウ素が０．１〜１０モルが好ましく、より好ましくは０．５〜８モル、特に好ましくは１〜６モルである。０．１モル未満又は１０モルを超える場合、（メタ）アクリレートホウ酸塩の収率が低くなり、得られる効果が小さくなる。また、反応温度について、用いるアミノ基含有（メタ）アクリレートの種類によっては異なるが、一般的に１５℃〜１５０℃が好ましく、より好ましくは２０℃〜１２０℃であり、特に好ましくは２５℃〜１００℃である。反応時間は反応温度にもよるが、通常１〜１５時間が好ましく採用される。 In addition, as a synthesis condition of the (meth) acrylate borate, the molar ratio of the amino group in the amino group-containing (meth) acrylate and boron of the boric acid compound is important. When the ratio of the boric acid compound is increased, a polynuclear condensed borate is easily formed, and (meth) acrylate borate can be obtained with a high yield. Generally, 0.1 to 10 mol of boron is preferable, more preferably 0.5 to 8 mol, and particularly preferably 1 to 6 mol with respect to 1 mol of amino group in amino group-containing (meth) acrylate. is there. When the amount is less than 0.1 mol or exceeds 10 mol, the yield of (meth) acrylate borate is lowered, and the obtained effect is reduced. The reaction temperature varies depending on the type of amino group-containing (meth) acrylate to be used, but is generally preferably 15 ° C to 150 ° C, more preferably 20 ° C to 120 ° C, and particularly preferably 25 ° C to 100 ° C. ° C. Although the reaction time depends on the reaction temperature, usually 1 to 15 hours are preferably employed.
本発明で用いられる（メタ）アクリレートホウ酸塩はアミン特有の刺激臭が殆どない固形状粉末であり、水またはメタノールなどの低級アルコールによく溶ける性質を持っており、ヒドロゲルの合成用モノマーとして好適に用いることができる。 The (meth) acrylate borate used in the present invention is a solid powder with almost no irritating odor peculiar to amines and has a property of being well soluble in water or lower alcohols such as methanol and is suitable as a monomer for hydrogel synthesis. Can be used.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは上記の（メタ）アクリレートホウ酸塩と多官能モノマーとを含有する組成物を水性媒体の存在下で重合して得ることができる。この際、該組成物中に他の単官能モノマーを含有していてもよい。他の単官能モノマー、多官能モノマーは上記例示したものを使用できる。 The borate group-containing hydrogel of the present invention can be obtained by polymerizing a composition containing the above (meth) acrylate borate and a polyfunctional monomer in the presence of an aqueous medium. At this time, the composition may contain another monofunctional monomer. As other monofunctional monomers and polyfunctional monomers, those exemplified above can be used.
また、これらの単官能モノマーや多官能性モノマーの種類や使用量などを変えることによって、ヒドロゲルの強度や膨潤性などを調製することができる。多官能性モノマーの使用量は、好ましくは全モノマー１００質量部に対して３０質量部以下、更に好ましくは１０質量部以下である。 Moreover, the strength, swelling property, etc. of hydrogel can be prepared by changing the kind and amount of use of these monofunctional monomers and polyfunctional monomers. The amount of the polyfunctional monomer used is preferably 30 parts by mass or less, more preferably 10 parts by mass or less, with respect to 100 parts by mass of all monomers.
前記ホウ酸塩基含有（メタ）アクリレートの重合又は共重合は、公知のラジカル重合によって行うことができる。重合開始剤としては、アゾ化合物、例えば２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビスイソブチルアミド二水和物、また、レドックス開始剤、例えばペルオキソ二流酸カリウムなどを用いることができる。重合開始剤の使用量は全モノマーに対して０．０１〜１０モル％、更に好ましくは０．１〜５モル％である。
上記の重合又は共重合の条件としては、重合系を不活性ガス例えば、窒素、アルゴンで置換ないし雰囲気下にし、重合温度０〜１３０℃の範囲で、重合時間０．５〜４８時間程度で行うことができる。
The polymerization or copolymerization of the borate group-containing (meth) acrylate can be performed by known radical polymerization. As the polymerization initiator, azo compounds such as 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide], 4,4′-azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2 '-Azobisisobutyramide dihydrate or redox initiators such as potassium peroxodiacids can be used. The usage-amount of a polymerization initiator is 0.01-10 mol% with respect to all the monomers, More preferably, it is 0.1-5 mol%.
As the polymerization or copolymerization conditions, the polymerization system is replaced with an inert gas such as nitrogen or argon or in an atmosphere, and the polymerization temperature is in the range of 0 to 130 ° C. and the polymerization time is about 0.5 to 48 hours. be able to.
また、本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは、アミノ基含有（メタ）アクリレートに無機ホウ酸系化合物を反応させずに、アミノ基含有（メタ）アクリレートと多官能モノマーとを有する組成物を水性媒体の存在下で重合して得られるヒドロゲルに、無機ホウ酸系化合物を反応させることによっても製造することができる。この際、該組成物中に他の単官能モノマーを含有していてもよい。 The borate group-containing hydrogel of the present invention is an aqueous medium comprising a composition having an amino group-containing (meth) acrylate and a polyfunctional monomer without reacting the amino group-containing (meth) acrylate with an inorganic boric acid compound. It can also be produced by reacting an inorganic boric acid compound with a hydrogel obtained by polymerization in the presence of. At this time, the composition may contain another monofunctional monomer.
具体的には、上記のアミノ基含有（メタ）アクリレートの重合又共重合は、公知のラジカル重合によって行うことができる。重合開始剤としては、アゾ化合物、例えば２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビスイソブチルアミド二水和物、また、レドックス開始剤、例えばペルオキソ二流酸カリウムなどを用いることができる。重合開始剤の使用量は全モノマーに対して０．０１〜１０モル％、更に好ましくは０．１〜５モル％である。 Specifically, the polymerization or copolymerization of the amino group-containing (meth) acrylate can be performed by known radical polymerization. As the polymerization initiator, azo compounds such as 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide], 4,4′-azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2 '-Azobisisobutyramide dihydrate or redox initiators such as potassium peroxodiacids can be used. The usage-amount of a polymerization initiator is 0.01-10 mol% with respect to all the monomers, More preferably, it is 0.1-5 mol%.
重合又は共重合の条件としては、重合系を不活性ガス例えば、窒素、アルゴンで置換ないし雰囲気下にし、重合温度０〜１３０℃の範囲で、重合時間０．５〜４８時間程度で行うことができる。 As conditions for the polymerization or copolymerization, the polymerization system is replaced with an inert gas such as nitrogen or argon or in an atmosphere, and the polymerization temperature is in the range of 0 to 130 ° C. and the polymerization time is about 0.5 to 48 hours. it can.
上述のラジカル重合で得られたアミノ基含有ヒドロゲルに適量のホウ酸水溶液を加えて反応させることによって、本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルを得ることができる。反応温度としては、好ましくは０℃〜８０℃であり、より好ましくは１５℃〜５０℃であり、特に好ましくは室温である。また、反応時間については、反応温度にもよるが、通常１〜２４時間である。 The borate group-containing hydrogel of the present invention can be obtained by adding an appropriate amount of boric acid aqueous solution to the amino group-containing hydrogel obtained by the above radical polymerization and reacting it. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 80 ° C, more preferably 15 ° C to 50 ° C, and particularly preferably room temperature. The reaction time is usually 1 to 24 hours although it depends on the reaction temperature.
本発明は、次の実施例によって更に具体的に説明する。 The invention is further illustrated by the following examples.
（合成例１）
［ジメチルアミノエチルメタクリレート縮合ホウ酸塩の合成］
ホウ酸２０ｇ（０．３２４ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｇに溶かした溶液を攪拌しながら、ジメチルアミノエチルメタクリレート５０．９ｇ（０．３２４ｍｏｌ）を滴下した。白色沈殿が徐々に析出した。室温で１５時間攪拌して、吸引濾過により沈殿物を回収した。続いて、得た沈殿物をアセトンで二回洗浄し、５０℃、２時間真空乾燥したところ、原料に対して２３．９％の収率で反応生成物の白色粉末（１ａ）１６．９ｇを得た。また、濾液をエパポレーターでＤＭＦを留去し、得た白色固体をアセトンで二回洗った。５０℃、２時間真空乾燥により、原料に対して９．４％の収率で（１ａ）と同一の反応生成物の白色粉末６．７ｇを得た。分析結果は表１〜３に示す。
(Synthesis Example 1)
[Synthesis of dimethylaminoethyl methacrylate condensed borate]
While stirring a solution obtained by dissolving 20 g (0.324 mol) of boric acid in 100 g of DMF, 50.9 g (0.324 mol) of dimethylaminoethyl methacrylate was added dropwise. A white precipitate gradually precipitated. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and the precipitate was collected by suction filtration. Subsequently, the obtained precipitate was washed twice with acetone and vacuum-dried at 50 ° C. for 2 hours. Obtained. Moreover, DMF was distilled off from the filtrate with an evaporator, and the obtained white solid was washed twice with acetone. By vacuum drying at 50 ° C. for 2 hours, 6.7 g of a white powder of the same reaction product as (1a) was obtained in a yield of 9.4% with respect to the raw material. The analysis results are shown in Tables 1-3.
（合成例２） ［ジメチルアミノプロピルアクリルアミド縮合ホウ酸塩の合成］
ホウ酸２０ｇ（０．３２４ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｇに溶かした溶液を攪拌しながら、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド２５．３ｇ（０．１６２ｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間攪拌した。少量の白色沈殿を生じた溶液をエパポレーターでＤＭＦを留去した後、アセトンで３回洗浄した。引き続き、７０℃、２時間真空乾燥することにより原料に対して５８．４％の収率で反応生成物の白色粉末（１ｂ）２６．５ｇを得た。分析結果は表１〜３に示す。
(Synthesis Example 2) [Synthesis of dimethylaminopropylacrylamide condensed borate]
While stirring a solution of 20 g (0.324 mol) of boric acid in 100 g of DMF, 25.3 g (0.162 mol) of dimethylaminopropylacrylamide was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. The DMF was distilled off from the solution in which a small amount of white precipitate was produced with an evaporator, and then washed with acetone three times. Subsequently, 26.5 g of white powder (1b) of the reaction product was obtained in a yield of 58.4% based on the raw material by vacuum drying at 70 ° C. for 2 hours. The analysis results are shown in Tables 1-3.
(合成例３) [ジメチルアミノエチルアクリレート縮合ホウ酸塩の合成]
ホウ酸２０ｇ（０．３２４ｍｏｌ）をDMF １００ｇに溶かした溶液を攪拌しながら、ジメチルアミノエチルアクリレート２３．２ｇ（０．１６２ｍｏｌ）を滴下した。白色沈殿が析出した。室温で15時間攪拌して、吸引濾過により沈殿物を回収した。続いて、得た沈殿物をアセトンで二回洗浄し、５０℃、４時間真空乾燥したところ、原料に対して４９．１％の収率で反応生成物の白色粉末（１ｃ）２１．２ｇを得た。その分析結果を表１〜３に示す。
(Synthesis Example 3) [Synthesis of dimethylaminoethyl acrylate condensed borate]
While stirring a solution obtained by dissolving 20 g (0.324 mol) of boric acid in 100 g of DMF, 23.2 g (0.162 mol) of dimethylaminoethyl acrylate was added dropwise. A white precipitate was deposited. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and the precipitate was collected by suction filtration. Subsequently, the obtained precipitate was washed twice with acetone and vacuum-dried at 50 ° C. for 4 hours. Obtained. The analysis results are shown in Tables 1-3.
尚、表中及び本文中の略号は次の化合物を示す。
ＤＭＡＥＭ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート
ＤＭＡＰＡＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド
ＤＭＡＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート
ＤＭＡＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
ＮＩＰＡＭ： Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
ＫＰＳ：ペルオキソ二硫酸カリウム
ＴＥＭＥＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’-テトラメチルエチレンジアミン
In addition, the symbol in a table | surface and the text shows the following compound.
DMAEM: N, N-dimethylaminoethyl methacrylate DMAPAA: N, N-dimethylaminopropyl acrylamide DMAEA: N, N-dimethylaminoethyl acrylate DMAA: N, N-dimethylacrylamide NIPAM: N-isopropylacrylamide KPS: potassium peroxodisulfate TEMED: N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine
（実施例１〜４、比較例１）
表４に示した配合量で（メタ）アクリレートホウ酸塩及びこれらと共重合するモノマー及び有機架橋剤メチレンビスアクリルアミドを脱酸素水１９ｇに溶かした。次に２０分窒素バブリングして、モノマー合計に対して０．５ｍｏｌ％の開始剤ＫＰＳ水溶液１ｇ及び触媒ＴＥＭＥＤ １６μｌを加え、窒素雰囲気下、２０℃、２４時間で静置重合を行った。得られたヒドロゲルのポリマー収率及びホウ素含有率を表４に示す。また、得られたヒドロゲルを１０％グルコース水溶液に含浸させると、ヒドロゲルの体積がそれぞれ２．１倍(実施例１)、２．８倍(実施例２)、２．１倍(実施例３)、１．９倍(実施例４)に膨潤した。次に膨潤したヒドロゲルを水に浸すと、実施例１〜４のいずれのヒドロゲルも収縮が見られ、実施例１、３、４のヒドロゲルは、ほぼ元の体積に戻り、膨潤しやすい実施例２のヒドロゲルにおいても体積が７３％まで収縮した。更にこれらのヒドロゲルをグルコース水溶液に含浸させると、ヒドロゲルが再び膨潤した。これに対して、実施例と同様にして得られた比較例１のホウ酸塩基含有しないヒドロゲルは、グルコース水溶液又は水に含浸させても、膨潤及び収縮のいずれも見られなかった。
(Examples 1-4, Comparative Example 1)
(Meth) acrylate borate, a monomer copolymerized therewith, and an organic cross-linking agent methylenebisacrylamide were dissolved in 19 g of deoxygenated water in the blending amounts shown in Table 4. Next, nitrogen bubbling was performed for 20 minutes, 0.5 g% of an initiator KPS aqueous solution (1 g) and catalyst TEMED (16 μl) were added to the total monomer, and stationary polymerization was performed in a nitrogen atmosphere at 20 ° C. for 24 hours. Table 4 shows the polymer yield and boron content of the resulting hydrogel. Moreover, when the obtained hydrogel was impregnated with 10% glucose aqueous solution, the volume of the hydrogel was 2.1 times (Example 1), 2.8 times (Example 2), and 2.1 times (Example 3), respectively. Swelled 1.9 times (Example 4). Next, when the swollen hydrogel was immersed in water, any of the hydrogels of Examples 1 to 4 contracted, and the hydrogels of Examples 1, 3, and 4 almost returned to their original volumes and easily swelled. The volume of the hydrogel also contracted to 73%. Furthermore, when these hydrogels were impregnated with an aqueous glucose solution, the hydrogels swelled again. On the other hand, the borate base-free hydrogel of Comparative Example 1 obtained in the same manner as in the Examples did not show any swelling or shrinkage even when impregnated with an aqueous glucose solution or water.
以上のとおり、本発明のヒドロゲルは糖鎖認識部位であるホウ酸塩基を多く含有できるため、糖鎖認識部位の含有量を、必要な用途に応じて少ない量から多い量まで任意に調整することができる。さらにホウ酸塩基を含有する構造単位との共重合成分を適宜調整することが可能であり必要な特性に応じて容易にヒドロゲルの設計が可能である。 As described above, since the hydrogel of the present invention can contain a large amount of borate base, which is a sugar chain recognition site, the content of the sugar chain recognition site can be arbitrarily adjusted from a small amount to a large amount depending on the required application. Can do. Furthermore, it is possible to appropriately adjust the copolymerization component with the structural unit containing a borate group, and the hydrogel can be easily designed according to the required characteristics.
本発明のホウ酸塩基含有ヒドロゲルは、グルコース認識性を示し、糖応答性をはじめ、生体における種々の機能性を有するため、人工臓器や生体機能性材料として有用なものである。
The borate group-containing hydrogel of the present invention is useful as an artificial organ or a biofunctional material because it exhibits glucose recognition and has various functions in the living body including sugar responsiveness.
Claims (13)
前記ホウ酸塩基が、アミノ基と、無機ホウ酸系化合物との反応により得られる基であることを特徴とするホウ酸塩基含有ヒドロゲル。 An organic crosslinking polymer having a boric acid base-containing (meth) acrylate structural unit, a sulfo c acid base-containing hydrogels such from an aqueous medium,
The borate group-containing hydrogel, wherein the borate group is a group obtained by a reaction between an amino group and an inorganic borate compound.
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