JP4913604B2 - 高活性糖タンパク質−製造条件、及びその効率的製造方法 - Google Patents
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Description
該濃度が、
(i)種々の濃度の少なくとも1つのシアル酸前駆体を使用する示差的シアル酸付加により、複数の異なるシアル酸付加形態の糖タンパク質を発現させること、
及び
(ii)適当なバイオアッセイにおいて、参照糖タンパク質と比較して、前記の異なるシアル酸付加形態の活性を測定すること、
及び
(iii)より高い/最高の活性を有するシアル酸付加形態を選択し、該糖タンパク質のより高い/最高の活性レベルと相関する、該シアル酸前駆体添加物の濃度を決定すること
を含む方法により決定される、高活性糖タンパク質を提供することにより、この課題を解決するものである。
該濃度が、
(i)種々の濃度の少なくとも1つのシアル酸前駆体を使用する示差的シアル酸付加により、複数の異なるシアル酸付加形態の糖タンパク質を発現させること、
及び
(ii)適当なバイオアッセイにおいて、参照糖タンパク質と比較して、異なるシアル酸付加形態の活性を測定すること、
及び
(iii)より高い/最高の活性を有するシアル酸付加形態を選択し、該糖タンパク質のより高い/最高の活性レベルと相関する、該シアル酸前駆体添加物の濃度を決定すること
を含む方法により決定される、高活性糖タンパク質の製造方法を提供する。
i)シアル酸の糖ヌクレオチド生合成経路における少なくとも1つの欠損を含有する発現細胞系を、該糖タンパク質をコードする核酸でトランスフェクトすること、
及び
ii)種々の濃度の少なくとも1つのシアル酸前駆体添加物を含有する培地を使用する示差的シアル酸付加により、複数の異なるシアル酸付加形態の糖タンパク質を発現させること、
及び
iii)適当なバイオアッセイにおいて、参照糖タンパク質と比較して、前記の異なるシアル酸付加形態の活性を測定すること、
及び
iv)より高い/最高の活性を有するシアル酸付加形態を選択すること
を含む方法を提供する。
種々のヒト細胞系からのグリコシルトランスフェラーゼC1GalT1、C2GNT−L、C2GNT−M、ST6GalNAc−I、ST6GalNAc−II、ST3Gal−I、ST3Gal−II及びST6Gal−Iの発現プロフィールを調べた。細胞系HEK293、LS174T、MCF−7及びSW480をDMEM内で培養し、一方、T47D、ZR75−1、NM−wt及びKG1をRPMI1640内で培養した。どちらの培地にも10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンを添加した。すべての細胞を6%CO2の湿潤雰囲気中、37℃で増殖させた。当業者に公知の標準的な技術を用いて細胞を回収し破壊した。RNAを、グアニジンチオシアネート−フェノール−クロロホルムを使用して抽出し、RNase非含有DNaseで処理した。RNA収量を分光光度法により測定した。
NM−wt細胞をアルキル化剤メタンスルホン酸エチルで処理することにより、ランダム突然変異誘発を行った。サンプルごとに、NM−wt細胞をPBSで洗浄し、5%CO2、37℃で一晩、EMS(0.1mg/ml、メタンスルホン酸エチル、Sigma-Aldrich)を添加した細胞培養培地1ml当たり106細胞で播いた。細胞を洗浄し、新鮮培地を供給した。2日ごとに、トリパンブルー染色により細胞生存度を測定し、免疫細胞化学的染色により細胞を分析した(図1A)。
NM−F9細胞のTF露出は糖ヌクレオチド生合成経路又は輸送体におけるいくつかのシアリルトランスフェラーゼにおける欠損を要すると予想された。実施例1に記載のとおりに種々の酵素のmRNA発現分析を行い、この場合、NM−F9酵素に属するゲルバンドをNM−wtのものと比較し、UDP−GlcNAc−2−エピメラーゼmRNAの全欠如が示された(図4A)。ペーパークロマトグラフィーを使用して14C−UDP−N−アセチルグルコサミンから14C−N−アセチルマンノサミンへの変換を測定することにより、NM−wt及びNM−F9細胞におけるUDP−GlcNAc−2−エピメラーゼの酵素活性を細胞上清において測定した(実施例2を参照されたい)。1Uは37℃で1分当たり1μmolのManNAcの合成に相当する。UDP−GlcNAc−2−エピメラーゼ活性はNM−F9においては、NM−wt細胞における元の300μU/mgから完全に低下した(図4B)。
組換えヒト増殖因子rhGM−CSFを安定に発現するNM−F9細胞を、エレクトロポレーションを用いて発現ベクターpGT60hGM−CSF(Invivogen, USA)で該細胞をトランスフェクトすることにより作製した。エレクトロポレーションのために、106細胞を集め、洗浄し、400μlの低浸透圧バッファー(Eppendorf, Germany)に再懸濁させ、室温で15分間インキュベートした。ついで細胞懸濁液を8μgのプラスミドDNAと混合し、2mmの間隙を有するエレクトロポレーションキュベット(Eppendorf)内に移した。340Vの電圧及び5μ秒の時間を用いてMultiporator(Eppendorf)においてエレクトロポレーションを行った。培地(10%fcs,RPMI1640中の1%グルタミン,Biochrom)において、エレクトロポレーションからの回復の1〜2日後、安定にトランスフェクトされた細胞を、100μg/mlの抗生物質ヒグロマイシンBを使用することにより選択し、限界希釈法によりクローニングした。約4週間後、GM−CSF含量を定量するために使用しうるGM−CSF特異的ELISA(Becton-Dickenson, USA)を使用することにより、いくつかの細胞クローンの上清を分泌性rhGM−CSFの存在に関して分析した。rhGM−CSFの最高の分泌率を有する1つの細胞クローンを更なる実験のために選択した。第1の実験においては、GM−CSFを安定に発現する約105個のNM−F9細胞を、ウシ胎仔血清(fcs)の存在下及び非存在下にて、培地(前記参照)内で培養した。培地を交換することなく1、2、3及び4日間培養した後、時間経過と共に蓄積した分泌性rhGM−CSFの量を、GM−CSF特異的ELISAを用いることにより測定した。fcsの存在下で培養されたか非存在下で培養されたかには無関係に、4日間で約14ngのGM−CSFが105個の細胞により放出された(図7)。第1日の後の分泌率は、fcsの存在下で培養した場合(約6ng/ml)には、fcsの非存在下で培養した場合(約4ng/ml)と比べて若干高かった。
50mM ManNAcでのNM−F9細胞の代謝的相補により得られるシアル酸付加の部分的復元(図5)に関して、シアル酸付加に対する一定量の糖中間体の影響を詳細に調べた。NM−F9細胞を、0〜90mM ManNAcの存在下、fcsを含有する又は含有しない培地内で培養し、該細胞膜のシアル酸付加度をチオバルビツール酸法により分析した(実施例3を参照されたい)。細胞シアル酸付加度はfcsの非存在下又は存在下においてManNAcの量が増加することに伴って代謝的相補により制御されうることを示すことができた(図9)。fcs非含有培地におけるManNAcの添加無しでは、NM−F9細胞の膜画分においてはシアル酸は少量のみしか検出されなかった。fcs非含有培地に加えるManNAcの量を次第に増加させることによりシアル酸付加度を徐々に増加させることが可能であった(50mM ManNAcでプラトーに達した)。30mM ManNAcを添加したfcs含有培地においては、シアル酸付加における更なる増加が達成された。fcs含有培地に90mM ManNAcを添加した場合には、元のNM−wt細胞に匹敵するくらい高い、最高のシアル酸付加度が得られた。種々の濃度のManNAcでの代謝的相補による膜タンパク質の示差的シアル酸付加を、シアル酸を含まないTFエピトープを認識し従ってシアル酸付加度に逆相関するレクチンPNAを使用するフローサイトメトリーにより分析した。細胞膜内のシアル酸の量だけでなく膜内の糖タンパク質上のシアル酸付加度も種々の量のManNAc量での代謝的相補により制御可能であることが示されている(図10)。培地内に存在するManNAcを次第に増加させることにより、次第に増加するシアル酸付加度が観察された。90mM ManNAcを用いた場合、NM−F9細胞における糖タンパク質のシアル酸付加度はNM−wt細胞の場合とほぼ同等に高かった。
種々のシアル酸付加タンパク質の活性を評価するために、GM−CSFの増殖刺激能を採用した。rhGM−CSFを発現するNM−F9細胞(実施例4及び5を参照されたい)を、0、30、50、70及び90mM ManNAcで並びに1mg/mlのフェツインと共に90mM ManNAcを添加した無血清培地を含有する種々の調製物において培養した。実施例5に既に記載されているとおりにシアル酸付加を検出した。TF−1細胞及び単球性樹状細胞系NemodDC(それらの増殖速度は共にGM−CSFに左右される)を、種々のシアル酸付加rhGM−CSFが5ng/mlに調節された細胞上清と共にそれぞれ48時間又は24時間インキュベートした。細胞増殖を、製造業者のプロトコール(Roche Diagnostik GmbH, Mannheim, Germany)に従いBrdU−増殖アッセイにより測定した。固定後、細胞をPOD標識抗BrdU抗体と共にインキュベートした。後続の染色反応を1M硫酸により停止させ、450nmの吸光度(参照690nm)で分光光度法により検出した。GM−CSFを含有しないNM−F9上清を陰性対照として使用した。それぞれ酵母及び大腸菌内で発現された非シアル酸付加rhGM−CSF形態である市販のLeukine(登録商標)(Schering AG)及びLeukomax(登録商標)(Schering-Plough)を基準として使用した。
Claims (10)
- UDP−N−アセチルグルコサミン−2−エピメラーゼの酵素活性の減少又は不在を引き起こす、UDP−N−アセチルグルコサミン−2−エピメラーゼをコードする遺伝子の欠損を含有し、かつ糖タンパク質をコードする核酸でトランスフェクトされた発現細胞系において、所望の濃度のシアル酸前駆体添加物を添加した培地内で糖タンパク質を発現させるための、シアル酸前駆体添加物の所望の濃度を決定する方法であって、該シアル酸前駆体添加物がManNAc、パーアセチル化ManNAc及びフェツインからなる群より選択されるものであり、
(i)種々の濃度のシアル酸前駆体を使用する示差的シアル酸付加により、複数の異なるシアル酸付加形態の糖タンパク質を発現させること、
及び
(ii)適当なバイオアッセイにおいて、参照糖タンパク質と比較して、前記の異なるシアル酸付加形態の活性を測定すること、
及び
(iii)より高い/最高の活性を有するシアル酸付加形態を選択し、該糖タンパク質のより高い/最高の活性レベルと相関する、該シアル酸前駆体添加物の濃度を決定すること
を含む方法。 - ただ1つのシアル酸付加形態がステップ(i)において発現される、請求項1に記載の方法。
- 該糖タンパク質のより高い活性が、少なくとも1つのin vitroモデルにおけるより高い活性、及び/又は少なくとも1つのin vivoモデルにおけるより高い活性、及び/又はより高い安定性、及び/又はより長い血清半減期、及び/又はより長いバイオアベイラビリティ、及び/又は免疫原性の改善、及び/又は抗原性の改善(少なくとも1つのバイオアッセイにより測定される)を特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 糖タンパク質の製造方法であって、
UDP−N−アセチルグルコサミン−2−エピメラーゼの酵素活性の減少又は不在を引き起こす、UDP−N−アセチルグルコサミン−2−エピメラーゼをコードする遺伝子の欠損を含有し、かつ糖タンパク質をコードする核酸でトランスフェクトされた発現細胞系において、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法により決定された濃度のシアル酸前駆体添加物を添加した培地内で糖タンパク質を発現させることを含み、該シアル酸前駆体添加物がManNAc、パーアセチル化ManNAc及びフェツインからなる群より選択されるものである、前記方法。 - 部分的にシアル酸付加された糖タンパク質が生成される、請求項4に記載の方法。
- 糖タンパク質が発現細胞系の細胞により分泌される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 発現細胞系がNM−F9(受託番号DSM ACC2606)又はNM−D4(受託番号DSM ACC2605)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 糖タンパク質が、グリコホリンA、EPO、G−CSF、GM−CSF、FSH、hCG、LH、インターフェロン、インターロイキン、抗体及び/又はそれらのフラグメントを含む群より選ばれるものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 活性糖タンパク質の同定/決定方法であって、
i)UDP−N−アセチルグルコサミン−2−エピメラーゼの酵素活性の減少又は不在を引き起こす、UDP−N−アセチルグルコサミン−2−エピメラーゼをコードする遺伝子の欠損を含有する発現細胞系を、該糖タンパク質をコードする核酸でトランスフェクトすること、
及び
ii)種々の濃度のシアル酸前駆体添加物を含有する培地を使用する示差的シアル酸付加により、複数の異なるシアル酸付加形態の糖タンパク質を発現させることであって、該シアル酸前駆体添加物がManNAc、パーアセチル化ManNAc及びフェツインからなる群より選択されるものであり、
及び
iii)適当なバイオアッセイにおいて、参照糖タンパク質と比較して、前記の異なるシアル酸付加形態の活性を測定すること、
及び
iv)より高い/最高の活性を有するシアル酸付加形態を選択すること
を含む方法。 - 細胞系NM−F9(DSM ACC2606)の細胞において90mM ManNAcを添加した培地内でGM−CSFを発現させることを含む方法により生成されるGM−CSF糖タンパク質。
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