JP4903558B2 - ガンマ−トコトリエノールによる放射線防護 - Google Patents
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Description
当該出願は、2003年2月14日に出願された米国仮特許出願番号第60/447,298号からの優先権を主張する。その仮出願の全体を本明細書中に援用する。
本発明の分野
本発明は、哺乳動物における放射線によって誘発される内部損傷および死亡の予防および治療のための放射線防護剤(radioprotectants)としてのトコトリエノールおよびトコフェロール化合物の使用方法に向けられる。
電離放射線は、物質との相互作用によってイオン対を生じることができる電磁放射線または微粒子放射線である。典型的な電離放射線は、エックス線、ガンマ線、アルファ粒子、ベータ粒子(電子)、中性子、および帯電した原子核を含む。ヒトにおいて、過度の放射線によって生じる危険は、(致死量の放射にさらされた場合の)短期の死亡から(長期間にわたる低いレベルの放射線にさらされた場合の)長期の発癌を含む病変におよぶ。損傷を与える放射線または致命的な電離放射線に対する被曝は、種々の様式、例えば治療のための放射線医学、原子力発電所の事故、核廃棄物の廃棄、宇宙飛行士による宇宙探険、およびテロリストまたは好戦的な国による核兵器の使用の可能性、において生じるかもしれない。これらの状況の多くからの被曝は予測可能であり、そのため、予防の様式が放射線防護において重要な役割を担う。例えば、癌の放射線療法において腫瘍組織を死滅させるために使用される放射線量は、より高い照射量に伴って正常組織の致死性が見込まれるために、現在制限されている。これらの曝露の結果は、放射に対する被曝の程度に依存し、そしていずれかの認識できる即座の影響の非存在から長期および短期の死亡まで異なるかもしれない。たとえ、低レベルの曝露の場合で、いずれかの認識できる即座のまたは短期の影響がないかもしれなくても、その影響は、例えば癌のように遅れて生じる病変として現れることがある。
本発明は、哺乳動物における放射線によって誘発された内部損傷の予防および治療の方法に向けられ、上記方法は、γ−トコトリエノール、α−コハク酸トコフェロール、およびγ−コハク酸トコトリエノールの少なくとも1つを含む治療として有効な量の医薬組成物をその哺乳動物に投与することを含む。本発明の1つの側面は、治療として有効な量のγ−トコトリエノール、α−コハク酸トコフェロールまたはγ−コハク酸トコトリエノールをその哺乳動物に投与することによって、例えば造血系の抑制のような放射線によって誘発された内部損傷を哺乳動物で予防する方法に関する。
本発明の主な目的は、放射線によって誘発された致死の危険のある哺乳動物の阻止方法を提供することである。本発明の他の目的は、放射線によって誘発された内部損傷からの哺乳動物の治療を提供することである。本発明の第3の目的は、癌治療のための放射線療法中の非癌性組織の放射線被曝の副作用を最小限にする特定の目的のためにトコトリエノール化合物を使用することである。放射線療法からの副作用は最小限におさえられることができ、および/または放射線療法の効果は、トコトリエノール化合物の投与によって高められうる。本発明は、放射線によって誘発された造血系の抑制、ならびに他の損傷の予防および/または治療に特に有用である。
本発明の好ましい態様において、トコトリエノールは、γ−トコトリエノールまたはその誘導体である。
本発明の他の好ましい態様において、トコトリエノールは、注射後の吸収を容易にするための医薬として許容される担体との混合物で用いられる。
他の好ましい態様において、コハク酸トコトリエノールは、γ−コハク酸トコトリエノールである。
さらに他の好ましい態様において、コハク酸トコフェロールまたはコハク酸トコトリエノールは経口の組成物で投与される。
ジャクソン・ラボから調達したCD2F1雄マウス、6〜8週齢(約25 g)を、この研究全体にわたって使用し、21±0.5℃に維持した部屋で飼育した。到着した動物を、時間病原体による汚染に関する血清学試験をおこなっている10日間隔離の状態を維持した。全ての動物にペレット食と水の自由摂取を提供した。
1 mlの終量のγ−トコトリエノールの準備を、0.11 mlのγ−トコトリエノールを、0.85 mlのPEG−400(ポリエチレングリコール−400)と0.05 mlのvital−E−placebo可溶化剤(Schering-Plough)と混ぜることによって作製した。1 mlの製剤は8匹のマウスに十分である。γ−トコトリエノールの終濃度は、100 mg/mlである。対照動物への注射のための媒質を、0.11 mlのオリーブ油をγ−トコトリエノールの代わりに使用した以外は厳密にγ−トコトリエノールと同様に準備した。
各動物に、0.1 mlのγ−トコトリエノールまたは溶媒製剤を(襟首に)皮下注射した。注射を照射の20〜24時間前におこなった。
動物を、十分に換気されたリューサイト・ボックス(区画に分けられたボックス中に8匹の動物)にセットし、10.5および11 Gyの総放射線量のための0.6 Gy/分の放射線率のコバルト60施設において照射した。使用された放射線量は超致死量(super lethal dose)である。溶媒単独による、このマウス系統のLD50/30の放射線量は、8.9 Gyである。放射線量および線量率は、同じものであってそれがα-トコフェロール研究に使われた。
放射後に、マウスを元の檻に返して、食物と水を自由摂取させた。30日間毎日、マウスを計量し、そして生存しているマウスを監視した。30日の終わりの時点の生存しているマウスの百分率を放射線損傷からの保護におけるγ−トコトリエノールの効果の尺度として使用する。
2つの実験を、各実験に8匹の動物を用いておこなった。図2で示されるように、実験1において、γ−トコトリエノールで処置した動物の100%が10.5 Gyの放射で生き残ったが、しかし溶媒で処置した動物の12.5%しか生き残らなかった。実験2において、γ−トコトリエノールで処置した動物の75%が放射線致死から保護されて、そして溶媒で処置した群の中に生存しているマウスはいなかった。
2つの異性体の効果を比較して、結果を図3で示す。10.5 Gyの放射線量を両方の場合で使用して、そして2つの実験を各実験に8匹のマウスで実施した。γ−トコトリエノールによる防護が、両方の実験において一貫して25%高かった。γ−トコトリエノールは、100%と75%を保護して、そしてα−トコフェロールは、それぞれ75%と50%に防護をもたらした。溶媒は、少しの効果もなかったか、または非常にわずかな影響しか与えなかった。
α−トコフェロールもγ−トコトリエノールも10.5 Gyで保護したので、11 Gyのより高い放射線量を、それらの保護効果におけるこれら2つの異性体を区別するのに使用した。図4は、11 Gyの放射線量の効果を比較して、そのような高い放射線量であってもγ−トコトリエノールがα−トコフェロールよりもより良好な放射線防護剤であることを示す。
図5で示されるとおり、10.5 Gyで照射されたマウスの体重を照射後の最初の4日減少させ、そして、4日目と6日目の間に体重が増え始めた。異なる処理の中で、未処理マウス(Untr、Irrad)、および溶媒(Vehicle)処理マウスは、9日目辺りから再び体重が減少し始め、そして15日目までに死んだ。対照的に、ビタミンEまたはトコトリエノールで処理したマウスは、重量が増え続けて、照射で死ななかった。しかしながら、ビタミンEを受けたマウスは、10日目および20日目の間に他の体重減少を経験したことに留意すべきである。
0.5 gのTS(Sigma、1210単位/g)を、2.85 mlのPEG−400(ポリエチレングリコール−400)と0.15 mlのvital-E-placebo、可溶化剤(Schering-Plough)と一緒に超音波処理した。前記準備された溶液のTSの終濃度は、200単位/mlである。800単位/kgの服用量で、1 mlの先に記載の準備された溶液は、8匹のマウスに十分である。対照マウスへの注射のための溶媒を、0.5 mlのオリーブ油をTSの代わりに使用した以外、厳密にTS同様に準備した。
各々の動物に0.1 mlのTS溶液(200単位/ml)、または溶媒を、球状の先端(blobbed head)をもつ栄養針を使用することによって経口投与した。全ての投与を照射の20〜24時間前におこなった。
そして、動物を、よく換気されたリューサイト・ボックス(区画に分けられたボックス中に8匹の動物)に移し、9、9.5および10 Gyの総放射線量のために、0.6 Gy/分の放射線量率にてコバルト60装置で照射した。使用した9.5および10 Gyの放射線量は致死量である。この系の動物に関するLD50/30放射線量は、溶媒単独で8.9 Gyである。
放射線損傷からの保護におけるα−コハク酸トコフェロールの効果を、実施例4で述べたように監視する。図6は、9.5 Gyの放射線量で全ての対照動物が殺されたことを示す。しかし、α−コハク酸トコフェロール処理したマウスの60%が、同じ量の放射線被曝で生き残った。
γ−コハク酸トコトリエノールを、誘導体化によって合成し、そして経口投与のための実施例9に記載のとおり準備することができる。放射線防護における経口投与したγ−コハク酸トコトリエノールの効果を、実施例10および4に記載のとおり試験することができる。α−コハク酸トコフェロールに比べてγ−トコトリエノールの改善された効果に基づいて、γ−コハク酸トコトリエノールがα−トコフェロールより40〜50%より有効であると予測される(すなわち、同じ実験条件下、生存率を40〜50%増やす)。
Claims (11)
- 致死量の電離放射線に対する被爆に起因する哺乳動物における致死率を低減するための医薬組成物であって:
医薬として許容される担体中の治療的有効量のγ−トコトリエノールを含み、ここで該医薬組成物が致死量の電離放射線に対する被爆の前に哺乳動物に投与され、そして被爆後の哺乳動物に対する致死率が低減されることを特徴とする、医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、皮下、筋肉内、腹腔内、血管内又は経口投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 致死量の電離放射線に対する被爆に起因する哺乳動物における致死率を低減するための医薬組成物であって:
医薬として許容される担体中の治療的有効量のγ−コハク酸トコトリエノールを含み、ここで該医薬組成物が致死量の電離放射線に対する被爆の前に哺乳動物に投与され、そして被爆後の哺乳動物に対する致死率が低減されることを特徴とする、医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、皮下、筋肉内、腹腔内、血管内又は経口投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記治療的有効量の医薬組成物の哺乳動物に対する投与が被爆後に継続され、そして被爆後の哺乳動物に対する致死率が低減される、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 前記電離放射線の致死量がヒトについての致死量である、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 前記γ−トコトリエノール又はγ−コハク酸トコトリエノールの治療的有効量が、ヒトについての治療的有効量である、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 致死量の電離放射線に対する被爆に起因する哺乳動物における致死率を低減するための医薬組成物であって:
医薬として許容される担体中の治療的有効量のγ−トコトリエノール又はγ−コハク酸トコトリエノールを含み、ここで該医薬組成物が哺乳動物に投与され、そして被爆後の哺乳動物に対する致死率が低減されることを特徴とする、医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、皮下、筋肉内、腹腔内、血管内又は経口投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記電離放射線の致死量がヒトについての致死量である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記γ−トコトリエノール又はγ−コハク酸トコトリエノールの治療的有効量が、ヒトについての治療的有効量である、請求項8に記載の医薬組成物。
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