JP4884961B2 - 炎症性腸疾患の処置 - Google Patents
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Description
本発明により使用する可溶性繊維は非ゼリー状(non-gelling)であることが好ましい。
(A)該可溶性繊維を、果実(例えばプランテンまたはバナナ)をすりつぶすか薄く切り、次いで果実を水(好ましくは滅菌水)中で2から60分の間、好ましくは約30分沸騰させることにより、製造することが好ましい。あるいは、乾燥果実を粉砕し、次いで上記のように水中で沸騰させてもよい。このような程度の沸騰時間は、澱粉を破壊するのを助ける(本発明者らは、可溶性繊維の高澱粉含量が望ましくないことを発見している)。沸騰後、本溶液を遠心分離(例えば10,000gで10分)し、不溶性物質を上清から分離すべきである。次いで、本ペレットを廃棄し、上清を本発明の可溶性繊維として使用できる。本上清が有用であるという事実は、果肉(すなわちペレット化した物質)が医学的に有用である可能性があることを示唆した先行文献に鑑みて特に驚くべきことである。例えば、Rabbini et al. (2001) Gastroenterology 121 p554-560)は、バナナ果肉を下痢の処置に使用し得ることを示唆する。
(1)新鮮な果実を切ってすべての果皮を除き、水溶液中に加えるか;または全果実(果皮を除く)を凍結乾燥し、それを製粉して水溶液中に加えるか;または乾燥させた果実を製粉し、水溶液中に加えるか;または果実から調製した粉(例えばプランテン粉)を得て、水溶液中に加える。
(2)次いで、(1)からの溶液を澱粉がゼラチンになるまで加熱(例えば100℃で沸騰)して、すべての澱粉顆粒を分散させる。
(3)該物質をまた澱粉消化酵素で加水分解してすべて/ほとんどの澱粉の除去を確実にする。
(4)残った液体フラクションは、本発明の可溶性繊維として使用し得る非澱粉ポリサッカライド(NSP)を含む。
(5)該液体フラクションを次いで80%エタノールで沈殿させ、洗浄し、遠心分離する(約10,000g−低遠心分離力を用い得ることは認められよう)。該アルコール性上清を次いで廃棄し、残留物(可溶性および不溶性NSPの両方を含む)を凍結乾燥または噴霧乾燥する。該乾燥産物(本発明の可溶性繊維にまた相当する)を次いで貯蔵し、必要時に再構成する。
(6)可溶性繊維が溶液である必要があるとき、該乾燥残留物を水中で沸騰させ;遠心分離し(例えば10,000gで10分)、そして上清を必要に応じて使用してよい。
(i)プランテン果皮をプランテンから除去し、全果実(果皮を除く)を凍結乾燥し、次いで製粉する。
(ii)該製粉した物質を、約30分水中で沸騰させ(100℃)、澱粉をゼラチン状にし、すべての澱粉粒子を分散させる。
(iii)該物質を次いでブタ膵臓アミラーゼで加水分解し(40℃で)、すべての/ほとんどの澱粉が除去されたことを確実にする。ヒト消費のための可溶性繊維を、細菌または真菌α−アミラーゼ、アミログルコシダーゼおよびプルラニナーゼで処理することがより好ましい。
(iv)残った液体フラクションは非澱粉ポリサッカライド(NSP)を含む。次いで、これを80%エタノールで沈殿させ、洗浄し、遠心分離する(約10,000g−低遠心力を用いうることは認められよう)。該アルコール性上清を次いで廃棄し、残留物(可溶性および不溶性NSPの両方を含む)を凍結乾燥または噴霧乾燥する。該乾燥産物(本発明の可溶性繊維にまた相当する)を次いで貯蔵し、必要時に再構成する。
(v)可溶性繊維が溶液である必要があるとき、該噴霧乾燥または凍結乾燥残留物を水中で約30分沸騰させ;10,000gで10分遠心分離し、そして上清を必要に応じて使用してよい。
(a)透明で、低粘性で、水様で、安定で、直ぐ使用できる、瓶入り、炭酸または非炭酸飲料であるか;またはバショウ属の果実由来の非ゼリー状可溶性繊維を含む、再構成のための濃縮透明溶液である;
(b)バショウ属の果実由来の非ゼリー状可溶性繊維を含む、飲用液として、水または他の任意の経口摂取可能液体で再構成すべき粉末/顆粒混合物であるか;または
(c)食料品(例えばチョコレート・バー、ロゼンジなど)に混合された粉末/顆粒混合物
を含んでいてよい。
図1は、粘膜に付着している大腸菌による、線毛発現(fimbrial expression)を、実施例1の電子顕微鏡(いくつかは矢印で示す)を使用して説明する;
図2は、実施例1のクローン病の患者における粘膜に付着している細菌の増加を示すグラフである;
図3は、実施例1のコントロール患者から単離された大腸菌と比較して、凝集活性を有するクローン病組織から、有意に多い大腸菌が単離されることを示す;
図4は、大腸菌の凝集株が、大腸菌の非凝集株よりも有意に高いレベルで、I−407と付着し、侵入できることを示す(これは、細菌付着の阻害の評価のための、血球凝集アッセイの使用を確認する);
図5は、実施例1において、プランテン可溶性繊維が細胞への細菌付着を有意に減少させることを説明するグラフである;そして
図6は、実施例1において、プランテン可溶性繊維が細胞への細菌侵入を有意に減少させることを説明するグラフである。
本発明者は、本実験を粘膜層内;粘膜と密接に結合している;または粘膜層に侵入しているいずれかの細菌集団の存在に関するIBD生検の検査の目的で本研究を行った。培養細菌を十分に特徴付けし、大腸菌と同定されたものをそれがヒト赤血球に付着する能力に関して試験した。付着性大腸菌をさらに病原性遺伝子および既知の付着因子の存在、それらの付着特性およびヒト腸細胞系に侵入するそれらの能力に関してさらに特徴付けした。
1.1.1 患者
60名の患者を試験した。18名が潰瘍性大腸炎、14名がクローン病を有し、28名が正常コントロールであった。生検標本を結腸鏡検査またはS状結腸鏡検査中に大多数の患者から取り、一組の生検標本を慢性無力症の正常患者の切除サンプルから取った。
4つの生検標本を、切除組織サンプル(1名の患者)または結腸鏡検査(59名の患者)のいずれかから採取した。生検標本を10mlの生理食塩水に入れ、研究室に氷冷して運んだ。該生検標本を、500μlの0.016%ジチオスレイトール(DTT)溶液を含む1.5mlエッペンドルフに15分入れ、粘液層を除去した。50μlのDTT上清をMacConkey寒天上に播き、37℃で24時間インキュベートした。該生検標本を次いで500μl滅菌食塩水または500μlゲンタマイシン(50ml/L)のいずれかを含む2個の1.5mlエッペンドルフに分けた。30分後、該生検標本を、それらを500μl食塩水を含む1.5mlエッペンドルフに連続的に移すことにより4回洗浄した。4回目の洗浄後、各エッペンドルフからの1個の生検標本(すなわちゲンタマイシン処置生検標本から1個および非ゲンタマイシン処置生検標本から1個)を滅菌蒸留しかつ脱イオン化した水に入れ、各エッペンドルフ由来の他方を500μl食塩水に入れた。さらに30分後、最終エッペンドルフの各々由来の50μl溶液をMacConkey寒天プレートに播いた。24時間、37℃でインキュベーション後、コロニー計数を行った。
コロニー計数を行った後、細菌コロニーを特徴付けし、各々のコロニータイプの5つを栄養寒天で継代培養した。グラム染色を行い、グラム陰性桿菌と同定されたすべての細菌を、さらにAPI20E細菌同定キット(BioMerieux, Fr)を使用して同定した。各継代培養したコロニー由来の細菌サンプルを、Protectビーズ上で−80℃で貯蔵した。
1個の十分に単離された細菌コロニーを、栄養寒天プレートから取った細菌コロニーを使用して、5mlの滅菌食塩水に懸濁した。100μlの該細菌懸濁液を、感受性寒天プレート上に播いた。抗生物質ディスクを次いで該プレート上に分配した。下記の抗生物質を使用した:ゲンタマイシン、トリメトプリム、スルホノミド、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリン、ナラジキシン酸(Naladixic acid)、クロラムフェニコール。該細菌を37℃で一晩インキュベートした。ディスクの周りの細菌生育の直径を測定し、抗生物質に対する細菌の耐性を計算した。
最大線毛発現は、細菌コロニーを一晩栄養寒天上で増殖させ、滅菌食塩水に懸濁し、次いで室温に48時間置いた後に見られた。線毛発現はEMを使用して確認し、図1に見ることができる。
血液をヒト健康ボランティアから採り、ヘパリン添加容器中に入れた。血液を、PBSで、1000rpmで5分遠心分離し、ペレットを新たなPBSに再懸濁することにより3回洗浄した。3回目の洗浄後、該ペレットをPBSに再懸濁し、1%赤血球細胞溶液を得た。大腸菌として同定された細菌、およびCD−回腸関連大腸菌の5株を増殖させ、最大線毛発現を得た(上記参照)。細菌を食塩水に懸濁し、MacFarland標準5と同じODを得た。細菌懸濁液の2倍希釈を、96ウェルU底血球凝集プレート(Dynex technologies)中で行い、最終容量100μl/ウェルとした。50μlの1%赤血球細胞を各ウェルに添加した。該プレートを優しく軽くたたいてウェルの内容物を混合させ、室温で約2時間放置した。
全大腸菌を、一団の既知の抗原型の赤血球に対して試験した。これらはIDパネル1(Lewis、Lutheran、M、N、S、P、K、Kidd、Rhesusおよびその他を含む26抗原)、A1rr細胞、Brr細胞(ABO血液型)(NBS試薬、Liverpool, UK)および成人ii細胞(Diagnostics Scotland, Edinburgh, UK)を含んだ。
細菌性血球凝集を、一団のオリゴサッカライド/繊維を使用して行った。試験した構造は:マンノース(0.4M)、フコース(0.4M)、ガラクトース(0.4M)、フェチュイン(50μg/ml)、アシアロフェチュイン(50μg/ml)、ウシ顎下腺ムチン(BSM)、加水分解BSM、ヒツジ顎下腺ムチン(OSM)、ラクトース、ラクツロース、シアリルTn(siayl Tn)、GalGalNAc、N−グリコリノイラミン酸(N-glycolyneuraminic acid)、N−アセチルノイラミン酸、3'−n−アセチルノイラミニル−ラクトース、6'−n−アセチルノイラミニル−ラクトース、メリビオース、プランテン、スタキオース、牛乳由来ガラクト−オリゴサッカライド、ラフィノース、ペクチン、ポリガラクツロン酸およびパララクト−n−ヘキサオースであった。
凝集性大腸菌として同定された細菌を、大腸菌の毒性株に関連する病原性および既知の付着因子遺伝子の両方に関してスクリーニングした。これらは:VT1、VT2、VT2e、STI、STII、LTI、Einv、Eagg、CNF1、CNF11、EaeA、EaeB、EAF、Bfp、CDT、EAST、Hly、HlyA、pap、sfa、afa、M−凝集素、fimHであった。
大腸菌の凝集性株を、クロナリティー(clonality)に関してパルス・フィールド・ゲル電気泳動を使用して試験した。
凝集性細菌を、腸細胞系I−407およびHT−29に付着し、侵入するそれらの能力に関して試験した。シゲラ・ソニ(Shigella sonni)を侵入に関する陽性コントロールとして使用し、付着性であるが非侵入性大腸菌である大腸菌K12を侵入の陰性コントロールとして使用した。細胞を、10%(vol/vol)熱不活性化ウシ胎児血清(Sigma, UK)、1%L−グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地−Sigma, UK)に、37℃、5%CO2で維持した。単層を24−ウェル組織培養プレート(Costar, UK)に4×105細胞/ウェルで播いた。細胞を20時間インキュベートした。該単層をリン酸緩衝化食塩水(PBS)で2回洗浄した。細菌を線毛発現を最大にするために増殖させた(食塩水中48時間)。各単層を、抗生物質なしの培養培地中、約7×106細菌/ウェルで感染させた。3時間、37℃でインキュベーション後、該単層を3回PBSで洗浄した。細菌侵入を測定するために、ウェルをゲンタマイシン(100μg/ml)を含む新鮮培養培地で処理した。この目的はゲンタマイシンがヒト細胞を浸透できないため、すべての細胞外細菌を殺すことである。1時間、37℃の後、該単層を3回滅菌PBSで洗浄した。単層を、1%Triton X−100含有脱イオン水を5分添加することにより融解させた。該細胞融解物の10倍希釈を行い、50μlを栄養寒天プレート上に播いた。プレートを37℃でインキュベートし、コロニー形成単位(CFU)を24時間後に計数した。細菌付着を、CFU計数を希釈因子で掛けて計算し、これはまたウェルの接種に使用した細菌の総数のパーセントとしても示した。細菌侵入を、ゲンタマイシン処置で生存した付着細菌のパーセントとして定義した。細菌付着および侵入の経時的変化を、5時間の期間にわたり、I−407細胞でのみ測定した。
大腸菌の付着および侵入における、プランテンと細菌のプレインキュベーションの影響を調べた。
最大線毛発現を達成するために滅菌食塩水で増殖させている1mlの細菌培養を、2個のエッペンドルフにピペットで取った。該試験管を10000gで5分遠心分離した。上清を廃棄し、1本の試験管からのペレットを1mlの可溶性プランテン溶液に再懸濁した。他方のペレットを1ml滅菌食塩水に再懸濁した。両方のエッペンドルフを細胞スピナー(cell spinner)で30分回転させた。該細菌懸濁液を前記のように遠心分離し、ペレットを2回滅菌食塩水で洗浄した。該ペレットを最後に1mlの滅菌食塩水に溶解し、前記のような付着および侵入アッセイに使用した。
1.2.1 クローン病における増加した粘膜に付着している細菌
細菌を「方法」の欄に記載のような微生物学的技術を使用して同定した。
図3は、クローン病組織から単離された大腸菌が、コントロール患者から単離された大腸菌と比較して、有意に高い血球凝集活性を有することを説明する。血球凝集性大腸菌は、CD患者の39%(5/14)で同定され、比較してコントロール患者は4%(1/28)であった(P=0.01)。UC患者からの、凝集することができる細菌の数もまた増加していた。
凝集性大腸菌の16の異なる株を、1.1.4、1.1.9および1.1.10の方法にしたがい特徴付けし、方法1.1.11にしたがう付着および侵入アッセイに付した。ヒト結腸細胞系、HT29およびヒト腸細胞系、I−407を本実験に使用した。
可溶性繊維(1.1.12.2にしたがい調製)および他の炭水化物を、IBDの対象由来の細胞の凝集、付着および侵入を調節するそれらの能力に関して試験した。
これらのデータは、クローン病のようなIBDが、増加した粘膜に付着している大腸菌の普及と関係することを証明する。これらの大腸菌は既知の病原性遺伝子を欠くが、高い割合でヘマグルチニンを発現するものを含み、これがそれらを腸上皮細胞系に付着させ、侵入させる。本発明者は、該細菌の付着性および侵入性性質が炎症性状態をもたらし、それによりIBDの特性を表すものであると信じる。
250gの切断したプランテン果肉を1,000mlの沸騰中に入れ、次いで、1.1.12.1に記載のように処置する。可溶性繊維の凍結乾燥収率(1.1.12.2)は約4.0gである。
3.0gの凍結乾燥した可溶性繊維粉末(実施例2)を0.5g粉末クエン酸、26.3gのグラニュー糖および0.2gの香味剤の標準噴霧乾燥混合物と混合した。
この混合物は、小袋に包装するのに適した自由流動性粉末製剤(3.0gの可溶性繊維を含む)に相当する。該粉末混合物は、味のために希釈されてもよく、IBDを有する対象が必要とするときに、飲用されてよい。
3.0gの噴霧乾燥した可溶性繊維粉末(実施例1.1.12.1)を、0.5g粉末クエン酸、26.3gのグラニュー糖および0.2gの香味剤の標準噴霧乾燥混合物と混合した。
この混合物は、小袋に包装するのに適した自由流動性粉末製剤(3.0gの可溶性繊維を含む)に相当する。該粉末混合物は、味のために希釈されてもよく、IBDを有する対象が必要とするときに、飲用されてよい。
(a)100mlの粗調製物(方法1.1.12.2にしたがい調製)を、100mlの2倍濃縮オレンジジュース(水で2倍の濃度に希釈するオレンジジュース濃縮物)と混合した。
(b)3.5gの凍結乾燥粉末(方法1.1.12.1にしたがい調製)を100mlのオレンジジュース(または別法として、オレンジジュース濃縮物と水)に溶解した。
(c)2.5gの凍結乾燥粉末(方法1.1.12.3にしたがい調製)を100mlのオレンジジュース(または別法として、オレンジジュース濃縮物と水)に溶解した。
オレンジジュースは別の味がよいものと容易に置き換えられることは認識されよう。
液体栄養混合物は、NSPの総含量(実施例1.1.12.1に記載の方法)が該食事混合物の総乾燥物質含量の0.1から10%である、経腸栄養法に使用するために製造できる。該NSPを食塩水または水溶液と混合してよく、他のビタミン、ミネラルおよび栄養素を対象の経腸栄養法に必要であれば包含してよい。このような経腸液体製剤は、点滴に使用するためのまたはポンプ・フィードに挿入するための小袋に包装できる(例えば100ml−2,000mlを含む)。
さらなる実験(実施例1に記載のプロトコールにしたがう)を行い、pH7で繊維を均質化/抽出することにより調製した(表4の第3列);該溶液を40℃または100℃のいずれかに加熱し(表4の第4列);加熱した溶液を、澱粉を除去するために処理し(表4の第5列);該可溶性繊維を単離することにより調製した(表4の第3列)本発明の可溶性繊維の効果を試験した。
Claims (16)
- バナナまたはプランテンの果実由来の可溶性繊維の治療的有効量を含む、炎症性腸疾患の予防または処置において使用するための組成物。
- 該可溶性繊維が均一化した果実を傾潟して得られる水溶液由来である、請求項1記載の組成物。
- 該可溶性繊維が果実を沸騰させることに由来する、請求項1または2記載の組成物。
- 該可溶性繊維が澱粉を除去するために処理されている、請求項1、2または3のいずれかに記載の組成物。
- 該澱粉が澱粉の酵素消化により除去されている、請求項4記載の組成物。
- 該可溶性繊維がエタノールで処理された水溶液の沈殿に由来する、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 該水溶液が80%エタノールでの沈殿工程に付される、請求項6記載の組成物。
- (1)新鮮な果実を切ってすべての果皮を除き、水溶液中に加えるか;または全果実(果皮を除く)を凍結乾燥し、それを製粉して水溶液中に加えるか;または乾燥させた果実を製粉し、水溶液中に加えるか;または果実から調製した粉末を取って水溶液中に加え;
(2)(1)からの溶液を取り、澱粉がゼラチン状になるまで加熱し、すべての澱粉粒子を分散させ;
(3)熱溶液(2)を冷却し、すべてまたはほとんどの澱粉の消失を確認するまで澱粉消化酵素で加水分解し、;
所望により溶液(3)を次いで80%エタノールで沈殿させ、洗浄し、遠心分離し、アルコール性上清を除去し、残留物を凍結乾燥または噴霧乾燥する
ことにより可溶性繊維を得る、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。 - (a)果皮を剥いた全果実を凍結乾燥し、製粉し;
(b)製粉した物質を沸騰させてすべての澱粉をゼラチン状にし、すべての澱粉粒子を分散させ;
(c)該物質中の澱粉をアミラーゼで加水分解し;
(d)該物質をエタノールで沈殿させ、洗浄して、凍結乾燥または噴霧乾燥をして残留物を取得し;そして
(e)凍結乾燥または噴霧乾燥した残留物を再構成し、沸騰させ、遠心分離し;
ここで、遠心分離(e)で得られる上清が可溶性繊維を含むものである
ことにより該可溶性繊維が得られている、請求項8記載の組成物。 - 粉末形である、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 該粉末が請求項9(d)の乾燥残留物、または、噴霧乾燥もしくは凍結乾燥した請求項9(e)の上清を含む、請求項10記載の組成物。
- さらに香味剤、糖、甘味剤、抗酸化剤、ミネラルまたはビタミンの少なくとも1種を含む、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- クローン病の予防または処置のための、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
- 炎症性腸疾患の予防または処置に使用するための医薬の製造のための、バナナまたはプランテンの果実由来の可溶性繊維の使用。
- 該医薬が、請求項1から13のいずれかに記載の組成物と薬学的に許容される担体を含む、請求項14記載の使用。
- 該医薬が経口摂取のための液体、カプセルまたは錠剤である、請求項14または15に記載の使用。
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