JP4879886B2 - 環置換された単環式置換基を有する2環式置換アミン - Google Patents

環置換された単環式置換基を有する2環式置換アミン Download PDF

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Description

本発明は、2環式置換アミン化合物、そのような化合物を含有する組成物、そのような化合物を調製する方法、ならびにこれらの化合物および組成物を用いて状態および障害を処置する方法に関する。より具体的には、これらアミン化合物は環置換された単環式置換基を有する。
ヒスタミンは、広く知られている神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも4種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−1、ヒスタミン−2、ヒスタミン−3およびヒスタミン−4と呼ばれているものが報告されている。ヒスタミン−3受容体として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達に対して役割を有すると考えられている。
ヒスタミン−3(H)受容体は、中枢神経系と末梢神経系(特に肺、心血管系および消化管)との両方において神経伝達物質放出を制御するということで、ヒスタミン感作性神経終末において先ず薬理学的特性が明らかになった(Nature,302:832−837(1983))。H受容体は、ヒスタミン感作性神経末端において、さらにアドレナリン作動性、コリン作動性、セロトニン作動性およびドーパミン作動性の作用等の他の作用を有するニューロンにおいても、前シナプスに配置されると考えられている。H受容体の存在は、選択的なH受容体アゴニストおよびアンタゴニストの開発により確認された((Nature,327:117〜123頁(1987年);LeursおよびTimmerman編、「The History of H Receptor: a Target for New Drugs,”Elsevier」(1998))。
受容体リガンドを投与することにより、H受容体における活性を変化させるか、または制御することができる。このリガンドは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト活性を示し得る。例えば、H受容体は、数ある全身的な働きの中で、記憶および認知プロセス、神経学的プロセス、心血管機能および血糖調節に関係する状態または障害と関連付けられてきた。H受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、H受容体に対して活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であろう。
本発明は式(I)の化合物:
Figure 0004879886
または医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミドまたはプロドラッグに関する。
(式中、
YおよびY’は、CH、CFおよびNからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され;
X、X’、ZおよびZ’は、それぞれ独立してCまたはNであり;
およびRのうち一方は、式−L−R6a−L−R6bの基から選択され;
およびRのうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され、但し、Z’がNであるときRは存在しなく;
はX’がNであるとき存在しなく、またはRは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され;
3aはZがNであるとき存在しなく、またはR3aは水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され;
3bはXがNであるとき存在しなく、またはR3bは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
およびRは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび(NR)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、またはRおよびRは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式:
Figure 0004879886
の非芳香環を形成し;
、R、RおよびR10は、各々の場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;または、RおよびRの対またはRおよびR10の対のうち1つの対は一緒になってC−C環を形成し(式中、O、NまたはSから選択される0、1または2個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。);
11、R12、R13およびR14は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
6aおよびR6bは、5〜6員のヘテロアリール、6員のアリール、および5〜6員の複素環からなる群から各々独立して選択され;
Qは、結合、O、SおよびNR15からなる群から選択され;
Lは、−[C(R16)(R17)]−または−[C(R16)(R17)]O−であり;
は、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]−、−O−[C(R18)(R19)]−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
は、結合、−[C(R16)(R17)]O−、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]−、−O−[C(R18)(R19)]−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
15は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され;
16およびR17は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
18およびR19は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
およびRは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され、またはRまたはRのうち1個は、隣り合う炭素原子との間に二重結合が示されるように、隣接する炭素原子においてRまたはRと一緒になっている場合、共有結合を示し;
kは1〜6の整数であり;
mは1〜5の整数であり;
pは2〜6の整数であり;
qは1〜4の整数であり;
rは1〜2の整数であり;
ここで、X、X’、Y、Y’、ZおよびZ’の1または2個は窒素であり得;X’がNである場合、Rは存在せず;ZがNである場合、R3aは存在せず;Z’がNである場合、Rは存在せず;XがNである場合、R3bは存在しない。)
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の方法に従って、典型的には、H受容体活性に関連する状態および障害の処置または予防のための治療計画の一部としてこのような化合物を投与することができる。
本発明のさらに別の態様は、H受容体活性を選択的に調節する方法に関する。本方法は、哺乳類におけるH受容体調節に関連する状態および障害の処置および/または予防に有用である。より具体的には、本方法は、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および体重に関連する状態および障害に対して有用である。
本発明の化合物を調製するプロセスも意図している。
本明細書中で、本化合物、本化合物を含有する組成物、本化合物を調製する方法および本化合物を投与することにより状態および障害を治療または予防する方法をさらに説明する。
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書中で定義するアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、1−オキソプロピル、2,2−ジメチル−1−オキソプロピル、1−オキソブチルおよび1−オキソペンチルが含まれる。
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書中で定義するアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシが含まれる。
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、2個〜10個の炭素原子を含み、および2個の水素を除去することによって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも1つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、tert−ブトキシメトキシ、2−エトキシエトキシ、2−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれる。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、tert−ブトキシメチル、2−エトキシエチル、2−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルが含まれる。
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるイミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エトキシ(イミノ)メチルおよびメトキシ(イミノ)メチルが含まれる。
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが含まれる。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、1個〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、NH基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルアミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノが含まれる。
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−プロピルカルボニル等が含まれる。
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、2〜10個の炭素原子を含有し、および少なくとも炭素−炭素三重結合を1つ含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−ブチニルが含まれる。
「アミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加されたアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。
「アミノ」は、本明細書中で用いられる場合、−NH基を意味する。
「アリール」は、本明細書中で使用される場合、単環式芳香環を意味する。アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェニルが含まれる。
この発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、NRおよび(NR)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3、4または5個の置換基で置換されている。
「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、2−フェニルエトキシ、3−ナフト−2−イルプロポキシおよび5−フェニルペンチルオキシが含まれる。
「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、2−フェニルエチルおよび3−フェニルプロピルが含まれる。
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−C(=O)−基を意味する。
「カルボキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エステル基の−CO−アルキルとして保護され得る−COH基を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−CN基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、3〜8個の炭素を含有し、および2個の水素を除去することにより形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも1つ含有する、環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イルおよび3−シクロペンテン−1−イルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、3個〜8個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよび−NRから選択される0、1、2、3または4個の置換基で置換されている。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび4−シクロヘプチルブチルが含まれる。
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルが含まれる。
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された、独立した2個の、ここで定義されるアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ブチルメチルアミノが含まれる。
「エチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エチレンジオキシ基の酸素原子が5員環を形成する1個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が、6員環を形成している隣の2個の炭素原子を介して親分子部分に結合している、−O(CHO−基を意味する。
「フルオロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Fを意味する。
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される少なくとも1個のフルオロ基を意味している。フルオロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルが含まれる。
「ホルミル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−C(O)H基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」いう用語は、本明細書中で用いられる場合、Cl、Br、IまたはFを指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、少なくとも1個の本明細書中で定義されるハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメトキシ、2−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、少なくとも1個の本明細書中で定義されるハロゲンを指す。ハロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2−クロロ−3−フルオロペンチルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、1、2、3または4個のヘテロ原子が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される、芳香族5員または6員環、もしくはその互変異性体を意味する。そのような環の例には、これらに限定されるものではないが、1個の炭素原子がOまたはS原子と置換されている環;芳香族環を与えるように適切な様式で編成されている1、2または3個のN原子、または環中の2個の炭素原子がOまたはS原子と1個のN原子とに置換されている環が含まれる。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合しているか、隣り合う、アリール基、ヘテロアリール基または複素環基に結合しているか、あるいは、LまたはL(式中、LおよびLは式(I)に定義されたとおりである。)に結合している。ヘテロアリールの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはチオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれる。
本発明のヘテロアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NR、(NR)カルボニルおよび(NR)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3または4個の置換基で置換されている。
「複素環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4、5、6、7または8員環を指す。少なくとも4員を含有する環は、飽和または不飽和であり得る。例えば、4および5員環は、0または1個の二重結合を有する。6員環は、0、1または2個の二重結合を有する。7および8員環は、0、1、2または3個の二重結合を有する。本発明の複素環基は、炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得るか、隣り合う、アリール基、ヘテロアリール基または複素環基に結合し得るか、あるいは、LまたはL(式中、LおよびLは式(I)に定義されたとおりである。)に結合し得る。窒素含有複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリルおよびチオモルホリニルが含まれる。窒素非含有複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。
本発明の複素環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−NRおよび(NR)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3または4個の置換基で置換される。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−OH基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される少なくとも1個のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メチル−2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシペンチルおよび2−エチル−4−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成操作中に不必要な反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、t−ブチル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸塩類および環状ボロン酸塩類が含まれる。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物をトリエチルアミン等の塩基、および、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、ハロゲン化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラートまたはクロロギ酸アルキル、CHまたはジハロボロン酸エステル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジルまたは炭酸ジメチルから選択される試薬と反応させることにより、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含有する化合物を酸およびアルキルアセタールと反応させることによっても、ヒドロキシ基に付加させることができる。
「イミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−C(=NH)−基を意味する。
「メルカプト」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−SH基を指す。
「メチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、メチレンジオキシの酸素原子が、隣接する2個の炭素原子を介して親分子部分と結合している、−OCHO−基を意味する。
「−NR」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された、2個の基RおよびRを指す。RおよびRは、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから独立に選択される。−NRの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれる。
「(NR)アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−NR基を指す。(NR)アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、2−(メチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(アミノ)エチル、2−(エチルメチルアミノ)エチル等が含まれる。
「(NR)カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−NR基を指す。(NR)カルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニル、(エチルメチルアミノ)カルボニル等が含まれる。
「(NR)スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−NR基を指す。(NR)スルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノスルホニル、(メチルアミノ)スルホニル、(ジメチルアミノ)スルホニルおよび(エチルメチルアミノ)スルホニルが含まれる。
「ニトロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−NO基を指す。
「窒素保護基」という用語は、本明細書中で用いられる場合、合成操作中に不必要な反応から窒素原子を保護することを意図した基を意味する。窒素保護基には、カルバメート、アミド、N−ベンジル誘導体およびイミン誘導体が含まれる。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、tert−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル(トリチル)である。窒素保護基は、アミン基を含有する化合物を、トリエチルアミン等の塩基、および、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えば(アルキル−O)C=Oにより代表されるようなジアルキル無水物、例えば(アリール−O)C=Oにより代表されるようなジアリール無水物、ハロゲン化アシル、クロロギ酸アルキル、またはハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、またはハロ−CON(アルキル)、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、塩化ベンジルオキシカルボニル、フッ化ホルミル、塩化フェニルスルホニル、塩化ピバロイル、(tert−ブチル−O−C=O)O、無水トリフルオロ酢酸および塩化トリフェニルメチルから選択される試薬と反応させることにより、一級または二級アミノ基に付加される。
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、(=O)を指す。
「スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−S(O)−基を指す。
「チオアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イオウ原子を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオが含まれる。
「4〜8員の芳香族環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、4〜8個の炭素原子を含む本明細書に記載されるような単環式シクロアルキル基、または本明細書に記載されるような4〜8員の複素環を指す。
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒスタミン等のH受容体アゴニストのみによる受容体活性化を妨げる化合物を包含および説明し、「逆アゴニスト」として知られている化合物も包含する。逆アゴニストは、ヒスタミン等のH受容体アゴニストによる受容体活性化を妨げるだけでなく、固有のH受容体活性をも阻害する化合物である。
本発明の化合物
本発明の化合物は上記のような一般式(I)を有し得る。
本発明は式(I)(式中、YおよびY’はCHであり;X、X’およびZ’はCであり;R、R、およびR3bは水素であり;ZはNであり;R3aは存在しない。)を有する化合物も含む。
別の実施形態では、本発明の化合物は式(I)(式中、YはCHであり;X、X’、ZおよびZ’はCであり;R、R、R3aおよびR3bは水素であり;Y’はNである。)を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式(I)(式中、YおよびY’はCHであり;XおよびZ’はCであり;RおよびR3bは水素であり;X’はNであり;ZはNであり;RおよびR3aは存在しない。)を有する。
さらに別の実施形態は、式(I)(式中、X、X’、ZおよびZ’はCであり;R、R、R3aおよびR3bは水素であり;YはNであり;Y’はNである。)を有する本発明の化合物に関する。
またさらに別の実施形態は、式(I)(式中、Y’はCHであり;X、X’およびZはCであり;R、R3aおよびR3bは水素であり;YはNであり;Z’はNであり;Rは存在しない。)を有する本発明の化合物に関する。
別の実施形態は、式(I)(式中、Y’はCHであり;X、ZおよびZ’はCであり;R、R3aおよびR3bは水素であり;YはNであり;X’はNであり;Rは存在しない。)を有する本発明の化合物に関する。
さらに別の実施形態は、式(I)(式中、Y’はCHであり;X、X’およびZ’はCであり;R、RおよびR3bは水素であり;YはNであり;ZはNであり;R3aは存在しない。)を有する本発明の化合物に関する。
さらに別の実施形態は、式(I)(式中、YはCHであり;X、X’およびZはCであり;R、R3aおよびR3bは水素であり;Y’はNであり;Z’はNであり;Rは存在しない。)を有する本発明の化合物に関する。
さらに別の実施形態は、式(I)(式中、YおよびY’はCHであり;Z’およびZはCであり;RおよびR3aは水素であり;X’はNであり;XはNであり;RおよびR3bは存在しない。)を有する本発明の化合物に関する。
本発明の化合物は、式(I)(式中、Y’はCHであり;X、X’、ZおよびZ’はCであり;R、R、R3aおよびR3bは水素であり;YはNである。)も有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式(I)(式中、YおよびY’はCHであり;X’およびZ’はCであり;RおよびRは水素であり;XはNであり;ZはNであり:R3aおよびR3bは存在しない。)を有する。
またさらに別の実施形態は、式(I)(式中、YはCHであり;X、Z’およびZはCであり;R、R3aおよびR3bは水素であり;Y’はNであり;X’はNであり;Rは存在しない。)を有する本発明の化合物に関する。
本発明の好適な化合物は、式(I)(式中、Y’はCHであり;X、X’、ZおよびZ’はCであり;R、R、R3aおよびR3bは水素であり;YはNである。)の化合物である。
は、式−L−R6a−L−R6b(式中、L、L、R6aおよびR6bは式(I)の化合物について定義されたとおりである。)の基である。さらに好適には、Lは結合であり、Lは結合、−[C(R16)(R17)]O−、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]−、−O−[C(R18)(R19)]−、−NH−または−N(アルキル)−(式中、R16、R17、R18、R19、rおよびqは式(I)の化合物について定義されたとおりである。)であり;R6aおよびR6bは各々5または6員のヘテロアリール環、フェニル、および4〜8員の非芳香族環からから各々独立して選択される。R6aおよびR6bの少なくとも1つは、5または6員のヘテロアリール環であることが好ましい。R6aは5または6員のヘテロアリール環であり、R6bは5または6員の複素環であることがさらに好ましい。
さらに具体的には、R6aおよびR6bは、イソキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびシクロブタニルからなる群から各々独立して選択される。本発明の好適な化合物では、R6aはイソキサゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、およびシクロブタニルからなる群から独立して選択され;R6bはイソキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から選択される。
Lは式(I)の化合物で定義されるような−[C(R16)(R17)]−または−[C(R16)(R17)]O−であり得る。Lは−CHCH−であるのが好ましい。
およびRは、各々が結合している窒素原子と一緒になって、式(a)で表される4〜8員の非芳香族環を形成するのが好ましい。本発明の好適な化合物は、R、R、RおよびR10で表される少なくとも1つの置換基がアルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択されたもの、あるいはRまたはRによって表される少なくとも1つの置換基が水素、ヒドロキシルおよびフルオロからなる群から選択されたものである。RおよびRが、各々が結合している窒素原子と一緒になって2−メチルピロリジン、より具体的には(2R)−メチルピロリジンを形成することがさらに好ましい。
本発明の一部として意図される具体的な化合物には、これに限定するものではないが:
6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}−2−(4−メチル−2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−キノリン;
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
1−(4−(6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−2−イル}−フェニル)−1H−ピリジン−4−オン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−キノリン;
2−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−キノリン;
2−メチル−3−[1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[2−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル}−キノリン;
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−キノリン;
2−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン;および
6−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d2−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
を含む。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「R」または「S」である。本明細書中で用いられる「R」および「S」という用語は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry、Pure Appl.Chem.,1976,45:13〜30頁において定義される配置である。本発明では種々の立体異性体およびそれらの混合物が考慮され、これらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマー、並びに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができるか、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより調製できる。これらの分割方法は、(1)Furniss,Hannaford,SmithおよびTatchell,“Vogel‘s Textbook of Practical Organic Chemistry”,5th edition(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,Englandに記載されているような、キラル助剤への鏡像異性体混合物の付加、再結晶化またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの場合による遊離、または、(2)光学的鏡像異性体混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または(3)分別再結晶法によって例示される。
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキームおよび方法と結び付けて、本発明の化合物をより良好に理解することができる。
以下のスキームの説明および実施例において用いられている略語は:アセチルに対してAc;気圧に対してatm;2,2’−bis(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルに対してBINAP;ブチルオキシカルボニルに対してBoc;ブチルに対してBu;ジベンジリデンアセトンに対してdba;ジクロロメタンに対してDCM;4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンに対してDMAP;N,N−ジメチルホルムアミドに対してDMF;ジメチルスルホキシドに対してDMSO;1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)に対してdppf;エチルに対してEt;エタノールに対してEtOH;酢酸エチルに対してEtOAc;高速液体クロマトグラフィーに対してHPLC;イソプロピルアルコールに対してIPA;イソプロピルアセテートに対してIPACまたはIPAc;リチウムジイソプロピルアミドに対してLDA;N−ブロモスクシニミドに対してNBS;N−ヨードスクシニミドに対してNIS;メチルに対してMe;メタノールに対してMeOH;メタンスルホニルに対してMs;tert−ブチルメチルエーテルに対してMTBE;パラジウムに対してPd;tert−ブチルに対してtBu;t−ブチルジメチルシリルクロライドに対してTBDMSCl;t−ブチルジメチルシリル−Oに対してTBDMSO;トリエチルアミンに対してTEA;トリフルオロ酢酸に対してTFA;CFS(O)−に対してTfO;
テトラヒドロフランに対してTHF;およびp−MePhS(O)−に対してTsである。
本発明の化合物は種々の合成手順によって調製することができる。代表的な手順をスキーム1〜27に示すが、これらに限定されるものではない。
Figure 0004879886
式(7)および(9)の化合物(式中、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、L、R6a、R6bは、式(I)で定義されるとおりである。)を、スキーム1で説明するように調製することができる。式(2)のエステルを得るために、購入されるかまたは当業者にとって公知の方法を用いて調製される式(1)の化合物(式中、WはOH、Br、ClまたはIである。)を、リチウムジイソプロピルアミン、およびこれに限定されないがクロロギ酸エチルなどのクロロギ酸等で処理することができる。式(2)のエステルを、これに限定されないが水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で処理して、式(3)のアルコールを得ることができる。式(3)のアルコールを、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがメタンスルホニルクロリドまたは塩化p−トルエンスルホニルなどのスルホン化剤で処理して、式(4)のスルホネートを得ることができる。
式(3)(式中、Wは−OHである)の化合物をトリフラート無水物およびこれに限定するものではないがピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基と反応させて、式(4a)(式中、Wはトリフラートである。)の化合物に転換することができる。式(4)または(4a)のスルホネートまたはトリフラートを、加熱するかまたは加熱せずに、場合によりこれに限定されないが炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基および式(5)のアミンで処理して、式(6)(式中、Wはトリフラート、Br、ClまたはIである。)のアミンを得ることができる。
Suzuki反応を用いて、式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、R6aはアリールまたはヘテロアリールであり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、LおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を生成させることができる。このようなSuzuki反応において、式(6)(式中、Wはトリフラート、Br、ClまたはIである。)の化合物を、式(14)(式中R94は水素である。)のボロン酸、金属触媒、塩基で処理(場合によってはPdリガンドを付加して)する。この反応は、これに限定するものではないが、テトラヒドロフラン、DMF、1,4−ジオキサンなどの溶液中、約20℃〜約120℃で実行され得る。金属触媒の例には、これに限定するものではいが、パラジウムジアセテートまたはPd(PPh、Pd(dba)、ジクロロ(ジ−t−ブチルホスフィン酸)パラジウム(II)ダイマー、およびPdCl(dppf)が挙げられる。塩基の例には、これに限定するものではないが、0.2MのKPO、CsCO、CsF、KFおよびNaCOが挙げられる。パラジウムリガンドの例には、これに限定するものではないが、(ジシクロヘキシルホスフィニル)ビフェニル、トリフリルホスフィン、トリス(t−ブチル)ホスフィンおよびトリフェニルホスフィンが挙げられる。上記反応では、ボロン酸の代わりに、式(14)(式中、R94はアルキルであり、Lは結合であり、R6aはアリールまたはヘテロアリールであり、nは0または1であり、LおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のボロン酸エステルを用いることができる。メタノールなどのアルコール、またはピナコールなどのジオールによりボロン酸をエステル化して対応するボロン酸エステルを得ることができる。
市販されているかまたは合成有機化学の科学文献で記載されているようにして調製され得る多くのアリールボロン酸およびヘテロアリールボロン酸ならびにボロン酸エステルがある。
あるいは、Stillカップリングを用いて、式(13)のアリールスタンナンおよびヘテロアリールスタンナン、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(CAS#52409−22−0)またはパラジウムジアセテートなどのパラジウム源、およびトリ(2−フリル)ホスフィン(CAS#5518−52−5)またはトリフェニルアルシンなどのリガンドで、例えばDMFなどの溶媒中で約25℃〜約150℃にて処理することにより、式(6)(式中、Wはトリフラート、Br、ClまたはIである。)の化合物から式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、L、R、R、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである)の化合物を調製し得る。Stillカップリングに使用する多くの有機スズ剤が市販されているかまたは文献に記載されているが、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化へテロアリール、へテロアリールトリフラートから、Pd(PhP)のようなパラジウム源存在下において、(MeSn)(ヘキサメチルジスタンナン)のようなジスタンナンとの反応により、新しい有機スズ剤を調製することができる。このような方法は、例えば、Krischeら、Helvetica Chimica Acta 81(11):1909〜1920頁(1998年)、およびBenagliaら、Tetrahedron Letters、38:4737〜4740頁(1997年)に記載されている。Stille条件下、または例えば、Littke、SchwartzおよびFu、Journal of the American Chemical Society、124:6343〜6348頁(2002年)により報告されている条件下で、これらの試薬を(6)(式中、Wはトリフラート、Br、ClまたはIである。)と反応させて、記載されているように式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)を得ることができる。
あるいは、いわゆるNegishiカップリングに従って、式(6)(式中、Wはハロゲンまたはトリフラートである。)の化合物を、式ハロゲン−亜鉛−L6a(L6bの化合物と反応させて、式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製することができる。この触媒は典型的にはその反応に使用されるもの(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム/n−ブチルリチウム、ジクロロビス(1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムから選択されてよい。適した溶媒には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタンが挙げられる。この反応は典型的には、約20℃〜約160℃、通常20℃〜130℃で10分間〜5日間、通常30分〜約15時間で実行される。あるいは、当業者はこれら試薬の反応基は逆転され得ることを理解する。当業者は上記反応におけるWは(R6b6a−ハロゲンまたはトリフラートに結合されたハロゲン化亜鉛であり得ることを理解する(Knochel,P.およびSinger,R.D.、Chem.Rev.、93、2117〜2188頁、1993年)。
これらに限らないが銅金属またはCuI、パラジウムジアセテートなどの金属触媒の存在下で、また場合によってはこれらに限らないがBINAP、トリ−tertブチルホスフィンなどのリガンドと共に、ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン(NMP)またはピリジンなどの溶媒中で、これらに限らないがt−ブトキシドナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基と共に、式H−R6a(L6b(式中、nは1または0であり、Hは窒素原子上の水素である。)の化合物と共に、式(6)(式中、Wはトリフラートまたはハロゲン化物)の化合物を加熱することにより、式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、R6aは窒素含有ヘテロアリールまたは窒素を介して2環コア基に結合した複素環であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、LおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製し得る。これらの方法論が記載された参考文献は、次の文献で見出される:J.Hartwigら、Angew.Chem.Int.Ed.37:2046〜2067頁(1998年);J.P.Wolfeら、Acc.Chem.Res.,13:805〜818頁(1998年);M.Sugaharaら、Chem.Pharm.Bull.,45:719〜721頁(1997年);J.P.Wolfeら、J.Org.Chem.,65:1158〜1174頁(2000年);F.Y.Kwongら、Org.Lett.,4:581〜584頁(2002年);A.Klaparsら、J.Amer.Chem.Soc.,123:7727〜7729頁(2001年);B.H.Yangら、J.Organomet.Chem.,576:125〜146頁(1999年);およびA.Kiyomoriら、Tet.Lett.,40:2657〜2640頁(1999年);およびHartwig,J.Org.Chem.,64(15):5575〜5580頁(1999年)。
これらに限らないがn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムなどの有機リチウム剤、および式(8)のアミドで式(6)(式中、Wは−Brまたは−I)の化合物を処理して、式(9)(式中、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を得ることもできる。
これらに限らないがn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムなどの有機リチウム剤で式(6)(式中、Wは−Brまたは−I)の化合物を処理して、アニオン中間体を得、次いでこのアニオン中間体を式(8)のアミドと反応させて式(9)(式中、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、RおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を得ることもできる。非求核性塩基の存在下で、(SOCl、塩化オキサリル、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、またはEtOCClとの)活性化を介し、続いてN,O−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、対応する式R−COOHのカルボン酸から式(8)の化合物が調製される。
式HN−R6a(L6bまたはNH(アルキル)−R6a(L6bの化合物とともに、これに限定されないがナトリウムt−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの塩基と共に、これに限定されないが銅金属またはCuI、パラジウムジアセテートなどの金属触媒存在下において、場合によってはこれに限定されないがBINAP、トリ−tertブチルホスフィンなどのリガンドと共に、ジオキサン、トルエン、ピリジンなどの溶媒中で、式(6)(式中、Wはトリフラートまたはハロゲンである。)の化合物を加熱することにより、式(7)(式中、nは0または1であり、Lは−NH−または−N(アルキル)−であり、およびX、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をを調製することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる:J.Hartwigら、Angew.Chem.Int.Ed.,37:2046〜2067頁(1998年);J.P.Wolfeら、Acc.Chem.Res.,13:805〜818頁(1998年);J.P.Wolfeら、J.Org.Chem.,65:1158〜1174頁(2000年);F.Y.Kwongら、Org.Lett.,4:581〜584頁(2002年);およびB.H.Yangら、J.Organomet.Chem.,576:125〜146頁(1999年);およびHartwig、J.Org.Chem.,64(15):5575〜5580頁(1999年)。
CuIまたはパラジウムジアセテートなどの金属含有触媒の存在下で、式HOR6a(L6b(式中、nは0または1であり、R6a、R6bおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物と共に、トルエンまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、これに限定するものではないが水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、式(6)(式中、Wはトリフラートまたはハロゲンである。)の化合物を加熱することにより、式(7)(式中、Lは酸素基であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を処理することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる:J.Hartwigら、Angew.Chem.Int.Ed.,37:2046〜2067頁(1998年);J.−F.Marcouxら、J.Am.Chem.Soc.、119:10539〜10540頁(1997年);A.Aranyosら、J.Amer.Chem.Soc.、121:4369〜4378頁(1999年);M.Paluckiら、J.Amer.Chem.Soc.、119:3395〜3396頁(1997年);およびT.Yamamotoら、Can.J.Chem.、61:86〜91頁(1983年)。式(7)(式中、Lは酸素基であり、R6a、R6bおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物の合成に有用な付加的な方法論を次の参考文献において見出すことができる:A.Aranyosら、J.Amer.Chem.Soc.、121:4369〜4378頁(1999年);E.Bastonら、Synth.Commun、28:2725〜2730頁(1998年);およびA.Toshimitsuら、Het.Chemm、12:392〜397頁(2001年)。
CuIまたはパラジウムジアセテートなどの金属触媒の存在下または非存在下で、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中で塩基存在下にて、式HSR6a(L6b(式中、nは0または1であり、R6a、R6bおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物とに、塩基を用いて、式(6)(式中、Wはハロゲンである。)の化合物を加熱することにより、式(7)(式中、nは0または1であり、Lは硫黄であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる。G.Y.Liら、J.Org.Chem.,66:8677〜8681頁(2001年);G.Y.Liら、Angew.Chem.Int.Ed.,40:1513〜1516(2001年);U.Schopferら、Tetrahedron,57:3069〜3074頁(2001年);およびC.Palomoら、Tet.Lett.,41:1283〜1286頁(2000年)。
有機化学分野の専門家には公知であるMitsunobu反応の条件を用いて、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式HO[C(R18)(R19)]6a(L6b(式中、nは0または1であり、R6a、R6b、q、R18、R19およびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物と共に、式(6)(式中、WはOHである。)の化合物を処理することにより、式(7)(式中、Lは−O[C(R18)(R19)]−であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、q、L、R6a、R18、R19およびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製することができる。Mann,Gら、J.Amer.Chem.Soc、1999年、121、3224〜3225頁に記載のように、式(6)(式中、WはCl、BrまたはIである。)の化合物から式(6)(式中、WはOHである。)の化合物を生成することができる。あるいは、トルエンまたはDMFなどの溶媒中でCsCOなどの塩基およびPd(OAc)などの触媒の存在下で、式HO[C(R18)(R19)]6a(L6b(式中、nは0または1であり、R6a、R6b、q、R18、R19およびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物と共に、式(6)(式中、WはCl、BrまたはIである。)の化合物を加熱することにより、式(7)(式中、Lは−O[C(R18)(R19)]−であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、q、L、R6a、R18、R19およびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製することができる(Torraca,K.E.ら、J.Amer.Chem.Soc、123、2001年、10770〜10771頁)。
式(7)(式中、nは0または1であり、Lは−[C(R18)(R19)]であり、qは1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6a、R6b、R18およびR19は式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を式(8)の化合物から調製することができる。グリニャール反応、接触水素化、金属水素化物還元、アルコールのアルキル化、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドによるフッ素化、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリドによるフッ素化などの有機化学分野の専門家にとって公知の反応により式(8)の化合物を操作して、式(7)(式中、nは0または1であり、Lは−[C(R18)(R19)]であり、qは1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6a、R18、R19およびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を得ることができる。
当業者には公知のクロスカップリング反応により、式(7)(式中、nは0または1であり、Lは−[C(R18)(R19)]であり、qは1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6a、R6b、R18、R19およびqは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製することができる。これらの反応の例は、Kumada、Suzuki、Heck、Stille、Suzuki−Miyaaura、Tamao−KamudaおよびSonogashira反応である。パラジウム、ニッケル、銀またはインジウムなどの金属触媒存在下で、適切な試薬、例えば、アルキルグリニャール試薬、ボロン酸またはエステル、スズ中間体、アルケンおよびアルキンを式(6)(式中、Wはトリフラートまたはハロゲンである)の化合物とカップリングさせて、式(7)(式中、Lは置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖である)の化合物を調製することができる。接触水素化などの当業者には公知の方法により、式(7)(式中、Lはアルケニルまたはアルキニル鎖である。)の化合物を式(7)(式中、Lはアルキル鎖である。)の化合物に還元することができる。これらの方法論を記載する参考文献は:G.A.Molanderら、Tetrahedron,58:1465〜1470頁(2002年);W.Dohleら、Org.Lett.,3:2871〜2873頁(2001年);G.Zouら、Tet.Lett.,42:7213〜7216頁(2001年);A.J.Suzuki,Organomet.Chem.,576:147〜168頁(1999年);A.F.Littke,J.Amer.Chem.Soc.,122:4020〜4028頁(2000年);N.Miyauraら、Chem.Rev.,95:2457〜2483頁(1995年);H.Horieら、J.Mater.Chem.,11:1063〜1071頁(2001年);C.Daiら、J.Amer.Chem.Soc.,123:2719〜2724頁(2001年);F.Diederichら、Metal−catalyzed Cross−Coupling Reactions,Wiley−VCH;Weinheim,1998年;A.Mohanakrishnanら、Syn.Lett.,7:1097〜1099頁(1999)年;B.H.Lipshutzら、Org.Lett.,3:1869〜1872頁(2001年);B.H.Lipshutzら、Tet.Lett.,40:197〜200頁(1999年);およびJ.Tsuji,Palladium ReagentsおよびCatalysts−Innovations in Organic Synthesis,John Wiley & Sons:NewYork,1995年である。
Figure 0004879886
式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、R6a、R6bおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をスキーム2に説明したように調製することができる。加熱しながら、ジオキサンなどの溶媒中でPd(PPhなどの触媒の存在下で、ヘキサメチルジチン(CAS#661−69−8)などのジスタナンで式(6)(式中、WはBr、ClまたはIである。)のハロゲン化物を処理して、構造(6a)(式中、R91は低級アルキル基である。)の中間体を得ることができる(Li,Dら、J.Org.Chem.、65、2802〜2805頁(2000年))。あるいは、THFまたはジエチルエーテルなどの溶媒中でsec−BuLiなどのアルキルリチウム試薬を用いて−78℃にて式(6)(式中、WはBrまたはIである。)の化合物を処理して、リチウム−ハロゲン交換反応を介してリチウム中間体種を得て、続いて塩化トリ−n−ブチルスズなどの塩化トリアルキルスズと反応させて構造(6a)のスズ中間体を得ることができる。スキーム1で説明したようなStilleカップリング反応条件を用いて、構造(6a)のスズ中間体を式(10)のハロゲン化物または構造(11)のトリフラート(式中、両構造においてnは0または1である)と反応させて、式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、R6a、R6bおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
あるいは、スキーム3で説明したように、式(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、R6a、R6bおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製することができる。THFまたはジエチルエーテルなどの溶媒中でsec−BuLiなどのアルキルリチウム試薬を用いて−78℃にて式(6)(式中、WはBrまたはIである。)の化合物を処理して、リチウム−ハロゲン交換反応を介してリチウム中間体種を得て、続いてホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルコキシによって式(12)(式中R92は水素である。)のホウ酸中間体を得ることができる。あるいは、Ishiyama,T.ら、J.Org.Chem.60:7508〜7510頁(1995年)に記載のようにPdCl(dppf)などの触媒存在下でビス−(ピナコラート)ジボロンを用いて式(6)(式中、Wはトリフラート、Br、ClまたはIである。)の化合物を処理して、一般構造(12)(式中B(OR92はボロンピナコラートである。)のホウ酸を得ることができる。有機化学分野の業者には公知の反応であるスキーム1に説明したようなSuzukiカップリング反応を用いて、構造(12)のホウ酸中間体を構造(10)のハロゲン化物または構造(11)のトリフラート(式中、両構造においてnは0または1である。)と反応させて、一般構造(7)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
スキーム4に説明するように、対応する式(10)(式中、Lは結合であり、nは0または1である。)のハロゲン化物から、加熱しながら、ジオキサンなどの溶媒中でPd(PPhなどの触媒の存在下で、ヘキサメチルジチン(CAS#661−69−8)などのジスタナンで処理することにより、式(13)(式中、R93は低級アルキルであり、nは0または1であり、Lは結合であり、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のスズ中間体を調製して、構造(13)(式中、R93は低級アルキルである。)のスズ中間体を得ることができる。あるいは、構造(10)のハロゲン化物中間体をsec−BuLiなどアルキルリチウム試薬と反応させて、リチウム中間種を得ることができ、次いでこの中間種を塩化トリメチルスズなどの塩化トリ−アルキルスズで処理することができる。この転換の例をBalle,Tら、Synthesis(11):1509〜1512頁(2002年)に見出すことができる。
−78℃にてTHFまたはエーテルなどの溶媒中でsec−BuLiなどのアルキルリチウム試薬を用いて、式(10)(式中、Lは結合であり、nは0または1である。)のハロゲン化物を還元させることにより、式(14)(式中、R94はHまたは低級アルキルであり、Lは結合であり、nは0または1であり、L、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のボロン酸エステル中間体を調製して、リチウム−ハロゲン交換反応を介し、続いてホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルコキシによってリチウム中間体種を得ることができる。Ishiyama,T.ら、J.Org.Chem.60:7508〜7510頁(1995年)に記載のようにPdCl(dppf)などの触媒の存在下でビス−(ピナコラート)ジボロンを用いて構造(10)のハロゲン化物を処理して、一般構造(14)(式中B(OR94はボロンピナコラートであり、Lは結合であり、nは0または1である。)のホウ酸を得ることもできる。
スキーム1、2、3および4で説明する一般的方法を用いて、一般構造(7)(式中、nは0である。)の化合物を、式(7)(式中、nは1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、R6a、R6b、LおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物に転換することができる。
Figure 0004879886
あるいは、スキーム5で説明するように、式(7)(式中、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、R6a、R6b、LおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物を調製することができる。式(18)のエステルをこれに限定されないが水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、式(19)のアルコールを得ることができる。式(19)のアルコールを、塩化チオニルで処理して、式(20)の塩化物を得ることができる。式(20)の塩化物を、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで処理してニトリルを得て、このニトリルを酸水溶液で処理して式(21)の酸を得ることができる。式(21)の酸を、これに限定されないがジボランまたはボランTHF複合体などの還元剤で処理して、式(22)のアルコールを得ることができる。スキーム(1)の化合物(3)の代わりに、式(22)のアルコールを用いることができる。あるいは、式(22)のアルコールを、これに限定されないがtert−塩化ブチルジメチルシリルなどのヒドロキシ保護試薬で処理することができる。式(23)の保護された化合物を、スキーム1、2、3および4で説明するようにして処理し、式(24)の化合物を得ることができる。当業者には公知の方法を用いて式(24)の化合物を脱保護し、次いでこれに限定されないがメタンスルホニルクロリドまたはp−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式(25)のスルホネートを得ることができる。式(25)のスルホネートを式(5)のアミンで処理して式(7)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
式(29)(式中、nは0または1であり、X、X’、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R、R6a、R6b、LおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をスキーム6で説明するように調製することができる。購入したかまたは当業者にとって公知の方法を用いて調製される式(26)のヒドロキシ化合物を1,2−ジブロモエタンで処理して式(27)の臭化物を得ることができる。式(27)の臭化物を、式(5)のアミンで処理して、式(28)の化合物を得ることができる。式(28)の化合物を、スキーム1、2、3および4で説明するようにして処理し、式(29)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
式(36)(式中、nは0または1であり、Y、Y’、Z、Z’、R、R、R、R6a、R6b、LおよびLは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をスキーム7で説明するように調製することができる。式(30)のインダノンを、これに限定されないがリチウムジイソプロピルアミドおよび臭化エチルアセテートなどの塩基で処理して式(31)のエステルを得ることができる。式(31)のエステルを、ボラン−tert−ブチルアミン複合体および次いでこれに限定されないが水中の水酸化ナトリウムなどの塩基性水溶液で処理することにより、式(32)のヒドロキシ酸を得ることができる。式(32)のヒドロキシ酸を、メタノールなどの溶媒中で、これに限定されないが濃硫酸などの強酸で加熱しながら処理し、式(33)のエステルを得ることができる。式(33)のエステルを、これに限定されないが水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、式(34)のアルコールを得ることができる。式(34)のアルコールを、オゾン、続いてジメチルスルフィドおよび水酸化アンモニウムで処理して、式(35)のイソキノリンを得ることができる。式(35)のイソキノリンを、スキーム1、2、3および4で説明するようにして処理し、式(36)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
式(42)(式中、nは0または1であり、L、R、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりであり、nは0または1であり、Lは−[C(R18)(R19)]−または結合である。)の化合物をスキーム8で説明するように調製することができる。1−(2−ブロモエチル)−4−ニトロベンゼンを式(5)のアミンで処理して、式(37)のアミンを得ることができる。式(37)のアミンを、水素雰囲気下にて炭素担持パラジウムで処理してアニリンを得ることができ、このアニリンを、これに限定されないが塩化トリメチルアセチルなどの窒素保護試薬で処理して、式(38)の保護化アニリンを得ることができる。式(38)の保護化アニリンを、これに限定されないがn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムなどの有機リチウム剤、およびN,N−ジメチルホルムアミドで処理して、式(39)のアルデヒドを得ることができる。式(39)のアルデヒドのアニリンを、これに限定されないが塩酸水溶液中での加熱などの当業者にとって公知の方法を用いて脱保護して、式(40)のアルデヒドを得ることができる。式(40)のアルデヒドを、式(41)のケトンおよびこれに限定されないがカリウムエトキシドなどの塩基でエタノールなどの溶媒中で処理して、式(42)の化合物を得ることができる。
式(44)(式中、nは0または1であり、L、R、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりであり、Lは−[C(R18)(R19)]−または結合である)の化合物を、スキーム8で説明するように調製することができる。式(40)のアルデヒドを式(43)のケトンおよびこれに限定されないがカリウムエトキシドなどの塩基で処理して、式(44)の化合物を得ることができる。
式(41)および(43)の化合物は購入するか、または当業者にとって公知の手順で合成することができる。以下は式(41)および(43)(式中、nは0または1であり、Lは結合である)の化合物を合成するための方法を説明した参照文献の一部である:Gilberto A.R.ら、Tetrahedron Letters、38(29):5103〜5106頁(1997年);Singh,Shiv P.ら、Heterocycl.Commun.、7:49(2001年);Umesha,K.B.ら、Synth.Commun.、32:1841〜1846頁(2002年);Rogelio J.ら、Heterocycles、35:591〜598頁(1993年);Butler,D.E.ら、J.Org.Chem.、36:2542〜2547頁(1971年);Katsura,Y.らChem.Pharm.Bull.、40(9):2432〜2441頁(1992年);Csavassy,G.;Gyoerfi,ZA.、Justus Liebigs Ann.Chem.、1195〜1205頁(1974年);およびArya,V.P.ら、Indian J.Chem.Sect.B、(15):1129〜1132頁(1977年)。
あるいは、スキーム1、2、3および4で説明したような金属触媒カップリング反応を用いて、式(42)および(44)(式中、nは1であり、Lは結合である。)の化合物を、式(42)および(44)(式中、nは0である。)から調製することができる。
スキーム1に説明したような反応条件を用いて、式(42)および(44)(式中、nは1であり、Lは−N(H)−、−N(アルキル)−、−S−、−O−、または−[(CR16)(R17)]O−である。)の化合物を、式(42)および(44)(式中、nは0であり、R6aは式NH6b、N(H)(アルキル)R6b、HSR6bまたはHOR6bの化合物とのカップリングを促進する官能基(例えば、ハロゲン、トリフラート、トシレート、アルコール等)を含む)の化合物から調製することができる。
Figure 0004879886
式(50)(式中、nは0または1であり、L、L、R6a、R6b、RおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をスキーム9で説明するようにして調製することができる。Synthetic Comm.,17(14):1647〜1653頁(1987年)に記載されている手順を用いて、エチル7−メトキシ−2−メチル−3−キノリンカルボキシレートを調製することができる。エチル7−メトキシ−2−メチル−3−キノリンカルボキシレートをこれらに限定されないが水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)メタノールを得ることができる。(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)メタノールを、これに限定されないが塩化チオニルなどの塩素化剤で処理して、3−(クロロメチル)−7−メトキシ−2−メチルキノリンを得ることができる。3−(クロロメチル)−7−メトキシ−2−メチルキノリンを、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで処理して、(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)アセトニトリルを得ることができる。(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)アセトニトリルを、これに限定されないが氷酢酸および濃硫酸などの酸で、水および1,4−ジオキサン中で加熱しながら処理して、(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)酢酸を得ることができる。(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)酢酸を、これらに限定されないがB、ボラン−THF複合体またはボラン−ピリジン複合体などの還元剤で処理して、2−(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)エタノールを得ることができる。2−(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)エタノールを、メタンスルホニルクロリド、およびこれらに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基で処理して、2−(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)エチルメタンスルホネートを得ることができる。2−(7−メトキシ−2−メチル−3−キノリニル)エチルメタンスルホネートを式(5)のアミンで処理して、式(47)のアミンを得ることができる。式(47)のアミンをBBrで処理して、式(48)のヒドロキシ化合物を得ることができる。式(48)のヒドロキシ化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホニルクロリドで処理して、式(49)のトリフラートを得ることができる。式(49)のトリフラートを、スキーム1、3および4で説明したような反応条件を用いて、式(14)(式中、Lは結合であり、nは0または1であり、R6aおよびR6bは式(I)の化合物に定義されるとおりである。)のボロン酸で処理して、式(50)の化合物を得ることができる。スキーム1で説明したような方法を用いて、式(50)(式中、Lは結合以外であり、nは0または1である)の化合物を、式(49)の化合物から調製することができる。スキーム1、2、3および4に説明したような反応条件を用いて、式(50)(式中、nは0である。)の化合物を、式(50)(式中、nは1であり、L、L、L、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物に転換することができる。
Figure 0004879886
式(53)(式中、nは0または1であり、L、L、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の1,5−ナフチリジンをスキーム10で説明するようにして調製することができる。W.W.Paudler,J.Org.Chem.,33:1384(1968年)に記載されるようにして調製した3,7−ジブロモ−[1,5]ナフチリジンを、これに限定されないがN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、加熱(約50℃〜約150℃)しながら、(2−エトキシビニル)トリブチルスタンナン、これに限定されないが塩化テトラエチルアンモニウムなどのハロゲン源、およびこれに限定されないがジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム源で処理して、3−ブロモ−7−[2−エトキシビニル]−1,5−ナフチリジンを得ることができる。3−ブロモ−7−[2−エトキシビニル]−1,5−ナフチリジンを、約0℃〜約60℃にて、これに限定されないが1,2−ジクロロエタンなどの溶媒中で、これに限定されないが88%ギ酸などの酸で処理して、(7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アセトアルデヒドを得ることができる。あるいは、これに限定されないがテトラヒドロフランなどの溶媒中の3−ブロモ−7−[2−エトキシビニル]−1,5−ナフチリジンを、これに限定されないが塩酸等などの酸性水溶液で約0℃〜約60℃にて処理して、(7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アセトアルデヒドを得ることができる。(7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−3−イル)アセトアルデヒドを、約0℃〜約50℃にて、これに限定されないが1,2−ジクロロエタンなどの溶媒中で、これに限定されないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元アミン化条件で式(5)のアミンおよびこれに限定されないが酢酸などの酸を用いて処理して、式(52)のアミンを得ることができる。式(52)のアミンをスキーム1、2、3および4で説明するようにして処理して、式(53)の1,5−ナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(60)(式中、nは0または1であり、L、L、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のシンノリンをスキーム11で説明するようにして調製することができる。式(5)のアミンを攪拌しながら室温で約1時間、3−ブチルメタンスルホネートで処理して、次いで約50℃にて約24時間加熱することができる。この混合物を室温まで冷却させ、濾過する。濾過液をアセトニトリルで希釈して、次の工程に用いるための式(55)のアルキンの0.1M溶液を得る。Chem.Pharm.Bull.,35:1823(1987年)においてSakamotoが記載しているようにして調製した5−ブロモ−2−ヨードフェニルアミンを、これに限定されないがDMFなどの有機溶媒中で、約50℃〜約80℃にて、式(55)のアルキン、これに限定されないがPd(PhP)Clなどのパラジウム(II)源、CuIおよびこれに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基で処理することにより、式(56)のアルキンを得ることができる。式(56)のアルキンを、亜硝酸ナトリウムの存在下で、約0℃〜約100℃にて、これに限定されないがHCl水溶液などの酸性水溶液で処理して、式(57)のヒドロキシシンノリンを得ることができる。式(57)のヒドロキシシンノリンを、スキーム1、2、3および4に説明したように処理して、式(58)のヒドロキシシンノリンを得ることができる。式(58)のヒドロキシシンノリンを、これに限定されないが1,2−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、約25℃〜約40℃にて、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)およびこれに限定されないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理して、式(59)のトリフラートを得ることができる。式(59)のトリフラートを、これに限定されないがパラジウム(II)アセテートなどの触媒パラジウム源、およびこれに限定されないがギ酸などの水素ドナーで約25℃〜約50℃で処理して、式(60)のシンノリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(60)(式中、nは0または1であり、L、L、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のシンノリンをスキーム12で説明するようにして調製することもできる。H.E.Baumgarten,J.Het.Chem.,6:333(1969年)に記載されているようにして調製した7−クロロ−3−シンノリノールを、約0℃〜室温にて、これに限定されないがジクロロメタンなどの溶媒中で、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびこれに限定されないがトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基で処理して、7−クロロ−3−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを得ることができる。7−クロロ−3−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを、約50℃〜約150℃にて、これに限定されないがN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、(2−エトキシビニル)トリブチルスタンナン、これに限定されないがテトラエチル塩化アンモニウムなどのハロゲン源、およびこれに限定されないがジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム源で処理して、7−クロロ−3−(2−エトキシビニル)シンノリンを得ることができる。7−クロロ−3−(2−エトキシビニル)シンノリンを、スキーム10で説明するようにして処理し、式(62)のアミンを得ることができる。式(62)のアミンを、約30℃〜約120℃にて、これに限定されないが1,4−ジオキサンなどの溶媒中で、式(14)(式中、Lは結合であり、nは0または1である。)のボロン酸またはボロン酸エステル、これに限定されないがジクロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィン酸)パラジウム(II)2量体)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などのパラジウム源、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、およびこれに限定されないがフッ化セシウムなどの塩基で処理して、式(60)のシンノリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(67)(式中、nは0または1であり、L、L、R、R、R6a、およびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のシンノリンをスキーム13で説明するようにして調製することができる。スキーム12で説明したように調製した7−クロロ−3−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを、約20℃〜約80℃にて、これに限定されないがテトラヒドロフラン等の溶媒中で、式(14)(式中、Lは結合であり、nは0または1である。)のボロン酸またはボロン酸エステル、これに限定されないがトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等、トリシクロヘキシルホスフィン(またはトリフェニルホスフィンまたはトリ(tert−ブチル)ホスフィン)などのパラジウム源、およびこれに限定されないがフッ化カリウムなどの塩基で処理して、式(64)の塩化物を得ることができる。式(64)(式中、nは0または1である。)の塩化物を、約30℃〜約120℃にて、これに限定されないが1,4−ジオキサン等の溶媒中で、C.M.VogelsによりChem.Commun.(2000年)1,51に記載されているようにして調製した2−(2−エトキシ−ビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン、これに限定されないがトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリ(tert−ブチル)ホスフィンまたは両者の代わりに、ジクロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィン酸)パラジウム(II)2量体などのなどのパラジウム源、およびフッ化セシウムなどの塩基で処理して、式(65)のエーテルを得ることができる。(65)のエーテルを、スキーム10で説明するようにして処理し、式(67)のシンノリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(73)(式中、nは0または1であり、L、L、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のキノリンをスキーム14で説明するよう調製することができる。2−(3−ニトロフェニル)エタノール、CAS#100−27−6、を、これに限定されない塩化メチレン等の溶媒中で、メタンスルホニルクロリド(またはトルエンスルホニルクロリド)および、これに限定されないがトリエチルアミン等の塩基、で処理して、2−(3−ニトロフェニル)エチルメタンスルホネートを得ることができる。2−(3−ニトロフェニル)エチルメタンスルホネートを、これに限定されないがアセトニトリル等の溶媒中で、式(5)のアミンおよびこれに限定されないが炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式(70)のアミンを得ることができる。式(70)のアミンを、これらに限定されないがメタノール、エタノールまたは酢酸エチル等の溶媒中で、これに限定されないが炭素担持パラジウムなどのパラジウム源とともに水素で処理して、式(71)のアニリンを得ることができる。式(71)のアニリンを、S.W.Tinsley,J.Amer.Chem.Soc.77:4175〜4176頁(1955年)に記載されているようにして2,2,3−トリブロモプロパナールで処理して、式(72)のキノリンを得ることができる。式(72)のキノリンを、スキーム1、2、3および4で説明するようにして処理し、式(73)(式中nは1である)のキノリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(80)(式中、nは0または1であり、L、L、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のナフチリジンをスキーム15で説明するようにして調製することができる。5−ブロモ−2−ヨードピリジン(CAS#223463−13−6)をスキーム1で説明するようにして処理して、式(76)のピリジンを得ることができる。式(76)の化合物を、Numataら、Synthesis,1999年、306〜311頁に記載されているようにして、これに限定されないがリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、およびN,N−ジメチルホルムアミドで処理して、式(77)の化合物を得ることができる。式(77)の化合物を、これに限定されないがN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、3−ブチル−1−オール、CuI、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがPd(PPhClなどのパラジウム源で処理して、式(78)のアルキンを得ることができる。式(78)のアルキンを、これに限定されないがエタノール等の溶媒中で、アンモニアで約80℃にて処理して、式(79)のナフチリジンを得ることができる。式(79)のナフチリジンをスキーム1で説明するようにして処理し、式(80)のナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(86)(式中、nは0または1であり、L、L、R6a、R6b、RおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)のナフチリジンをスキーム16で説明するようにして調製することができる。硫酸および酢酸中で、6−ブロモ−2−ピリジンカルバルデヒドをN−ヨードスクシンイミドで処理して、6−ブロモ−3−ヨード−2−ピリジンカルバルデヒドおよび6−ブロモ−5−ヨード−2−ピリジンカルバルデヒドを得ることができる。6−ブロモ−3−ヨード−2−ピリジンカルバルデヒドを、これに限定されないがTHFなどの溶媒中で、tert−ブチルアミンで処理して、イミン(84)を得ることができる。イミン(84)を、これに限定されないがN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、3−ブチン−1−オール、CuI、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがPd(PPhClなどのパラジウム源で、処理して式(85)のアルコールを得ることができる。式(85)のアルコールを、スキーム1、2、3および4で説明するようにして処理し、式(86)(式中、nは1である)のナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(91)(式中、nは0または1であり、L、L、R6a、R6b、RおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)のナフチリジンをスキーム17で説明するようにして調製することができる。スキーム16に記載のようにして調製した式(84)のイミンを、これに限定されないがN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、式(88)のアルキン、CuI、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがPd(PPhClなどのパラジウム源で処理して、式(89)のナフチリジンを得ることができる。式(89)のナフチリジンを、これに限定されないがTHFまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、これに限定されないが、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム剤、およびエチレンオキシドで処理し、式(90)のアルコールを得ることができる。式(90)(式中、nは0または1である。)のアルコールをスキーム1、2、3および4で説明するようにして処理し、式(91)(式中、nは1である。)のナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(95)(式中、nは0または1であり、L、L、R6a、R6b、RおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)のイソキノリンをスキーム18で説明するようにして調製することができる。メチル2−ヨードベンゾエートを、酢酸および硫酸中でN−ブロモスクシンイミドで処理して、メチル5−ブロモ−2−ヨードベンゾエートを得ることができる。メチル5−ブロモ−2−ヨードベンゾエートを、これに限定されないがTHF、エタノールまたはその混合液などの溶媒中で、これに限定されないが水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタノールを得ることができる。(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタノールを、これに限定されないがピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、MnO、これに限定されないがメタ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸、またはSwern条件(DMSO/Cl(CO)Cl/TEA)などの酸化剤で処理して、5−ブロモ−2−ヨードベンズアルデヒドを得ることができる。5−ブロモ−2−ヨードベンズアルデヒドを、これに限定されないがTHF等の溶媒中で、tert−ブチルアミンで処理して、N−[(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メチレン]−N−(tert−ブチル)アミンを得ることができる。N−[(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メチレン]−N−(tert−ブチル)アミンを、これに限定されないがN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式(88)(式中、nは0または1である。)のアルキン、CuI、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがPd(PPhClなどのパラジウム源で処理して、式(93)のイソキノリンを得ることができる。式(93)(式中、nは0である。)のイソキノリンを、スキーム1、2、3および4で説明したような反応条件を用いて、式(93)(式中、nは1である。)の化合物に転換することができる。式(93)のイソキノリンを、これに限定されないがTHFまたはジエチルエーテル等の溶媒中で、これに限定されないが、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム剤、およびエチレンオキシドで処理して、式(94)のアルコールを得ることができる。式(94)のアルコールをスキーム1で説明するようにして処理し、式(95)のイソキノリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(36a)のイソキノリンは、化合物(36)(式中、X、Y’およびZ’は全て炭素原子、例えば、CHであり、nは0または1であり、L、L、R、R、R6a、およびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の亜属であり、亜属(36a)の化合物をスキーム19で説明するようにして調製することができる。メチル2−ヨードベンゾエートを、酢酸および硫酸中でN−ブロモスクシンイミドで処理して、メチル5−ブロモ−2−ヨードベンゾエートを得ることができる。メチル5−ブロモ−2−ヨードベンゾエートを、これに限定されないがTHF、エタノールまたはその混合液などの溶媒中で、これに限定されないが水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタノールを得ることができる。(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタノールを、酸化剤、これに限定されないがピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、MnO、これに限定されないがメタ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸、またはSwern条件(DMSO/Cl(CO)Cl/TEA)などの酸化剤で処理して、5−ブロモ−2−ヨードベンズアルデヒドを得ることができる。5−ブロモ−2−ヨードベンズアルデヒドを、これに限定されないがTHF等の溶媒中で、tert−ブチルアミンで処理して、N−[(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メチレン]−N−(tert−ブチル)アミンを得ることができる。N−[(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メチレン]−N−(tert−ブチル)アミンを、これに限定されないがN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、アルキン ブト−3−イル−1−オール、CuI、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがPd(PPhClなどのパラジウム源で処理して、イソキノリンを得ることができる。この2−ヒドロキシエチルイソキノリンをスキーム1、2、3および4で説明するようにして処理し、式(36a)のイソキノリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(105)(式中、nは0または1であり、L、L、R6a、R6b、RおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)のキノキサリンをスキーム20で説明するようにして調製することができる。スキーム8で説明したように調製した式(37)のアミンを、水素雰囲気下において、炭素担持パラジウムで処理してアニリンを得て、次いで、硫酸と水との混合液等の溶媒中でこのアニリンを無水酢酸で処理して式(100)のアセトアミドを得ることができる。式(100)のアセトアミドを、当業者にとって周知の条件を用いてニトロ化することができる。このようなニトロ化反応の一例は、無水酢酸存在下での硫酸中の硝酸を利用して、式(101)のアセトアミドを得ることである。アセトアミドを4−ジメチルアミノピリジン存在下でジ−tert−ブチルジカルボネートと反応させ、続いて2−ジエチルアミノジエチルアミンで処理してBoc保護ニトロアニリンを得るというGrehen,L.ら、Acta Chem.Scand.Ser.B.41,1,18−23に記載されている方法を用いて、式(101)のアセトアミドをBoc保護ニトロアニリンに変換することができ、このBoc保護ニトロアニリンを水素雰囲気下で炭素担持パラジウムで処理して式(102)のアニリンを得ることができる。
式(102)のアニリンをブロモ酢酸と反応させて、式(110)(式中、R95はアルキルである。)のアニリンを得ることができる。式(110)のアニリンを加熱しながらこれに限定されないがトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、式(111)のジヒドロキノキサリンを得ることができる。式(111)のジヒドロキノキサリンをこれに限定されないが硝酸銀などの酸化剤で酸化させて式(112)のキノキサリノンを得ることができる。式(112)のキノキサリノンを、ジクロロメタンなどの溶媒中で2,6−ルチジンなどの塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物で処理して、構造(113)(式中Wはトリフラートである。)の化合物を得ることができる。あるいは、式(112)のキノキサリンをPOClで処理して、構造(113)(式中WはClである。)の化合物を得ることができる。式(113)の化合物をスキーム1、2および4で説明するようにして処理して、式(105)(式中、nは1である。)のキノキサリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(105)(式中、nは0または1であり、L、L、R6a、R6b、RおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)のキノキサリンをスキーム21に説明するようにして調製することができる。これに限定するものではないがボラン−THF複合体などの還元剤を用いて、2−クロロ−キノキサリン−6−カルボキシル酸(Wolfら、J.Amer.Chem.Soc.71:6〜10頁(1949年))を(2−クロロ−キノキサリン−6−イル)−メタノールに還元することができる。(2−クロロ−キノキサリン−6−イル)−メタノールをスキーム5に説明するようにして処理して、式(105)(式中nは1である。)のキノキサリンを得ることができる。
Figure 0004879886
式(123a)(式中、L、R、R、R6bおよびR6aは式(I)で定義されるとおりである。)のキナゾリンをスキーム22で説明するようにして調製することができる。スキーム8で説明したようにして調製した式(40)のアニリンを、ジクロロメタンなどの溶媒中において、ピリジンなどの塩基存在下で式(121)の酸塩化物で処理して、式(122)のアミドを得ることができる。式(122)のアミドを、水酸化アンモニウム水溶液などのアンモニア源で処理し、加熱して、式(123)のキナゾリンを得ることができる。式(123)のキナゾリンをスキーム1、2、3および4に説明したような反応条件に供して式(123a)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
式(123b)(式中、nは0または1であり、L、L、R6a、RおよびRおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)のキナゾリンをスキーム23で説明するようにして調製することができる。スキーム8で説明するようにして調製した式(40)のアニリンを、Troegerら、Prakt.Chem.117:181(1927年)に記載されているように尿素で処理して加熱し、式(130)のキナゾリノンを得ることができる。式(130)のキナゾリノンを、ジクロロメタン等の溶媒中において、2,6−ルチジン等の塩基存在下で、トリフラート無水物により処理して、一般構造(131)のトリフラートを得ることができる。式(131)のトリフラートを、スキーム1、2、3および4に説明するようにして処理して、式(123b)(式中nは1である。)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
式(144)および(145)(式中、nは0または1であり、L、L、Y、Y’、Z’、R、R、R、R6aおよびR6bは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をスキーム24で説明するように調製することができる。式(138)のニトロベンゼンを、水素雰囲気下で、これに限らないが炭素担持パラジウムなどの還元剤で処理して、式(139)のジアミノベンゼンを得ることができる。式(139)のジアミノベンゼンを、2−オキソプロパナールで処理して、式(140)および(141)の臭化物の混合物を得ることができる。式(140)および(141)の臭化物を、ホルムアルデヒドおよび式(5)のアミンで処理して、式(142)および(143)のアミノブロミドの混合物を得ることができる。式(142)および(143)のアミノブロミドを、スキーム1、2、3および4で説明したように処理して、式(144)および(145)(nは1である。)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
式(154)(式中、nは0または1であり、Y、Y’、Z’、R、R、L、L、R6a、R6bおよびRは、式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をスキーム25で説明するように調製することができる。購入するかまたは当業者にとって周知の方法を用いて調製した式(138)の化合物を、NaNOおよびこれに限定されないが濃硫酸などの酸で処理し、続いて、KIで処理して、式(148)のヨード化合物を得ることができる。式(148)のヨード化合物を、SnClおよびこれに限定されないが濃HClなどの酸で処理し、式(149)の化合物を得ることができる。式(149)の化合物を、ブト−3−イン−1−オール、ヨウ化銅(I)、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがPdCl(PPhなどの金属触媒で処理して、式(150)のアルキンを得ることができる。式(150)のアルキンを、NaNOおよびこれに限定されないが6MのHClなどの酸で処理し、式(151)の化合物を得ることができる。式(151)の化合物を、POClで処理して、式(152)の塩化物を得ることができる。式(152)の塩化物を、スキーム1、2、3および4に説明するように処理して、式(153)の化合物を得ることができる。式(153)の化合物を式(5)のアミンで処理して式(154)の化合物を得ることができる。
Figure 0004879886
式(159〜161)(式中、nは0または1であり、Y、Y’、Z’、R、R、L、L、R6a、R6bおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物をスキーム26で説明するように調製することができる。式(149)の化合物を、式(55)のアミン、ヨウ化銅(I)、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがPdCl(PPhなどの金属触媒で処理して、式(157)のアルキンを得ることができる。式(157)のアルキンを、NaNOおよびこれに限定されないが6MのHClなどの酸で処理し、式(158)の化合物を得ることができる。式(158)の化合物を、スキーム1、2、3および4に説明したように処理して、式(159)の化合物を得ることができる。式(159)の化合物を、これに限定されないがヨードメタンまたはヨードエタンなどのハロゲン化アルキルおよびこれに限定されないがトリエチルアミンまたはNaHなどの塩基で処理して、式(160)の化合物を得ることができる。式(159)の化合物を、オキシ塩化リンで処理して、式(161)の塩化物を得ることができるが、オキシ臭化リンを用いて対応する臭化物を得ることもできる。
Figure 0004879886
式(160〜161)の化合物の代替調製方法、および式(167〜169)(式中、nは0または1であり、Y、Y’、Z’、R、R、L、L、R6a、R6bおよびRは式(I)で定義されるとおりである。)の化合物の調製方法をスキーム27で説明する。一般式(151)の化合物を、当業者には周知のこれに限定されないがtert−ブチルジメチルシリルクロリドまたは臭化ベンジルなどのヒドロキシ基保護剤およびこれに限定されないが重炭酸ナトリウムまたはイミダゾールなどの塩基で処理して、式(163)(式中、PGはヒドロキシ保護基である。)の化合物を得ることができる。式(163)の化合物を、メタンスルホニルクロリド(またはトルエンスルホニルクロリド)、およびこれに限定されないがジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基で処理して、式(164)のスルホネートを得ることができる。式(164)のスルホネートを、式(5)のアミンで処理して、式(165)の化合物を得ることができる。式(165)の化合物を、スキーム1、2、3および4で説明したように処理し、式(166)の化合物を得ることができる。これに限定されないが金属触媒(HおよびPd/C)存在下でのフッ素イオン、酸による処理または水素添加などの当業者には周知の方法により式(166)の化合物のヒドロキシ保護基を除去し、続いてオキシ塩化リンで処理して式(161)の塩化物を得ることができるが、オキシ臭化リンを用いて対応する臭化物を得ることもできる。式(161)の塩化物を、これに限らないがアルコキシド、アルキルメルカプタン、アルキルグリニャールまたはシアン化ナトリウムなどの求核試薬で処理して式160および167〜169の化合物を得ることができる。
有機合成分野の熟練者にとって周知の方法により、本発明の化合物および中間体を単離および精製することができる。化合物の単離および精製に対する従来法の例には、これらに限らないが、例えば「Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry」、第5版、(1989年)、by Furniss,Hannaford,Smith、およびTatchell,pub.Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,Englandに記載されているような、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基により誘導体化されたシリカ等の固体の支持体を用いたクロマトグラフィー、高温または低温における再結晶化(場合によっては活性炭で前処理を行う。)、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、および磨砕が含まれる。
本発明の化合物は、少なくとも1個の塩基性窒素を有し、これにより本化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上にて酸と反応させ、所望する塩を得、冷却後に沈殿させ、濾過により回収することができる。この反応に適した酸の例には、これらに限定されないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びに、マンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カルボン酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシブチル酸、ショウノウスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。
本発明の組成物
本発明は、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて式(I)の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物には、1種類以上の医薬的に許容可能な非毒性担体と共に処方される本発明の化合物が含有される。これらの医薬組成物は、固体または液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用または直腸投与用に処方することができる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆるタイプの非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入性物質または配合助剤を意味する。薬学的に許容される担体として有用であり得る物質のある例には、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート;粉末化トラガカントゴム;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび座剤ワックス;油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油;グリコール、例えば、プロピレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質非含有水;等張性生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、並びにリン酸緩衝溶液に加えて、他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、それに加えて、処方技術の熟練者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させ得る。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏または液滴により)、頬を経由して、または経口もしくは鼻スプレーとしてヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈内注射および輸液を含む投与様式を指す。
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンおよび無菌注射用溶液もしくは分散液に戻して使用する無菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物)、植物油(例えば、オリーブ油)および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物が含まれる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物にはアジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましいものであり得る。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって注射用医薬形態の吸収を長期化させることができる。
場合によっては、薬物の効果を長期化させるため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、言い換えれば、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって非経口投与される薬物の吸収を遅延させることができる。
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム並びにそれらの混合物が含有され得る。
必要に応じて、またより効果的に分布させるために、本発明の化合物を徐放または標的指向性送達システム、例えば、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介して濾過することにより、または無菌固体組成物の形態に殺菌剤(これは、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に溶解することができる。)を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用デポー形態は、薬物の微量封入マトリックスを生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中に形成することによって調製することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポー注射用処方は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても調製される。
注射用処方は、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介した濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用調製品、例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液は、周知の技術に従い、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。注射用滅菌調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的に対して、合成モノまたはジグリセリドを含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において用いられる。
経口投与用の固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、本発明の1種類以上の化合物を少なくとも1種類の不活性の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/またはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸;b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム;c)加湿剤、例えば、グリセロール;d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム;e)溶液抑制剤、例えば、パラフィン;f)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物;g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー;およびi)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形に緩衝剤が含有され得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬配合技術において周知の他のコーティングを備えて調製することができる。場合によっては、それらに乳白剤を含有させることができ、および活性成分のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物でもあり得る。活性成分の徐放に有用な物質の例にはポリマー性物質およびワックスが含まれる。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスと混合することによって調製することができる座剤である。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態には、この技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物が含有され得る。
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料が含有され得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。所望する本発明の化合物を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされ得るあらゆる必要な保存剤または緩衝剤と混合する。眼用処方、耳ドロップ、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が含有され得る。
粉末およびスプレーには、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物が含有され得る。スプレーには、さらに、従来の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素が含有され得る。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者にとり周知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散する単層または多層含水液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能であり、生理学的に許容可能で、代謝可能な非毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤等が含有され得る。好ましい脂質は、別々に、または一緒に用いられる、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。
リポソームを形成する方法は本技術分野において周知である。例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,第XIV巻,Academic Press,New York,N.Y.,(1976),33ページ以下を参照のこと。
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要とされ得るあらゆる必要な保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合する。眼用処方、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。本発明の化合物を含有する水性の液体も考慮される。
薬学的に許容される、無機または有機酸由来の塩、エステルまたはアミド誘導体の形態で本発明の化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等が無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益/危険比に釣り合っており、そしてそれらの意図する用途のために有効である、式(I)の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステルおよびアミドを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等が無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益/危険比に釣り合っているそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。この塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインシトゥで調製することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。
代表的な酸付加塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。本発明の化合物の好ましい塩は、酒石酸塩および塩酸塩である。
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル;長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物;アリールアルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物等の物質で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。
薬学的に許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が含まれる。
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機性の一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによってインシトゥで調製することができる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはそれらの塩を残すものが含まれる。本発明の薬学的に許容される非毒性エステルの例には、CからCアルキルエステルが好ましいものの、CからCアルキルエステルおよびCからCシクロアルキルエステルが含まれる。式(I)の化合物のエステルは通常の方法に従って調製することができる。例えば、そのようなエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物と、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等、との反応により、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により調製することもできる。
「薬学的に許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級CからCアルキルアミンおよび二級CからCジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは1個の窒素原子を含む5または6員複素環の形態でもあり得る。アンモニア、CからCアルキル一級アミドおよびCからCジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式(I)の化合物のアミドは従来の方法に従って調製することができる。薬学的に許容されるアミドは、一級または二級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アリールと反応させることにより調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、脱水条件下において、分子ふるいの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても調製し得る。本組成物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態の本発明の化合物を含み得る。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益/危険比と釣り合い、それらの目的とする用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式(I)の親化合物に速やかに変換され得る。T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel DeliverySystems,第14巻、the A.C.S.Symposium Series、およびEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987年)において詳細に検討されており、これらを参考として本明細書中に援用する。
本発明は、化学的に合成されるかまたは式(I)の化合物へのインビボ生体変換によって形成されるかのいずれかの、医薬的に活性のある化合物を考慮する。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体により制御を受ける障害の治療および予防に使用することができる。一般的には、好ましくは、治療計画の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与して、哺乳類において、ヒスタミン−3−受容体を選択的に調節することにより、このような障害を改善することができる。
例において特定されるものを含むがこれらに限定されるものではない本発明の化合物は、ヒスタミン−3受容体に対する親和性を有する。ヒスタミン−3受容体リガンドとして、本発明の化合物は、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、痴呆、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、2型糖尿病、うつ、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝性症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分および注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、痛み、パーキンソン病、多のう胞性卵巣症候群、精神分裂病、精神分裂病による認知障害、発作、敗血症性ショック、シンドロームX、トゥーレット症候群、めまいおよび睡眠障害等の疾患または状態の治療および予防に有用であり得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、敗血症性ショックおよび心血管障害、特に急性心筋梗塞を治療する能力は、Imamuraら、Circ.Res.,78:475〜481頁(1996年);Imamuraら、Circ.Res.,78:863〜869頁(1996年);R.LeviおよびN.C.E.Smith,「Histamine H−receptors:A new frontier in myocardial ischemia」,J.Phann.Exp.Ther,292:825〜830頁(2000年);およびHatta,E.,K.YasudaおよびR.Levi,「Activation of histamine Hreceptors inhibits carrier−mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia」,J.Pharm.Exp.Ther.,283:494〜500頁(1997年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、睡眠障害、特にナルコレプシーを治療する能力は、Linら、Brain Res.523:325〜330頁(1990年);Montiら、Neuropsychopharmacology 15:31〜35頁(1996年);Sakaiら、Life Sci.48:2397〜2404頁(1991年);Mazurkiewicz−KwileckiおよびNsonwah,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67:75〜78頁(1989年);P.Panulaら、Neuroscience、44:465〜481頁(1998年);Wadaら、Trends in Neuroscience、1:415(1991年);およびMontiら、Eur.J.Pharmacol.205:283(1991年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の認知および記憶プロセス障害を治療する能力は、Mazurkiewicz−KwileckiおよびNsonwah,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67:75〜78頁(1989年);P.Panulaら、Neuroscience,82:993〜997頁(1997年);Haasら、Behav.Brain Res.,66:41〜44頁(1995年);De Almeida and Izquierdo,Arch.Int.Pharmacodyn.,283:193〜198頁(1986年);Kameiら、Psychopharmacology,102:312〜318頁(1990年);KameiおよびSakata,Jpn.J.Pharmacol.,57:437〜482頁(1991年);Schwartzら、Psychopharmacology,The fourth Generation of Progress.BloomおよびKupfer(編集)Raven Press,New York,(1995年)397;およびWadaら、Trends in Neurosci.,14:415(1991年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、注意欠陥多動症(ADHD)を治療する能力は、Shaywitzら、Psychopharmacology,82:73〜77頁(1984年);DumeryおよびBlozovski,Exp.Brain Res.,67:61〜69頁(1987年);Tedfordら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,275:598〜604頁(1995年);Tedfordら、Soc.Neurosci.Abstr.,22:22(1996年);およびFoxら、Behav.Brain Res.,131:151〜161頁(2002年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、発作、特にてんかんを治療する能力は、Yokoyamaら、Eur.J.Pharmacol.,234:129(1993);YokoyamaおよびIinuma、CNS Drugs 5:321(1996);Onoderaら、Prog.Neurobiol.,42:685(1994);R.Leurs,R.C.VollingaおよびH.Timmerman、「The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H receptor」,Progress in Drug Research 45:170〜165頁、(1995年);LeursおよびTimmerman,Prog.Drug Res.,39:127(1992年);The Histamine H Receptor,LeursおよびTimmerman(編集),Elsevier Science,Amsterdam,The Netherlands(1998年);およびH.YokoyamaおよびK.Iinuma、「Histamine and Seizures:Implications for the treatment of epilepsy」,CNS Drugs,5(5):321〜330頁(1995年)により示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらの限定されるものではない本発明の化合物の、動揺病、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療する能力は、Onoderaら、Prog.Neurobiol.,42:685(1994年);LeursおよびTimmerman、Prog.Drug Res.,39:127(1992年);およびThe Histamine H Receptor,LeursおよびTimmerman(編集),Elsevier Science,Amsterdam,The Netherlands(1998年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、ナルコレプシー、精神分裂病、うつおよび痴呆を治療する能力は、R.Leurs、R.C.VollingaおよびH.Timmerman、「The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligand of the histamine H receptor」、Progress in Drug Research、45:170〜165頁(1995)年」;およびThe Histamine H Receptor,LeursおよびTimmerman(編集),Elsevier Science,Amsterdam,The Netherlands(1998年);およびPerez−Garcia C,ら、およびPsychopharmacology(Berl)142(2):215〜220頁)(1999年、2月)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、睡眠障害、認知機能障害、気分および注意変調、めまいおよび動揺病を治療する能力、並びに精神医学的障害における認知障害の治療は、Schwartz、Physiol.Review、71:1〜51年(1991年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、軽度認知機能障害、記憶障害、学習障害および痴呆を治療する能力は、C.E.Tedford、「The Histamine H Receptor:a target for new drugs」、the Pharmacochemistry Library,vol.30(1998年)、R.LeursおよびH.Timmerman編、Elsevier(NewYork),269頁およびそれらに収録される参考文献によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、肥満を治療する能力は、Leursら、Trends in Pham.Sci.,19:177−183頁(1998年);E.Itoh,M.Fujimiay、およびA.Inui,「Thioperamide,A histamine H receptor antagonist,powerfully suppresses peptide YY−induced food intake in rats」、Biol.Psych.45(4):475〜481頁(1999年);S.I.Yatesら、「Effects of a novel histamine H receptor antagonist,GT−2394,on food intake and weight gain in Sprague−Dawley rats」、Abstracts,Society for Neuroscience,102.10:219(2000年11月);およびC.Bjenningら、「Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat」、Abstracts,International Sendai Histamine Symposium,Sendai,Japan,#P39(2000年11月)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、炎症および痛みを治療する能力は、Phillipsら、Annual Reports in Medicinal Chemistry 33,31〜40頁(1998年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の片頭痛を治療する能力は、R.Leurs,R.C.VollingaおよびH.Timmerman,「The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligands of the histamine H receptor」、Progress in Drug Research、45:170〜165頁(1995年);およびMatsubaraら、Eur.J.Pharmacol.,224:145(1992年);およびRouleauら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,281:1085(1997年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、癌、特に悪性黒色腫、皮膚癌および甲状腺髄様癌を治療する能力は、Adam Szelag,「Role of histamine H−receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro」,Med.Sci.Monit.,4(5):747〜755頁(1998年);およびC.H.Fitzsimonsら、「Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H−ras gene alterations」,Inflammation Res.,47(Suppl 1):S50−S51(1998年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、前庭機能不全、特メニエール病を治療する能力は、R.Leurs,R.C.VollingaおよびH.Timmerman,「The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H receptor」、Progress in Drug Research、45:170〜165頁(1995年)およびPanら、Methods and Findings in Experimental and Chemical Pharmacology、21:771〜777頁(1998年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の喘息を治療する能力は、A.Delaunois A.ら、「Modulation of acetylcholine,capsaicin and substance P effects by histamine H receptors in isolated perfused rabbit lungs」、European Journal of Pharmacology、277(2−3):243〜250頁(1995年);およびDimitriadouら、「Functional relationship between mast cells and C−sensitive nerve fibres evidenced by histamine H−receptor modulation in rat lung and spleen」、Clinical Science 87(2):151〜163頁(1994年)によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物のアレルギー性鼻炎を治療する能力は、McLeodら、Progress in Resp.Research、31,133(2001年)によって示され得る。
本発明の化合物は、記憶または認知に影響を与える状態または障害、例えば、アルツハイマー病、注意欠陥多動症、精神分裂病または精神分裂病における認知欠陥の治療および予防に特に有用である。
この発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物および投与様式において所望する治療反応を得るために有効な活性化合物の量を得られるように、様々であってよい。選択される用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度;治療を受ける患者の状態および既往症に依存する。しかし、望ましい治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることはこの技術分野の技術内にある。
上記または他の治療において用いられる場合、1種類の本発明の化合物を治療上有効な量、純粋な状態で、または、塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ形態で、用いることができる。あるいは、関心ある化合物を1種類以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という句は、あらゆる医学的治療に適合可能である合理的な利益/危険比で障害を治療するのに本化合物が十分な量であることを意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の1日の合計使用量は、担当医師によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されたい。あらゆる個々の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療する障害およびその障害の重篤性;使用する個々の化合物の活性;使用する個々の組成物;患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事;投与時間、投与経路および使用する個々の化合物の排出速度;治療の持続期間;使用する個々の化合物と組み合わせて、または同時に用いる薬物;並びに医薬技術分野において周知の因子等を含む様々な因子に依存する。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることはこの技術分野の技術内にある。
ヒトまたは低級動物に投与する本発明の化合物の1日の総用量は、約0.0003〜約30mg/kg/日の範囲であり得る。経口投与が目的である場合、より好ましい用量は、約0.01〜約0.1mg/kg/日の範囲であり得る。必要であれば、1日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。したがって、1回用量組成物には、1日用量を構成するそのような量またはそれらの約数を含むことができる。
説明を行うためのものであり本発明の範囲を限定するものではない以下の例により、本発明の化合物およびプロセスが良好に理解されるであろう。
(参考実施例)
(参考実施例1)
(2R)−2−メチルピロリジンおよび(2S)−2−メチルピロリジンの調製
(2R)−2−メチルピロリジン酒石酸塩を、William Gaffieldら、Tetrahederon,37:1861〜1869頁(1981年)に記載されている方法により、D−酒石酸を用いて2−メチルピロリジンを分解して調製するか、または、その代わりに、KarrerおよびEhrhardt、Helv.Chim.Acta,34:2202,2208(1951年)に記載されている方法により、L−プロリノールから調製した。(2R)−2−メチルピロリジン臭化水素もまた、(2R)−2−メチルピロリジンの適切な源であり、Nijhuis,Walter H.N.ら、J.Org.Chem.,54(1):209〜216頁、214頁(1989年)に記載の方法を用いて調製した。(2R)−2−メチルピロリジンおよびその塩の合成について述べている他の手段を、Andres,Jose M.ら、Eur.J.Org.Chem.,9:1719〜1726頁(2000年);およびElworthy,Todd R.;Meyers,A.I.,Tetrahedron,50(20):6089〜6096頁(1994年)に見出すことができる。
(2S)−2−メチルピロリジンを、本明細書中で提供している実験手段において(2R)−2−メチルピロリジンに置換することができる。Kim,Mahn−Jooら、Bioorg.Med.Chem.Lett.6(1):71−76(1996)に記載されている方法により、(2S)−2メチルピロリジンを調製することができる。
(参考実施例2)
ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の調製
市販されているか、または合成有機化学の科学文献に記載されているようにして調製することができる多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環ボロン酸およびボロン酸エステルがある。式(I)の化合物の合成に対するボロン酸およびボロン酸エステル試薬の非網羅的な例は、下記の表1および下記の説明で提供する。
Figure 0004879886
(R94O)B−L6a(L6b(14)(式中、Lは結合であり、R94は低級アルキルであるか、またはR94は一緒になってそれ自身をアルキルまたはアリール基で置換され得る環を形成し得る。)のボロン酸エステルは、式(14)(式中、R94は水素)のボロン酸への合成置換物として機能し得る。式(14)のボロン酸および式(14)のボロン酸エステルは、市販されているか、または合成有機化学分野の熟練者にとって周知の方法で調製することができる。例えば、Takagiら、(Tetrahedron Letters,43:5649〜5651頁(2002年))は、ヘテロ芳香族化合物、およびオクタン中のIrCl[COD]2−(4,4’−ジ−t−ブチル−2,2’−ビピリジンのイリジウム触媒存在下で、ビス(ピナコールボラン)との反応を用いて、ヘテロアリールピナコールボランエステルを調製した。ハロゲン化アリールおよびハロゲン化へテロアリールに対して、アルキルリチウムまたはグリニャール試薬でトランスメタレーションを行い、続いてホウ酸トリアルキルエステルで処理し、次に酸で処理して、ボロン酸およびボロン酸エステルを生成させるという他の方法が記載されている(B.T.O’Neill,ら、Organic Letters,2:4201(2000年);M.D.Sindkhedkar,ら、Tetrahedron,57:2991(2001年);W.C.Blackら、Journal of Medicinal Chemistry,42:1274(1999年);Letsinger;Dandegaonker,J.Amer Chem.Soc.,81:498〜501頁(1959年);Carroll,F.Ivyら、J.Med.Chem.,2229〜2237頁(2001年)。別の方法は、Ishiyama,Tatsuo;Ishida,Kousaku,Miyaura,Norio,Tetrahedron,9813〜9816頁(2001年)に記載されている、Miyaura反応であるが、この方法において、アリールおよびハロゲン化へテロアリールをビス(ピナコールボラン)、KOAcおよびPddbaおよびトリス−シクロヘキシルホスフィンまたはPdCldppfと反応させる(Ishiyamaら、Tetrahedron、9813〜9816頁(2001年))。ボロン酸およびボロン酸エステル調製のための別の方法は、ジオキサン中のEtNおよびPd(OAc)の存在下において、アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールまたはトリフラートをピナコールボラン等のジアルコキシボランと反応させるというO.Baudoinら、J.Org.Chem.,65:9268〜9271頁(2000年)に記載されている反応である。式(14)(Rの環の1つはシクロアルキル環である。)の化合物を調製する方法は、例えば、2環式化合物または多環式化合物(環の1つはシクロアルケンである。)から調製することができるか(例えば、Brownら、J.Amer.Chem.Soc.,95:2396〜2397頁(1973年)およびH.C.Brownら、J.Amer.Chem.Soc.,98:1798〜1806頁(1976年))、またはシクロアルキルグリニャールあるいはシクロアルキルリチウム中間体から調製することができる(例えば、Grafら、Tetrahedron,55:8801〜8814頁(1999年)およびMichailowら、Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim,76:78(1959年)を参照のこと)。
(参考実施例3)
スタンナンタイプ試薬の調製
MeSn−L6a(L6b、BuSn−L6a(L6b、およびZnClZn−L6a(L6bなどの多くの試薬がスキーム1におけるStille条件下の反応に適切であり、市販されている。しかし、試薬(式中、Rがヘテロアリール、複素環またはアリールである。)が市販されていない場合、当業者が利用可能な方法により調製することができる。このような方法の例には、ヘテロアリール、複素環またはハロゲン化アリールのリチウムハロゲン−金属交換後にMeSnCl(Liら、J.Med.Chem.1996,39,1846)、BuSnCl、ZnClまたはB(OCH(O’Neillら、Org.Lett.2000,2,4201;Sindkhedkarら、Tet.2001,57,2991)で処理を行う方法、および、Knochelら、J.Org.Chem.2000,65,4618〜4634頁に記載されているような塩化イソプロピルマグネシウムとのマグネシウムハロゲン−金属交換の後に、MeSnCl、BuSnClまたはZnClで処理を行う方法が挙げられる。ハロゲン化ヘテロアリールおよびトリフラートを、A.O.Korenら、J.Med.Chem.1998,41,3690に記載されているようにトリメチルスタンニルナトリウムで処理して、MeSnRを得ることができる。ハロゲン化およびトリフラートヘテロアリールを、W.C.Blackら、J.Med.Chem.1999,42,1274において記載されているようにヘキサメチルジスタンナンで処理して、MeSnRを得ることができる。
(実施例1)
6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}−2−(4−メチル−2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)キノリン
(実施例1A)
(2R)−2−メチルピロリジン
THF中のLiAlHの1M溶液20mL(20mmol)を入れたフラスコを0℃まで冷却した。50mLのTHF中の[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート(CAS#51693−17−5)1.35g(5.0mmol)をこの溶液に添加し、よく攪拌した。この反応物を23℃まで暖め、60時間攪拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物の粉末3gをゆっくり加えながら急冷した。1時間後、この固体を濾過により除去し、イソプロピルエーテルで洗浄した。蒸発により溶媒の一部が失われたので、濾過および洗浄を組み合わせ、イソプロパノールで総量50mLになるまで希釈した。この溶液40mLを、エタノール中のL−酒石酸600mg(4.0mmol)で処理した。減圧濃縮後、シロップを得、このシロップをその状態で固化し、収量(960mg)の(2R)−メチルピロリジン L−酒石酸塩を白色粉末として得た。
(実施例1B)
(2R)−2−メチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピロリジン
実施例1A(4.0g、17.0mmol)、1−(2−ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(9.8g、43mmol)および炭酸カリウム(12g、85mmol)を、密閉管を用いて50℃にてDMF(20mL)中で併せ、16時間激しく攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(100mL)で希釈し、水で洗浄し(100mL、次いで50mL、2回)、1MのHClで抽出した(50mLおよび25mL、2回)。この酸性の抽出水溶液を併せ、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、0℃まで冷却し、50%NaOH溶液でpH14に調製し、ジクロロメタン(50mL、3回)で抽出した。このジクロロメタン抽出物を併せ、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.08(d,J=6Hz,3H)、1.43(m,1H)、1.75(m,2H)、1.93(m,1H)、2.19(q,J=9Hz,1H)、2.34(m,2H)、2.91(m,2H)、3.03(m,1H)、3.22(td,J=8,3Hz,1H)、7.38(d,J=9Hz,2H)、8.15(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH)m/z 235(M+H)
(実施例1C)
4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}アニリン
実施例1B由来の生成物(3.85g、16.4mmol)に対して、メタノール(20ml)中の10% Pd/C(0.39g)を用いて、1atm Hで16時間、水素化した。HとNが置換された後、混合物をメタノール(150ml)で希釈し、15分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.11(d,J=6Hz,3H)、1.43(m,1H)、1.74(m,2H)、1.90(m,1H)、2.25(m,3H)、2.70(m,2H)、2.97(m,1H)、3.24(td,J=9,3Hz,1H)、3.55(s,2H)、6.63(d,J=8Hz,2H)、7.01(d,J=8Hz,2H);MS(DCl/NH)m/z 205(M+H)
(実施例1D)
2,2−ジメチル−N−4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)プロパンアミド
実施例1C由来の生成物(2.77g、14mmol)を、窒素下において無水ジクロロメタン(70ml)で溶解し、トリエチルアミン (2.3ml、16mmol)で処理し、0℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド(1.9ml、15mmol)で処理し、室温にて60時間撹拌し、1MのNaOH(40ml)で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン(40ml、2回)で抽出した。併せたジクロロメタン層を乾燥(MgSO)させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物4.0gを得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.10(d,J=6Hz,3H)、1.31(s,9H)、1.44(m,1H)、1.76(m,2H)、1.92(m,1H)、2.18(q,J=9Hz,1H)、2.27(m,2H)、2.78(m,2H)、2.99(m,1H)、3.23(td,J=9.3Hz,1H)、7.17(d,J=8Hz,2H)、7.44(d,J=8Hz,2H);MS(DCl/NH)m/z 289(M+H)
(実施例1E)
N−(2−ホルミル−4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
窒素下、無水ジエチルエーテル(140ml)中の実施例1D由来の生成物(4.0g、13.9mmol)を、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(6.5ml、43mmol)で処理し、−5℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M 溶液を16.7ml)で10分間にわたり処理し、室温にて4時間撹拌し、−5℃に冷却して、無水N,N−ジメチルホルムアミド(6.5ml、83mmol)ですべてを一度に処理し、室温にて16時間撹拌し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(75ml)で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、濾過し、濾過液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン中の2%、3.5%、5%および7.5%(9:1 MeOH:conc NHOH)の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.10(d,J=6Hz,3H)、1.35(s,9H)、1.44(m,1H)、1.75(m,2H)、1.93(m,1H)、2.19(q,J=9Hz,1H)、2.31(m,2H)、2.85(m,2H)、3.01(m,1H)、3.23(td,J=8.3Hz,1H)、7.47(dd,J=8.2Hz,1H)、7.51(d,J=2Hz,1H)、8.71(d,J=8Hz,1H)、9.92(s,1H)、11.31(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 317(M+H)
(実施例1F)
2−アミノ−5−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}ベンズアルデヒド
3MのHCl(40ml)中の実施例1E由来の生成物(2.46g、7.8mmol)を、80℃にて4時間加熱して室温まで冷却し、1MのNaOH(250ml)およびジクロロメタン(75ml)の混合物に慎重に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン(75ml、2回)で抽出した。併せたジクロロメタン層を乾燥(MgSO)させ、濾過し、濾過液を濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%、3.5%および5%(9:1 MeOH:conc NHOH)の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.12(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.76(m,2H)、1.93(m,1H)、2.25(m,3H)、2.76(m,2H)、2.99(m,1H)、3.25(td,J=9.3Hz,1H)、5.99(s,2H)、6.60(d,J=8Hz,1H)、7.19(dd,J=8.2Hz,1H)、7.31(d,J=2Hz,1H)、9.85(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 233(M+H)
(実施例1G)
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−キノリン
実施例1F由来の生成物 (23mg、0.1mmol)および1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン(Singh,S.P.ら 、Indian J.Chem.Sect.B,1990年、29(6),533〜538頁)(10mg、0.045mmol)をエタノール0.2mL中で併せ、エタノール中の水酸化カリウムの飽和溶液を一滴用いて処理し、80℃で16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン中の2%および3.5%(9:1MeOH:conc NHOH)の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.82(s,3H)、3.05(m,2H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、7.10(dd,J=5.09,3.73Hz,1H)、7.41(dd,J=5.09,1.02Hz,1H)、7.57(dd,J=3.56,1.19Hz,1H)、7.62(m,2H)、7.72(d,J=8.48Hz,1H)、8.01(d,J=8.14Hz,1H)、8.13(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:420。
(実施例2)
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03839)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.77(m,2H)、1.95(m,1H)、2.26(q,J=8.70Hz,1H)、2.41(m,2H)、3.04(m,2H)、3.07(s,3H)、3.15(m,1H)、3.31(m,1H)、7.63(dd,J=8.82,2.03Hz,1H)、7.67(s,1H)、8.05(d,J=8.82Hz,1H)、8.22(d,J=8.48Hz,1H)、8.33(d,J=8.48Hz,1H)、8.53(s,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:422。
(実施例3)
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SEW06370)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.90(s,3H)、3.05(m,2H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、7.63(m,2H)、7.74(d,J=8.81Hz,1H)、8.03(d,J=8.14Hz,1H)、8.16(d,J=8.14Hz,1H)、8.59(dd,J=2.71,1.70Hz,1H)、8.60(d,J=2.71Hz,1H)、9.46(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:416。
(実施例4)
2−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD10634)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=5.76Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.39(m,2H)、2.80(s,3H)、3.02(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(m,1H)、7.40(dd,J=8.48,2.37Hz,1H)、7.61(m,4H)、7.68(d,J=2.37Hz,1H)、8.00(d,J=8.48Hz,1H)、8.11(m,2H);MS(DCl−NH)[M+H]:465。
(実施例5)
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03561)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=5.76Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、3.05(m,2H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、5.45(s,2H)、6.99(d,J=9.15Hz,2H)、7.28(m,2H)、7.61(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)、7.64(m,1H)、8.06(d,J=8.81Hz,1H)、8.19(d,J=1.02Hz,2H)、8.27(s,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:464
(実施例6)
2−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(Singh,S.P.ら 、Heterocycl.Commun.、2001年、7(1)、49〜54頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.77(m,2H)、1.96(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.40(m,2H)、3.01(m,2H)、3.06(s,3H)、3.13(m,1H)、3.30(td,J=8.56,2.54Hz,1H)、7.26(m,1H)、7.61(m,3H)、7.87(m,2H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H)、8.11(d,J=8.82Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.53(m,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:398。
(実施例7)
2−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD11385)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.68(s,3H)、3.05(m,2H)、3.11(s,3H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、7.30(s,1H)、7.61(m,3H)、8.01(s,1H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H)、8.12(d,J=8.14Hz,1H)、8.14(s,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:480。
(実施例8)
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル−]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−エタノン (Key Organics Limited/Bionet Research社、カタログ番号11L−568S)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.26(m,1H)、2.42(m,2H)、3.04(m,2H)、3.15(m,1H)、3.30(m,1H)、7.39(s,1H)、7.48(d,J=8.48Hz,2H)、7.68(m,2H)、7.88(d,J=8.48Hz,2H)、8.05(d,J=8.48Hz,1H)、8.09(d,J=8.14Hz,1H)、8.26(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:418。
(実施例9)
6−[2−(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号KM03660)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.13(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.77(m,2H)、1.95(m,1H)、2.24(q,J=8.36Hz,1H)、2.39(m,2H)、3.01(m,2H)、3.12(m,1H)、3.29(td,J=8.31,2.71Hz,1H)、4.12(s,3H)、6.73(s,1H)、7.26(d,J=4.07Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.69(d,J=3.73Hz,1H)、7.79(d,J=8.48Hz,1H)、8.01(d,J=9.15Hz,1H)、8.12(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:471。
(実施例10)
2−[4−メチル−2−モルフォリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−モルフォリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン(Ohtsuka.H.ら、Chem.Pharm.Bull.1975年、23、3234〜3242頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.13(d,J=5.76Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.76(m,2H)、1.94(m,1H)、2.24(q,J=8.70Hz,1H)、2.38(m,2H)、2.63(s,3H)、2.99(m,2H)、3.11(m,1H)、3.29(m,1H)、3.56(m,4H)、3.83(m,4H)、7.55(m,2H)、7.62(d,J=8.82Hz,1H)、7.91(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:423。
(実施例11)
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5イル)−エタノンの代わりに1−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Arcadi,A.ら、Eur.J.Org.Chem.、1999年、11、3117〜3126頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.13(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.24(q,J=8.82Hz,1H)、2.39(m,2H)、3.01(m,2H)、3.13(m,1H)、3.29(td,J=8.48,2.71Hz,1H)、7.47(m,3H)、7.61(m,2H)、7.81(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(m,3H)、8.12(d,J=8.48Hz,1H)、8.38(s,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:400。
(実施例12)
2−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Key Organics Limited/Bionet Research社、カタログ番号8P−710)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.93Hz,1H)、2.40(m,2H)、2.89(s,3H)、3.03(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(m,1H)、7.33(ddd,J=7.54,4.83,1.19Hz,1H)、7.62(m,2H)、7.72(d,J=8.81Hz,1H)、7.80(td,J=7.80,1.70Hz,1H)、8.02(dd,J=9.15,0.68Hz,1H)、8.14(d,J=8.81Hz,1H)、8.22(dt,J=7.88,1.14Hz,1H)、8.64(ddd,J=4.83,1.78,0.85Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:415。
(実施例13)
2−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−5−イル]6−[2−((2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−5−イル]−エタノン (Key Organics Limited/Bione Research社、カタログ番号10G−001)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.13(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.79(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.59Hz,1H)、2.40(m,2H)、3.04(m,2H)、3.15(m,1H)、3.29(td,J=8.56,2.88Hz,1H)、7.69(m,3H)、8.10(m,3H)、8.27(d,J=8.48Hz,1H)、8.93(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:487。
(実施例14)
2−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル)−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Key Organics Limited/Bione Research社、カタログ番号5H−926)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.77(m,2H)、1.95(m,1H)、2.26(q,J=8.82Hz,1H)、2.42(m,2H)、2.87(s,3H)、3.03(m,2H)、3.14(m,1H)、3.30(m,1H)、7.40(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)、7.64(m,2H)、7.74(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H)、8.17(d,J=8.48Hz,1H)、8.30(dt,J=7.88,1.99Hz,1H)、8.67(dd,J=4.75,1.70Hz,1H)、9.23(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:415。
(実施例15)
2−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Key Organics Limited/Bione Research社、カタログ番号2P−726)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.79(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.41(m,2H)、2.87(s,3H)、3.03(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(td,J=8.56,2.88Hz,1H)、7.64(m,2H)、7.74(d,J=8.48Hz,1H)、7.86(dd,J=4.41,1.70Hz,2H)、8.03(d,J=9.16Hz,1H)、8.17(d,J=8.48Hz,1H)、8.72(dd,J=4.41,1.70Hz,2H);MS(DCl−NH)[M+H]:415。
(実施例16)
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エタノン (CAS#10045−52−0、Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03431)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.41(m,2H)、3.02(m,2H)、3.14(m,1H)、3.30(m,1H)、7.48(m,3H)、7.63(m,2H)、8.07(m,3H)、8.20(d,J=8.48Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.42(d,J=8,48Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:400。
(実施例17)
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル]−エタノン(CAS#169814−48−6、Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB04957)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=5.76Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.78(m,2H)、1.96(m,1H)、2.25(q,J=8.70Hz,1H)、2.40(m,2H)、2.68(s,3H)、3.03(m,2H)、3.15(m,1H)、3.30(td,J=8.39,2.54Hz,1H)、7.08(d,J=8.48Hz,1H)、7.32(ddd,J=8.65,2.20,2.03Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.65,2.37,2.20Hz,2H)、7.65(m,2H)、8.01(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(d,J=8.82Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:432。
(実施例18)
1−(4−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−2−イル}−フェニル−1H−ピリジン−4−オン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−アセチル−フェニル)−1H−ピリジン−4−オンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、3.05(m,2H)、3.16(m,1H)、3.31(m,1H)、6.54(d,J=7.80Hz,2H)、7.49(d,J=8.48Hz,2H)、7.66(m,4H)、7.87(d,J=8.81Hz,1H)、8.10(d,J=8.48Hz,1H)、8.22(d,J=8.48Hz,1H)、8.33(d,J=8.48Hz,2H);MS(DCl−NH)[M+H]:410。
(実施例19)
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=5.42Hz,3H)、1.70(m,10H)、2.24(m,1H)、2.39(m,2H)、3.01(m,2H)、3.14(m,1H)、3.29(m,5H)、7.04(d,J=8.81Hz,2H)、7.56(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.80(d,J=8.48Hz,1H)、8.01〜8.10(m,4H);MS(DCl−NH)[M+H]:400。
(実施例20)
2−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−エタノン (Churkin,Yu.D.ら、Pharm.Chem.J.(英語翻訳版)、1982年、16、103〜105頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.94(m,1H)、2.25(m,1H)、2.40(m,2H)、2.51(s,3H)、3.01(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(m,1H)、6.70(dd,J=3.56,1.19Hz,1H)、7.11(dd,J=8.14,3.73Hz,2H)、7.57(m,3H)、7.74(d,J=8.81Hz,1H)、7.99(d,J=9.49Hz,1H)、8.05(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:419。
(実施例21)
2−(6−メチル−2−フェニル−ピリジン−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−エタノン(Sakamoto,Tら、Heterocycles、1977年、6、1616〜1621頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(q,J=8.70Hz,1H)、2.43(m,2H)、2.73(s,3H)、3.06(m,2H)、3.16(m,1H)、3.31(m,1H)、7.53(m,3H)、7.66(dd,J=8.65,1.87Hz,1H)、7.71(s,1H)、8.13(d,J=8.82Hz,1H)、8.29(d,J=8.48Hz,1H)、8.36(s,1H)、8.63(m,2H)、8.78(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:409。
(実施例22)
2−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(q,J=8.59Hz,1H)、2.41(m,2H)、3.03(m,2H)、3.15(m,1H)、3.31(m,1H)、3.99(s,3H)、7.26(m,4H)、7.46(m,2H)、7.62(m,2H)、8.00(d,J=8.48Hz,1H)、8.05(d,J=8.14Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:431。
(実施例23)
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.12(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.75(m,2H)、1.92(m,1H)、2.05(m,2H)、2.23(q,J=8.82Hz,1H)、2.37(m,2H)、2.77(m,2H)、2.94〜3.22(m,5H)、3.28(m,1H)、7.17(m,1H)、7.19(m,1H)、7.56(s,1H)、7.58(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)、7.65(ddd,J=8.05,2.46,1.70Hz,1H)、7.95(d,J=8.81Hz,1H)、8.04(d,J=8.48Hz,1H)、8.41(dd,J=4.75,1.70Hz,1H)、8.70(dd,J=2.37,0.68Hz,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:372。
(実施例24)
2−メチル−3−[1−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロパン−2−オン(Kano,H.ら、Tetrahedron、1964年、20、159〜164頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.55(s,3H)、3.05(m,2H)、3.09(s,3H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、6.56(q,J=1.02Hz,1H)、7.63(dd,J=8.81,2.03Hz,1H)、7.70(d,J=1.70Hz,1H)、7.99(d,J=8.48Hz,1H)、8.81(s,1H)、8.91(s,1H);MS(DCl−NH)[M+H]:403。
(実施例25)
2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD09885)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.06(m,1H)、2.43(m,1H)、2.54(m,2H)、2.68(s,3H)、3.07(m,2H)、3.22(m,2H)、6.96(m,1H)、7.22(m,1H)、7.47(m,1H)、7.68(d,J=9Hz,1H)、7.79(s,1H)、8.01(d,J=9Hz,1H)、8.25(m,1H)、8.35(m,1H);MS(DCl/NH)m/z 434(M+H)
(実施例26)
2−[1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD10406)を用いるとともに水酸化カリウムの代わりにカリウムエトキシドの3等量を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.49(t,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.84(m,1H)、2.06(m,2H)、2.41(m,1H)、2.55(m,2H)、2.97(s,3H)、3.06(m,2H)、3.24(m,2H)、4.59(q,J=6Hz,2H)、7.37(d,J=9Hz,1H)、7.68(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.78(d,J=9Hz,2H)、7.99(d,J=9Hz,1H)、8.05(d,J=9Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.30(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH)m/z 443(M+H)
(実施例27)
2−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03623)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.19(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.03(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.53(m,2H)、2.78(s,3H)、3.07(m,2H)、3.22(m,2H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.79(d,J=3Hz,1H)、8.06(d,J=9Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.34(d,J=3Hz,1H)、8.37(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH)m/z 421(M+H)
(実施例28)
2−[2−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB04706)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.19(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.03(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.53(m,2H)、2.55(s,3H)、3.07(m,2H)、3.22(m,2H)、6.84(s,1H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.80(d,J=3Hz,1H)、8.06(d,J=9Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.36(d,J=6Hz,1H)、8.52(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 405(M+H)
(実施例29)
2−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB07948)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.21(d,J=6Hz,3H)、1.54(m,1H)、1.86(m,2H)、2.04(m,1H)、2.46(q,J=6Hz,1H)、2.59(m,2H)、3.07(m,2H)、3.27(m,2H)、6.67(s,1H)、7.71(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.82(d,J=3Hz,1H)、8.07(d,J=9Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.40(d,J=6Hz,2H)、8.57(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 470(M+H)
(実施例30)
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−{2−[6−(2,2,2)−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−{2−[6−(2,2,2)−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル}−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB07471)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.85(m,2H)、2.04(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.55(m,2H)、3.08(m,2H)、3.27(m,2H)、4.98(q,J=6Hz,2H)、7.07(d,J=9Hz,1H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.80(s,1H)、8.06(d,J=9Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.40(d,J=9Hz,2H)、8.45(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、8.90(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 499(M+H)
(実施例31)
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−エタノン(Dengle R.V.ら、Indian J.Chem.,Sect.B、1999年、39、390〜393頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.84(m,2H)、2.04(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.58(m,2H)、2.81(s,3H)、3.07(m,2H)、3.23(m,2H)、7.51(d,J=6Hz,2H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.84(d,J=9Hz,1H)、7.99(d,J=9Hz,3H)、8.33(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH)m/z 449(M+H)
(実施例32)
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−エタノン(Umesha,K.B.ら、Synth.Commun.2002年、32、1841〜1846頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.18(d,J=6Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.83(m,2H)、2.04(m,1H)、2.38(q,J=6Hz,1H)、2.49(m,2H)、2.62(s,3H)、3.06(m,2H)、3.18(m,2H)、7.23(d,J=9Hz,1H)、7.39(m,5H)、7.71(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.97(d,J=9Hz,1H)、8.21(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH)m/z 398(M+H)
(実施例33)
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(3−フェニル−イソキサゾール−5−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(3−フェニル−イソキサゾール−5−イル)−エタノン (Ohsawa,A.ら、Heterocycles、1978年、9、1367〜1373頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.18(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.82(m,2H)、2.04(m,1H)、2.39(q,J=6Hz,1H)、2.52(m,2H)、3.08(m,2H)、3.22(m,2H)、7.53(m,3H)、7.64(s,1H)、7.78(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.99(m,2H)、8.10(dd,J=9Hz,J=3Hz,2H)、845(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH)m/z 384(M+H)
(実施例34)
2−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.19(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.05(m,1H)、2.40(q,J=6Hz,1H)、2.52(m,2H)、3.08(m,2H)、3.22(m,2H)、7.66(d,J=9Hz,2H)、7.73(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.99(s,1H)、8.05(d,J=9Hz,1H)、8.08(d,J=9Hz,1H)、8.37(d,J=9Hz,2H)、8.39(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH)m/z 452(M+H)
(実施例35)
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−エタノン(Arya,V.P.ら、Indian J.Chem.、Sect.B、1977年、15、1129〜1132頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.17(d,J=6Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.81(m,2H)、2.04(m,5H)、2.35(q,J=6Hz,1H)、2.49(m,2H)、2.49(s,3H)、3.05(m,2H)、3.19(m,2H)、3.63(m,4H)、7.62(d,J=9Hz,1H)、7.71(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.82(d,J=3Hz,1H)、7.98(d,J=9Hz,1H)、8.34(d,J=9Hz,1H)、8.40(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 402(M+H)
(実施例36)
6−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
(実施例36A)
(2R)−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d
THF中のLiAIDの1M溶液を20mL(20mmol)入れたフラスコを0℃まで冷却した。THF22mL中のトルエン−4−スルホン酸5−オキソ−ピロリジン−2(R)−イルメチルエステル(CAS#51693−17−5)1.35g(5.0mmol)をこの溶液に添加し、よく攪拌した。この反応物を23℃まで暖め、8時間攪拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物の粉末3.2gをゆっくり加えながら急冷した。4時間後、この反応物を無水硫酸ナトリウム5gで処理した。この固体を濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。蒸発により溶媒の一部が失われたので、濾液を総量25mLになるまで希釈して表題化合物の溶液を得た。
(実施例36B)
(2R)−2−(メチル−d)−1−[2−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−5,5−d
実施例1Aの生成物の代わりに実施例36Aの生成物を用いて、実施例1Bに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.12(m,2H)、1.44(m,1H)、1.77(t,J=6Hz,2H)、1.98(m,1H)、2.41(m,2H)、2.92(m,2H)、3.08(m,1H)、7.48(d,J=9Hz,2H)、8.16(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH)m/z 237(M+H)
(実施例36C)
4−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−1−ピロリジン−5,5−d−イル]エチル}アニリン
実施例1Bの生成物の代わりに実施例36Bの生成物を用いて、実施例1Cに記載の手順により表題化合物を調製した。
(実施例36D)
2,2−ジメチル−N−(4−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d−1−イル]−エチル)−フェニル)−プロピオンアミド
実施例1Cの生成物の代わりに実施例36Cの生成物を用いて、実施例1Dに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.13(m,2H)、1.28(s,9H)、1.46(m,1H)、1.77(m,2H)、1.98(m,1H)、2.31(m,1H)、2.43(t,J=6Hz,1H)、2.80(m,2H)、3.02(m,1H)、7.18(d,J=9Hz,2H)、7.43(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH)m/z 291(M+H)
(実施例36E)
N−(2−ホルミル−4−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−1−ピロリジン−5,5−d−イル]エチル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
実施例1Dの生成物の代わりに実施例36Dの生成物を用いて、実施例1Eに記載の手順により表題化合物を調製した。
(実施例36F)
2−アミノ−5−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d−1−イル]−エチル}−ベンズアルデヒド
実施例1Eの生成物の代わりに実施例36Eの生成物を用いて、実施例1Fに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.14(m,2H)、1.46(m,1H)、1.79(m,2H)、1.98(m,1H)、2.31(m,1H)、2.43(t,J=6Hz,1H)、2.80(m,2H)、3.02(m,1H)、6.70(d,J=9Hz,1H)、7.20(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.35(d,J=3Hz,1H)、9.79(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 236(M+H)
(実施例36G)
6−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
実施例1Fの生成物の代わりに実施例36Fの生成物を用いて、また1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−エタノン(Arya,V.P.ら、Indian J.Chem.,Sect.B、1977年、15、1129〜1132頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.15(m,2H)、1.46(m,1H)、1.80(m,2H)、2.04(m,5H)、2.49(m,5H)、3.06(m,2H)、3.18(m,2H)、3.63(m,3H)、7.63(d,J=9Hz,1H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.98(d,J=9Hz,1H)、8.34(d,J=6Hz,1H)、8.40(s,1H);MS(DCl/NH)m/z 405(M+H)
(実施例37)
生物学的活性の測定
ヒスタミン−3受容体リガンド(H受容体リガンド)としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既に記載されている方法(European Journal of Pharmacology、188:219〜227頁(1990年);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、275:598〜604頁(1995年);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、276:1009〜1015頁(1996年);およびBiochemical Pharmacology、22:3099〜3108頁(1973年))に従って次の試験を行った。
要約すると、雄のSprague−Dawleyラットの脳皮質を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Calbiochem)を含有する、50mM トリス−HCl/5mM EDTA中で、ポリトロンセット(polytron set)を使用して20,500rpmでホモジナイズした(1g組織/10ml緩衝液)。ホモジェネートを40,000xgで20分間遠心した。容器を傾けて上清を除去し、ペレットを秤量した。このペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する40mLの50mM トリス−HCl/5mM EDTA中に、ポリトロンを用いたホモジナイズにより再懸濁し、40,000xgで20分間遠心した。この膜ペレットを、6.25体積(ペレットの1グラム湿潤重量当たり)の、プロテアーゼ阻害剤を含有する50mM トリス−HCl/5mM EDTA中で再懸濁し、分注したものを液体N中で瞬時に凍結させ、アッセイに使用するまで−70℃で保存した。(H)−N−α−メチルヒスタミン(〜0.6nM)と共に、H受容体拮抗薬の存在下または非存在下で、総インキュベーション体積0.5mlの50mMトリス−HCl/5mM EDTA(pH7.7)中で、ラット皮質膜(12mg湿潤重量/チューブ)をインキュベーションした。試験化合物をDMSO中に溶解して、20mM溶液を調製し、連続希釈し、次いでインキュベーション混合物に添加し、次に、膜を添加してインキュベーションアッセイを開始した。非特異結合を調べるために、チオペラミド(thioperamide)(3μM)を使用した。結合インキュベーションは、25℃にて30分間実施し、2mLの氷冷50mM トリス−HCl(pH7.7)を添加し、0.3%ポリエチレンイミン浸漬ユニフィルター(Unifilter)プレート(Packard)に通して濾過して反応を停止させた。これらのフィルターを、氷冷50mM トリス−HCl、2mLでさらに4回洗浄し、1時間乾燥させた。液体シンチレーション計数技術により放射能を測定した。結果をHill変換により解析し、K値をCheng−Prusoffの式により決定した。
全般的に、発明の代表的化合物は、上記のアッセイにおいて、約810nM〜約0.02nMの結合親和性を示した。本発明の好ましい化合物は、ヒスタミン−3受容体に対して約100nM〜約0.02nMの結合親和性で結合する。本発明のより好ましい化合物は、ヒスタミン−3受容体に対して約20nM〜約0.02nMの結合親和性で結合する。
本発明の化合物は、ヒスタミン−3受容体の活性を変化させることによりその受容体の機能を制御する、ヒスタミン−3受容体リガンドである。これらの化合物は、ヒスタミン−3受容体の基礎的活性を阻害する逆アゴニストか、または受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻害するアンタゴニストであり得る。これらの化合物は、ヒスタミン−3受容体受容体を部分的に阻害するかまたは部分的に活性化する部分アゴニストでもあるか、またはこの受容体を活性化するアゴニストであり得る。
前述の詳細な説明および添付されている例は、ただ説明を行うためのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではなく、添付の請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義されることを理解されたい。開示される実施形態に対する様々な変更および変形はこの技術分野における熟練者にとって明らかである。化学的構造、置換、誘導体、中間体、合成、配合および/または本発明の使用方法に関連するものを制限なしに含むそのような変更および変形をその精神および範囲から逸脱することなしになすことができる。

Claims (10)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 0004879886
    または医薬的に許容可能なその
    式中、
    は、であり
    Y’は、CHまたはCFであり;
    X、X’、ZおよびZ’は、それぞれCであり;
    およびRのうち一方は、式−L−R6a−L−R6bの基であり
    およびRのうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
    は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され;
    3a は水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され;
    3b は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
    およびRは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび(NR)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、またはRおよびRは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式:
    Figure 0004879886
    の非芳香環を形成し;
    、R、RおよびR10は、各々の場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;または、RおよびRの対またはRおよびR10の対のうち1つの対は一緒になってC−C環を形成し(式中、O、NまたはSから選択される0、1または2個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。);
    11、R12、R13およびR14は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
    6aおよびR6bは、5〜6員のヘテロアリール、6員のアリール、5〜6員の複素環および4〜8員の非芳香族環からなる群から各々独立して選択され、ここで、R が−L −R 6a −L −R 6b のとき、R 6a およびR 6b は、5〜6員のヘテロアリール、6員のアリールおよび5〜6員の複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される
    Qは、結合、O、SおよびNR15からなる群から選択され;
    Lは、−[C(R16)(R17)]−または−[C(R16)(R17)]O−であり;
    は、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]−、−O−[C(R18)(R19)]−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
    は、結合、−[C(R16)(R17)]O−、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]−、−O−[C(R18)(R19)]−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
    15は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され;
    16およびR17は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
    18およびR19は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
    およびRは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され、またはR もしくはのうち1個は、隣接する炭素原子上のR またはR と一緒になって、隣接しあう炭素原子間に二重結合が表されるように共有結合を示し;
    kは1〜6の整数であり;
    mは1〜5の整数であり;
    pは2〜6の整数であり;
    qは1〜4の整数であり;
    rは1〜2の整数であり;
    およびR は、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから独立に選択され、アルキル自体または他の基の一部としてのアルキルは、C 〜C 10 アルキルであり;
    アルコキシ自体または他の基の一部としてのアルコキシは、C 〜C 10 アルコキシであり;
    チオアルコキシは、C 〜C 10 チオアルコキシであり;
    アルケニルは、C 〜C 10 アルケニルであり;
    アルキニルは、C 〜C 10 アルキニルであり;
    アシル自体または他の基の一部としてのアシルは、C 〜C 10 アルキル−C(O)−であり;
    シクロアルキル自体または他の基の一部としてのシクロアルキルは、無置換または1、2、3もしくは4個の置換基で置換されたC 〜C シクロシクロアルキルであって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよび−NR から独立して選択され;
    アリールは、無置換または1、2、3、4もしくは5個の基で置換された単環式芳香環であって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、NR および(NR )スルホニルから独立して選択され;
    ヘテロアリールは、無置換または1、2、3もしくは4個の置換基で置換された、1、2、3または4個のヘテロ原子が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される、芳香族5員または6員環であって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NR 、(NR )カルボニルおよび(NR )スルホニルから独立して選択され;
    複素環は、無置換または1、2、3または4個の置換基で置換された、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員環であって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−NR および(NR )スルホニルから独立して選択される)。
  2. が−L−R6a−L−R6b(式中、Lは結合であり、Lは結合または−CHO−であり、R6aおよびR6bは各々5または6員のヘテロアリール環、フェニル、および4〜8員の非芳香族環からから各々独立して選択される。)である請求項1に記載の化合物。
  3. 6aおよびR6bが、イソキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびシクロブタニルからなる群から各々独立して選択される請求項2に記載の化合物。
  4. 6aが、イソキサゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびシクロブタニルからなる群から選択され;R6bが、イソキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
  5. 6aおよびR6bの少なくとも1つが、5または6員のヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
  6. 6aが5または6員のヘテロアリールであり、R6bが5または6員の複素環である請求項1に記載の化合物。
  7. およびRが、各々が結合している窒素原子と一緒になって式(a)で表される4〜8員の非芳香族環を形成している請求項1に記載の化合物。
  8. 、R、RおよびR10で表される少なくとも1つの置換基がアルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、またはRまたはRによって表される少なくとも1つの置換基が水素、ヒドロキシ基およびフルオロ基からなる群から選択される請求項7に記載の化合物。
  9. およびRが、各々が結合している窒素原子と一緒になって、(2R)−メチルピロリジン環を形成している請求項1に記載の化合物。
  10. 6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}−2−(4−メチル−2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)キノリン;
    6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−キノリン;
    2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    6−[2−(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−キノリン;
    2−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−キノリン;
    2−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−キノリン;
    2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    1−(4−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−2−イル}−フェニル)−1H−ピリジン−4−オン;
    6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−キノリン;
    2−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−キノリン;
    2−メチル−3−[1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
    2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
    2−[1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
    2−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
    2−[2−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
    2−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
    6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル}−キノリン;
    2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
    2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
    6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−キノリン;
    2−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;および
    6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
    からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005219791B2 (en) * 2004-03-05 2011-06-09 Msd K.K. Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
SI1698630T1 (sl) * 2005-03-03 2015-01-30 Alfa Wassermann S.P.A. Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
CN101506203B (zh) * 2006-08-24 2013-10-16 诺瓦提斯公司 治疗代谢病、心血管病和其他病症的作为硬脂酰辅酶a脱饱和酶(scd)抑制剂的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1h-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相关化合物
JP5351025B2 (ja) * 2006-09-22 2013-11-27 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式有機化合物
AU2007336238A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as SCD inhibitors
ES2663517T3 (es) 2007-08-27 2018-04-13 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Compuestos terapéuticos de isoxazol
CN102083439A (zh) * 2008-05-30 2011-06-01 萨马保健系统有限责任公司 使用TGF-β受体抑制剂或活化素样激酶(ALK)5抑制剂A-83-01和SB-431542治疗眼病与伤口愈合症状的方法
WO2010121162A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Summa Health Systems Llc Use of transforming growth factor-b receptor inhibitors to suppress ocular scarring
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2013156431A1 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives
JPWO2014034719A1 (ja) * 2012-08-29 2016-08-08 興和株式会社 Tlr阻害作用を有するキノリン誘導体
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
ES2946632T3 (es) 2018-02-06 2023-07-21 Ideaya Biosciences Inc Moduladores de AHR
KR102629124B1 (ko) * 2019-09-27 2024-01-24 주식회사 엘지화학 n-헥산의 제조 방법 및 제조 장치

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1860286A (en) * 1929-05-16 1932-05-24 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of aryl-quinolines
WO2002074758A2 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Abbott Laboratories Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
JP2003500314A (ja) * 1999-05-31 2003-01-07 ケル デヴェロプメント ベスローテン フェンノートチャップ テープディスペンサ
WO2004026864A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
WO2004089373A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Glaxo Group Limited 4- (4-(heterocyclylalkoxy}phenyl)-1-(heterocyclyl-carbonyl)piperidine derivatives and related compounds as histamine h3 antagonists for the treatment of neurological diseases such as alzheimer’s

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1178400A (en) * 1966-12-13 1970-01-21 Delalande Sa Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation.
US3489756A (en) * 1967-07-10 1970-01-13 Merck & Co Inc 2-carbocyclic-6-tertiary amino alkoxy naphthalenes and tetralins
FR2733684B1 (fr) * 1995-05-03 1997-05-30 Cird Galderma Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique
US6358515B2 (en) * 1997-01-30 2002-03-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroquinone derivatives
CA2765093A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1860286A (en) * 1929-05-16 1932-05-24 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of aryl-quinolines
JP2003500314A (ja) * 1999-05-31 2003-01-07 ケル デヴェロプメント ベスローテン フェンノートチャップ テープディスペンサ
WO2002074758A2 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Abbott Laboratories Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
WO2004026864A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
WO2004089373A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Glaxo Group Limited 4- (4-(heterocyclylalkoxy}phenyl)-1-(heterocyclyl-carbonyl)piperidine derivatives and related compounds as histamine h3 antagonists for the treatment of neurological diseases such as alzheimer’s

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