JP4879886B2 - 環置換された単環式置換基を有する2環式置換アミン - Google Patents
環置換された単環式置換基を有する2環式置換アミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4879886B2 JP4879886B2 JP2007513184A JP2007513184A JP4879886B2 JP 4879886 B2 JP4879886 B2 JP 4879886B2 JP 2007513184 A JP2007513184 A JP 2007513184A JP 2007513184 A JP2007513184 A JP 2007513184A JP 4879886 B2 JP4879886 B2 JP 4879886B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- formula
- quinoline
- pyrrolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*C(**)=*c1*(*)*c(CC*)*c1* Chemical compound C*C(**)=*c1*(*)*c(CC*)*c1* 0.000 description 16
- SBGYTGPJBLAHNX-AATRIKPKSA-N CCO/C=C/c1nnc(cc(cc2)Cl)c2c1 Chemical compound CCO/C=C/c1nnc(cc(cc2)Cl)c2c1 SBGYTGPJBLAHNX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XWBNQJIVYPOBNF-UHFFFAOYSA-N Oc1nnc(cc(cc2)Cl)c2c1 Chemical compound Oc1nnc(cc(cc2)Cl)c2c1 XWBNQJIVYPOBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Description
(式中、
YおよびY’は、CH、CFおよびNからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され;
X、X’、ZおよびZ’は、それぞれ独立してCまたはNであり;
R1およびR2のうち一方は、式−L2−R6a−L3−R6bの基から選択され;
R1およびR2のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され、但し、Z’がNであるときR2は存在しなく;
R3はX’がNであるとき存在しなく、またはR3は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され;
R3aはZがNであるとき存在しなく、またはR3aは水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され;
R3bはXがNであるとき存在しなく、またはR3bは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
R4およびR5は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび(NRARB)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、またはR4およびR5は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式:
R7、R8、R9およびR10は、各々の場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;または、R7およびR8の対またはR9およびR10の対のうち1つの対は一緒になってC3−C6環を形成し(式中、O、NまたはSから選択される0、1または2個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。);
R11、R12、R13およびR14は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R6aおよびR6bは、5〜6員のヘテロアリール、6員のアリール、および5〜6員の複素環からなる群から各々独立して選択され;
Qは、結合、O、SおよびNR15からなる群から選択され;
Lは、−[C(R16)(R17)]k−または−[C(R16)(R17)]pO−であり;
L2は、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]q−、−O−[C(R18)(R19)]q−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
L3は、結合、−[C(R16)(R17)]rO−、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]q−、−O−[C(R18)(R19)]q−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
R15は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
R18およびR19は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
RxおよびRyは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され、またはRxまたはRyのうち1個は、隣り合う炭素原子との間に二重結合が示されるように、隣接する炭素原子においてRxまたはRyと一緒になっている場合、共有結合を示し;
kは1〜6の整数であり;
mは1〜5の整数であり;
pは2〜6の整数であり;
qは1〜4の整数であり;
rは1〜2の整数であり;
ここで、X、X’、Y、Y’、ZおよびZ’の1または2個は窒素であり得;X’がNである場合、R3は存在せず;ZがNである場合、R3aは存在せず;Z’がNである場合、R2は存在せず;XがNである場合、R3bは存在しない。)
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
本発明の化合物は上記のような一般式(I)を有し得る。
6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}−2−(4−メチル−2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−キノリン;
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
1−(4−(6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−2−イル}−フェニル)−1H−ピリジン−4−オン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−キノリン;
2−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−キノリン;
2−メチル−3−[1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[2−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル}−キノリン;
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−キノリン;
2−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン;および
6−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d2−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
を含む。
本発明の化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキームおよび方法と結び付けて、本発明の化合物をより良好に理解することができる。
テトラヒドロフランに対してTHF;およびp−MePhS(O)2−に対してTsである。
本発明は、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて式(I)の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物には、1種類以上の医薬的に許容可能な非毒性担体と共に処方される本発明の化合物が含有される。これらの医薬組成物は、固体または液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用または直腸投与用に処方することができる。
本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体により制御を受ける障害の治療および予防に使用することができる。一般的には、好ましくは、治療計画の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与して、哺乳類において、ヒスタミン−3−受容体を選択的に調節することにより、このような障害を改善することができる。
(参考実施例1)
(2R)−2−メチルピロリジンおよび(2S)−2−メチルピロリジンの調製
(2R)−2−メチルピロリジン酒石酸塩を、William Gaffieldら、Tetrahederon,37:1861〜1869頁(1981年)に記載されている方法により、D−酒石酸を用いて2−メチルピロリジンを分解して調製するか、または、その代わりに、KarrerおよびEhrhardt、Helv.Chim.Acta,34:2202,2208(1951年)に記載されている方法により、L−プロリノールから調製した。(2R)−2−メチルピロリジン臭化水素もまた、(2R)−2−メチルピロリジンの適切な源であり、Nijhuis,Walter H.N.ら、J.Org.Chem.,54(1):209〜216頁、214頁(1989年)に記載の方法を用いて調製した。(2R)−2−メチルピロリジンおよびその塩の合成について述べている他の手段を、Andres,Jose M.ら、Eur.J.Org.Chem.,9:1719〜1726頁(2000年);およびElworthy,Todd R.;Meyers,A.I.,Tetrahedron,50(20):6089〜6096頁(1994年)に見出すことができる。
ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の調製
市販されているか、または合成有機化学の科学文献に記載されているようにして調製することができる多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環ボロン酸およびボロン酸エステルがある。式(I)の化合物の合成に対するボロン酸およびボロン酸エステル試薬の非網羅的な例は、下記の表1および下記の説明で提供する。
スタンナンタイプ試薬の調製
Me3Sn−L2R6a(L3R6b)n、Bu3Sn−L2R6a(L3R6b)n、およびZnClZn−L2R6a(L3R6b)nなどの多くの試薬がスキーム1におけるStille条件下の反応に適切であり、市販されている。しかし、試薬(式中、R6がヘテロアリール、複素環またはアリールである。)が市販されていない場合、当業者が利用可能な方法により調製することができる。このような方法の例には、ヘテロアリール、複素環またはハロゲン化アリールのリチウムハロゲン−金属交換後にMe3SnCl(Liら、J.Med.Chem.1996,39,1846)、Bu3SnCl、ZnCl2またはB(OCH3)3(O’Neillら、Org.Lett.2000,2,4201;Sindkhedkarら、Tet.2001,57,2991)で処理を行う方法、および、Knochelら、J.Org.Chem.2000,65,4618〜4634頁に記載されているような塩化イソプロピルマグネシウムとのマグネシウムハロゲン−金属交換の後に、Me3SnCl、Bu3SnClまたはZnCl2で処理を行う方法が挙げられる。ハロゲン化ヘテロアリールおよびトリフラートを、A.O.Korenら、J.Med.Chem.1998,41,3690に記載されているようにトリメチルスタンニルナトリウムで処理して、Me3SnR6を得ることができる。ハロゲン化およびトリフラートヘテロアリールを、W.C.Blackら、J.Med.Chem.1999,42,1274において記載されているようにヘキサメチルジスタンナンで処理して、Me3SnR6を得ることができる。
6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}−2−(4−メチル−2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)キノリン
(2R)−2−メチルピロリジン
THF中のLiAlH4の1M溶液20mL(20mmol)を入れたフラスコを0℃まで冷却した。50mLのTHF中の[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート(CAS#51693−17−5)1.35g(5.0mmol)をこの溶液に添加し、よく攪拌した。この反応物を23℃まで暖め、60時間攪拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物の粉末3gをゆっくり加えながら急冷した。1時間後、この固体を濾過により除去し、イソプロピルエーテルで洗浄した。蒸発により溶媒の一部が失われたので、濾過および洗浄を組み合わせ、イソプロパノールで総量50mLになるまで希釈した。この溶液40mLを、エタノール中のL−酒石酸600mg(4.0mmol)で処理した。減圧濃縮後、シロップを得、このシロップをその状態で固化し、収量(960mg)の(2R)−メチルピロリジン L−酒石酸塩を白色粉末として得た。
(2R)−2−メチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピロリジン
実施例1A(4.0g、17.0mmol)、1−(2−ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(9.8g、43mmol)および炭酸カリウム(12g、85mmol)を、密閉管を用いて50℃にてDMF(20mL)中で併せ、16時間激しく攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(100mL)で希釈し、水で洗浄し(100mL、次いで50mL、2回)、1MのHClで抽出した(50mLおよび25mL、2回)。この酸性の抽出水溶液を併せ、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、0℃まで冷却し、50%NaOH溶液でpH14に調製し、ジクロロメタン(50mL、3回)で抽出した。このジクロロメタン抽出物を併せ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.08(d,J=6Hz,3H)、1.43(m,1H)、1.75(m,2H)、1.93(m,1H)、2.19(q,J=9Hz,1H)、2.34(m,2H)、2.91(m,2H)、3.03(m,1H)、3.22(td,J=8,3Hz,1H)、7.38(d,J=9Hz,2H)、8.15(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH3)m/z 235(M+H)+。
4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}アニリン
実施例1B由来の生成物(3.85g、16.4mmol)に対して、メタノール(20ml)中の10% Pd/C(0.39g)を用いて、1atm H2で16時間、水素化した。H2とN2が置換された後、混合物をメタノール(150ml)で希釈し、15分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(d,J=6Hz,3H)、1.43(m,1H)、1.74(m,2H)、1.90(m,1H)、2.25(m,3H)、2.70(m,2H)、2.97(m,1H)、3.24(td,J=9,3Hz,1H)、3.55(s,2H)、6.63(d,J=8Hz,2H)、7.01(d,J=8Hz,2H);MS(DCl/NH3)m/z 205(M+H)+。
2,2−ジメチル−N−4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)プロパンアミド
実施例1C由来の生成物(2.77g、14mmol)を、窒素下において無水ジクロロメタン(70ml)で溶解し、トリエチルアミン (2.3ml、16mmol)で処理し、0℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド(1.9ml、15mmol)で処理し、室温にて60時間撹拌し、1MのNaOH(40ml)で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン(40ml、2回)で抽出した。併せたジクロロメタン層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物4.0gを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6Hz,3H)、1.31(s,9H)、1.44(m,1H)、1.76(m,2H)、1.92(m,1H)、2.18(q,J=9Hz,1H)、2.27(m,2H)、2.78(m,2H)、2.99(m,1H)、3.23(td,J=9.3Hz,1H)、7.17(d,J=8Hz,2H)、7.44(d,J=8Hz,2H);MS(DCl/NH3)m/z 289(M+H)+。
N−(2−ホルミル−4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
窒素下、無水ジエチルエーテル(140ml)中の実施例1D由来の生成物(4.0g、13.9mmol)を、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(6.5ml、43mmol)で処理し、−5℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M 溶液を16.7ml)で10分間にわたり処理し、室温にて4時間撹拌し、−5℃に冷却して、無水N,N−ジメチルホルムアミド(6.5ml、83mmol)ですべてを一度に処理し、室温にて16時間撹拌し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(75ml)で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン中の2%、3.5%、5%および7.5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6Hz,3H)、1.35(s,9H)、1.44(m,1H)、1.75(m,2H)、1.93(m,1H)、2.19(q,J=9Hz,1H)、2.31(m,2H)、2.85(m,2H)、3.01(m,1H)、3.23(td,J=8.3Hz,1H)、7.47(dd,J=8.2Hz,1H)、7.51(d,J=2Hz,1H)、8.71(d,J=8Hz,1H)、9.92(s,1H)、11.31(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 317(M+H)+。
2−アミノ−5−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}ベンズアルデヒド
3MのHCl(40ml)中の実施例1E由来の生成物(2.46g、7.8mmol)を、80℃にて4時間加熱して室温まで冷却し、1MのNaOH(250ml)およびジクロロメタン(75ml)の混合物に慎重に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン(75ml、2回)で抽出した。併せたジクロロメタン層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%、3.5%および5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.76(m,2H)、1.93(m,1H)、2.25(m,3H)、2.76(m,2H)、2.99(m,1H)、3.25(td,J=9.3Hz,1H)、5.99(s,2H)、6.60(d,J=8Hz,1H)、7.19(dd,J=8.2Hz,1H)、7.31(d,J=2Hz,1H)、9.85(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 233(M+H)+。
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−キノリン
実施例1F由来の生成物 (23mg、0.1mmol)および1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン(Singh,S.P.ら 、Indian J.Chem.Sect.B,1990年、29(6),533〜538頁)(10mg、0.045mmol)をエタノール0.2mL中で併せ、エタノール中の水酸化カリウムの飽和溶液を一滴用いて処理し、80℃で16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン中の2%および3.5%(9:1MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.82(s,3H)、3.05(m,2H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、7.10(dd,J=5.09,3.73Hz,1H)、7.41(dd,J=5.09,1.02Hz,1H)、7.57(dd,J=3.56,1.19Hz,1H)、7.62(m,2H)、7.72(d,J=8.48Hz,1H)、8.01(d,J=8.14Hz,1H)、8.13(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:420。
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03839)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.77(m,2H)、1.95(m,1H)、2.26(q,J=8.70Hz,1H)、2.41(m,2H)、3.04(m,2H)、3.07(s,3H)、3.15(m,1H)、3.31(m,1H)、7.63(dd,J=8.82,2.03Hz,1H)、7.67(s,1H)、8.05(d,J=8.82Hz,1H)、8.22(d,J=8.48Hz,1H)、8.33(d,J=8.48Hz,1H)、8.53(s,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:422。
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SEW06370)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.90(s,3H)、3.05(m,2H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、7.63(m,2H)、7.74(d,J=8.81Hz,1H)、8.03(d,J=8.14Hz,1H)、8.16(d,J=8.14Hz,1H)、8.59(dd,J=2.71,1.70Hz,1H)、8.60(d,J=2.71Hz,1H)、9.46(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:416。
2−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD10634)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=5.76Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.39(m,2H)、2.80(s,3H)、3.02(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(m,1H)、7.40(dd,J=8.48,2.37Hz,1H)、7.61(m,4H)、7.68(d,J=2.37Hz,1H)、8.00(d,J=8.48Hz,1H)、8.11(m,2H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:465。
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03561)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=5.76Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、3.05(m,2H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、5.45(s,2H)、6.99(d,J=9.15Hz,2H)、7.28(m,2H)、7.61(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)、7.64(m,1H)、8.06(d,J=8.81Hz,1H)、8.19(d,J=1.02Hz,2H)、8.27(s,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:464
2−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(Singh,S.P.ら 、Heterocycl.Commun.、2001年、7(1)、49〜54頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.77(m,2H)、1.96(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.40(m,2H)、3.01(m,2H)、3.06(s,3H)、3.13(m,1H)、3.30(td,J=8.56,2.54Hz,1H)、7.26(m,1H)、7.61(m,3H)、7.87(m,2H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H)、8.11(d,J=8.82Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.53(m,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:398。
2−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD11385)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.68(s,3H)、3.05(m,2H)、3.11(s,3H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、7.30(s,1H)、7.61(m,3H)、8.01(s,1H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H)、8.12(d,J=8.14Hz,1H)、8.14(s,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:480。
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル−]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−エタノン (Key Organics Limited/Bionet Research社、カタログ番号11L−568S)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.26(m,1H)、2.42(m,2H)、3.04(m,2H)、3.15(m,1H)、3.30(m,1H)、7.39(s,1H)、7.48(d,J=8.48Hz,2H)、7.68(m,2H)、7.88(d,J=8.48Hz,2H)、8.05(d,J=8.48Hz,1H)、8.09(d,J=8.14Hz,1H)、8.26(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:418。
6−[2−(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号KM03660)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.77(m,2H)、1.95(m,1H)、2.24(q,J=8.36Hz,1H)、2.39(m,2H)、3.01(m,2H)、3.12(m,1H)、3.29(td,J=8.31,2.71Hz,1H)、4.12(s,3H)、6.73(s,1H)、7.26(d,J=4.07Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.69(d,J=3.73Hz,1H)、7.79(d,J=8.48Hz,1H)、8.01(d,J=9.15Hz,1H)、8.12(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:471。
2−[4−メチル−2−モルフォリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−モルフォリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン(Ohtsuka.H.ら、Chem.Pharm.Bull.1975年、23、3234〜3242頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=5.76Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.76(m,2H)、1.94(m,1H)、2.24(q,J=8.70Hz,1H)、2.38(m,2H)、2.63(s,3H)、2.99(m,2H)、3.11(m,1H)、3.29(m,1H)、3.56(m,4H)、3.83(m,4H)、7.55(m,2H)、7.62(d,J=8.82Hz,1H)、7.91(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:423。
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5イル)−エタノンの代わりに1−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Arcadi,A.ら、Eur.J.Org.Chem.、1999年、11、3117〜3126頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.24(q,J=8.82Hz,1H)、2.39(m,2H)、3.01(m,2H)、3.13(m,1H)、3.29(td,J=8.48,2.71Hz,1H)、7.47(m,3H)、7.61(m,2H)、7.81(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(m,3H)、8.12(d,J=8.48Hz,1H)、8.38(s,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:400。
2−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Key Organics Limited/Bionet Research社、カタログ番号8P−710)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.93Hz,1H)、2.40(m,2H)、2.89(s,3H)、3.03(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(m,1H)、7.33(ddd,J=7.54,4.83,1.19Hz,1H)、7.62(m,2H)、7.72(d,J=8.81Hz,1H)、7.80(td,J=7.80,1.70Hz,1H)、8.02(dd,J=9.15,0.68Hz,1H)、8.14(d,J=8.81Hz,1H)、8.22(dt,J=7.88,1.14Hz,1H)、8.64(ddd,J=4.83,1.78,0.85Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:415。
2−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−5−イル]6−[2−((2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−5−イル]−エタノン (Key Organics Limited/Bione Research社、カタログ番号10G−001)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.79(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.59Hz,1H)、2.40(m,2H)、3.04(m,2H)、3.15(m,1H)、3.29(td,J=8.56,2.88Hz,1H)、7.69(m,3H)、8.10(m,3H)、8.27(d,J=8.48Hz,1H)、8.93(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:487。
2−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル)−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Key Organics Limited/Bione Research社、カタログ番号5H−926)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.77(m,2H)、1.95(m,1H)、2.26(q,J=8.82Hz,1H)、2.42(m,2H)、2.87(s,3H)、3.03(m,2H)、3.14(m,1H)、3.30(m,1H)、7.40(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)、7.64(m,2H)、7.74(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(d,J=8.48Hz,1H)、8.17(d,J=8.48Hz,1H)、8.30(dt,J=7.88,1.99Hz,1H)、8.67(dd,J=4.75,1.70Hz,1H)、9.23(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:415。
2−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−エタノン (Key Organics Limited/Bione Research社、カタログ番号2P−726)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.79(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.41(m,2H)、2.87(s,3H)、3.03(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(td,J=8.56,2.88Hz,1H)、7.64(m,2H)、7.74(d,J=8.48Hz,1H)、7.86(dd,J=4.41,1.70Hz,2H)、8.03(d,J=9.16Hz,1H)、8.17(d,J=8.48Hz,1H)、8.72(dd,J=4.41,1.70Hz,2H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:415。
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エタノン (CAS#10045−52−0、Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03431)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.25(q,J=8.82Hz,1H)、2.41(m,2H)、3.02(m,2H)、3.14(m,1H)、3.30(m,1H)、7.48(m,3H)、7.63(m,2H)、8.07(m,3H)、8.20(d,J=8.48Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.42(d,J=8,48Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:400。
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−イル]−エタノン(CAS#169814−48−6、Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB04957)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=5.76Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.78(m,2H)、1.96(m,1H)、2.25(q,J=8.70Hz,1H)、2.40(m,2H)、2.68(s,3H)、3.03(m,2H)、3.15(m,1H)、3.30(td,J=8.39,2.54Hz,1H)、7.08(d,J=8.48Hz,1H)、7.32(ddd,J=8.65,2.20,2.03Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.65,2.37,2.20Hz,2H)、7.65(m,2H)、8.01(d,J=8.48Hz,1H)、8.03(d,J=8.82Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:432。
1−(4−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−2−イル}−フェニル−1H−ピリジン−4−オン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−アセチル−フェニル)−1H−ピリジン−4−オンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.78(m,2H)、1.95(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、3.05(m,2H)、3.16(m,1H)、3.31(m,1H)、6.54(d,J=7.80Hz,2H)、7.49(d,J=8.48Hz,2H)、7.66(m,4H)、7.87(d,J=8.81Hz,1H)、8.10(d,J=8.48Hz,1H)、8.22(d,J=8.48Hz,1H)、8.33(d,J=8.48Hz,2H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:410。
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=5.42Hz,3H)、1.70(m,10H)、2.24(m,1H)、2.39(m,2H)、3.01(m,2H)、3.14(m,1H)、3.29(m,5H)、7.04(d,J=8.81Hz,2H)、7.56(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.80(d,J=8.48Hz,1H)、8.01〜8.10(m,4H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:400。
2−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−エタノン (Churkin,Yu.D.ら、Pharm.Chem.J.(英語翻訳版)、1982年、16、103〜105頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.94(m,1H)、2.25(m,1H)、2.40(m,2H)、2.51(s,3H)、3.01(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(m,1H)、6.70(dd,J=3.56,1.19Hz,1H)、7.11(dd,J=8.14,3.73Hz,2H)、7.57(m,3H)、7.74(d,J=8.81Hz,1H)、7.99(d,J=9.49Hz,1H)、8.05(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:419。
2−(6−メチル−2−フェニル−ピリジン−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−エタノン(Sakamoto,Tら、Heterocycles、1977年、6、1616〜1621頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(q,J=8.70Hz,1H)、2.43(m,2H)、2.73(s,3H)、3.06(m,2H)、3.16(m,1H)、3.31(m,1H)、7.53(m,3H)、7.66(dd,J=8.65,1.87Hz,1H)、7.71(s,1H)、8.13(d,J=8.82Hz,1H)、8.29(d,J=8.48Hz,1H)、8.36(s,1H)、8.63(m,2H)、8.78(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:409。
2−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.10Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.78(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(q,J=8.59Hz,1H)、2.41(m,2H)、3.03(m,2H)、3.15(m,1H)、3.31(m,1H)、3.99(s,3H)、7.26(m,4H)、7.46(m,2H)、7.62(m,2H)、8.00(d,J=8.48Hz,1H)、8.05(d,J=8.14Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:431。
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(d,J=6.10Hz,3H)、1.46(m,1H)、1.75(m,2H)、1.92(m,1H)、2.05(m,2H)、2.23(q,J=8.82Hz,1H)、2.37(m,2H)、2.77(m,2H)、2.94〜3.22(m,5H)、3.28(m,1H)、7.17(m,1H)、7.19(m,1H)、7.56(s,1H)、7.58(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)、7.65(ddd,J=8.05,2.46,1.70Hz,1H)、7.95(d,J=8.81Hz,1H)、8.04(d,J=8.48Hz,1H)、8.41(dd,J=4.75,1.70Hz,1H)、8.70(dd,J=2.37,0.68Hz,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:372。
2−メチル−3−[1−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロパン−2−オン(Kano,H.ら、Tetrahedron、1964年、20、159〜164頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.10Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.79(m,2H)、1.96(m,1H)、2.27(m,1H)、2.43(m,2H)、2.55(s,3H)、3.05(m,2H)、3.09(s,3H)、3.15(m,1H)、3.32(m,1H)、6.56(q,J=1.02Hz,1H)、7.63(dd,J=8.81,2.03Hz,1H)、7.70(d,J=1.70Hz,1H)、7.99(d,J=8.48Hz,1H)、8.81(s,1H)、8.91(s,1H);MS(DCl−NH3)[M+H]+:403。
2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD09885)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.06(m,1H)、2.43(m,1H)、2.54(m,2H)、2.68(s,3H)、3.07(m,2H)、3.22(m,2H)、6.96(m,1H)、7.22(m,1H)、7.47(m,1H)、7.68(d,J=9Hz,1H)、7.79(s,1H)、8.01(d,J=9Hz,1H)、8.25(m,1H)、8.35(m,1H);MS(DCl/NH3)m/z 434(M+H)+。
2−[1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号CD10406)を用いるとともに水酸化カリウムの代わりにカリウムエトキシドの3等量を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.49(t,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.84(m,1H)、2.06(m,2H)、2.41(m,1H)、2.55(m,2H)、2.97(s,3H)、3.06(m,2H)、3.24(m,2H)、4.59(q,J=6Hz,2H)、7.37(d,J=9Hz,1H)、7.68(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.78(d,J=9Hz,2H)、7.99(d,J=9Hz,1H)、8.05(d,J=9Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.30(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH3)m/z 443(M+H)+。
2−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB03623)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.19(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.03(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.53(m,2H)、2.78(s,3H)、3.07(m,2H)、3.22(m,2H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.79(d,J=3Hz,1H)、8.06(d,J=9Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.34(d,J=3Hz,1H)、8.37(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH3)m/z 421(M+H)+。
2−[2−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−エタノン (Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB04706)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.19(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.03(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.53(m,2H)、2.55(s,3H)、3.07(m,2H)、3.22(m,2H)、6.84(s,1H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.80(d,J=3Hz,1H)、8.06(d,J=9Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.36(d,J=6Hz,1H)、8.52(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 405(M+H)+。
2−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB07948)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.21(d,J=6Hz,3H)、1.54(m,1H)、1.86(m,2H)、2.04(m,1H)、2.46(q,J=6Hz,1H)、2.59(m,2H)、3.07(m,2H)、3.27(m,2H)、6.67(s,1H)、7.71(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.82(d,J=3Hz,1H)、8.07(d,J=9Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.40(d,J=6Hz,2H)、8.57(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 470(M+H)+。
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−{2−[6−(2,2,2)−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−{2−[6−(2,2,2)−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル}−エタノン(Maybridge Chemical Company社、カタログ番号SPB07471)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.49(m,1H)、1.85(m,2H)、2.04(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.55(m,2H)、3.08(m,2H)、3.27(m,2H)、4.98(q,J=6Hz,2H)、7.07(d,J=9Hz,1H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.80(s,1H)、8.06(d,J=9Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.40(d,J=9Hz,2H)、8.45(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、8.90(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 499(M+H)+。
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−エタノン(Dengle R.V.ら、Indian J.Chem.,Sect.B、1999年、39、390〜393頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.20(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.84(m,2H)、2.04(m,1H)、2.41(q,J=6Hz,1H)、2.58(m,2H)、2.81(s,3H)、3.07(m,2H)、3.23(m,2H)、7.51(d,J=6Hz,2H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.84(d,J=9Hz,1H)、7.99(d,J=9Hz,3H)、8.33(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH3)m/z 449(M+H)+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル)−エタノン(Umesha,K.B.ら、Synth.Commun.2002年、32、1841〜1846頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.18(d,J=6Hz,3H)、1.47(m,1H)、1.83(m,2H)、2.04(m,1H)、2.38(q,J=6Hz,1H)、2.49(m,2H)、2.62(s,3H)、3.06(m,2H)、3.18(m,2H)、7.23(d,J=9Hz,1H)、7.39(m,5H)、7.71(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.97(d,J=9Hz,1H)、8.21(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH3)m/z 398(M+H)+。
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(3−フェニル−イソキサゾール−5−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(3−フェニル−イソキサゾール−5−イル)−エタノン (Ohsawa,A.ら、Heterocycles、1978年、9、1367〜1373頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.18(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.82(m,2H)、2.04(m,1H)、2.39(q,J=6Hz,1H)、2.52(m,2H)、3.08(m,2H)、3.22(m,2H)、7.53(m,3H)、7.64(s,1H)、7.78(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.99(m,2H)、8.10(dd,J=9Hz,J=3Hz,2H)、845(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH3)m/z 384(M+H)+。
2−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−エタノンを用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.19(d,J=6Hz,3H)、1.50(m,1H)、1.83(m,2H)、2.05(m,1H)、2.40(q,J=6Hz,1H)、2.52(m,2H)、3.08(m,2H)、3.22(m,2H)、7.66(d,J=9Hz,2H)、7.73(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.99(s,1H)、8.05(d,J=9Hz,1H)、8.08(d,J=9Hz,1H)、8.37(d,J=9Hz,2H)、8.39(d,J=9Hz,1H);MS(DCl/NH3)m/z 452(M+H)+。
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−エタノン(Arya,V.P.ら、Indian J.Chem.、Sect.B、1977年、15、1129〜1132頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.17(d,J=6Hz,3H)、1.48(m,1H)、1.81(m,2H)、2.04(m,5H)、2.35(q,J=6Hz,1H)、2.49(m,2H)、2.49(s,3H)、3.05(m,2H)、3.19(m,2H)、3.63(m,4H)、7.62(d,J=9Hz,1H)、7.71(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.82(d,J=3Hz,1H)、7.98(d,J=9Hz,1H)、8.34(d,J=9Hz,1H)、8.40(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 402(M+H)+。
6−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d2−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
(2R)−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d2
THF中のLiAID4の1M溶液を20mL(20mmol)入れたフラスコを0℃まで冷却した。THF22mL中のトルエン−4−スルホン酸5−オキソ−ピロリジン−2(R)−イルメチルエステル(CAS#51693−17−5)1.35g(5.0mmol)をこの溶液に添加し、よく攪拌した。この反応物を23℃まで暖め、8時間攪拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物の粉末3.2gをゆっくり加えながら急冷した。4時間後、この反応物を無水硫酸ナトリウム5gで処理した。この固体を濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。蒸発により溶媒の一部が失われたので、濾液を総量25mLになるまで希釈して表題化合物の溶液を得た。
(2R)−2−(メチル−d)−1−[2−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−5,5−d2
実施例1Aの生成物の代わりに実施例36Aの生成物を用いて、実施例1Bに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.12(m,2H)、1.44(m,1H)、1.77(t,J=6Hz,2H)、1.98(m,1H)、2.41(m,2H)、2.92(m,2H)、3.08(m,1H)、7.48(d,J=9Hz,2H)、8.16(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH3)m/z 237(M+H)+。
4−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−1−ピロリジン−5,5−d2−イル]エチル}アニリン
実施例1Bの生成物の代わりに実施例36Bの生成物を用いて、実施例1Cに記載の手順により表題化合物を調製した。
2,2−ジメチル−N−(4−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d2−1−イル]−エチル)−フェニル)−プロピオンアミド
実施例1Cの生成物の代わりに実施例36Cの生成物を用いて、実施例1Dに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.13(m,2H)、1.28(s,9H)、1.46(m,1H)、1.77(m,2H)、1.98(m,1H)、2.31(m,1H)、2.43(t,J=6Hz,1H)、2.80(m,2H)、3.02(m,1H)、7.18(d,J=9Hz,2H)、7.43(d,J=9Hz,2H);MS(DCl/NH3)m/z 291(M+H)+。
N−(2−ホルミル−4−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−1−ピロリジン−5,5−d2−イル]エチル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
実施例1Dの生成物の代わりに実施例36Dの生成物を用いて、実施例1Eに記載の手順により表題化合物を調製した。
2−アミノ−5−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d2−1−イル]−エチル}−ベンズアルデヒド
実施例1Eの生成物の代わりに実施例36Eの生成物を用いて、実施例1Fに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.14(m,2H)、1.46(m,1H)、1.79(m,2H)、1.98(m,1H)、2.31(m,1H)、2.43(t,J=6Hz,1H)、2.80(m,2H)、3.02(m,1H)、6.70(d,J=9Hz,1H)、7.20(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.35(d,J=3Hz,1H)、9.79(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 236(M+H)+。
6−{2−[(2R)−2−(メチル−d)−ピロリジン−5,5−d2−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
実施例1Fの生成物の代わりに実施例36Fの生成物を用いて、また1−(4−メチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾール−5−イル)−エタノンの代わりに1−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−エタノン(Arya,V.P.ら、Indian J.Chem.,Sect.B、1977年、15、1129〜1132頁)を用いて、実施例1Gに記載の手順により表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.15(m,2H)、1.46(m,1H)、1.80(m,2H)、2.04(m,5H)、2.49(m,5H)、3.06(m,2H)、3.18(m,2H)、3.63(m,3H)、7.63(d,J=9Hz,1H)、7.70(dd,J=9Hz,J=3Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.98(d,J=9Hz,1H)、8.34(d,J=6Hz,1H)、8.40(s,1H);MS(DCl/NH3)m/z 405(M+H)+。
生物学的活性の測定
ヒスタミン−3受容体リガンド(H3受容体リガンド)としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既に記載されている方法(European Journal of Pharmacology、188:219〜227頁(1990年);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、275:598〜604頁(1995年);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、276:1009〜1015頁(1996年);およびBiochemical Pharmacology、22:3099〜3108頁(1973年))に従って次の試験を行った。
Claims (10)
- 式(I)の化合物:
(式中、
Yは、Nであり;
Y’は、CHまたはCFであり;
X、X’、ZおよびZ’は、それぞれCであり;
R1およびR2のうち一方は、式−L2−R6a−L3−R6bの基であり;
R1およびR2のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
R3 は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され;
R3a は水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され;
R3b は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
R4およびR5は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび(NRARB)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、またはR4およびR5は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式:
R7、R8、R9およびR10は、各々の場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;または、R7およびR8の対またはR9およびR10の対のうち1つの対は一緒になってC3−C6環を形成し(式中、O、NまたはSから選択される0、1または2個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。);
R11、R12、R13およびR14は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R6aおよびR6bは、5〜6員のヘテロアリール、6員のアリール、5〜6員の複素環および4〜8員の非芳香族環からなる群から各々独立して選択され、ここで、R 2 が−L 2 −R 6a −L 3 −R 6b のとき、R 6a およびR 6b は、5〜6員のヘテロアリール、6員のアリールおよび5〜6員の複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される;
Qは、結合、O、SおよびNR15からなる群から選択され;
Lは、−[C(R16)(R17)]k−または−[C(R16)(R17)]pO−であり;
L2は、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]q−、−O−[C(R18)(R19)]q−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
L3は、結合、−[C(R16)(R17)]rO−、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]q−、−O−[C(R18)(R19)]q−、−NH−および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
R15は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
R18およびR19は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され;
RxおよびRyは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され、またはRx もしくはRyのうち1個は、隣接する炭素原子上のR x またはR y と一緒になって、隣接しあう炭素原子間に二重結合が表されるように共有結合を示し;
kは1〜6の整数であり;
mは1〜5の整数であり;
pは2〜6の整数であり;
qは1〜4の整数であり;
rは1〜2の整数であり;
R A およびR B は、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから独立に選択され、アルキル自体または他の基の一部としてのアルキルは、C 1 〜C 10 アルキルであり;
アルコキシ自体または他の基の一部としてのアルコキシは、C 1 〜C 10 アルコキシであり;
チオアルコキシは、C 1 〜C 10 チオアルコキシであり;
アルケニルは、C 2 〜C 10 アルケニルであり;
アルキニルは、C 2 〜C 10 アルキニルであり;
アシル自体または他の基の一部としてのアシルは、C 1 〜C 10 アルキル−C(O)−であり;
シクロアルキル自体または他の基の一部としてのシクロアルキルは、無置換または1、2、3もしくは4個の置換基で置換されたC 3 〜C 8 シクロシクロアルキルであって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよび−NR A R B から独立して選択され;
アリールは、無置換または1、2、3、4もしくは5個の基で置換された単環式芳香環であって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、NR A R B および(NR A R B )スルホニルから独立して選択され;
ヘテロアリールは、無置換または1、2、3もしくは4個の置換基で置換された、1、2、3または4個のヘテロ原子が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される、芳香族5員または6員環であって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NR A R B 、(NR A R B )カルボニルおよび(NR A R B )スルホニルから独立して選択され;
複素環は、無置換または1、2、3または4個の置換基で置換された、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員環であって、置換基がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−NR A R B および(NR A R B )スルホニルから独立して選択される)。 - R1が−L2−R6a−L3−R6b(式中、L2は結合であり、L3は結合または−CH2O−であり、R6aおよびR6bは各々5または6員のヘテロアリール環、フェニル、および4〜8員の非芳香族環からから各々独立して選択される。)である請求項1に記載の化合物。
- R6aおよびR6bが、イソオキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびシクロブタニルからなる群から各々独立して選択される請求項2に記載の化合物。
- R6aが、イソオキサゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびシクロブタニルからなる群から選択され;R6bが、イソオキサゾリル、モルホリニル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
- R6aおよびR6bの少なくとも1つが、5または6員のヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- R6aが5または6員のヘテロアリールであり、R6bが5または6員の複素環である請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が、各々が結合している窒素原子と一緒になって式(a)で表される4〜8員の非芳香族環を形成している請求項1に記載の化合物。
- R7、R8、R9およびR10で表される少なくとも1つの置換基がアルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、またはRxまたはRyによって表される少なくとも1つの置換基が水素、ヒドロキシ基およびフルオロ基からなる群から選択される請求項7に記載の化合物。
- R4およびR5が、各々が結合している窒素原子と一緒になって、(2R)−メチルピロリジン環を形成している請求項1に記載の化合物。
- 6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}−2−(4−メチル−2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[2−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−チアゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[5−メチル−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[5−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[3−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イル]−6−[2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−キノリン;
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
1−(4−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−2−イル}−フェニル)−1H−ピリジン−4−オン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−キノリン;
2−(5’−メチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(6−メチル−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(1−ピリジン−3−イル−シクロブチル)−キノリン;
2−メチル−3−[1−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[2−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−[2−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾール−4−イル}−キノリン;
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−キノリン;
2−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−キノリン;および
6−{2−[(2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−(4−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−キノリン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/843,742 | 2004-05-12 | ||
US10/843,742 US20050256118A1 (en) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
PCT/US2005/014863 WO2005113551A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-04-29 | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007537252A JP2007537252A (ja) | 2007-12-20 |
JP4879886B2 true JP4879886B2 (ja) | 2012-02-22 |
Family
ID=34968364
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007513184A Expired - Fee Related JP4879886B2 (ja) | 2004-05-12 | 2005-04-29 | 環置換された単環式置換基を有する2環式置換アミン |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050256118A1 (ja) |
EP (2) | EP1751149B1 (ja) |
JP (1) | JP4879886B2 (ja) |
CA (1) | CA2566896C (ja) |
MX (1) | MXPA06013197A (ja) |
WO (1) | WO2005113551A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005219791B2 (en) * | 2004-03-05 | 2011-06-09 | Msd K.K. | Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative |
SI1698630T1 (sl) * | 2005-03-03 | 2015-01-30 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih |
US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
EP1790342A1 (de) * | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
CN101506203B (zh) * | 2006-08-24 | 2013-10-16 | 诺瓦提斯公司 | 治疗代谢病、心血管病和其他病症的作为硬脂酰辅酶a脱饱和酶(scd)抑制剂的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1h-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相关化合物 |
JP5351025B2 (ja) * | 2006-09-22 | 2013-11-27 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式有機化合物 |
AU2007336238A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Novartis Ag | 2-substituted 5-membered heterocycles as SCD inhibitors |
ES2663517T3 (es) | 2007-08-27 | 2018-04-13 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Compuestos terapéuticos de isoxazol |
CN102083439A (zh) * | 2008-05-30 | 2011-06-01 | 萨马保健系统有限责任公司 | 使用TGF-β受体抑制剂或活化素样激酶(ALK)5抑制剂A-83-01和SB-431542治疗眼病与伤口愈合症状的方法 |
WO2010121162A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Summa Health Systems Llc | Use of transforming growth factor-b receptor inhibitors to suppress ocular scarring |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
WO2013156431A1 (en) * | 2012-04-17 | 2013-10-24 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives |
JPWO2014034719A1 (ja) * | 2012-08-29 | 2016-08-08 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するキノリン誘導体 |
GB201216017D0 (en) | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201216018D0 (en) | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmacologically active compounds |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201709840D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
ES2946632T3 (es) | 2018-02-06 | 2023-07-21 | Ideaya Biosciences Inc | Moduladores de AHR |
KR102629124B1 (ko) * | 2019-09-27 | 2024-01-24 | 주식회사 엘지화학 | n-헥산의 제조 방법 및 제조 장치 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1860286A (en) * | 1929-05-16 | 1932-05-24 | Soc Of Chemical Ind | Basic ethers of aryl-quinolines |
WO2002074758A2 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Abbott Laboratories | Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
JP2003500314A (ja) * | 1999-05-31 | 2003-01-07 | ケル デヴェロプメント ベスローテン フェンノートチャップ | テープディスペンサ |
WO2004026864A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
WO2004089373A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Glaxo Group Limited | 4- (4-(heterocyclylalkoxy}phenyl)-1-(heterocyclyl-carbonyl)piperidine derivatives and related compounds as histamine h3 antagonists for the treatment of neurological diseases such as alzheimer’s |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1178400A (en) * | 1966-12-13 | 1970-01-21 | Delalande Sa | Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation. |
US3489756A (en) * | 1967-07-10 | 1970-01-13 | Merck & Co Inc | 2-carbocyclic-6-tertiary amino alkoxy naphthalenes and tetralins |
FR2733684B1 (fr) * | 1995-05-03 | 1997-05-30 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique |
US6358515B2 (en) * | 1997-01-30 | 2002-03-19 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydroquinone derivatives |
CA2765093A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
-
2004
- 2004-05-12 US US10/843,742 patent/US20050256118A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-29 JP JP2007513184A patent/JP4879886B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-29 MX MXPA06013197A patent/MXPA06013197A/es active IP Right Grant
- 2005-04-29 CA CA2566896A patent/CA2566896C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-29 WO PCT/US2005/014863 patent/WO2005113551A1/en active Application Filing
- 2005-04-29 EP EP05743943A patent/EP1751149B1/en not_active Not-in-force
- 2005-04-29 EP EP10180019A patent/EP2308873A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1860286A (en) * | 1929-05-16 | 1932-05-24 | Soc Of Chemical Ind | Basic ethers of aryl-quinolines |
JP2003500314A (ja) * | 1999-05-31 | 2003-01-07 | ケル デヴェロプメント ベスローテン フェンノートチャップ | テープディスペンサ |
WO2002074758A2 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Abbott Laboratories | Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
WO2004026864A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
WO2004089373A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Glaxo Group Limited | 4- (4-(heterocyclylalkoxy}phenyl)-1-(heterocyclyl-carbonyl)piperidine derivatives and related compounds as histamine h3 antagonists for the treatment of neurological diseases such as alzheimer’s |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2308873A1 (en) | 2011-04-13 |
CA2566896C (en) | 2012-10-30 |
MXPA06013197A (es) | 2007-02-28 |
CA2566896A1 (en) | 2005-12-01 |
WO2005113551A1 (en) | 2005-12-01 |
EP1751149A1 (en) | 2007-02-14 |
EP1751149B1 (en) | 2012-06-06 |
JP2007537252A (ja) | 2007-12-20 |
US20050256118A1 (en) | 2005-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4879886B2 (ja) | 環置換された単環式置換基を有する2環式置換アミン | |
US7098222B2 (en) | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents | |
JP4881859B2 (ja) | 3環式および2環式ヘテロアリールヒスタミン3受容体リガンド | |
US7205316B2 (en) | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands | |
JP4820094B2 (ja) | ヒスタミン−3受容体リガンドとしての2環式置換アミン | |
JP4981794B2 (ja) | シクロブチルアミン誘導体 | |
US7947711B2 (en) | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands | |
JP4612990B2 (ja) | ヒスタミン−3受容体リガンドとしての新規アミンおよびそれらの治療的適用 | |
US7538138B2 (en) | Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications | |
KR20100095011A (ko) | 사이클로프로필 아민 유도체 | |
KR20090024811A (ko) | 히스타민 h3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체 | |
US20040092521A1 (en) | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands | |
US7094790B2 (en) | Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080430 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110426 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110720 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111025 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111122 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141209 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |