JP4874962B2

JP4874962B2 - 粘膜炎の治療のためのスルグリコチドの使用

Info

Publication number: JP4874962B2
Application number: JP2007517663A
Authority: JP
Inventors: マッシーモイアコベッリ; ラウラ，イリスフェロ，
Original assignee: ゲンチウムエスピーエー
Priority date: 2004-05-18
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2025-05-12
Also published as: WO2005110458A1; US7662777B2; EP1747010A1; IL178907A0; JP2007538066A; BRPI0511165A; ITMI20040989A1; CA2565084C; CA2565084A1; CN1972705A; US20080234180A1; EP1747010B1; CN1972705B

Description

粘膜炎（mucositis）は、特に腫瘍を患っている患者における化学療法または放射線療法後に、粘膜に影響を及ぼす一般的な炎症状態である。

これらのタイプの治療法は、新生物細胞に作用する以外に、実際にはまた、健康な組織の細胞、特に速やかに複製する細胞に作用する。その結果、口腔は、そのような治療から生じる合併症により強く影響を及ぼされる領域の１つであり；実際に、頭および首の腫瘍を治療された実質的に全ての患者、および他の場所の腫瘍（白血病およびリンパ腫）の放射線-化学療法を受けた患者の約40％は、口腔に影響を及ぼす合併症を展開する（Minerva Stomatol. 2002年:51:173-86）。一般に、「粘膜炎（mucositis）」という語は、痛みのある症候群ならびに感染および出血の発生の可能性に関連する、減少した上皮厚、強い紅斑および潰瘍の存在によって特徴づけられる臨床像を意味すると理解される（Oncologist 1998年:3:446-52；Oncologist 1999年:11:261-6）。

粘膜炎、特に口腔粘膜炎の展開の基礎をなす生物学的メカニズムは、４つの時期にさらに分けられる：放射線-もしくは化学療法後、上皮組織が、大量のサイトカイン、例えばインターロイキン１またはTNF-αを放出し、これが最初に局在化した組織に損傷を生じる、初期の感染／管の時期；上皮の基底細胞の分割に影響を及ぼし、該細胞の再生の減少、組織の萎縮および潰瘍化を生じる、第２の上皮の時期；症状が最も強いときに、細菌のコロニー化の病変を伴う、第３の潰瘍形成性／細菌性の時期。第３の時期はまた、患者の重篤な好中球減少症が同時に起こり；粘膜炎の第４および最後の特徴的な時期は、上皮細胞の増殖および分化の回復、白血球の漸増ならびに局所的細菌叢の正常化を伴う治癒の時期であると考えられる。

目下、予防および治療の両方の処置が粘膜炎のために提供される。第１の場合には、化学療法の薬剤の粘液吸収を減らすことができる剤（例えば寒冷療法、アロプリノールまたはピロカルピン等）、上皮増殖における変化を減らす剤（例えばベータカロテン、グルタミンもしくは硝酸銀等）または抗炎症剤および抗菌剤（例えばメサラジンおよび／またはクロルヘキシジン）が使用される。

特に、口腔の粘膜炎に関しては、寒冷療法が今日最も広く認識された予防的処置法であり；この方法は、幾つかの化学療法薬の温度-依存性毒性を減じるために、口の粘膜の血管収縮をもたらすことを目的として、口中に30分間保持されるべき角氷の投与に基づく。不運にも、寒冷療法は、巨丸剤（フルオロウラシル）として投与することができる化学療法薬で治療された患者のみに実質的に予防的有効性を示すが、薬剤が、循環する血液中に永久的に存在し、局所的な血管収縮の場所には利益がないので、連続的に灌流された化学療法薬には有効でないことがわかった（Oral Oncology 1999年;35:453-70）。

第２の場合には、粘膜を保護する剤（例えば重炭酸ナトリウム）、麻酔剤もしくは鎮痛薬（例えばリドカイン、モルフィンおよびそれらの誘導体等）、治癒プロセスを促進する剤（例えばビタミンE、トレチノイン、レーザー治療法等）または特別食および／もしくは特別の口腔衛生学的レジメンが使用される。

粘膜炎を治療するための他の方法は、米国特許出願明細書US2003/0064913号およびUS2003/0236217号に記載されており、これらは、引用することにより本明細書に組み入れられる。

しかしながら、これらの予防方法または治療の取り組みのいずれも、特に腫瘍にかかっている患者に苦痛の原因を残す化学療法および／または放射線療法による粘膜炎の予防または治療、例えば頭および／または首の腫瘍を有する患者の口腔の粘膜炎の予防または治療には全く有効でないと判明した。

スルグリコチド(sulglicotide)は、豚の十二指腸から抽出することにより得られるグリコペプチドの硫酸ポリエステルである。スルグリコチドは、酵素的タンパク質分解、繰り返しの精製およびその後の硫酸化段階により得られ、最終生成物は、酢酸セルロースでの電気泳動によって同定される。

スルグリコチドは、胃の保護剤(gastroprotective)および抗潰瘍剤であり；腸で吸収されず、胃の内腔内でのみその効果を生じることが知られている。実際、スルグリコチドは通常、胃の保護剤として、胃壁が薬剤、例えばアスピリンおよびタウロコール酸によって、または商標登録されていない非ステロイド系抗炎症剤によって攻撃された個体に投与される。臨床研究は、慢性関節リウマチにかかっている患者ならびにインドメタシンおよびジクロフェナクでの治療を受けている患者にスルグリコチドを投与し、それでそのような非ステロイド系抗炎症剤の使用に関連する胃または十二指腸の潰瘍化の発生を予防することの有効性を証明した（Scand. J. Gastroenterol. 1993年10月；28(10):875-8）。

作用のメカニズムは、ペプシン不活化への関連に加えて、胃の粘膜の細胞による粘液および重炭酸塩の分泌の刺激による。

特に、スルグリコチドは、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)感染に関連する胃の状態の治療のために選択される薬剤であることが知られている。ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)は、螺旋形のグラム陰性菌であり、その種々の特性のために、胃の粘膜の酸性環境中で生き残り、胃の内壁を覆う粘液質下で増殖し、粘膜自体の細胞に付着する。それは、十二指腸潰瘍化の原因であり、ならびに慢性胃炎の主原因の１つである。現行の治療は抗生物質に基づき、抗生物質耐性菌株がなおさらに頻繁に発生し、再発する場合には、特定の抗潰瘍剤に基づく。実際に、動物モデルおよび種々の臨床研究の両方において、スルグリコチドの投与は、H.ピロリ(pylori)による炎症の実質的改善を伴って、胃において著しい抗潰瘍作用をもたらした（J. Physiol. Pharmacol. 1999年6月;50(2):197-210）。スルグリコチドは主として、その後の潰瘍の形成に応答する、ガストリンおよび酸性分泌物の過剰生産を引き起こす、ソマトスタチン-受容体の結合を妨げる、細菌により生産されるLPS（リポ多糖）の効力を阻害することによって作用する。

驚くべきことにここで、粘膜炎の治療にスルグリコチドを使用すると、炎症症候群および粘膜損傷に関して著しい改善が達成され、上皮細胞の機能が有意に修復されることが見出された。

特に、スルグリコチドは口腔の粘膜炎の治療においてその有効性を示す。より特には、スルグリコチドは、化学療法および／または放射線療法による粘膜炎の治療において活性である。

スルグリコチドは、タイプPGE₂およびタイプPGI₂プロスタグランジンの両方の濃度を増加することにより、粘液の分泌の増加および粘膜の上皮細胞の正常化された再生をもたらす。その上、スルグリコチドは、EGF（表皮性増殖因子）の分泌を増加することができ、それで粘膜のはるかに改善された疾病状態の開始およびそのような状態の治癒プロセスの促進の両方を確実にする。

EGFまたはその受容体の量の増加は実際に、上皮細胞の上層の形成およびその結果生じる粘膜、特に口および／または胃腸の粘膜の厚みの増加を伴う、該上皮細胞の増殖の増加をもたらし、従って、粘膜は、細胞毒性の剤（例えば放射）からの攻撃に対する障壁として作用することができ、何らかの損傷を有意に減らすことができる。

増殖因子、特にEGFは、細胞毒性の剤に対する上皮細胞の感度を本質的に決定する因子である。

かくして、粘膜炎、特に口腔の粘膜炎におけるスルグリコチドの使用、ならびに腫瘍、例えば頭および首の腫瘍（例えば喉頭、咽頭または食道の癌）にかかっている患者での化学療法および／または放射線療法の前および／またはその間のスルグリコチドの使用は、粘膜への損傷の減少および該抗腫瘍剤治療の毒性の低下を生じ、その後のそれに関連する粘膜炎の消散を伴う。

したがって、本発明によれば、スルグリコチドは、抗腫瘍治療、例えば化学療法および／または放射線療法による、粘膜炎、特に口腔粘膜炎の予防および治療において、予防についてはスルグリコチドが１日当たり２００ｍｇ／ｋｇの量で局所的に投与される場合に、治療についてはスルグリコチドが１日当たり８００ｍｇ／ｋｇの量で局所的に投与される場合に、活性である。

実験部
放射線誘発された損傷からの腸粘膜のクローン原性細胞の保護におけるスルグリコチドの効力を評価する目的で、動物試験を行った。クローン原性細胞の保護は、正常な上皮の修復を促進する腸の陰窩(crypt)の生存を保証する。本試験で処置された動物は、H.ピロリ(pylori)を有していないか、またはそれらの胃腸の粘膜がこの細菌により引き起こされる炎症の特徴的な兆候を示さない。

本試験においては、炎症の損傷は、13グレイのX-線量によって引き起こされた。60匹のオスのBDF1マウスを、各6匹の10群に分けて、処置した。胃管経由で、種々の投与量で、すなわち照射前３日間にそれぞれ12mg/kg、50 mg/kg、200 mg/kgおよび800 mg/kgで、最終投与は照射30分前にして、4群（および1つの対照／塩水溶液群）に予防的処置として毎日スルグリコチドを投与した。

他の4群（および1つの対照／塩水溶液群）は、また胃管経由で、種々の投与量で、すなわち照射後直ちに、およびその後毎日３日間、それぞれ12.5mg/kg、50 mg/kg、200mg/kgおよび800 mg/kgで、処置としてスルグリコチドを受け、その後4日目に殺された。

全ての動物は処置に耐えて生存し、悪影響は観察されなかった。動物は照射後4日に集められ、殺された。各動物について、10個の腸の周縁が測定され（１群につき60個）、生存する陰窩の数およびその幅が評価され、平均が各群について計算された。無傷の周縁および10個以上のクローン原性細胞を含む陰窩のみが含まれた。

得られたデータを以下の表１にまとめる。添付の図面は、正常な腸の形態を示し（図A）または、1個以上のクローン原性細胞および残部の間葉の完全な決失を有して生存している陰窩が見られる再生の中心を有する照射後（図B）を示す。これらの個体は、下痢を展開し、粘膜炎から死亡する。図Cは、見せかけの陰窩を有するか、または10個より少ない細胞を含む陰窩を有する腸の形態を示す。

結果：
集められたデータは、照射損傷へのスルグリコチドの効力および、効力と投与された異なる投与量との間の関連を強調する。最小投与量（12.5 mg/kgおよび50 mg/kg）では、スルグリコチドは、クローン原性細胞および腸の陰窩への損傷に対していかなる予防効果をも示さず；陰窩の生存の増加の証拠および、従って照射損傷からの保護の証拠は、200mg/kgの投与量で見出される（35％）。200 mg/kgより多い投与量はまた、保護的な効力を示さない。しかしながら、予防期間中に有効でありながら、200mg/kgの投与量は、照射後処置の群において活性を示さない。

これらの場合においては、800 mg/kgのより高い投与量のみが、X-線により引き起こされる損傷への何らかの有意の治療効果を有する。

結論として、種々の投与量で、胃管経由で、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)を有さないマウスに投与されたスルグリコチドは、放射損傷の予防または治療に有効であることがわかる。

正常な腸の形態の図照射後の腸の形態を示す図見せかけの陰窩を有する腸の形態を示す図

Claims

抗腫瘍治療による口腔粘膜炎の治療のための医薬組成物であって、スルグリコチドを含み、該スルグリコチドが１日当たり８００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、該組成物が局所投与形態である、前記組成物。
抗腫瘍治療による口腔粘膜炎の予防のための医薬組成物であって、スルグリコチドを含み、該スルグリコチドが１日当たり２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、該組成物が局所投与形態である、前記組成物。
抗腫瘍治療が化学療法および／または放射線療法である請求項１又は２に記載の組成物。