JP4836401B2

JP4836401B2 - Ophthalmic composition

Info

Publication number: JP4836401B2
Application number: JP2003094866A
Authority: JP
Inventors: 忠史瀬戸; 哲央小池; 健一春名
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-04-01
Filing date: 2003-03-31
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2023-03-31
Also published as: JP2004002358A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水溶性物質の角膜透過性が向上する方法、及び該方法によって水溶性成分の角膜透過性が向上した眼科用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
眼の表面にある角膜は外界と接する最外層として存在しているので、内眼部を守るためのバリアー機能が発達している組織である。角膜は外側から角膜上皮、角膜実質、角膜内皮の三層からなるが、三層のなかでもバリアー機能の中心を担っているのは、最外層に存在しヒトでは５〜７層からなる非角化重層扁平上皮、厚みが約５０μmの角膜上皮層である。角膜上皮層は基底膜側よりその形態の違いから、基底細胞、翼細胞、そして表層細胞から成り立っており、この角膜上皮層では組織構築を保持し各々の細胞同士を接着するためにタイトジャンクションが発達している。もともと、タイトジャンクションは腸管上皮や膵管上皮などの細胞極性を持った単層上皮の表層に存在する細胞接着装置として堅固な水分バリアー機能を有することが見出された。同じように角膜上皮層のタイトジャンクションも水溶性物質を遮断する主役を果たしている（Jpn J. Ophthalmol., 19:139-152 1975）。
【０００３】
ところで、眼科領域においては緑内障治療薬等の眼圧降下薬、白内障治療薬等数多くの薬物が開発されている。眼科領域において用いられる物質は眼粘膜に直接投与されるため、ユーザーのコンプライアンス（使用性や差し心地）や薬物の安定性等の面から水溶性であることが多い。そして、点眼された薬物のうち眼内へ移行する薬物のほとんどが角膜を通して眼内に移行するとされているので、水溶性薬物の角膜透過性が眼科用組成物を開発する上で非常に重要である（点眼療法、新臨床眼科全書１１A金原出版 1983、Int. Ophthalmol. Clin., 20:7-20 1980）。そこで、眼科用組成物中に含有した水溶性物質の角膜上皮層バリアー透過性を向上する方法が求められてきた。
【０００４】
上記した角膜上皮層のバリアー機能は角膜上皮細胞群の有する卓越した機能に起因するものであるから、細胞障害性を有する物質は角膜上皮層のバリアー機能を低下させ水溶性物質の透過性を亢進することが知られている。例えばイオン性界面活性剤やある種の薬物、眼科領域で汎用される防腐剤である塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、グルクロン酸クロルヘキシジン等の物質が角膜上皮に障害を与え、薬物の角膜透過性を亢進することが報告されている（Am. J. Ophthalmol.,72:896-905 1971、Acta. Ophthalmol .,53:335-346 1975）。
【０００５】
但し、このような角膜上皮層の透過性の亢進は、一方で角膜上皮層の細胞障害を伴い使用時の刺激性の発現も懸念されるという欠点も有していた。したがって、これらの物質を角膜透過性向上剤として利用することは安全性面から問題があった。すなわち眼科用組成物においては、点眼剤などに含有する水溶性物質が角膜上皮層のバリアーを通過して眼内に移行するとともに、角膜障害が起こらず刺激性のない安全な方法を見出す必要があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、水溶性物質の角膜透過性を向上できる安全性の高い方法を提供すること、及び該方法によって水溶性物質の角膜透過性が向上し、安全性の高い眼科用組成物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、水溶性物質とともに、陽イオン界面活性剤及び低級アルコールを含有することによって水溶性物質の角膜透過性を向上すること、障害性や刺激性がなく安全な眼科用組成物とできることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は下記（１）〜（４）に掲げる眼科用組成物である、
（１）(1)メチル硫酸ネオスチグミン０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％、(2)ベンザルコニウム及びその塩、ベンゼトニウム及びその塩、並びにクロルヘキシジン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの陽イオン界面活性剤０．０００５〜０．０５ｗ／ｖ％、(3)エタノール０．０１〜１ｗ／ｖ％、及び(4) メントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール及びゲラニオールからなる群より選択される少なくとも１つのモノテルペン類０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％を含有し、ここで、
Ａ）陽イオン界面活性剤１重量部に対するエタノールの含有量が５〜６０重量部、
Ｂ）エタノール１重量部に対するモノテルペン類の含有量が０．０５〜０．２２重量部、
Ｃ）陽イオン界面活性剤１重量部に対するモノテルペン類の含有量が０．５〜３．３重量部、
である、点眼剤及び洗眼剤からなる群より選ばれる眼科用組成物、
（２）さらに緩衝剤を含有する前記（１）記載の眼科用組成物、
（３）ｐＨが、３〜９の範囲である前記（１）又は（２）に記載の眼科用組成物、
（４）生理食塩液に対する浸透圧比が、０．３〜４．１である前記（１）乃至（３）のいずれかに記載の眼科用組成物。
【０００９】
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の陽イオン界面活性剤は、眼科領域で用いられるものであればよく、例えば、ポリドロニウム(ポリクォーテリウム−１)、ポリ[ オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]、ポリヘキサメチレンビグアニド、ベンザルコニウム、セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ベンゼトニウム又はこれらの塩等が挙げられる。これらの陽イオン界面活性剤は市販のものを利用することができ、Glokill PQ（商品名、ローディア社製）、ユニセンスCP（商品名、ポリ (ジアリルジメチルアンモニウムクロライド) 、センカ社製）、ＷＳＣＰ（商品名、ポリ[ オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレンー（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド] を約60重量％含有、バックマン・ラボラトリーズ社製）、クロクォートＬ（商品名、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド基を有する、コラーゲン加水分解物由来の第四級アンモニウム置換ポリペプチドを約50重量％含有、クローダ社製）、コスモシルＣＱ（商品名、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を約20重量％含有、ICI アメリカズ社製）などが例示できる。
本発明において好ましい陽イオン界面活性剤としては、ベンザルコニウムまたはその塩（塩化ベンザルコニウムや臭化ベンザルコニウム等）やベンゼトニウムまたはその塩（塩化ベンゼトニウム等）、セチルピリジウムまたはその塩（塩化セチルピリジニウム等）、クロルヘキシジン又はその塩（グルコン酸クロルヘキシジン等）、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩（ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩等）が挙げられる。特に好ましくは、ベンザルコニウムまたはその塩（塩化ベンザルコニウムや臭化ベンザルコニウム等）である。また、本発明の眼科用組成物にはこれらの陽イオン界面活性剤を１種類又は２種類以上組合わせて用いてもよい。
【００１１】
ここで塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸、グルコン酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩など）などが例示できる。
【００１２】
陽イオン界面活性剤の眼科用組成物中の濃度としては、本発明の眼科用組成物が本発明の効果を有することを限度として特に制限されるものではないが、0.0001〜0.1％が好適であり、0.0005〜0.05％がより好適であり、特に0.0005〜0.02％が好適である。0.0001％未満では、十分な角膜透過性向上効果が得られず、また、0.1％を超えると粘膜適用時に刺激性を生じやすい。
【００１３】
本発明の低級アルコールとしては、炭素数が２〜５の低級アルコールであれば特に限定されないが、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール等が例示でき、これらの低級アルコールを１種又は２種以上組合わせて用いることもできる。なかでもエタノールが好適である。
低級アルコールの眼科用組成物中の濃度としては、本発明の眼科用組成物が本発明の効果を有することを限度として特に制限されるものではないが0.001〜2％が好適であり、0.01〜2%がより好適であり、特に0.05〜1%が好適である。0.01%未満では、角膜透過性の向上効果が得にくく2%を超えると粘膜への適用時に刺激性を生じやすくなる。
陽イオン界面活性剤と低級アルコールとの割合は、化合物の種類等によって異なるが、通常、陽イオン界面活性剤１重量部に対して、低級アルコールは、0.1〜20000重量部、好ましくは0.5〜10000重量部、さらに好ましくは1〜5000重量部、特に好ましく2〜2000重量部の割合で用いることができる。
【００１４】
本発明の水溶性物質は、ｐＨ３〜９程度の水に可溶な物質であり、その２０℃における水への溶解性が０．００１％以上であればよい。眼科用組成物においては物質を多量に含有するということが少ないためこの程度以上の水溶性があればよい。本発明の水溶性物質は、薬効を有する物質に限るものではないが、角膜を通過した後、前房に移行し前房内を拡散し、前房周辺の組織や虹彩、水晶体、さらには硝子体に至り作用することができるので角膜を通過して眼組織において作用する物質であれば眼科用組成物としての有用性が高まる。かかる有用性の高い物質としては、具体的には、
毛様体調節薬（アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン）。
ビタミン類：例えば、ビタミンＢ2 （又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）、ビタミンＢ6 （又は塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ12 （又はシアノコバラミン）、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、及びパントテン酸カルシウムなど
アミノ酸類：例えば、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、及びＬ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムなど）など
抗近視薬：例えば、トロピカミド、シクロペントレート、及びエンドセリンなど
白内障治療薬：例えば、グルタチオン、オキシグルタチオン又はその塩など
縮瞳薬としてカルバコール等、
緑内障治療薬として、酒石酸水素エピネフリン、メタゾラミド等、
副交感神経遮断薬として硫酸アトロピン，アトロピン等
眼圧降下薬：例えば、ピロカルピン又はその塩（塩酸ピロカルピンなど）、イソプロピルウノプロストン、臭化ジスチグミン、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ジピベフリン、ヨウ化エコチオパート、ジクロフェナミド、及びβ受容体遮断薬（塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ベフノロール）など
糖類：例えば、単糖類（グルコースなど）、二糖類（トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、及び糖アルコール類（マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など
抗炎症薬（消炎薬）又は収れん薬：例えば、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、消炎酵素薬（リゾチームなど）、サリチル酸メチル、アラントイン、亜鉛及びそれらの塩（塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化リゾチーム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）、芳香族性カルボン酸誘導体、例えば、アリールカルボン酸類（イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、インドメタシン、プラノプロフェン、メフェナム酸、ジクロフェナック、ブロムフェナック、２−ナフチル酢酸、２−ナフトキシ酢酸、サリチル酸など）、
抗菌薬：ピリドンカルボン酸類（ロメフロキサン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシンなど）、サルファ剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソキサゾール、スルフィソミジンナトリウムなど）など
抗ヒスタミン薬：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロバタジン及びそれらの塩（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロバタジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチンなど）など
抗アレルギー薬：例えば、クロモグリク酸、アンレキサノクス、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、トラニラスト及びそれらの塩（クロモグリク酸ナトリウム、トシル酸スプラタストなど）など
血管収縮薬：α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）及びそれらの塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリンなど）など
などが例示でき、これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１５】
本発明の眼科用組成物においては角膜透過性が向上しているので、これらの水溶性物質のなかでも特にその作用の発現のために角膜を透過する経路で眼内に移行することが求められる物質が好適であり、具体的には上記した毛様筋調節薬、抗近視薬、ビタミン類、アミノ酸類、白内障治療薬、縮瞳薬、緑内障治療薬、副交感神経遮断薬、眼圧降下薬、糖類、抗炎症薬（消炎薬）又は収れん薬、抗菌薬等が挙げられる。さらに具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、及びＬ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムなど）、グルコース、トレハロース、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、スルファメトキサゾールナトリウムが好適な水溶性物質として挙げられる。
【００１６】
これらの水溶性物質の眼科用組成物中での濃度は、本発明の眼科用組成物が本発明の効果を有することを限度として特に制限されるものではなく、眼科用組成物の製剤の種類、水溶性物質の種類などに応じて選択でき、例えば、眼科用組成物全体に対して、０．０００１〜３０％、好ましくは０．０００１〜１０％、さらに好ましくは０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的は、本発明において好適な水溶性物質の眼科用組成物における各成分の濃度は、次の通りである。
毛様体調節薬：例えば、０．０００１〜０．０１％、好ましくは０．０００２〜０．０５％、さらに好ましくは０．０００３〜０．０１％程度
抗炎症薬（消炎薬）又は収れん薬：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００５〜５％、さらに好ましくは０．００１〜３％程度
ビタミン類：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００１〜０．３％、さらに好ましくは０．０００１〜０．１％程度
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．０００５〜３％、さらに好ましくは０．００１〜２％程度
抗近視薬：０．００１〜５％、好ましくは０．００５〜３％、さらに好ましくは０．００１〜１％程度
眼圧降下薬：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．００１〜３％程度
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％程度
抗菌薬：例えば、０．００１〜2０％、好ましくは０．００１〜１０％、さらに好ましくは０．００１〜５％程度
【００１７】
本発明の眼科用組成物においては、さらに粘稠化剤を配合することができる。
かかる粘稠化剤としては、高分子糖類又はそれらの塩：コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等、セルロース又はその誘導体：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等、または合成高分子：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が好ましく、これらは１種または２種以上配合してもよい。これらの粘稠化剤を配合すると、眼科用組成物に湿潤性や角膜保護作用を付与することができ、適用時において、眼科用組成物による眼刺激性を抑制し、安全性を高めることができる点で好ましい。
【００１８】
かかる成分の眼科用組成物中の濃度としては、本発明の眼科用組成物が本発明の効果を有することを限度として特に制限されるものではないが、高分子糖類又はそれらの塩（コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど）であれば、通常０．０００１〜２％、好ましくは０．００１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜１％程度ある、セルロース又はその誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースなど）又はそれらの塩であれば、通常００１〜５％、好ましくは０．００１〜３％、さらに好ましくは０．０１〜１％程度である、合成高分子（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）であれば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．００１〜３％程度である。
【００１９】
本発明の眼科用組成物は、角膜透過性の向上と安全性の観点からｐＨは３〜９の範囲に調整することが好ましく、より好ましくは４〜９、さらに好ましくは４〜７、特に好ましくは４．５〜８．５である。ｐＨ３未満あるいはｐＨ９を超えると、吸収促進効果は高いものの、粘膜への刺激性も高くなりやすい。
【００２０】
本発明の眼科用組成物には、水溶性物質の角膜透過性を増強させるため、さらにモノテルペン類を含有することができる。モノテルペン類の具体例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等が挙げられる。
これらのモノテルペン類は、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよいが、水溶性物質の角膜透過性を増強できるとの面から、１−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール及びｄｌ−ボルネオールが好ましい。ゲラニオール、１−メントール、ｄ−カンフル及びｄ−ボルネオールが特に好ましい。また、前記モノテルペンは、精油に含有した状態で使用することもでき、好ましい精油は、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油等である。また、本発明の眼科用組成物にはこれらのモノテルペンを１種又は２種以上組合わせて用いることもできる。
【００２１】
本発明の眼科用組成物中におけるモノテルペン類の濃度は化合物の種類等によって異なるが、角膜透過性の向上と安全性の観点から0.0001〜0.1％、好ましくは0.001〜0.1％、特に好ましくは0.001〜0.05％の範囲で適宜調整することができる。眼に対する強過ぎる刺激を避けるという観点から、0.1％以下であることが好ましく、十分な角膜透過性増強効果を得るという観点から、0.0001％以上であることが好ましい。
【００２２】
本発明の眼科用組成物中にさらにモノテルペン類を含有する場合、陽イオン界面活性剤との配合割合は、化合物の種類等によって異なるが、通常、陽イオン界面活性剤１重量部に対して、モノテルペン類は、0.001〜1000重量部、好ましくは0.005〜500重量部、さらに好ましくは0.01〜500重量部、特に好ましくは0.05〜100重量部の割合で含有することができる。
本発明の眼科用組成物中にさらにモノテルペン類を含有する場合、低級アルコールと、モノテルペン類との配合割合は、化合物の種類等によって異なるが、通常、低級アルコール１重量部に対して、モノテルペン類は、0.00005〜10重量部、好ましくは0.0001〜10重量部、さらに好ましくは0.001〜5重量部、特に好ましくは0.001〜1重量部の割合で用いることができる。
【００２３】
本発明の眼科用組成物には、緩衝剤をさらに含有することによって眼刺激性や障害性を抑制することができるので、眼科用組成物の安全性が高められる。かかる緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸緩衝剤、トリス緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、グッド緩衝剤及び炭酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、グッド緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）が挙げられ、水和物であってもよい。グッド緩衝剤は、グッドらが考案した双性イオン構造をもつ緩衝能を持つ各種のアミノエタンスルホン酸、アミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳ等が挙げられる。緩衝剤を含有する場合その眼科用組成物中の濃度は、好適には０．０００１〜１０％、０．００１〜５％、０．０１〜４％程度である。
【００２４】
本発明の眼科用組成物は、水溶性物質の角膜透過性が向上し安全性が高い点で有用であり、この効果を利用するものであればその製剤形態や使用用途は特に限定されないが、例えば、点眼剤（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる洗眼薬を含む）、眼軟膏剤（薬）などに利用できる。
【００２５】
本発明では、発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、上記した水溶性物質だけでなく通常医薬品において用いられている物質を使用してもよい。また、その用途や形態に応じて常法に従って様々な成分や添加物を任意に選択、または併用して使用することが可能である。例えば、液剤の調整に一般的に使用される担体（油性溶媒、水性溶媒など）、増粘剤、界面活性剤、無機塩類、保存剤又は防腐剤、安定化剤、清涼化剤、抗酸化剤、着色剤、等張化剤、香料などを含んでいてもよい。
【００２６】
以下に本発明成物に使用することのできる代表的な成分を例示するが、これらの成分に限定されるものではない。
【００２７】
増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロースなど）など。
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類などの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００２８】
無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、チオ硫酸ナトリウムなどが例示できる。なお、これらの無機塩類は緩衝剤成分や等張化剤成分として使用される場合がある。
保存剤又は防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩（カリウム塩など）、アルキルポリアミノエチルグリシン、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが例示できる。
安定化剤としては、エチレンジアミン四酢酸塩などが例示できる。
清涼化剤としては、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオールなどのテルペン化合物；ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ローズ油、クールミントなどの精油成分などが例示できる。
【００２９】
本発明の眼科用組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調節する必要がある。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。
【００３０】
本発明の眼科用組成物は、公知の方法により製造できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
【００３１】
また本発明は、水溶性物質を含有する眼科用組成物において、陽イオン界面活性剤及び低級アルコールとを併用することによって水溶性物質の角膜透過性を向上する方法に関する。ここで、併用とは同じ組成物系内で共存状態にあればよい。また本発明は、水溶性物質、陽イオン界面活性剤及び低級アルコールを含有した眼科用組成物をｐＨを３〜９に調製することによって水溶性物質の角膜透過性を向上する方法に関する。なお、本発明の方法は、前述する本発明の眼科用組成物に関する記載がそのまま準用して使用できる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明は、水溶性物質の角膜透過性が向上し眼内への水溶性物質吸収性が改善され、刺激がなく安全性の高い眼科用組成物である。本発明では、水溶性物質とともに陽イオン界面活性剤と低級アルコールを併用することによって水溶性物質の角膜透過性が向上し、角膜上皮層の障害性や刺激性を有することなく安全な眼科用組成物を提供することができる。また、眼科用組成物にさらにモノテルペン類を含有することによって角膜透過性を増強することができる。
【００３３】
【実施例】
（但し、実施例３、５、７、８、１０〜２７は参考例である）
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３４】
表１及び表２に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解し浸透圧並びにｐHを調整後、全量を100ｍｌとし、滅菌濾過して容器に充填し点眼剤を調製した。
【００３５】
【表１】

【００３６】
【表２】

【００３７】
表３に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解し浸透圧並びにｐHを調整後、全量を100ｍｌとし、滅菌濾過して容器に充填し洗眼剤を調製した。
【００３８】
【表３】

【００３９】
フルオレセインの角膜透過性試験
水溶性の蛍光物質であるフルオレセインを用いて角膜透過性試験を行った。
ブタから角膜を摘出し、図１に示した球面膜透過実験装置ＫＨ−５ＳＳ（株式会社ビードレックス社製）のドナー及びレセプターセルの間の所定箇所に摘出したブタ角膜を挟み込み、ブタ角膜を実験装置に装着した。球面膜透過実験装置のレセプターセルとドナーセル内は循環恒温水により３７℃に保持しておき、ブタ角膜を装置に装着した後、あらかじめ37℃に保温しておいた眼内灌流液（ブドウ糖150mg、塩化ナトリウム660mg、塩化カリウム36mg、塩化カルシウム18mg、硫酸マグネシウム30mg、炭酸水素ナトリウム210mg、ｐH7.5、浸透圧比1.0。）をレセプターセルに、一方のドナーセルには表１に示す処方の各被験例をそれぞれ4.6mlずつ加えた。
各試験例をドナーセルに添加後、３時間後のレセプターセル内の眼内灌流液を回収し、回収した眼内灌流液中のフルオレセイン量を蛍光光度計（FC6500、日本分光）にて定量し、レセプターセル内のフルオレセインの移行総量を求め、これを角膜透過量とした。結果を表４に示す。
【００４０】
【表４】

【００４１】
表４からわかるように、フルオレセインは、塩化ベンザルコニウム、エタノールまたはメントールと共に配合した試験例１〜３において、レセプターセル内へほとんど移行せず角膜透過量は少ない。それに対して塩化ベンザルコニウムとともにエタノールを共に配合した本発明の試験例４〜６においては、レセプターセル内へのフルオレセインの移行総量が増加し、角膜透過性が向上していることが確認された。また、塩化ベンザルコニウム、エタノールに加えて更にメントールを配合した試験例７においては、フルオレセインの移行量がさらに増加しており、角膜透過性の向上作用が増強していることが確認された。
【００４２】
メチル硫酸ネオスチグミンの角膜透過性試験
フルオレセインの角膜透過性試験と同様にして、図１に示した球面膜透過実験装置ＫＨ−５ＳＳ（株式会社ビードレックス社製）により、ドナーセルに表４に示す組成の各試験例を4.6mlずつ加え、メチル硫酸ネオスチグミンの角膜透過性を試験した。フルオレセインの角膜透過性試験と同様に、3時間後のレセプターセル内の眼内灌流液を回収しメチル硫酸ネオスチグミンをHPLCを用いて定量して、レセパターセル内のメチル硫酸ネオスチグミンの移行総量を求め、これを角膜透過量とした。なお、HPLCの検出能力により角膜透過量100ng未満の場合には定量ができないため、検出限界を超えた場合には角膜透過量は100ng未満であると判定した。結果を表５に示す。
【００４３】
【表５】

【００４４】
表５からわかるように、メチル硫酸ネオスチグミンは、塩化ベンザルコニウム、エタノールまたはメントールと共に配合した試験例８〜１０において、レセプターセル内へメチル硫酸ネオスチグミンがほとんど移行せず、角膜透過量は少ない。それに対して塩化ベンザルコニウムとともにエタノールを共に配合した本発明の試験例１１においては、レセプターセル内へのメチル硫酸ネオスチグミンの移行総量が増加し角膜透過性が向上していることが確認された。また、塩化ベンザルコニウム、エタノールに加えて更にｌ−メントールを配合した試験例１２においては、メチル硫酸ネオスチグミンの移行総量が更に増加しており、角膜透過性が顕著に向上していることが確認された。
また、房水内薬物濃度を測定することによって点眼薬の眼内移行の良否、如いては薬効発現を判断する指標とすることが一般的に行われていることからすれば、本試験の結果メチル硫酸ネオスチグミンの眼内移行総量の増大が確認されたことからメチル硫酸ネオスチグミンの薬効発現の増大が予想できる。
【００４５】
角膜障害性試験及び刺激性試験
各試験例を直接眼に点眼した場合の角膜障害性の程度をDraize法を基にした角膜障害性試験によって判定した。試験の２４時間前に眼の検査を行い異常のない健康な眼を持つ雄の成熟白色家兎を用い、家兎は各試験例毎に９羽として３匹ずつ３群に分けた。
表６に示す処方に従って調製した各試験例は、下眼瞼を穏やかに引き結膜嚢内に片眼に試験溶液、もう一方の片眼には対照として生理食塩水を５０μｌ点眼して試験溶液の流出を防ぐために２秒間閉瞼させる。１群はそのまま洗眼せず（A群）、残る２群（B群及びC群）はそれぞれ点眼後３秒後、１０秒後に２０mlの微温湯で洗眼する。そして、各試験例を点眼して２４時間後の角膜の状態を肉眼または細隙灯顕微鏡にて観察した。
また、そのまま洗眼しなかった１群（A群）については試験第一日目の初回点眼後２時間の間隔をあけて更に４回同じ点眼を繰り返し、翌日からも同様にして合計５日間に亘り１日５回の点眼を２時間の間隔をあけて繰り返した。最終日の５日目の最終点眼時の２４時間後に角膜の状態を肉眼または細隙灯顕微鏡にて観察した。
試験判定は下記のDraize 法の基準に従い、混濁の程度及びその面積について行った。結果は表６に示すが、各試験溶液毎に、各白色家兎の混濁の程度の点数と角膜混濁部の面積の点数を乗じた数の３群９羽の合計点を示した。
【００４６】
Dsaize法の眼反応評価基準（医薬品の開発第20巻医薬品の安全性試験 84-97 廣川書店 1990）
１. 混濁の程度（最も濃い領域を判定する）
透明であれば混濁無し０点
散在性、びまん性の混濁、虹彩ははっきり認める１点
半透明で容易に識別が可能、虹彩はやや不明瞭２点
乳濁、虹彩紋理認めず、瞳孔の大きさをやっと認める３点
白濁、虹彩は認めない４点
２. 角膜混濁部の面積
０〜１／４１点
４／１〜１／２２点
１／２〜３／４３点
３／４〜４／４４点
【００４７】
さらに、上記した試験において各試験例を点眼した後、そのまま洗眼しなかった１群（A群）３羽については、初回点眼の際に１、５、１０分後の前眼部症状を目視観察し本発明の眼科用組成物の刺激性をも試験した。結果は充血が観察された例数として表し、表６に示す。
また、先の実施例１、２、６、７についても同様にして角膜障害性試験及び刺激性試験を行った。結果は表６に示す。
【００４８】
【表６】

【００４９】
表６に示すように本発明の眼科用組成物はいずれの試験例または実施例においても、初日第一回目及び第５日目第５回目の点眼２４時間後の角膜観察において混濁が認められず角膜は透明性を維持していた。従って、本発明の眼科用組成物は角膜障害性が認められず安全性が高いことが示された。さらに、本発明を点眼した直後における目視観察において充血が認めらなかったことから刺激性が無く安全性が高い組成物であることも確認できた。
【００５０】
【図面の簡単な説明】
【図１】角膜透過性試験において用いた球面膜透過実験装置の断面図を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for improving the corneal permeability of a water-soluble substance, and an ophthalmic composition in which the corneal permeability of a water-soluble component is improved by the method.
[0002]
[Prior art]
Since the cornea on the surface of the eye exists as the outermost layer in contact with the outside world, it is a tissue that has developed a barrier function for protecting the inner eye part. The cornea consists of three layers from the outside: the corneal epithelium, the corneal stroma, and the corneal endothelium. Among the three layers, the central part of the barrier function is the non-corner that exists in the outermost layer and consists of 5 to 7 layers in humans. A stratified squamous epithelium, a corneal epithelial layer having a thickness of about 50 μm. The corneal epithelial layer is composed of basal cells, wing cells, and surface cells due to the difference in morphology from the basement membrane side. In this corneal epithelial layer, tight junctions are used to maintain tissue structure and adhere each cell to each other. Developed. Originally, it was found that tight junctions have a firm water barrier function as a cell adhesion device existing on the surface of single-layer epithelium having cell polarity such as intestinal epithelium and pancreatic duct epithelium. Similarly, tight junctions in the corneal epithelial layer play a major role in blocking water-soluble substances (Jpn J. Ophthalmol., 19: 139-152 1975).
[0003]
By the way, in the ophthalmology field, many drugs such as an intraocular pressure-lowering drug such as a glaucoma therapeutic drug and a cataract therapeutic drug have been developed. Substances used in the ophthalmic field are directly administered to the ocular mucosa, and are often water-soluble in terms of user compliance (usability and comfort) and drug stability. Since most of the instilled drugs that move into the eye are transferred into the eye through the cornea, the corneal permeability of the water-soluble drug is very important in developing an ophthalmic composition. Yes (instillation, new clinical ophthalmology 11A Kanehara Publishing 1983, Int. Ophthalmol. Clin., 20: 7-20 1980). Therefore, a method for improving the permeability of the water-soluble substance contained in the ophthalmic composition to the corneal epithelial layer barrier has been demanded.
[0004]
Since the barrier function of the corneal epithelial layer described above is due to the superior function of the corneal epithelial cell group, a substance having cytotoxicity decreases the barrier function of the corneal epithelial layer and enhances the permeability of water-soluble substances. It is known to do. For example, substances such as ionic surfactants, certain drugs, and preservatives commonly used in the ophthalmic field, such as benzalkonium chloride, chlorobutanol, and chlorhexidine glucuronate, damage the corneal epithelium and make the drug corneal permeable. It has been reported to increase (Am. J. Ophthalmol., 72: 896-905 1971, Acta. Ophthalmol., 53: 335-346 1975).
[0005]
However, such an increase in permeability of the corneal epithelial layer has a drawback that it is accompanied by cell damage of the corneal epithelial layer, and there is a concern about the expression of irritation during use. Therefore, the use of these substances as a corneal permeability improver has been problematic in terms of safety. That is, in an ophthalmic composition, it is necessary to find a safe method that does not cause irritation and does not cause corneal damage while water-soluble substances contained in eye drops etc. pass through the barrier of the corneal epithelial layer and enter the eye. there were.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a highly safe method capable of improving the corneal permeability of a water-soluble substance, and to improve the corneal permeability of the water-soluble substance by the method, thereby providing a highly safe ophthalmic composition. Is to provide things.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have improved the corneal permeability of a water-soluble substance by containing a cationic surfactant and a lower alcohol together with the water-soluble substance, The inventors have found that a safe ophthalmic composition without irritation can be obtained, and the present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention provides the following (1) to (4) Which is an ophthalmic composition listed in
(1) (1)Methyl sulfate neostigmine 0.0001-0.01 w / v%(2) at least one cationic surfactant selected from the group consisting of benzalkonium and salts thereof, benzethonium and salts thereof, and chlorhexidine and salts thereof0.0005 to 0.05 w / v%, (3) Ethanol0.01-1w / v%And (4) containing 0.001 to 0.05 w / v% at least one monoterpene selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol, cineol, anethole, limonene, eugenol and geraniol,
A) The content of ethanol with respect to 1 part by weight of the cationic surfactant is 5 to 60 parts by weight,
B) The content of monoterpenes with respect to 1 part by weight of ethanol is 0.05 to 0.22 parts by weight,
C) The content of monoterpenes with respect to 1 part by weight of the cationic surfactant is 0.5 to 3.3 parts by weight,
InAn ophthalmic composition selected from the group consisting of eye drops and eye wash,
(2) Further containing a buffer(1) NotesOphthalmic composition
(3) Said (1) whose pH is the range of 3-9Or (2)An ophthalmic composition according to claim 1,
(4) The osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is from 0.3 to 4.1.(3)The ophthalmic composition according to any one of the above.
[0009]
In the present specification, unless otherwise specified,% means w / v%. Further, the term “contact lens” is used in the meaning of including all types of contact lenses such as hard, oxygen-permeable hard, and soft unless otherwise specified.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The cationic surfactant of the present invention may be used as long as it is used in the ophthalmic field. For example, polydronium (polyquarterium-1), poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio) ethylene Dichloride], polyhexamethylene biguanide, benzalkonium, cetylpyridinium, chlorhexidine, benzethonium, or a salt thereof. Commercially available cationic surfactants can be used, such as Glokill PQ (trade name, manufactured by Rhodia), Unisense CP (trade name, poly (diallyldimethylammonium chloride), manufactured by Senka), WSCP ( Product name, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio) ethylene dichloride] containing about 60% by weight, manufactured by Bachman Laboratories, Croquat L (trade name, having lauryltrimethylammonium chloride group, Containing approximately 50% by weight of a quaternary ammonium-substituted polypeptide derived from collagen hydrolyzate (manufactured by Croda), Cosmosil CQ (trade name, containing approximately 20% by weight of polyhexamethylene biguanide hydrochloride, manufactured by ICI Americas) Etc. can be exemplified.
Preferred cationic surfactants in the present invention include benzalkonium or a salt thereof (eg benzalkonium chloride or benzalkonium bromide), benzethonium or a salt thereof (eg benzethonium chloride), cetylpyridium or a salt thereof (salt chloride) Cetylpyridinium, etc.), chlorhexidine or a salt thereof (chlorhexidine gluconate, etc.), polyhexamethylene biguanide or a salt thereof (polyhexamethylene biguanide hydrochloride, etc.). Particularly preferred is benzalkonium or a salt thereof (eg benzalkonium chloride or benzalkonium bromide). In addition, these cationic surfactants may be used alone or in combination of two or more in the ophthalmic composition of the present invention.
[0011]
Here, examples of the salt include organic acid salts (for example, lactate, acetate, butyric acid, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate, Methane sulfonate, toluene sulfonate, tosylate, palmitic acid, stearic acid, gluconate, etc., inorganic acid salt (eg hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) ), Salts with organic bases (eg, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases (eg, ammonium salts) Salt with alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and metals such as aluminum ), And others.
[0012]
The concentration of the cationic surfactant in the ophthalmic composition is not particularly limited as long as the ophthalmic composition of the present invention has the effect of the present invention, but 0.0001 to 0.1% is preferable. Yes, 0.0005 to 0.05% is more preferable, and 0.0005 to 0.02% is particularly preferable. If it is less than 0.0001%, a sufficient effect of improving corneal permeability cannot be obtained, and if it exceeds 0.1%, irritation is likely to occur during mucosal application.
[0013]
The lower alcohol of the present invention is not particularly limited as long as it has 2 to 5 carbon atoms, and examples thereof include ethanol, propanol, butanol, pentanol and the like, and these lower alcohols are used alone or in combination. They can also be used together. Of these, ethanol is preferred.
The concentration of the lower alcohol in the ophthalmic composition is not particularly limited as long as the ophthalmic composition of the present invention has the effects of the present invention, but is preferably 0.001 to 2%, 0.01 to 2% is more preferable, and 0.05 to 1% is particularly preferable. If it is less than 0.01%, the effect of improving the corneal permeability is difficult to obtain, and if it exceeds 2%, irritation tends to occur when applied to the mucous membrane.
The ratio of the cationic surfactant to the lower alcohol varies depending on the kind of the compound and the like, but usually the lower alcohol is 0.1 to 20000 parts by weight, preferably 0.5 to 10,000, per 1 part by weight of the cationic surfactant. Part by weight, more preferably 1 to 5000 parts by weight, particularly preferably 2 to 2000 parts by weight can be used.
[0014]
The water-soluble substance of the present invention is a substance that is soluble in water having a pH of about 3 to 9, and it is sufficient that its solubility in water at 20 ° C. is 0.001% or more. Since ophthalmic compositions rarely contain a large amount of substances, they should be water-soluble at or above this level. The water-soluble substance of the present invention is not limited to a substance having a medicinal effect, but after passing through the cornea, it moves to the anterior chamber and diffuses in the anterior chamber, and the tissues, iris, lens, and glass around the anterior chamber Since the substance can reach the body and act on the eye tissue through the cornea, its usefulness as an ophthalmic composition is enhanced. As such highly useful substances, specifically,
Ciliary modulators (cholinesterase inhibitors with an active center similar to acetylcholine, eg, neostigmine methyl sulfate).
Vitamins: for example, vitamin B2 (or flavin adenine dinucleotide sodium), vitamin B6 (or pyridoxine hydrochloride), vitamin B12 (or cyanocobalamin), panthenol, sodium pantothenate, calcium pantothenate, etc.
Amino acids: For example, L-aspartic acid or a salt thereof (potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, potassium L-aspartate / magnesium, etc.), etc.
Anti-myopia: for example, tropicamide, cyclopentrate, and endothelin
Cataract therapeutic agent: for example, glutathione, oxyglutathione or a salt thereof
Carbachol as a miotic drug,
As a glaucoma treatment drug, epinephrine hydrogen tartrate, metazolamide, etc.
Atropine sulfate, atropine, etc. as parasympathetic blockade
Intraocular pressure-lowering drugs: for example, pilocarpine or its salts (such as pilocarpine hydrochloride), isopropyl unoprostone, distigmine bromide, carteolol hydrochloride, befnolol hydrochloride, timolol maleate, dipivefrin hydrochloride, ecothiopart iodide, diclofenamide, and beta receptor Blocking agents (carteolol hydrochloride, dipivefrin hydrochloride, befnolol hydrochloride) etc.
Sugars: For example, monosaccharides (such as glucose), disaccharides (such as trehalose, lactose, fructose), and sugar alcohols (such as mannitol, xylitol, sorbitol), etc.
Anti-inflammatory drugs (anti-inflammatory drugs) or astringents: epsilon-aminocaproic acid, berberine, azulene sulfonic acid, glycyrrhizic acid, anti-inflammatory enzyme drugs (such as lysozyme), methyl salicylate, allantoin, zinc and their salts (berberine chloride, sulfuric acid) Berberine, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, zinc sulfate, zinc lactate), aromatic carboxylic acid derivatives such as aryl carboxylic acids (ibuprofen, ketoprofen, naproxen, suprofen, indomethacin, pranoprofen, mefenamic acid , Diclofenac, bromfenac, 2-naphthylacetic acid, 2-naphthoxyacetic acid, salicylic acid, etc.),
Antibacterial drugs: Pyridone carboxylic acids (lomefloxane, norfloxacin, ofloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, tosufloxacin, etc.), sulfa drugs (sulfamethoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole, sulfisomidine sodium) etc
Antihistamines: for example, chlorpheniramine, diphenhydramine, iproheptin, ketotifen, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, lovatadine and their salts (diphenhydramine hydrochloride, iproheptin hydrochloride, azelastine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, olobatadine hydrochloride, maleic acid) , Ketotifen fumarate, emedastine fumarate, clemastine fumarate, etc.)
Antiallergic drugs: for example, cromoglycic acid, amlexanox, ibudilast, suplatast, pemirolast, tranilast and salts thereof (sodium cromoglycate, suplatast tosylate, etc.)
Vasoconstrictor: α-adrenergic agonist, such as imidazoline derivatives (naphazoline, tetrahydrozoline, etc.), β-phenylethylamine derivatives (phenylephrine, epinephrine, ephedrine, methylephedrine, etc.) and salts thereof (eg, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, Phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, etc.)
Etc., and these components can be used alone or in combination of two or more.
[0015]
Since the corneal permeability is improved in the ophthalmic composition of the present invention, among these water-soluble substances, it is required to move into the eye through a route that penetrates the cornea in order to manifest its action. Substances are preferred, specifically the above-mentioned ciliary muscle modulator, anti-myopia, vitamins, amino acids, cataract treatment, miosis, glaucoma treatment, parasympatholytic agent, intraocular pressure-lowering agent, Examples include sugars, anti-inflammatory drugs (anti-inflammatory drugs) or astringents, antibacterial drugs, and the like. More specifically, neostigmine methyl sulfate, flavin adenine dinucleotide, flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, panthenol, sodium pantothenate, calcium pantothenate, L-aspartic acid or a salt thereof (potassium L-aspartate, L-magnesium aspartate and L-aspartate potassium / magnesium), glucose, trehalose, epsilon-aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, sulfur Famethoxazole sodium is a suitable water-soluble substance.
[0016]
The concentration of these water-soluble substances in the ophthalmic composition is not particularly limited as long as the ophthalmic composition of the present invention has the effects of the present invention, and the type of formulation of the ophthalmic composition is not limited. Can be selected according to the type of the water-soluble substance, for example, 0.0001 to 30%, preferably 0.0001 to 10%, more preferably about 0.001 to 10% with respect to the whole ophthalmic composition. You can choose from a range of More specifically, the concentration of each component in the ophthalmic composition of a water-soluble substance suitable for the present invention is as follows.
Ciliary body regulator: For example, 0.0001 to 0.01%, preferably 0.0002 to 0.05%, more preferably about 0.0003 to 0.01%.
Anti-inflammatory drug (anti-inflammatory drug) or astringent: for example, 0.0001 to 10%, preferably 0.0005 to 5%, more preferably about 0.001 to 3%
Vitamins: For example, 0.0001 to 0.5%, preferably 0.0001 to 0.3%, more preferably about 0.0001 to 0.1%
Amino acids: For example, 0.0001 to 5%, preferably 0.0005 to 3%, more preferably about 0.001 to 2%
Antimyopia: 0.001 to 5%, preferably 0.005 to 3%, more preferably about 0.001 to 1%
Intraocular pressure-lowering drug: for example, 0.001 to 10%, preferably 0.001 to 5%, more preferably about 0.001 to 3%
Saccharides: For example, 0.0001 to 5%, preferably 0.001 to 5%, more preferably about 0.01 to 2%
Antibacterial agent: for example, 0.001 to 20%, preferably 0.001 to 10%, more preferably about 0.001 to 5%
[0017]
In the ophthalmic composition of the present invention, a thickening agent can be further blended.
Such thickening agents include polymeric sugars or salts thereof: sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, etc., cellulose or derivatives thereof: hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, etc., or synthetic polymers: polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone Etc. are preferable, and these may be used alone or in combination. When these thickening agents are blended, the ophthalmic composition can be given wettability and corneal protective action, and at the time of application, the eye irritation caused by the ophthalmic composition can be suppressed and safety can be improved. It is preferable in that it can be performed.
[0018]
The concentration of such an ingredient in the ophthalmic composition is not particularly limited as long as the ophthalmic composition of the present invention has the effects of the present invention. However, high-molecular sugars or salts thereof (chondroitin sulfate) If it is sodium, sodium hyaluronate, etc., it is usually 0.0001 to 2%, preferably 0.001 to 2%, more preferably about 0.01 to 1%. Cellulose or a derivative thereof (hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose) , Hydroxypropylethylcellulose, etc.) or a salt thereof, it is usually about 001 to 5%, preferably about 0.001 to 3%, more preferably about 0.01 to 1%, synthetic polymer (polyvinyl alcohol, polyvinyl). Pyrrolidone etc.) 0.0001-10%, preferably 0.001-5% Et to preferably about 0.001 to 3%.
[0019]
In the ophthalmic composition of the present invention, the pH is preferably adjusted in the range of 3 to 9, more preferably 4 to 9, still more preferably 4 to 7, particularly preferably, from the viewpoint of improvement of corneal permeability and safety. Is 4.5 to 8.5. When the pH is less than 3 or exceeds 9, the absorption promoting effect is high, but the irritation to the mucous membrane tends to be high.
[0020]
The ophthalmic composition of the present invention can further contain monoterpenes in order to enhance the corneal permeability of the water-soluble substance. Specific examples of monoterpenes include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, anethole, limonene, eugenol and the like.
These monoterpenes may be either d-form, l-form or dl-form, but 1-menthol, d-menthol, dl-menthol, d- Camphor, dl-camphor, d-borneol and dl-borneol are preferred. Geraniol, 1-menthol, d-camphor and d-borneol are particularly preferred. The monoterpene can also be used in the state of being contained in essential oil, and preferred essential oils are eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil and the like. In addition, these monoterpenes may be used alone or in combination of two or more in the ophthalmic composition of the present invention.
[0021]
The concentration of monoterpenes in the ophthalmic composition of the present invention varies depending on the kind of the compound and the like, but is 0.0001 to 0.1%, preferably 0.001 to 0.1%, particularly preferably 0.001 from the viewpoint of improvement in corneal permeability and safety. It can adjust suitably in the range of -0.05%. From the viewpoint of avoiding excessive irritation to the eye, it is preferably 0.1% or less, and from the viewpoint of obtaining a sufficient corneal permeability enhancing effect, it is preferably 0.0001% or more.
[0022]
When monoterpenes are further contained in the ophthalmic composition of the present invention, the blending ratio with the cationic surfactant varies depending on the type of the compound, etc., but is usually based on 1 part by weight of the cationic surfactant. The monoterpenes can be contained in an amount of 0.001 to 1000 parts by weight, preferably 0.005 to 500 parts by weight, more preferably 0.01 to 500 parts by weight, and particularly preferably 0.05 to 100 parts by weight.
When the monoterpene is further contained in the ophthalmic composition of the present invention, the blending ratio of the lower alcohol and the monoterpene varies depending on the type of the compound, etc., but usually with respect to 1 part by weight of the lower alcohol, Monoterpenes can be used in a proportion of 0.00005 to 10 parts by weight, preferably 0.0001 to 10 parts by weight, more preferably 0.001 to 5 parts by weight, and particularly preferably 0.001 to 1 part by weight.
[0023]
The ophthalmic composition of the present invention can further suppress eye irritation and disability by further containing a buffering agent, so that the safety of the ophthalmic composition is enhanced. Examples of the buffer include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, acetate buffer, epsilon-aminocaproic acid, aspartate buffer, and tris buffer. Preferred buffering agents are borate buffer, phosphate buffer, Good buffer and carbonate buffer. Particularly preferred buffering agents are borate buffer, Good buffer or phosphate buffer. Examples of the borate buffer include borates (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, etc.) such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate. Examples of the phosphate buffer include phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates (sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.) and hydrated. It may be a thing. Good buffer is a general term for various aminoethane sulfonic acid and aminopropane sulfonic acid derivatives having a zwitterionic structure devised by Good et al., Including MES, MOPS, PIPES, HEPES, BES, TES, etc. Can be mentioned. When the buffer is contained, the concentration in the ophthalmic composition is preferably about 0.0001 to 10%, 0.001 to 5%, or 0.01 to 4%.
[0024]
The ophthalmic composition of the present invention is useful in terms of improving the corneal permeability of a water-soluble substance and high safety, and its formulation form and usage are not particularly limited as long as this effect is utilized. For example, eye drops (including eye drops that can be used while wearing contact lenses), eye wash (including eye drops that can also be used while wearing contact lenses), eye ointments (medicine) It can be used for
[0025]
In the present invention, as long as the effects of the invention are not impaired, not only the water-soluble substances described above but also substances that are usually used in pharmaceuticals may be used as necessary. In addition, various components and additives can be arbitrarily selected or used in combination according to conventional methods according to the application and form. For example, carriers (oil-based solvent, aqueous solvent, etc.) generally used for liquid preparation, thickeners, surfactants, inorganic salts, preservatives or preservatives, stabilizers, cooling agents, antioxidants , Colorants, tonicity agents, fragrances and the like may be included.
[0026]
Although the typical component which can be used for this invention composition below is illustrated, it is not limited to these components.
[0027]
Thickeners: For example, polysaccharides or derivatives thereof (hyaluronic acid, chondroitin sulfate, etc.), cellulose derivatives (methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, cellulose, etc.).
Surfactant: For example, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene-polyoxypropylene alkyl ethers, poly Nonionic surfactants such as oxyethylene alkylphenyl ethers; Amphoteric surfactants such as glycine type such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate type such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine, and imidazoline type; POE (10) lauryl ether POE alkyl ether phosphates such as sodium phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, N-cocoyl methyl N-acyl taurine salts such as sodium urine, sulfonates such as sodium tetradecene sulfonate, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, POE (3) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate, α-olefin sulfone Anionic surfactants such as acid salts. The numbers in parentheses indicate the number of added moles.
[0028]
Examples of inorganic salts include sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, dry sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium thiosulfate Etc. can be exemplified. These inorganic salts may be used as a buffer component or an isotonic agent component.
Preservatives or preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters (methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, etc.), benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid or salts thereof (potassium Salt), alkylpolyaminoethylglycine, thimerosal, sodium dehydroacetate and the like.
Examples of the stabilizer include ethylenediamine tetraacetate.
Examples of the refreshing agent include terpene compounds such as l-menthol, d-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol, dl-borneol, geraniol; eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil And essential oil components such as peppermint oil, rose oil, and cool mint.
[0029]
The ophthalmic composition of the present invention needs to be adjusted to an osmotic pressure within a range acceptable for a living body, if necessary. The osmotic pressure is about 100 to 1200 mOsm, preferably about 100 to 600 mOsm, particularly preferably about 150 to 400 mOsm, and the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is usually 0.3 to 4.1, preferably 0.3 to 2. 1, particularly preferably about 0.5 to 1.4.
[0030]
The ophthalmic composition of the present invention can be produced by a known method. Furthermore, if necessary, a filtration sterilization treatment process, a container filling process, and the like can be added.
[0031]
The present invention also relates to a method for improving the corneal permeability of a water-soluble substance by using a cationic surfactant and a lower alcohol in combination in an ophthalmic composition containing the water-soluble substance. Here, combined use may be in the coexistence state in the same composition system. The present invention also relates to a method for improving the corneal permeability of a water-soluble substance by adjusting the pH of the ophthalmic composition containing a water-soluble substance, a cationic surfactant and a lower alcohol to 3-9. In the method of the present invention, the description relating to the ophthalmic composition of the present invention described above can be applied mutatis mutandis.
[0032]
【The invention's effect】
The present invention is an ophthalmic composition that is highly safe and has no irritation because the water-soluble substance has improved corneal permeability and improved absorption of the water-soluble substance into the eye. In the present invention, the corneal permeability of a water-soluble substance is improved by using a cationic surfactant and a lower alcohol together with the water-soluble substance, and the composition for ophthalmology is safe without having damaging or irritation of the corneal epithelial layer. Things can be provided. Further, the corneal permeability can be enhanced by further containing monoterpenes in the ophthalmic composition.
[0033]
【Example】
(However, Examples 3, 5, 7, 8, and 10 to 27 are reference examples)
EXAMPLES The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0034]
In accordance with the formulations described in Tables 1 and 2, each component was dissolved in purified water to adjust the osmotic pressure and pH, and the total amount was adjusted to 100 ml, sterilized and filled into a container to prepare an eye drop.
[0035]
[Table 1]

[0036]
[Table 2]

[0037]
In accordance with the formulation shown in Table 3, each component was dissolved in purified water to adjust the osmotic pressure and pH, and the total amount was adjusted to 100 ml, sterilized and filled into a container to prepare an eyewash.
[0038]
[Table 3]

[0039]
Corneal permeability test of fluorescein
A corneal permeability test was performed using fluorescein, which is a water-soluble fluorescent substance.
The cornea was removed from the pig, and the porcine cornea was placed between the donor and receptor cells of the spherical membrane permeation experiment apparatus KH-5SS (manufactured by Beadrex Co., Ltd.) shown in FIG. Attached to the device. The receptor cell and donor cell of the spherical membrane permeation experiment apparatus were kept at 37 ° C. with circulating constant temperature water, and after mounting the porcine cornea on the apparatus, the intraocular perfusion fluid (glucose 150 mg, Sodium chloride 660 mg, potassium chloride 36 mg, calcium chloride 18 mg, magnesium sulfate 30 mg, sodium bicarbonate 210 mg, pH 7.5, osmotic pressure ratio 1.0) in the receptor cell, and one donor cell in each test example with the formulation shown in Table 1. 4.6ml each was added.
After adding each test example to the donor cell, the intraocular perfusate in the receptor cell 3 hours later was collected, and the amount of fluorescein in the collected intraocular perfusate was quantified with a fluorometer (FC6500, JASCO), The total amount of fluorescein transferred in the receptor cell was determined and used as the corneal permeation amount. The results are shown in Table 4.
[0040]
[Table 4]

[0041]
As can be seen from Table 4, Fluorescein hardly migrates into the receptor cell in Test Examples 1 to 3 blended with benzalkonium chloride, ethanol or menthol, and the amount of corneal permeation is small. On the other hand, in Test Examples 4 to 6 in which ethanol was mixed with benzalkonium chloride, it was confirmed that the total amount of fluorescein transferred into the receptor cell was increased and the corneal permeability was improved. . In Test Example 7 in which menthol was further blended in addition to benzalkonium chloride and ethanol, the amount of fluorescein transferred was further increased, and it was confirmed that the effect of improving corneal permeability was enhanced.
[0042]
Corneal permeability test of neostigmine methylsulfate
In the same manner as the corneal permeability test for fluorescein, 4.6 ml of each test example having the composition shown in Table 4 was added to the donor cell using the spherical membrane permeation test apparatus KH-5SS (manufactured by Vidrex Co., Ltd.) shown in FIG. The corneal permeability of methylsulphate neostigmine was tested. Similar to the corneal permeability test of fluorescein, the intraocular perfusate in the receptor cell after 3 hours was collected, and neostigmine methyl sulfate was quantified using HPLC to determine the total amount of neostigmine methyl sulfate in the receptor cell. Was defined as the amount of corneal permeation. In addition, since quantification is not possible when the cornea permeation amount is less than 100 ng due to the detection ability of HPLC, it was determined that the cornea permeation amount was less than 100 ng when the detection limit was exceeded. The results are shown in Table 5.
[0043]
[Table 5]

[0044]
As can be seen from Table 5, in Test Examples 8 to 10 in which methyl sulfate neostigmine was blended with benzalkonium chloride, ethanol or menthol, neostigmine methyl sulfate hardly transferred into the receptor cell, and the amount of corneal permeation was small. On the other hand, in Test Example 11 of the present invention in which ethanol was mixed with benzalkonium chloride, it was confirmed that the total amount of neostigmine methylsulfate transferred into the receptor cell was increased and the corneal permeability was improved. Further, in Test Example 12 in which l-menthol was further added in addition to benzalkonium chloride and ethanol, the total migration amount of neostigmine methyl sulfate was further increased, and it was confirmed that the corneal permeability was remarkably improved. It was done.
In addition, the results of this study are based on the fact that measuring the concentration of drug in aqueous humor is generally used as an index for judging the success or failure of ophthalmic drug transfer, such as the onset of drug efficacy. Since the increase in the total intraocular transfer amount of neostigmine methylsulfate was confirmed, an increase in the medicinal effect of neostigmine methylsulfate can be expected.
[0045]
Corneal disorder test and irritation test
The degree of corneal damage when each test example was applied directly to the eyes was determined by a corneal damage test based on the Draize method. Eye examination was performed 24 hours before the test, and male white white rabbits with healthy eyes without abnormalities were used. The rabbits were divided into 3 groups of 3 animals, each with 9 birds.
In each test example prepared according to the formulation shown in Table 6, gently pull the lower eyelid into the conjunctival sac with one eye and the other eye with 50 μl of physiological saline as a control to allow the test solution to flow out. Close for 2 seconds to prevent. Group 1 is not washed as it is (Group A), and the remaining 2 groups (Group B and Group C) are washed with 20 ml of warm water 3 seconds and 10 seconds after instillation. Each test example was instilled, and the state of the cornea 24 hours later was observed with the naked eye or a slit lamp microscope.
In addition, for group 1 (group A) that was not washed as it was, the same instillation was repeated 4 times at an interval of 2 hours after the first instillation on the first day of the test, and from the next day in the same manner for a total of 5 days. Instillation 5 times a day was repeated at intervals of 2 hours. The state of the cornea was observed with the naked eye or a slit lamp microscope 24 hours after the last instillation on the fifth day.
The test judgment was made according to the following Draize method standards for the degree of turbidity and its area. The results are shown in Table 6. For each test solution, the total number of 9 groups of 3 birds, the number obtained by multiplying the degree of turbidity of each white rabbit by the score of the area of the corneal turbidity, was shown.
[0046]
Evaluation standard of eye reaction of Dsaize method (Development of pharmaceuticals, Volume 20, Safety test of pharmaceuticals 84-97 Yodogawa Shoten 1990)
1. Degree of turbidity (determining the darkest area)
0 points if clear
Dispersed, diffuse turbidity, iris clearly recognized 1 point
Translucent and easily distinguishable, iris is slightly unclear 2 points
3 points to finally recognize the size of the pupil
4 points not allowed for cloudiness and iris
2. Area of corneal turbidity
0-1/4 1 point
4/1-1/2 2 points
1/2 to 3/4 3 points
3/4-4/4 4 points
[0047]
Further, after instilling each test example in the above-described test, for 1 group (Group A) 3 which was not washed as it was, visually observed the anterior ocular symptoms 1, 5 and 10 minutes after the first instillation The irritation of the ophthalmic composition of the present invention was also tested. The results are expressed as the number of cases in which hyperemia was observed and are shown in Table 6.
In addition, the corneal disorder test and the irritation test were conducted in the same manner as in Examples 1, 2, 6, and 7. The results are shown in Table 6.
[0048]
[Table 6]

[0049]
As shown in Table 6, the ophthalmic composition of the present invention shows no turbidity in the corneal observation 24 hours after the first application on the first day and the fifth application on the fifth day in any test example or example. The cornea remained transparent. Therefore, it was shown that the ophthalmic composition of the present invention has high safety because no corneal damage was observed. Furthermore, since no hyperemia was observed in the visual observation immediately after instilling the present invention, it was confirmed that the composition had no irritation and high safety.
[0050]
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a cross-sectional view of a spherical membrane permeation test apparatus used in a corneal permeability test.

Claims

(1) neostigmine methylsulfate 0.0001 to 0.01 w / v% , (2) at least one cation interface selected from the group consisting of benzalkonium and its salt, benzethonium and its salt, and chlorhexidine and its salt From the group consisting of 0.0005 to 0.05 w / v active agent , ( 3) 0.01 to 1 w / v% ethanol , and (4) menthol, camphor, borneol, cineol, anethole, limonene, eugenol and geraniol. Containing from 0.001 to 0.05 w / v% of at least one selected monoterpene, wherein
A) The content of ethanol with respect to 1 part by weight of the cationic surfactant is 5 to 60 parts by weight,
B) The content of monoterpenes with respect to 1 part by weight of ethanol is 0.05 to 0.22 parts by weight. C) The content of monoterpenes with respect to 1 part by weight of the cationic surfactant is 0.5 to 3.3 weights. Part,
Der Ru, ophthalmic composition selected from the group consisting of eye drops and eye washes.

Further ophthalmic composition of claim 1 Symbol placement containing a buffering agent.

The ophthalmic composition according to claim 1 or 2 , wherein the pH is in the range of 3-9.

The ophthalmic composition according to any one of claims 1 to 3 , wherein an osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is 0.3 to 4.1.