JP4824693B2 - ピペリジン誘導体、それを含有する薬剤組成物、及び調製方法 - Google Patents

ピペリジン誘導体、それを含有する薬剤組成物、及び調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、カッシア・スペクタビリス（Ｃａｓｓｉａ ｓｐｅｃｔａｂｉｌｉｓ）（別名、カッシア・エクスセルサ（Ｃ．ｅｘｃｅｌｓａ）、センナ・スペクタビリス（Ｓｅｎｎａ ｓｐｅｃｔａｂｉｌｉｓ））から単離した新規物質並びにその半合成誘導体を含有する薬剤組成物に関する。特に、本発明から得られた組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害プロファイルを示し、従って、記憶関連障害及び神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病）の治療に有用である。また、本発明は、これらの化合物を取得する方法に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は社会経済的に大きな影響力を与える神経変性疾患であって、年齢６５才以上の年代における認知症の総数の約５０〜６０％の主因となっている（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｍ．；Ｗｉｌｃｏｃｋ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９，６６，１３７）。ＡＤは、年齢６５〜６９才で人口の約１．５％、年齢８５〜８６才で人口の約２１％、年齢９０歳以上で３９％が罹患しており、全世界では約１５００万人が罹患している。ＡＤ罹病者の半分は保健医療機関の入院患者であり、残り半分が家庭（家族、親類及び友人を含む）での介護処置を受けていることから、この疾患は、患者、家族に、医療制度に、及び社会全体に対して多大なる影響があるため、主要な健康問題の１つと考えられている。ＡＤ患者の介護治療は、治療費が高く、患者が近親者を認識しないという段階まで徐々に患者の運動機能性及び認知機能性を喪失していくので、しばしば、関与している家族に重度の感情的ストレス、心理的ストレス、及び経済的ストレスをもたらす。科学者らは、約４００万人の人々がＡＤに罹患しており、６５才以上の人口でのＡＤ発病率は５年毎に２倍になると推定している。さらに、ほとんどの工業先進国では、６５歳以上の人々が人口の最も増加している区分の１つであり、２０５０年までには、恐らく少なくとも１９００万人に達する見込みである。推定によると、これらの人々の半分が何らかの形態のＡＤを発症すると言われている。
精神運動機能及び認知機能の進行性退行変性過程は、１９０７年にドイツの病理学者Ａｌｏｉｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒによって最初に記載されたが、この過程は最初の症状の出現から死に至るまで約８．５年から１０年継続する。高レベルの機能に関連している脳領域、特に新皮質及び海馬は、ＡＤによって生じた生化学的変化によって最も障害を受ける（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｍ．；Ｗｉｌｃｏｃｋ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９，６６，１３７；Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８９７；Ｇｏｏｃｈ，Ｍ．Ｄ．；Ｓｔｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．；Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．１９９６，５３，１５４５）。高齢者の血小板におけるβ−アミロイドペプチド（アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）から誘導されるもの）の細胞外沈着の発生及び細胞内神経原線維の異常形成（微小管結合タンパク質（ＴＡＵ）の異常リン酸化形態を含む）（Ｇｏｏｃｈ，Ｍ．Ｄ．；Ｓｔｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．；Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．１９９６，５３，１５４５；Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｍ．；Ｗｉｌｃｏｃｋ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９，６６，１３７）が特にＡＤ発症の最も明らかな原因である。このプロセスによって、ニューロン機能の喪失及びシナプス損傷が生じ、それに続いて、認知能力障害及び認知症を助長する、記憶、運動神経及び推理力の障害が伴った。
細胞レベルでは、ＡＤは、他の神経伝達物質（例えば、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン、グルタミン酸、及び低濃度でのサブスタンスＰ）はさておき、シナプスプロセスにおけるアセチルコリン（ＡＣｈ）の減少に関連しており、その結果、皮質のコリン作動性神経伝達が低下する（Ｒｕｆａｎｉ，Ｍ．；Ｆｉｌｏｃａｍｏ，Ｌ；Ｌａｐｐａ，Ｓ．；Ｍａｇｇｉ，Ａ．；Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７，２２，３９７；Ｔａｂａｒｒｉｎｉ，Ｏ．；Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ，Ｖ．；Ｔｅｍｐｅｒｉｎｉ，Ａ．；Ｆｉｌｉｐｐｏｎｉ，Ｅ．；Ｌａｍｐｅｒｔｉ，Ｍ．Ｇ．；Ｆｒａｖｏｌｉｎｉ，Ａ．；Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，９，２９２１）。最近の研究では、ムスカリン性（Ｍ１及びＭ２）後シナプス受容体が保存されたままで、ＡＣｈに対するニコチン性受容体及びムスカリン性（Ｍ２）受容体（これらの大部分は前シナプスコリン作動性末端に存在する）の数が減少することが明らかにされている（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｍ．；Ｗｉｌｃｏｃｋ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９，６６，１３７）。
アセチルコリンは、アセチル基をコリンに転移するアセチルコリン転移酵素の作用によってアセチル−コエンザイムＡ（アセチル−ｃｏＡ）及びコリンから生合成され、コエンザイムＡが再生成される。この神経伝達物質は、脳で、及び副交感神経系の一部を構成している神経筋接合部で見つかっている。平滑筋の収縮、血管拡張及び心拍制御はＡＣｈの直接的な影響を受けている。また脳では、ＡＣｈは、シナプスプロセスに関与するとともに、運動制御、記憶及び認知にも関与している。シナプス間隙におけるその活性及び不変性は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）触媒による加水分解によって制御調整されており、前記加水分解では、その前駆体であるコリンが再生成される。加水分解のプロセスに関与するＡＣｈＥの活性部位は、セリン（ＳＥＲ ２００）、ヒスチジン（ＨＩＳ ４４０）及びグルタミン酸（ＧＬＵ ３２７）の触媒的な３ヶ所によって構成されている。ＡＣｈＥ加水分解の機序は、セリンからＡＣｈのカルボニル炭素への求核攻撃により起こり、水素結合によって安定したテトラエドリックな中間体が生成され、遊離のコリン及びアセチル化セリンが生じる。最後に、水によりセリンアセチル基の加水分解が行われ、酵素部位が元に戻る。
このコリン作動性仮説の基盤は、中枢コリン作動性機能を強化した場合に、認知と、恐らくはこの疾患により誘発される一部の行動的影響を改善することができる薬剤の能力に関連している。コリン作動性障害の改善には多数の代替手段があるが、その多くは、ＡＣｈ前駆体（コリン又はレシチン）を置換することに着目している。しかし、これらの薬剤では、中枢コリン作動性活性が上昇することはなかった（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｍ．；Ｗｉｌｃｏｃｋ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９，６６，１３７）。別の研究では、ＡＣｈ加水分解を低下させるためのコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥ）（例えば、フィソスチグミン）の使用が検討された。最近では、ムスカリン性受容体（Ｍ１）の特異的アゴニスト及びニコチン性アンタゴニスト又はムスカリン性アンタゴニスト（Ｍ２）に関する治療法が研究されている（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｍ．；Ｗｉｌｃｏｃｋ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９，６６，１３７；Ｇｏｏｃｈ，Ｍ．Ｄ．；Ｓｔｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．；Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．１９９６，５３，１５４５）。ＡＤの展開及び分子病理学の理解が進歩し、ＡＣｈＥ阻害剤の使用がＡＤへの治療的アプローチの最も有効な形態であるに相違ないことが明らかになってきた（Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｍ．；Ｗｉｌｃｏｃｋ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９，６６，１３７；Ｒｕｆａｎｉ，Ｍ．；Ｆｉｌｏｃａｍｏ，Ｌ．；Ｌａｐｐａ，Ｓ．；Ｍａｇｇｉ，Ａ．；Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７，２２，３９７；Ｔａｂａｒｒｉｎｉ，Ｏ．；Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ，Ｖ．；Ｔｅｍｐｅｒｉｎｉ，Ａ．；Ｆｉｌｉｐｐｏｎｉ，Ｅ．；Ｌａｍｐｅｒｔｉ，Ｍ．Ｇ．；Ｆｒａｖｏｌｉｎｉ，Ａ．；Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，９，２９２１；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｒａｄｉｎａ，Ｍ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１１３，１９９；Ｑｕｉｋ，Ｍ．；Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍ，Ｇ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，２２３）。
ＡＤへの治療的アプローチの１つは、Ｍ１後シナプスムスカリン性受容体の直接アゴニストの開発である。この研究系列の具体的な例として、米国特許第４，２１１，８６７号、米国特許第４，４１４，２１１号及び米国特許第６，０９３，７３３号を挙げることができるが、これらのすべての特許には新規のムスカリン性アゴニスト化合物が記載されている。これらの受容体を刺激すると動物における認知能力が高まった。しかし、Ｍ１アゴニストの開発に労力を注いだにもかかわらず、試験した化合物の多くは、腸、膀胱及び肺のＭ３受容体の活性化による数々の副作用があるだけでなく、選択性が低かった。また、Ｍ１非選択的アゴニストは、中枢神経系（ＣＮＳ）でＭ４受容体及びＭ５受容体と相互作用することが可能であったが、結論は未だ完全に確定されてはいない。可能性がある他のコリン作動性のアプローチは、後シナプスＭ２自己受容体へのアンタゴニストの開発であろう。動物モデルから得られた薬理学的データからは、これらの受容体を遮断するとＡＣｈレベルが上昇し、認知能力の測定試験で結果が良好になることが明らかとなった。しかし、有望な多数のＭ２アンタゴニストが発表されたにもかかわらず、別のムスカリン性受容体サブタイプと比較した場合に注目に値する選択性はほとんど確認されなかった（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ，Ｗ．；Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．；Ａｓｂｅｒｏｍ，Ｔ．ら；ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ ２００１，５６，２４７）。
スコポラミンなどのムスカリン性アンタゴニストが短期記憶で障害を生じるという最初の知見は、コリン作動性障害が主としてムスカリンの性質であったという見解に至っている。しかし、大脳の組織解剖から得られたオートラジオグラフィー研究及びヒストケミカル研究、並びに患者の脳画像に関する研究をはじめとする一連の証拠では、ＡＤにおいて、ムスカリン性受容体と比べて、ニコチン性受容体により広汎な特異的消失があることが明らかとなったことから、前記の見解は変わった（Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｒａｄｉｎａ，Ｍ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１１３，１９９；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，１６５；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｊｏｓｔｏｃｋ，Ｒ．；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ａ．；Ｌｕｄｗｉｇ，Ｊ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｚｅｒｌｉｎ，Ｍ．；Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２００１，４９，２７９）。
最近では、ニコチン剤が学習及び記憶に作用することを示す多数の証拠がある。ニコチン及び他のニコチン性アゴニストは認知機能及び精神運動機能を改善し得るが、ニコチン性アンタゴニストは認知障害を起こす。さらに、喫煙者のＡＤ発症は非喫煙者の場合よりも少ないが、これは、喫煙者の脳で確認されたＡＣｈに対するニコチン性受容体（ｎＡＣｈＲ）の過剰発現に関連している可能性がある。従って、ニコチン剤は、認知機能において慢性効果及び急性効果を示す可能性があり、さらに、神経保護がその慢性効果の１つであり得る（Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，１６５）。これらの知見に基づき、一部の科学者は、ＷＯ ０２／４４１７６、ＷＯ ９４／０４１５２及びＷＯ ０３／０２２８５６の場合のように、まずまず成果でもって新規ニコチンアゴニストの生成を探索している。
ニコチン性受容体は哺乳動物において種々のサブタイプとして発現されており、α４β２及びα７のサブタイプが最も有名で、後部、前部、周辺部、及び外部のシナプス位置に存在している。ｎＡＣｈＲα７サブタイプ受容体の作用は、サブタイプα４β２に非常に似ているが、Ｃａ＋＋に対する透過性が高く、脱感作が速く、薬理学が異なる（Ｃｈによる活性化及びα−ブンガロトキシン（ヘビ毒）による遮断を含む）（Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｊｏｓｔｏｃｋ，Ｒ．；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ａ．；Ｌｕｄｗｉｇ，Ｊ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｚｅｒｌｉｎ，Ｍ．；Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２００１，４９，２７９）。コリン感受性により、ニコチン性受容体α７は、天然神経伝達物質の開裂の後であっても化学的に励起され得る。従って、この受容体サブタイプは、（ＡＣｈの放出から起こった）シナプス現象に対してだけでなく、ＡＣｈ／Ｃｈ濃度の容量変化にも応答し得る。さらに、α７受容体の活性化は、そのＣａ＋＋イオンに対する高い透過性により、励起細胞で代謝調節型応答（伝達物質のＣａ＋＋放出制御、並びに遺伝的転写及びタンパク質生合成の刺激を含む）を起こし得る（Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｊｏｓｔｏｃｋ，Ｒ．；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ａ．；Ｌｕｄｗｉｇ，Ｊ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｚｅｒｌｉｎ，Ｍ．；Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２００１，４９，２７９；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，１６５；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｒａｄｉｎａ，Ｍ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１１３，１９９）。
最近、ニコチン性コリン作動性障害の均衡に次の３つの主たる方法、すなわち、ＡＣｈ合成の刺激、ＡＣｈ分解の阻害、及びニコチン性受容体アゴニストの投与が適用されてきている。実際には、ＡＣｈ前駆体の投与による治療上の進歩は未だなく、コリンエステラーゼ阻害剤の投与が、最良の結果をもたらしている最も一般的な治療代替法である。しかし、これら阻害剤では治療価値が限定されており、その大多数の症例において、ＡＤの進行を完全に予防することはできない（Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｊｏｓｔｏｃｋ，Ｒ．；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ａ．；Ｌｕｄｗｉｇ，Ｊ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｚｅｒｌｉｎ，Ｍ．；Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２００１，４９，２７９；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，１６５；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｒａｄｉｎａ，Ｍ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１１３，１９９）。
多くのニコチン性受容体アゴニストは、臨床試験及び前臨床試験段階にあるが、投与に困難性がある（高濃度になると、ニコチン性受容体の活性化よりも脱感作を起こす可能性が高くなる）。現在未解決のその他の課題としては、標的脳ニコチン性受容体（受容体の特定のサブタイプ）への薬剤の送達と、受容体サブタイプの選択性が挙げられる（Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，１６５）。
ニコチン性受容体に関する最近の進歩（生理学、生化学及び遺伝子発現）とＡＤ関連の現象におけるその有効的関与から、これらの受容体のアロステリックモジュレーターの使用がＡＤ治療における新規手法であることが分かった。アロステリックモジュレーターは、ＡＣｈによって、並びにニコチン性アンタゴニスト及びアゴニストによって用いられる結合部位以外の結合部位を介して、受容体と相互作用する物質である。ＡＤはニコチン性神経伝達の減少に関連しているので、アロステリックモジュレーターは、ＡＣｈに反応してニコチン性受容体チャンネルの活性を高める。これらの特性から、ｎＡＣＨＲリガンドの新しい分類、すなわち、アロステリック賦活リガンド（ＡＰＬ）が誕生した（Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｊｏｓｔｏｃｋ，Ｒ．；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ａ．；Ｌｕｄｗｉｇ，Ｊ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｚｅｒｌｉｎ，Ｍ．；Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２００１，４９，２７９；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，１６５；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｒａｄｉｎａ，Ｍ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１１３，１９９）。
コリン作動性仮説は最も認められている生化学理論であり、ＡＤ治療で最も効果的な治療方法の１つである。コリン作動性伝達を高めるための様々な機序のうち、アセチルコリンエステラーゼ酵素（ＡＣｈＥ）（ＡＣｈの代謝的開裂に関与するテトラメトリックのタンパク質）の阻害は、中枢神経系（ＣＮＳ）のＡＣｈレベルを高め、症状改善をもたらすことによりコリン作動性障害を改善する最も有効な方法である。
重症筋無力症（ＭＧ）は、アルツハイマー病とは異なった、神経筋接合部（この部分は、神経伝達物質障害が確認されている）のコリン作動性受容体数の減少に関係しているにもかかわらず、ＡＣｈＥ阻害による神経伝達物質代謝フェーズがＭＧ症状も緩和し得るという仮説がある。従って、関連の機序の完全な知見から独立して、本新規分子の有効性は、本発明の１つとして、ＭＧの治療に有用であり得る。
ＡＤ治療の市場で入手可能な薬剤のうち、タクリン（ＴＨＡ、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））は治療用途の目的で米国のＦＤＡ（食品医薬品局）によって承認された最初の（合成）薬剤であって、穏やかな作用を示すが、ＡＤの中程度及び軽度の種類の症状を軽減するのには有意義である。しかし、その使用は、肝毒性などの重篤な副作用のために制限され、患者は治療を中断することが強いられる（Ｒｕｆａｎｉ，Ｍ．；Ｆｉｌｏｃａｍｏ，Ｌ．；Ｌａｐｐａ，Ｓ．；Ｍａｇｇｉ，Ａ．；Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７，２２，３９７）。タクリンの他に、現時点では、別の３種類の薬剤、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））及びガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））がＡＤ治療用として米国及びヨーロッパで商品化されている。これらのうち、ＴＨＡ、ドネペジル及びガランタミンは可逆性ＡＣｈＥ阻害剤であり、ガランタミンはＦＤＡによって最近承認され、抗コリンエステラーゼ剤の開発でプロトタイプとして有用である天然産物である（Ｒｕｆａｎｉ，Ｍ．；Ｆｉｌｏｃａｍｏ，Ｌ．；Ｌａｐｐａ，Ｓ．；Ｍａｇｇｉ，Ａ．；Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７，２２，３９７；Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８９７）。
公知のＩＡＣｈＥの構造多様性と各種の作用機序の探索の可能性から、多様な植物種及び微生物にわたる植物化学的研究が促進されたが、これによって、抗コリンエステラーゼ物質に関する新規モデルが提供される可能性がある。この意味において、様々な植物種及び微生物種が、その一般的使用又は植物学上の属種データに基づいて研究された。植物性製剤で最も良く知られている例の１つは、イチョウ抽出物である。イチョウ（Ｇｉｎｋｃｏ ｂｉｌｏｂａ）（公孫樹科：Ｇｉｎｋｇｏａｃｅａｅ）は、敏捷の改善に伝統的漢方薬で何世紀にもわたり使用されてきた樹木である。今日、イチョウは、恐らく、認知機能の改善において最も使用されている植物エキスである。この使用はヨーロッパで特に普及しており、最近では、Ｇｅｒｍａｎ Ｂｕｎｄｅｓｇｅｓｕｎｄｈｅｉｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって認知症の治療において承認されている。多くの科学的証拠から、認知機能の増強は標準抽出物のＥＧｂ ７６１の使用に関連があることが示唆されている。認知作用の測定は、注意、学習、短期記憶、反応時間及び選択時間の各試験で行われたが、それらの結果は、異なる群間で再現性がないように思われる。さらに、多くの研究が、情報を利用するのが困難な、発行部数制限のある雑誌に公表されている。動物及びヒトでのインビボにおける実験の多くは、個体数が少なく制限されており、それらの結果の確実かつ広義の評価の信用性が低い（Ｇｏｌｄ，Ｐ．Ｅ．；Ｃａｈｉｌｌ，Ｌ．；Ｗｅｎｋ，Ｇ．Ｌ．；Ｐｓｙｃｈ．ＳｃＬ Ｐｕｂｌ．Ｉｎｔ．２００２，３，２）。
イチョウの標準抽出物及び偽薬で処置した患者によるいくつかの研究では、ドネペジル（ＡＤ治療において選択した薬剤）で得られた効果と比較した効果が明らかにされた。イチョウ抽出物の常用に関連したＣＮＳに対する保護効果の多くは、明らかに、抗酸化特性及び抗炎症特性を持つテルペン成分及びフラボノイド類の存在と関係がある。これらの物質は、次の異なる形態で作用し、ニューロン組織の保全に寄与し得る：（ａ）脳内及び体内でフリーラジカルを生成する、スーパーオキシドジスムターゼ及びモノアミノオキシダーゼの活性を阻害することによるもの；（ｂ）ニューロンの損傷を起こし得るフリーラジカルを捕集し、結果として加齢に伴う脳変化を遅延させることによるもの；（ｃ）虚血発作直後の脳に出現する脂質代謝由来の毒性共生成物であるアラキドン酸の放出を減少させることによるもの（Ｇｏｌｄ，Ｐ．Ｅ．；Ｃａｈｉｌｌ，Ｌ．；Ｗｅｎｋ，Ｇ．Ｌ．；Ｐｓｙｃｈ．Ｓｃｉ．Ｐｕｂｌ．Ｉｎｔ．２００２，３，２）。
より目的にかない、かつ高価ではない、植物化学成分、動物及び微生物の探索に転向する必要性によって、生物学的及び薬理学的に有用な抽出物、抽出画分及び純物質をモニターし、選択するための多数の化学的及び生化学的アッセイの技術開発がなされている。ＡＣｈＥ阻害剤の探索に関して、最近、２種類の薄層クロマトグラフィーでのバイオオートグラフィーアッセイが開発された（Ｈｏｓｔｅｔｔｍａｎｎ，Ｋ．；Ｑｕｅｉｒｏｚ，Ｅ．Ｆ．；Ｖｉｅｉｒａ，Ｐ．Ｃ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｉｏｓ Ａｔｉｖｏｓ ｄｅ Ｐｌａｎｔａｓ Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅｓ，第１版，ＥｄＵＦＳＣａｒ： Ｓａｏ Ｃａｒｌｏｓ，２００３）。Ｍａｒｓｔｏｎら（Ｍａｒｓｔｏｎ，Ａ．；Ｋｉｓｓｉｌｉｎｇ，Ｊ．；Ｈｏｓｔｅｔｔｍａｎｎ，Ｋ．Ａ．；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．２００２，１３，５１）は、１−ナフチルアセテートに対するＡＣｈＥ活性の同定にアゾイック染料を用いた。別の事例では、Ｒｈｅｅら（Ｒｈｅｅ，Ｉ．Ｋ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｎｔ，Ｍ．；Ｉｎｇｋａｎｉｎａｎ，Ｋ．；Ｖｅｒｐｏｏｒｔｅ，Ｒ．；Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ ２００１，９１５，２１７）は、酵素活性を目視するために５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（Ｅｌｌｍａｎｎ試薬）を用いた。Ｅｌｌｍａｎｎ試薬を使用する際の唯一の不都合な点は、両事例において、青色のプレート上に（Ｍａｒｓｔｏｎらのアッセイ）（Ｍａｒｓｔｏｎ，Ａ．；Ｋｉｓｓｉｌｉｎｇ，Ｊ．；Ｈｏｓｔｅｔｔｍａｎｎ，Ｋ．Ａ．；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．２００２，１３，５１）、及び黄色のプレート上に（Ｒｈｅｅらのアッセイ）（Ｈｏｓｔｅｔｔｍａｎｎ，Ｋ．；Ｑｕｅｉｒｏｚ，Ｅ．Ｆ．；Ｖｉｅｉｒａ，Ｐ．Ｃ；Ｐｒｉｎｃｉｐｉｏｓ Ａｔｉｖｏｓ ｄｅ Ｐｌａｎｔａｓ Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅｓ，第１版，ＥｄＵＦＳＣａｒ： Ｓａｏ Ｃａｒｌｏｓ，２００３）に白色の阻止円が形成されることから、目視検出に限界があることであるのは明らかである。
最近のブラジルの植物を用いた研究（Ｔｒｅｖｉｓａｎ，Ｍ．Ｔ．Ｓ．；Ｍａｃｅｄｏ，Ｆ．Ｖ．Ｖ．；ｖａｎ ｄｅ Ｍｅｅｎｔ，Ｍ．；Ｒｈｅｅ，Ｉ．Ｋ．；Ｖｅｒｐｏｏｒｔｅ，Ｒ．；Ｑｕｉｍｉｃａ Ｎｏｖａ，２００３，２６，３０１）では、ＡＣｈＥ阻害物質を含有し得る抽出物の同定にＲｈｅｅらのバイオオートグラフィーアッセイと、マイクロプレートにおけるＥｌｌｍａｎｎアッセイが用いられた（Ｒｈｅｅ，Ｉ．Ｋ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｎｔ，Ｍ．；Ｉｎｇｋａｎｉｎａｎ，Ｋ．；Ｖｅｒｐｏｏｒｔｅ，Ｒ．；Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ ２００１，９１５，２１７；Ｅｌｌｍａｎｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６１，７，８８）。研究は、様々な属の植物の３０種から得た５８種類の抽出物に対して行われ、この場合、著者らは、化学分画に対する選択基準として５０％以上を阻止因子と見なした。準備作業から、パウリニア・クパナ（Ｐａｕｌｌｉｎｉａ ｃｕｐａｎａ）（ガラナ）、アンブラナ・セアレンシス（Ａｍｂｕｒａｎａ ｃｅａｒｅｎｓｉｓ）（クマル）及びリッピア・シドイデス（Ｌｉｐｐｉａ ｓｉｄｏｉｄｅｓ）が、両バイオアッセイで６５〜１００％の酵素活性を阻害する、最良の結果を示した種であった。ガラナの場合には、長期投与後及び短期投与後に、記憶増強の効能が認められた。これまでに、１２種類のクマリンがアンブラナ・セアレンシス及びリッピア・シドイデスから得た抽出物のバイオ指向性分画から単離されており、このことは、新規抗コリンエステラーゼ薬剤のバイオ探索にこの種のアッセイが有用であることが示している。
ガランタミンはヒガンバナ科（Ａｍａｒｙｌｌｉｄａｃｅａｅ）の様々な植物種から単離されたアルカロイドであり、それ自体、治療後も持続する治療効果を持つ、長期作用、選択的作用、可逆的作用及び競合作用のＡＣｈＥ阻害剤であることを示した（Ｌｏｐｅｚ，Ｓ．；Ｂａｓｔｉｄａ，Ｊ．；Ｖｉｌａｄｏｍａｔ，Ｆ．；Ｃｏｄｉｎａ，Ｃ．；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００２，７１，２５２１）。これは、ＡＣｈＥ阻害剤として作用し、かつ脳ニコチン性受容体上で作用するという、二重の作用機序によるものである。これらの受容体のモジュレーションは、ＡＣｈＥシグナルの神経伝達を増幅し、薬剤の設計での、またニコチン性受容体アロステリックモジュレーター剤によるＡＤ治療での飛躍的な進歩を特色とする（Ｒｕｆａｎｉ，Ｍ．；Ｆｉｌｏｃａｍｏ，Ｌ．；Ｌａｐｐａ，Ｓ．；Ｍａｇｇｉ，Ａ．；Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７，２２，３９７；Ｍａｅｌｉｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ，Ａ．；Ｓａｍｏｃｈｏｃｋｉ，Ｍ．；Ｒａｄｉｎａ，Ｍ．；Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，Ｅ．Ｘ．；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１１３，１９９；Ｑｕｉｋ，Ｍ．；Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍ，Ｇ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３，２２３）。ガランタミンは大脳ＡＣｈＥの活性部位に結合することにより作用し、また前シナプス性及び後シナプス性ニコチン性受容体も刺激し、これがＡＣｈ及びグルタミン酸などの神経伝達物質の放出を亢進して、直接的にニューロン機能を刺激することができる（Ｆｅｎｎｅｌ，Ｃ．Ｗ．；ｖａｎ Ｓｔａｄｅｎ，Ｊ．；Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍ．２００１，７８，１５）。アロステリック的に受容体に結合可能なガランタミン類似体に関する特許のうち、優れた実施例については、文献ＷＯ ０１／４３６９７で確認することができる。
スイセン（Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ Ｌ．）（ヒガンバナ科）から単離された別のアルカロイドのサングイニン（ｓａｎｇｕｉｎｉｎｅ）（９−Ｏ−デスメチルガランタミン）は、インビトロ試験において、ガランタミン自体に比べて１０倍以上の活性があることが証明された。この植物の属で他のＡＣｈＥ阻害物質（ＩＡＣｈＥ）を探索したところ、２種類の別の生物学的に活性のあるガランタミンの誘導体、１１−ヒドロキシガランタミン及びエピノルガランタミン（ｅｐｉｎｏｒｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）が単離された。別の構造タイプのアルカロイド（リコリン様）がこの属から単離されており、その最も生物学的な有効成分は、オキソアッソアニン（ｏｘｏａｓｓｏａｎｉｎｅ）、アッソアニン（ａｓｓｏａｎｉｎｅ）及びプソイドリコリンである（Ｌｏｐｅｚ，Ｓ．；Ｂａｓｔｉｄａ，Ｊ．；Ｖｉｌａｄｏｍａｔ，Ｆ．；Ｃｏｄｉｎａ，Ｃ．；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００２，７１，２５２１）。
中国の一般薬で、及び中東で現在用いられている様々な植物種に関する研究によって、様々な活性アルカロイドが分離されている。この一例は、発熱及び炎症の治療において中国で何世紀にもわたり処方されてきた茶調製物で用いる、ヒューペルジア・セラタ（Ｈｕｐｅｒｚｉａ ｓｅｒｒａｔａ）（同義語：石松子（リコポジウム・セラツム（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ ｓｅｒｒａｔｕｍ））である。この植物に関する植物化学的研究により、ＣＮＳ障害及びてんかんの治療で注目の候補であるヒューペルジンＡが単離されているが、これは、高濃度のグルタミン酸により生じるニューロンの欠損を減少させることができる。これは非常に効力のある選択的ＩＡＣｈＥであり、その全身投与はＡＣｈ、ドーパミン及びノルエピネフリンの放出を亢進し、そのＡＣｈ濃度の上昇は最高６時間継続し、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）に対する作用は実質的にはない（Ｃｈａｎｇ，Ｊ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５９，２１１；Ｒａｊｅｎｄｒａｎ，Ｖ．；Ｓａｘｅｎａ，Ａ．；Ｄｏｃｔｏｒ，Ｂ．Ｐ．；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，５９９）。新規アルカロイドで石松子様のヒューペルジンＰがこの同じ植物から得られた。しかし、その活性はヒューペルジンＡの活性よりも低い。
ヒューペルジンＡで得られた結果に励まされ、Ｏｒｈａｎらは、別のＡＣｈＥ阻害代謝産物の探索において別の５種類の石松子種を研究した（Ｏｒｈａｎ，Ｉ．；Ｔｅｒｚｉｏｇｌｕ，Ｓ．；Ｓｅｎｅｒ，Ｂ．；Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ ２００３，６９，２６５）。Ｅｌｌｍａｎｎアッセイ（Ｅｌｌｍａｎｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６１，７，８８）による抽出物の予備的評価を行った後、ヒカゲノカズラ（Ｌ．ｃｌａｖａｔｕｍ）の地上部の抽出物を選択し、そのバイオ誘導画分からα−オノセリン（ｏｎｏｃｅｒｉｎ）が単離された。抗コリンデステラーゼ活性の結果によると、α−オノセリン（５．２μＭに相当するＩＣ５０を有する）は、１〜３ｍｇ／ｍＬの濃度でドネペジルよりも優れており、５ｍｇ／ｍＬの濃度で実質的に効力が等しかったが、試験したすべての用量でガランタミンの効力には達しなかった。この成果によってヒューペルジンに対してより一層注目が集まり、構造類似体の探索が促進され、多数の特許出願（例えば、ＷＯ ９９／１１６２５、ＷＯ ９２／１９２３８及びＥＰ ８０６４１６など）が行われた。
いくつかのトリテルペンアルカロイド類がブキスス・ヒルカナ（Ｂｕｘｕｓ ｈｙｒｃａｎａ）から単離され（例えば、ホモモエンジョダラミン（ｈｏｍｏｍｏｅｎｊｏｄａｒａｍｉｎｅ）及びモエンジョダラミン（ｍｏｅｎｊｏｄａｒａｍｉｎｅ）など）、有望なＡＣｈＥ阻害剤であることが証明された（Ｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，Ｍ．Ｉ．；Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７１，１０７９）。この科から、ブキスス・ヒルカナは、選択的ＡＣｈＥ阻害剤である３種類の別のステロイド系アルカロイド類、シクロプロトブキシンＣ（ｃｙｃｌｏｐｒｏｔｏｂｕｘｉｎｅ Ｃ）、シクロビロブキセインＡ（ｃｙｃｌｏｖｉｒｏｂｕｘｅｉｎｅ Ａ）及びシクロミクロフィリンＡ（ｃｙｃｌｏｍｉｃｒｏｐｈｙｌｌｉｎｅ Ａ）を提供した（Ｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ｐａｒｖｅｅｎ，Ｓ．；Ｋｈａｌｉｄ，Ａ．；Ｆａｒｒｏｑ，Ａ．；Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，Ｍ．Ｉ．；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１，５８，９６３）。
最初に実生栽培の誘導剤として記載されたゼアチンは、フィアトウア・ビロサ（Ｆｉａｔｏｕａ ｖｉｌｌｏｓａ）から単離され、これはＡＣｈＥ活性阻害剤のスクリーニング後に、メタノール系抽出物が選択された。純粋なゼアチンは、ＩＣ５０が１．０９×１０−４Ｍに相当し、用量依存性的にＡＣｈＥ活性を阻害した（Ｈｅｏ，Ｈ−Ｊ．；Ｈｏｎｇ，Ｓ−Ｃ；Ｃｈｏ，Ｈ−Ｙ．；Ｈｏｎｇ，Ｂ．；Ｋｉｍ，Ｈ−Ｋ．；Ｋｉｍ，Ｅ−Ｋ．；Ｓｈｉｍ，Ｄ−Ｈ．；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ ２００２，１３，１１３）。
トマトの皮（ジャガイモ（Ｓｏｌａｎｕｍ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ Ｌ．））に高濃度で存在するグリコアルカロイドは、多くの食中毒事件の原因である。中毒症患者を観察したところ、精神錯乱、抑鬱症及び衰弱などの症状が認められた。これらの作用は、α−ソラニン及びα−カコニン（これらは、ジャガイモ（Ｓ．ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）に存在するグリコアルカロイドの９５％に相当する）によるＡＣｈＥの阻害に関連していた（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．；Ｒｏｄｄｉｃｋ，Ｊ．Ｇ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｔｅｃｈ．１９９６，７，１２６）。
微生物、特に様々な科及び属の菌類の培養物は、多くの他の疾患のうち、癌、マラリア及び細菌感染などの重篤な疾患の治療に有用な薬剤の探索において、重要な供給源として系統的に研究されてきた。菌類によって生産された天然産物の系統的スクリーニングにより神経伝達系を回復し得る新規薬剤の候補を探索している、Ｏｔｏｇｕｒｏ、Ｋｕｎｏら（Ｋｕｎｏ，Ｆ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｓｈｉｏｍｉ，Ｋ．；Ｉｗａｉ，Ｙ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，４９，７４２；Ｋｕｎｏ，Ｆ．；Ｓｈｉｏｍｉ，Ｋ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｓｕｎａｚｕｋａ，Ｔ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，４９，７４８；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｋｕｎｏ，Ｆ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９７，７６，４５）は、新規ＡＣｈＥ阻害剤のアリスガシン（ａｒｉｓｕｇａｃｉｎｅ）を発見した。土壌真菌類培養物ＷＫ−４１６４及びＦＯ−４２５９からは、シクロホスチン（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｔｉｎ）並びにアリスガシン（ａｒｉｓｕｇａｃｉｎｅ）Ａ及びＢが、既に周知のテリトレム（ｔｅｒｒｉｔｒｅｍ）Ｂ及びＣ、並びにシクロペニン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｉｎｅ）に加えて得られた。これらのうち、アリスガシンＡ（ＩＣ５０が１．０ｎＭである）及びアリスガシンＢ（ＩＣ５０が２５．８ｎＭである）は、５０％のＡＣｈＥ活性阻害を２０，０００倍上回る濃度であってもＢｕＣｈＥを阻害せず、このことは高選択性を示しており、特許獲得の研究及び技術革新（例えば、米国特許第６，３８４，０４５号など）をもたらした。
一方、テリトレムＢ及びＣは低い選択性を示したが、これらのＩＣ５０は低く、それぞれ７．６ｎＭ及び６．８ｎＭに相当した。シクロペニンは活性が低く、ＩＣ５０が２，０４０ｎＭであった。しかし、シクロペニンはそのＩＣ５０に対して最高２，０００倍の高濃度においてもＢｕＣｈＥは阻害せず、完全選択性であった。シクロホスチンはＩＣ５０が１．３ｎＭで非常に効果はあったが、そのＩＣ５０の３５倍の用量でＢｕＣｈＥを阻害する、選択性が低い物質であった（Ｓｈｉｏｍｉ，Ｋ．；Ｔｏｍｏｄａ，Ｈ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７１，１０５９；Ｋｕｎｏ，Ｆ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｓｈｉｏｍｉ，Ｋ．；Ｉｗａｉ，Ｙ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，４９，７４２；Ｋｕｎｏ，Ｆ．；Ｓｈｉｏｍｉ，Ｋ．；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｓｕｎａｚｕｋａ，Ｔ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，４９，７４８；Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｋｕｎｏ，Ｆ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９７，７６，４５）。
テリトレムＡ、Ｂ及びＣは、既にアスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）培養物から単離されており、その低い選択性にもかかわらず、Ｏｔｏｇｕｒｏら（Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．；Ｋｕｎｏ，Ｆ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９７，７６，４５）の研究により、テリトレムＢが、ＡＣｈＥ阻害においてネオスチグミンに比べて約２０倍効果が高かったことが明らかにされている。これらの結果にＰｅｎｇ（Ｐｅｎｇ，Ｆ−Ｃ；Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９５，５８，８５７）は励まされ、構造活性研究用のテリトレム誘導体を調製した。Ｅｌｌｍａｎｎアッセイによる酵素活性の評価をしたところ、すべての半合成テリトレム誘導体でいかなる効果の増加も認められなかったが、この一連の化合物における抗コリンエステラーゼ活性の本質的な薬理作用基として、Ｃ−２の二重結合、Ｃ−１のカルボニル、及び完全ピロン単位が同定された。
Ｅｌｌｍａｎｎアッセイによりモニターされた微生物代謝産物由来のＡＣｈＥ阻害剤への関心から、Ｋｉｍら（Ｋｉｍ，Ｗ−Ｇ．；Ｓｏｎｇ，Ｎ−Ｋ．；Ｙｏｏ，Ｉ−Ｄ．；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２００１，５４，８３１）は新規真菌類、ペニシリウム・シトリニム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｉｔｒｉｎｕｍ）９０６４８の培養物について調査した。ジアステレオ異性体のキノラクタシン（ｑｕｉｎｏｌａｃｔａｃｉｎ）Ａ１及びＡ２がこの微生物の固体発酵から単離された。これらの物質の抗コリンエステラーゼ活性の評価により、異性体Ａ２は、ジアステレオ異性体Ａ１よりも１４倍高い阻害ＡＣｈＥ活性を示すことが明らかとなった。この作用は用量依存的であり、ＩＣ５０は１９．８μＭを示したが、異性体Ａ１ではＩＣ５０はわずかに２８０μＭであった。さらに、そのユートマーは基層に対する競合的阻害活性を示し、ＡＣｈＥ対ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）に選択的であって、すべての試験で正の対照としてタクリンを用いることにより、ＩＣ５０は６５０μＭであった（ＩＣ５０ ＢＵＣｈＥ＝０．００６μＭ、ＩＣ５０ ＡＣｈＥ＝０．１２μＭ、超低選択性）。
ブラジル中西部由来の有名なマメ科植物のカッシア・スペクタビリス（Ｃａｓｓｉａ ｓｐｅｃｔａｂｉｌｉｓ）は、生物学的活性及び薬理学的活性を示すピペリジンアルカロイド類を探索している本発明者らの研究グループによって広く研究されてきた。このマメ科植物から得た葉、果実及び花に関する植物化学的研究によって、約１２種類の２，６−アルキル−ピペリジン−３−オールと誘導体が得られたが、これらは、サッカロミセス・セレビジエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の突然変異体系において選択的細胞障害性は弱かった。このアルカロイド類の細胞障害性活性の有意性がほとんどなかったことから、本発明者らは、カッシア・ゲヌス（Ｃａｓｓｉａ ｇｅｎｕｓ）の一部の民間薬理学的データを確認することができる別の薬理学的アッセイを検討することにした。従って、中枢及び末梢の鎮痛活性、抗炎症活性、並びにＡＣｈＥ阻害活性に関するアッセイを行った（Ｂｏｌｚａｎｉ，Ｖ．Ｓ．；Ｇｕｎａｔｉｌａｋａ，Ａ．Ａ．Ｌ．；Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ｇ．Ｉ．，「カッシア・レプトフィラ（Ｃａｓｓｉａ ｌｅｐｔｏｐｈｙｌｌａ）由来の生理活性等のあるピペリジンアルカロイド類（Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｃａｓｓｉａ ｌｅｐｔｏｐｈｙｌｌａ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１（２１），５９２９〜５９３４；Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｍ．Ｓ．Ａ．；Ｖｉｅｇａｓ Ｊｒ．，Ｃ；Ｍｉｒａｎｄａ，Ａ．Ｌ．Ｐ．Ｂｏｌｚａｎｉ，Ｖ．Ｓ．；Ｂａｒｒｅｉｒｏ，Ｅ．Ｊ．，「（−）−スペクタリンの鎮痛プロファイル：カッシア・レプトフィラ（Ｃａｓｓｉａ ｌｅｐｔｏｐｈｙｌｌａ）Ｖｏｇ．（マメ科植物）由来のピペリジンアルカロイド（Ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ「＜（−）−＞」ｓｐｅｃｔａｌｉｎｅ： ａ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ａｌｋａｌｏｉｄ ｆｒｏｍ Ｃａｓｓｉａ ｌｅｐｔｏｐｈｙｌｌａ Ｖｏｇ．（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ））」，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ ２００３，提出；Ｖｉｅｇａｓ Ｊｒ．，Ｃ，ＰｈＤ ｔｈｅｓｉｓ，ＵＮＥＳＰ−Ａｒａｒａｑｕａｒａ／ＳＰ，２００３，未公開データ；Ｖｉｅｇａｓ Ｊｒ．，Ｃ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．Ｃ．Ｍ．；Ｂｏｌｚａｎｉ，Ｖ．Ｓ．；Ｒｅｚｅｎｄｅ，Ａ．；Ｂａｒｒｅｉｒｏ，Ｅ．Ｊ．，「Ｅｓｔｕｄｏ Ｆｉｔｏｑｕｉｍｉｃｏ ｄｅ Ｃａｓｓｉａ ｌｅｐｔｏｐｈｙｌｌａ ｂｉｏｍｏｎｉｔｏｒａｄｏ ｐｏｒ ｌｉｎｈａｇｅｎｓ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃａｓ ｄｅ Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ」，２４ａ Ｒｅｕｎｉａｏ Ａｎｕａｌ ｄａ Ｓｏｃｉｅｄａｄｅ Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ，Ｐｏｃｏｓ ｄｅ Ｃａｌｄａｓ−ＭＧ，２００１，ＰＮ−０７５；Ｂａｒｒｅｉｒｏ，Ｅ．Ｊ．；Ｂｏｌｚａｎｉ，Ｖ．Ｓ．；Ｖｉｅｇａｓ Ｊｒ．Ｃ．，”Ｎｏｖｏｓ Ａｌｃａｌｏｉｄｅｓ Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｉｃｏｓ ｌｓｏｌａｄｏｓ ｄａｓ Ｆｌｏｒｅｓ ｄｅ Ｃａｓｓｉａ ｌｅｐｔｏｐｈｙｌｌａ （Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ），２５ａ Ｒｅｕｎｉａｏ Ａｎｕａｌ ｄａ Ｓｏｃｉｅｄａｄｅ Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ，Ｐｏｃｏｓ ｄｅ Ｃａｌｄａｓ−ＭＧ，２００２，ＰＮ−０５８）。この植物の花から多量の（−）−３−Ｏ−アセチルスペクタリン及び（−）−スペクタリンが得られ、これらは、新規誘導体を取得するため、何種類かの化学的修飾に供した。塩素化誘導体のＬＡＳＳＢｉｏ−７６７、ＬＡＳＳＢｉｏ−７６８及びＬＡＳＳＢｉｏ−８２２が生体外でのＡＣｈＥ阻害能力に関して評価され、また、これらは顕著な抗コリンエステラーゼ活性を示した。これらの新規誘導体の分子構造に関して新規性はあるものの、抗コリンエステラーゼ活性を示す他の多数のピペラジン化合物（目的の化合物はピペラジンアルカロイド類である）は既に記載されており、本技術分野の状況の一部である。この知的生産の例は文献ＷＯ ００／３３７８８で確認することができ、そこには、神経系障害において作用し得るがその作用機序は明らかにされていない窒素付加複素環が記載されているが、その化合物はＡＣｈＥの弱い阻害剤であることが明示されており、また、ＷＯ ９２／１７４７５、ＥＰ １３００３９５及びＥＰ １１１６７１６には、本明細書で紹介した化合物とは異なった、抗コリンエステラーゼピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体が記載されている。しかし、これらには、本発明によって対象とされた分子を、抗コリンエステラーゼ物質として、又は中枢作用物質による記憶障害、神経変性障害若しくは中毒の治療において使用することは報告されてはいない。
本発明の目的は、ＡＣｈＥ阻害用の薬剤組成物を提供することである。本発明の一態様では、これらの薬剤組成物は、Ｃ．スペクタビリス（Ｃ．ｓｐｅｃｔａｂｉｌｉｓ）由来のピペリジンアルカロイド及びその半合成誘導体、特に化合物、２−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−Ｏ−アセチル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジン、２−（Ｒ）−メチル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジン−３−（Ｒ）−オール、及び２−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−Ｏ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジン、並びにその各塩素化物から得られる。
本発明の薬剤組成物は、ＡＣｈＥを阻害するその能力に基づき、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病）などのコリン作動性伝達に関連した病状、並びに記憶欠失症状に関連した他の病状の治療で用いることができる。
別の態様では、本発明の薬剤組成物は、さらにＡＣｈＥを阻害するその能力に基づき、コリン作動性伝達に関連した他の症状、例えば重症筋無力症などの筋疾患、並びに生物薬剤及び／又は化学薬剤の軍事利用に起因する筋麻痺症状の治療で用いることができる。
本発明のさらなる目的は、本発明の薬剤組成物を取得する方法を提供することである。
本発明の目的においては、「薬剤組成物」は、予防特性、緩和特性及び／又は治療特性を持ち、ホメオスタシスの保持及び／又は回復に向けて作用し、局所投与、非経口投与、経腸投与、及び／又は髄腔内投与形態で投与される、有効成分を含有するすべての組成物として理解する。また本発明の目的においては、「有効成分」は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）又はその許容可能な医薬用塩類によって表される、すべての又は任意の物質であると理解する。
本発明の目的の新規な物質は、一般構造（Ｉ）：
Figure 0004824693
（式中、
ｎは、２〜１６の整数に対応し、
Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル；フリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、キナゾリル、イソキノリル又はフェニル−Ｗであり；
この場合、Ｗは、水素、オルト−アルキル、オルト−シクロアルキル、オルト−アルコキシル、オルト−シクロアルコキシル、オルト−チオキシ、オルト−アリールオキシ、オルト−スルホン、オルト−スルフィド、オルト−スルホキシド、オルト−スルホネート、オルト−スルホンアミド、オルト−アミノ、オルト−アミド、オルト−ハロ、オルト−カルボアルコキシ、オルト−カルボチオアルコキシ、オルト−トリハロアルカン、オルト−シアノ、オルト−ニトロ、メタ−アルキル、メタ−シクロアルキル、メタ−アルコキシル、メタ−シクロアルコキシル、メタ−チオキシ、メタ−アリールオキシ、メタ−スルホン、メタ−スルフィド、メタ−スルホキシド、メタ−スルホネート、メタ−スルホンアミド、メタ−アミノ、メタ−アミド、メタ−ハロ、メタ−カルボアルコキシ、メタ−カルボチオアルコキシ、メタ−トリハロアルカン、メタ−シアノ、メタ−ニトロ、パラ−アルキル、パラ−シクロアルキル、パラ−アルコキシル、パラ−シクロアルコキシル、パラ−チオキシ、パラ−アリールオキシ、パラ−スルホン、パラ−スルフィド、パラ−スルホキシド、パラ−スルホネート、パラ−スルホンアミド、パラ−アミノ、パラ−アミド、パラ−ハロ、パラ−カルボアルコキシ、パラ−カルボチオアルコキシ、パラ−トリハロアルカン、パラ−シアノ又はパラ−ニトロである）
のピペリジンアルカロイドのクラスに属する。
また本発明の目的の新規物質は、一般構造（ＩＩ）：
Figure 0004824693
（式中、
ｎは、２〜１６の整数に対応し、
Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル；フリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、キナゾリル、イソキノリル又はフェニル−Ｗであり；
この場合、Ｗは、水素、オルト−アルキル、オルト−シクロアルキル、オルト−アルコキシル、オルト−シクロアルコキシル、オルト−チオキシ、オルト−アリールオキシ、オルト−スルホン、オルト−スルフィド、オルト−スルホキシド、オルト−スルホネート、オルト−スルホンアミド、オルト−アミノ、オルト−アミド、オルト−ハロ、オルト−カルボアルコキシ、オルト−カルボチオアルコキシ、オルト−トリハロアルカン、オルト−シアノ、オルト−ニトロ、メタ−アルキル、メタ−シクロアルキル、メタ−アルコキシル、メタ−シクロアルコキシル、メタ−チオキシ、メタ−アリールオキシ、メタ−スルホン、メタ−スルフィド、メタ−スルホキシド、メタ−スルホネート、メタ−スルホンアミド、メタ−アミノ、メタ−アミド、メタ−ハロ、メタ−カルボアルコキシ、メタ−カルボチオアルコキシ、メタ−トリハロアルカン、メタ−シアノ、メタ−ニトロ、パラ−アルキル、パラ−シクロアルキル、パラ−アルコキシル、パラ−シクロアルコキシル、パラ−チオキシ、パラ−アリールオキシ、パラ−スルホン、パラ−スルフィド、パラ−スルホキシド、パラ−スルホネート、パラ−スルホンアミド、パラ−アミノ、パラ−アミド、パラ−ハロ、パラ−カルボアルコキシ、パラ−カルボチオアルコキシ、パラ−トリハロアルカン、パラ−シアノ又はパラ−ニトロであり、
Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
Ｘはハロゲンである）
で表される、一般構造（Ｉ）の誘導体のクラスに属する。
また本発明の目的の新規物質は、一般構造（ＩＩＩ）：
Figure 0004824693
（式中、
ｎは、２〜１６の整数に対応し、
Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル；フリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、キナゾリル、イソキノリル又はフェニル−Ｗであり；
この場合、Ｗは、水素、オルト−アルキル、オルト−シクロアルキル、オルト−アルコキシル、オルト−シクロアルコキシル、オルト−チオキシ、オルト−アリールオキシ、オルト−スルホン、オルト−スルフィド、オルト−スルホキシド、オルト−スルホネート、オルト−スルホンアミド、オルト−アミノ、オルト−アミド、オルト−ハロ、オルト−カルボアルコキシ、オルト−カルボチオアルコキシ、オルト−トリハロアルカン、オルト−シアノ、オルト−ニトロ、メタ−アルキル、メタ−シクロアルキル、メタ−アルコキシル、メタ−シクロアルコキシル、メタ−チオキシ、メタ−アリールオキシ、メタ−スルホン、メタ−スルフィド、メタ−スルホキシド、メタ−スルホネート、メタ−スルホンアミド、メタ−アミノ、メタ−アミド、メタ−ハロ、メタ−カルボアルコキシ、メタ−カルボチオアルコキシ、メタ−トリハロアルカン、メタ−シアノ、メタ−ニトロ、パラ−アルキル、パラ−シクロアルキル、パラ−アルコキシル、パラ−シクロアルコキシル、パラ−チオキシ、パラ−アリールオキシ、パラ−スルホン、パラ−スルフィド、パラ−スルホキシド、パラ−スルホネート、パラ−スルホンアミド、パラ−アミノ、パラ−アミド、パラ−ハロ、パラ−カルボアルコキシ、パラ−カルボチオアルコキシ、パラ−トリハロアルカン、パラ−シアノ又はパラ−ニトロであり、
Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
Ｘはハロゲンである）
で表される、一般構造（Ｉ）の誘導体のクラスに属する。
明確化するため、塩素化誘導体に関して以下の用語を採用する：ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７は、Ｒ１がアセチルに対応し、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であり、ｎが９に等しい、一般式（ＩＩ）の誘導体に対応し；ＬＡＳＳＢｉｏ−７６８は、Ｒ１がＨに対応し、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であり、ｎが９に等しい、一般式（ＩＩ）の誘導体に対応し；ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２は、Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニルに対応し、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であり、ｎが９に等しい、一般式（ＩＩ）の誘導体に対応し；ＬＡＳＳＢｉｏ−７９５は、Ｒ１がアセチルに対応し、Ｒ２がメチルであり、Ｘがヨウ素であり、ｎが９に等しい、一般式（ＩＩ）の誘導体に対応し；ＬＡＳＳＢｉｏ−７８３は、Ｒ１がアセチルに対応し、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であり、ｎが９に等しい、一般式（ＩＩＩ）の誘導体に対応する。
以下の実施例は目的を例示するのみにすぎず、本発明を実施する別の方法を限定するものではない。
一般式（Ｉ）に対応する天然物質の製造及び構造の同定
Ｃ．スペクタビリスから得た花及び芽のエタノール抽出物を濃縮したところ、粗製物質として３９．７ｇが得られ、これを８：２のメタノール及び水の混合物に溶解した。この混合物を超音波にかけ、不溶残渣（重量１０．４ｇ）を紙濾過により除去した。この水性アルコール溶液を液−液抽出にかけ、これから以下のサブ画分、ヘキサン（２．０ｇ）、ジクロロメタン（７．９６ｇ）、酢酸エチル（０．３４ｇ）、ｎ−ブタノール（２．５ｇ）及び水性画分（１１．９ｇ）を得た。
ジクロロメタンサブ画分の一部（重量３．２５ｇ）をクロロホルム１００ｍＬ中に溶解し、続いて、４０％のＨＣｌ水溶液の５０ｍＬ分量で逐次抽出するが、これらはそれぞれ１５分間磁気的撹拌下で行い、合計４分量を実施した。この水性抽出物を合わせ、ｐＨ９〜１１までＮＨ４ＯＨの濃縮水溶液でアルカリ化した後、クロロホルム（３×５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逐次抽出した。クロロホルム抽出物と酢酸エチル抽出物を合わせ、１．４５ｇのアルカロイド混合物を得た。固定相として中性アルミナ４４ｇを含むクロマトグラフィーカラムでこの混合物を分画した。アルカロイド混合物（１．４５ｇ）を加え、クロロホルム／ヘキサン（９：１から９．５：０．５）混合物、及びクロロホルム／メタノール／ヘキサン（８：０．５：１．５から９：１：０）混合物による溶出を行ったところ、ＲがＨである一般式（Ｉ）に対応する化合物（エスペクタリン）９１０ｍｇと、Ｒがアセチルである一般式（Ｉ）に対応する化合物（３−Ｏ−アセチル−エチルエスペクタリン）１５１ｍｇが得られた。
エスペクタリンのこのクロマトグラフィー法による収率はジクロロメタンサブ画分からは２８％であり、Ｃ．スペクタビリスの花及び芽の粗抽出液からは５％であったが、３−Ｏ−アセチル−エスペクタリンはジクロロメタンサブ画分から４．６％の収率で得られた。
化合物スペクタリン及び３−Ｏ−アセチル−エスペクタリンは、旋光データ、融点、並びに一次元及び二次元１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲ分光測定データ、赤外線（ＩＲ）及び質量分析（ＭＳ）によって確認した化学構造を有している。エスペクタリンは、（−）−エスペクタリンとして、研究室で入手可能なデータと比較することにより同定し、３−Ｏ−アセチル−エスペクタリンは、エスペクタリンからの天然の誘導体、（−）−３−Ｏ−アセチル−エスペクタリンとして特定化した。
一般式（ＩＩ）に対応する半合成誘導体のクロルハイドレートの製造
ａ）２−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジンを調製するための合成法
Ｎ２雰囲気下で、１５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のエスペクタリン（０．５ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｅｔ３Ｎを０．３ｍＬ（２．１５６ｍｍｏｌ）加え、撹拌しながら室温で５分間静置した。その後、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（ＢｏＣ）２Ｏ（３６９ｍｇ；１．６９４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌しながら２４時間室温に静置し、これをＴＬＣによりモニターした。次いで、触媒量の４−ＤＭＡＰ及びさらなる１００ｍｇの（Ｂｏｃ）２Ｏを加え、さらに４日間、Ｎ２雰囲気下で撹拌を継続した。
出発原料が完全に変換された後、水１０ｍＬを加え、続いてＣＨＣｌ３（４×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を合わせ、２ＮのＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で、続いて塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
この未加工生成物を溶離液としてのＣＨＣｌ３／Ｈｅｘ／ＭｅＯＨを用いる中性Ａｌ２Ｏ３カラムで精製し、６０％収率で、対応するカーバメート副産物と一緒に、所望のカーボネートである３−Ｏ−Ｂｏｃ−エスペクタリン２８０．５ｍｇを得た。
この反応生成物は、１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲにより特定化した。３−Ｏ−Ｂｏｃ−エスペクタリン誘導体の融点は、５７．５〜６０℃であった。
ｂ）２−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−Ｏ−アセチル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジンクロルハイドレート（ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７）の調製
一口フラスコ中で、１５ｍｇの２−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−０−アセチル−６−（Ｒ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジン（０．０４１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３ｍＬ中に溶解した。キーパー系で、濃ＨＣｌを加え、次いで、濃Ｈ２ＳＯ４をゆっくりと加え、この反応系にＨＣｌ（ｇ）を通過させた。出発溶媒濃度を維持するように常にジクロロメタンを加えて、この反応を４５分間維持した。終了後、溶媒を蒸発させ、固形物質をフラスコ壁に形成させた。この物質をジクロロメタンに再溶解させ、ロータリーエバボレーターで濃縮した。ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７が定量的な量で得られ、１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲにより、また物理的化学的データにより特定化した。この水溶性誘導体は、１４２．８〜１４７．５℃の融点を示した。
同様の実験法をエスペクタリンクロルハイドレート（これは、天然物質（−）−エスペクタリンから定量的量で得られた）の調製に用いた。これを１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲにより、また物理的化学的データにより特定化した。この水溶性誘導体は、１４９．１〜１５１．１℃の融点を示した。
ｃ）２−（Ｒ）−メチル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジン−３−（Ｒ）−オールからのエスペクタリンクロルハイドレート（ＬＡＳＳＢｉｏ−７６８）を生産するための合成法
還流冷却器を備えた一口フラスコ中で、３７５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２−（Ｒ）−メチル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジン−３−（Ｒ）−オールを酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、続いて４ｍＬの発煙ＨＣｌを添加した。この反応系を室温で１０時間、還流下で４時間保持した。終了後、溶媒を蒸発させ、生成物をメタノール中に再溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。真空下で乾燥させた後、化合物ＬＡＳＳＢｉｏ−７６８が定量的に得られた。
還流冷却器を備えた二口フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、化合物ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（１１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム５ｍＬ中に溶解させた。シリンジを用いて、新しく蒸留して得た塩化アセチル（０．１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間反応させた。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させたところ、９３％収率で化合物ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７が得られた。
ｄ）２−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−Ｏ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル−６−（Ｓ）−（テトラデシル−１３’−オン）−ピペリジンクロルハイドレート（ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２）を製造するための合成法
ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７クロルハイドレート製造について記載したのと同じ実験方法を、３−Ｏ−Ｂｏｃ−エスペクタリンからのＬＡＳＳＢｉｏ−８２２クロルハイドレートの調製に用いた。誘導体ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２が定量的な量で得られ、１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲにより特定化した。水溶性誘導体ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２は、１２６〜１２９．５℃の融点を示した。
ｅ）（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（１３−ヒドロキシ−テトラデシル−２−メチル）−ピペリジンクロルハイドレート（ＬＡＳＳＢｉｏ−７８３）を製造するための合成法
この誘導体を調製するための実験法は、例えば、室温でのＨ２Ｏ中のＮａＢＨ４反応などのような、この分野のすべての技術者に周知の多数の反応による、単一のカルボニル還元に基づいている。
薬理学的評価
ａ）抗コリンエステラーゼ活性アッセイ
本発明の化合物の抗コリンエステラーゼ作用は、本明細書中に、いくつかある他の作用の中で特に化合物ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７、ＬＡＳＳＢｉｏ−７６８及びＬＡＳＳＢｉｏ−８２２の結果によって示している。本発明の化合物をラットの脳組織で試験したところ、発現される酵素の主たる形態は（ヒトと同様）、疎水性鎖を介して膜に結合されているＴ型サブ−ユニットの四量体である（Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ，Ｎ．；Ｌｉａｏ，Ｊ．；Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｕ．，「ラット脳由来のアセチルコリンエステラーゼの膜形態は２０ＫＤａの疎水性アンカーを含む（Ｔｈｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｆｏｒｍ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ｆｒｏｍ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｓ ａ ２０ ＫＤａ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ａｎｃｈｏｒ．）」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，１９，３５９〜３６５；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｈ．Ｌ．；Ｍｏｒｅｎｏ，Ｒ．Ｄ．；Ｉｎｅｓｔｒｏｓａ，Ｎ．Ｃ．，「四量体（Ｇ４）アセチルコリンエステラーゼ：構造、局在化及び生理学的調節（Ｔｅｔｒａｍｅｒｉｃ （Ｇ４）Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．）」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９６，６６，１３３５〜１３４６）。Ｅｌｌｍａｎ比色定量アッセイ（Ｅｌｌｍａｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｋ．Ｄ．；Ａｎｄｒｅｓ，Ｖ．；Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ，Ｊ．；Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．，「アセチルコリンエステラーゼ活性の新しい迅速比色定量（Ａ Ｎｅｗ ａｎｄ Ｒａｐｉｄ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６１，７，８８〜９５）を、ホモゲナイズしたラット脳中のコリンエステラーゼの総活性の測定に適用した。ウィスター系ラットの脳組織を、５８．５ｇ／ｌのＮａＣｌ及び０．０５％ｖ／ｖのトリトンＸ−１００を添加した、２％ｖ／ｖのリン酸ナトリウム緩衝液０．１Ｍ（ｐＨ７．４）中でホモゲナイズした。ホモゲナイズした混合物の画分（２０μＬ）をｐＨ８のリン酸緩衝液中で１０分間抗コリンエステラーゼ化合物とインキュベートした後、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）を、さらに１ｍＭのアセチルチオコリンヨウ化物（ＳＩＧＭＡ、米国）を加えた。この反応は、９６ウェルのマイクロプレートで２３５μＬ中、室温（２２〜２５℃）で行い、続いて、５分間、４１２ｎｍのマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ２５０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国）にかけた。すべての実験で、コリンエステラーゼ非依存性物質の加水分解（非特異的）は、ＴＨＡ２０μＭで処理した実験群を含むことにより測定した。また、適切な組織及び試薬（ｅｍ ｂｒａｎｃｏ）も含んでいた。反応速度は、条件によって３回又は４回繰り返すことで決定した。非特異的加水分解速度を差し引いた後、平均値を算出し、対照（溶媒）に対する相対活性の割合として示した。物質は、少なくとも異なる５種類の濃度で試験した。得られた阻害曲線から、５００μＭに限定した濃度で、２０％〜８０％の外側の範囲の値を考慮した。単一部位のモデルに基づいたＩＣ５０は、線形回帰によって決定した。結果は、２〜４匹の動物から個別に得られたＩＣ５０の平均±ＳＥＭとして表し、下記の表１に示した。
Figure 0004824693
＊標準偏差。
＊＊平均値の標準誤差。
ｂ）モリス水迷路におけるスコポラミン誘発健忘症の評価
合計３９匹のウィスター系ラット（メス−±２００ｇ）を用いた。動物を、以下の５つの実験群及び各対照群に分けた：
対照＝生理食塩水＋生理食塩水−動物１１匹
生理食塩水＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物８匹
タクリン（１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹
ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹
ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（３ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹
ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（１０ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹
ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２（１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹。
腹腔内第２投与（生理食塩水又はスコポラミン）の３０分間後に、不透明な水を入れた円形容器中の水面下プラットフォームを突き止めるように動物を促し（水迷路）、逃避潜時（秒表示）を計算した。動物が１５０秒でプラットフォームを突き止められなかった場合、２０秒間動物をプラットフォームに置き、次いで、水から取り出した。試験は、連続４日間、１日に２回実施した。
図１〜４から明らかなように、対照群の動物は、試験の３日目及び４日目に逃避潜時が有意に短縮した。チャレンジの３０分前にスコポラミンで処理した場合、動物は課題を学習することができず、逃避潜時は試験４日目に最大値（１５０秒）に近づく。組成物を注射した結果は、図１〜４に示した。
抗コリンエステラーゼ剤のタクリンは、スコポラミン誘発健忘症に拮抗し、この試験の４日目に有意な作用があった。半合成アルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−７６７は、スコポラミン誘発健忘症の回復において、タクリンに対して優れた作用があった。というのは、動物が、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与されたにもかかわらず、対照群として行動する場合、この作用は処理の２日目に気づくことができたからであり、３日目及び４日目には有意性が高くなったからである。また、ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７組成物の作用も１０ｍｇ／ｋｇの濃度で認められた。しかし、ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２アルカロイドは、水迷路試験におけるラットで、スコポラミン誘発健忘症に拮抗することはできなかった。
ｃ）阻害回避アッセイにおけるスコポラミン誘発健忘症の評価
合計１２０匹の成熟オス（２５〜３０ｇ）スイス系マウスを用いた。電気刺激器（０．６ｍＡ／３ｓ）に接続された格子製の底部を備え、木製プラットフォーム（３ｃｍ３）が入れられてあるボックスから構成されている阻害回避アッセイに、これらの動物を供した。このプラットフォーム上にマウスを置き、動物が格子上に４本の足を置くまでの潜時（秒表示）を計算した。試験の１日目に（「トレーニング」）、動物が格子へステップダウンした場合は常に動物に有害な電気的刺激（０．６ｍＡ／３秒）を与えた（ステップダウン潜時−ＳＤＬ）。この段階では、プラットフォーム上に１５秒以上留まる動物は除いた。２４時間後、動物をプラットフォーム上に再び誘導し、ＳＤＬを計算した（「記憶力」）。
マウスは次の６つの実験群に分けた：
対照＝生理食塩水＋生理食塩水
生理食塩水＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）
ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）
ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（１０ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹
ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２（１ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹
ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２（３ｍｇ／ｋｇ）＋スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）−動物４匹。
アルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−７６７は、両濃度で、スコポラミン誘発健忘症に対するいかなる作用も示さないことが明らかとなった。しかし、このアッセイでは、半合成アルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−８２２は、スコポラミン誘発健忘症を有意に回復させることができた。またこのアッセイでは、タクリンは、スコポラミンの作用と全く逆であった。このアッセイの結果は図５〜７で確認することができる。
ｄ）タクリン及びＬＡＳＳＢｉｏ−７６７により誘発されるコリン作動性副作用の評価
薬剤を腹腔内投与した後の１０分及び３０分後に、動物（ｎ＝１０マウス／群）について、オープンフィールド試験における精神運動活性、後脚の側方向、震え、唾液分泌、流涙、下痢、排尿、及び低温症を確認した。また、５０％の動物が死亡に至る可能性のあるタクリン濃度（ＬＤ５０）も確認した。
タクリン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与後、７０％のマウスに下痢及び排尿が認められた。さらに、この濃度のタクリンで低温症が生じ、運動活性が低下した。３０ｍｇ／ｋｇを超える濃度でタクリンを投与した後は、チェックしたすべてのパラメーターが変化した。
マウスとは別に、ラットについて、１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）のタクリン、ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（ｎ＝１２）及び生理食塩水（ｎ＝１２）、並びに生理食塩水（ｎ＝１２）を投与してから３０分後に確認した。タクリンで処理された動物だけが、投与３０分後に下痢を示し、この症状は１００％の動物で認められた。このアッセイの結果は、図８〜９で確認することができる。
ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７及びＬＡＳＳＢｉｏ−８２２は、タクリンと比較した場合、低濃度で、学習及び記憶の異なるモデルにおいてスコポラミン誘発健忘症を回復させることができた。一方、ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（１０ｍｇ／ｋｇ）では、コリン作動性副作用及び運動活性における障害は認められなかったが、タクリンではそれらが認められた。本発明者らの研究では、タクリンの治療濃度域は、狭すぎることが分かった。これらの結果は、アルツハイマー病治療及び記憶欠失症状に随伴する他の病状において、研究したこれらの化合物に有望な機能があることを示唆している。これらの化合物は、今日用いられている臨床上の薬剤に比べて、優れた効果及び安全性を有しているものと考えられる。
図１は、水迷路試験におけるスコポラミン誘発健忘症の回復でのタクリン（１ｍｇ／ｋｇ）の作用を示す。ヒストグラムは、対照群（−μ−）、スコポラミン（−λ−）及びタクリン＋スコポラミン（−◇−）の試験期間４日間における逃避潜時（秒表示）を示す。各種値は、平均及び標準偏差として表した；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１ Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験。
図２は、水迷路試験におけるスコポラミン誘発健忘症の回復での１ｍｇ／ｋｇ濃度の半合成アルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−７６７の作用を示す。ヒストグラムは、対照群（−μ−）、スコポラミン（−λ−）及びＬＡＳＳＢｉｏ−７６７＋スコポラミン（−◇−）の試験期間４日間における逃避潜時（秒表示）を示す。各種値は、平均及び標準偏差として表した；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１ Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験。
図３は、水迷路試験におけるスコポラミン誘発健忘症の回復での１０ｍｇ／ｋｇ濃度の半合成アルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−７６７の作用を示す。ヒストグラムは、対照群（−μ−）、スコポラミン（−λ−）及びＬＡＳＳＢｉｏ−７６７＋スコポラミン（−◇−）の試験期間４日間における逃避潜時（秒表示）を示す。各種値は、平均及び標準偏差として表した；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１ Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験。
図４は、水迷路試験におけるスコポラミン誘発健忘症の回復での１ｍｇ／ｋｇ濃度の半合成アルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−８２２の作用を示す。ヒストグラムは、対照群（−μ−）、スコポラミン（−λ−）及びＬＡＳＳＢｉｏ−８２２＋スコポラミン（−◇−）の試験期間４日間における逃避潜時（秒表示）を示す。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１ Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験。
図５は、阻害回避アッセイにおけるマウスのスコポラミン誘発健忘症の回復での１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ濃度の半合成アルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−７６７の効果不十分を示す。示した潜時は、第１の試験日（トレーニング）から第２の試験の日（記憶力）である。ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７で処理した動物は、スコポラミンでのみ処理した動物とは違わないことに注目されたい。各種値は、平均及び標準偏差として表した。
図６は、阻害回避アッセイにおけるマウスでのスコポラミン誘発健忘症の回復での１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ濃度のアルカロイドＬＡＳＳＢｉｏ−８２２の作用を示す。示した潜時は、第１の試験日（トレーニング）から第２の試験の日（記憶力）である。ＬＡＳＳＢｉｏ−８２２で事前処理した動物はスコポラミン誘発健忘症の有意な部分回復を示すことに注目されたい。各種値は、平均及び標準偏差として表した；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１ Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験。
図７は、阻害回避アッセイにおける誘発健忘症の回復での５．６ｍｇ／ｋｇ濃度のタクリンの作用を示す。示した潜時は、第１の試験日（トレーニング）から第２の試験の日（記憶力）である。タクリンで事前処理した動物がスコポラミン誘発健忘症の完全回復を示すことに注目されたい。各種値は、平均及び標準偏差として表した；＊＊＊ｐ＜０．００１ Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験。
図８は、タクリンに関するＬＤ５０試験を示す。ヒストグラムは、異なる濃度のタクリンを投与した後、１０〜３０分後に死亡したマウスの割合を示す。
図９は、投与の１０〜３０分間後に、生理食塩水（白色）、ＬＡＳＳＢｉｏ−７６７（斜線）、タクリン１０ｍｇ／ｋｇ（灰白色）、タクリン３０ｍｇ／ｋｇ（灰黒色）及びタクリン５０ｍｇ／ｋｇ（黒色）の投与により誘発したコリン作動性の副作用を示す。各種値は、平均及び標準偏差として表した。

Claims (34)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは９であり、
    Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニルである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
  2. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
  3. 一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
  4. Ｒ ２ が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項２記載のピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
  5. Ｒ ２ がメチルであり、Ｘがヨウ素であることを特徴とする、請求項２記載のピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
  6. Ｒ ２ が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項３記載のピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
  7. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004824693
     （式中、
    ｎは９であり、
    Ｒ １ は、水素、アセチル、又はｔ−ブトキシカルボニルである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩を、
    活性成分として含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  8. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004824693
     （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ １ は、水素、アセチル、又はｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ ２ は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩を、
    活性成分として含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  9. 一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004824693
     （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ １ は、水素、アセチル、又はｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ ２ は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩を
    活性成分として含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  10. Ｒ １ がアセチルであり、Ｒ ２ が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする；
    請求項８に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  11. Ｒ １ が水素であり、Ｒ ２ が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする；
    請求項８に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  12. Ｒ １ がｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ ２ が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする；
    請求項８に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  13. Ｒ １ がアセチルであり、Ｒ ２ がメチルであり、Ｘがヨウ素であることを特徴とする；
    請求項８に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  14. Ｒ １ がアセチルであり、Ｒ ２ が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする；
    請求項９に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  15. 薬剤として許容可能なビヒクル及び少なくとも１種の一般式（Ｉ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは９であり、
    Ｒ１は、水素、アセチル、又はｔ−ブトキシカルボニルである）
    の化合物又はその製剤として許容可能な塩を活性成分として含むことを特徴とする；
    記憶機能不全、パーキンソン病、重症筋無力症及びＣＮＳ作用物質による中毒によるものからなる群から選択される、コリン作動性伝達に関連した病状を治療するための薬剤組成物。
  16. 製剤として許容可能なビヒクル及び少なくとも１種の一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ１は、水素、アセチル、又はｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    の化合物又はその製剤として許容可能な塩を活性成分として含むことを特徴とする；
    記憶機能不全、パーキンソン病、重症筋無力症及びＣＮＳ作用物質による中毒によるものからなる群から選択される、コリン作動性伝達に関連した病状を治療するための薬剤組成物。
  17. 製剤として許容可能なビヒクル及び少なくとも１種の一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ１は、水素、アセチル、又はｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    の化合物又はその製剤として許容可能な塩を活性成分として含むことを特徴とする；
    記憶機能不全、パーキンソン病、重症筋無力症及びＣＮＳ作用物質による中毒によるものからなる群から選択される、コリン作動性伝達に関連した病状を治療するための薬剤組成物。
  18. Ｒ１がアセチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤組成物。
  19. Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤組成物。
  20. Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤組成物。
  21. Ｒ１がアセチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘがヨウ素であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤組成物。
  22. Ｒ１がアセチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項１７に記載の薬剤組成物。
  23. 前記コリン作動性伝達に関連した病状が記憶機能不全であることを特徴とする、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  24. 記憶機能不全がアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
  25. 前記コリン作動性伝達に関連した病状がパーキンソン病であることを特徴とする、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  26. 前記コリン作動性伝達に関連した病状が重症筋無力症であることを特徴とする、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  27. 前記コリン作動性伝達に関連した病状が、ＣＮＳ作用物質による中毒によるものであることを特徴とする、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  28. Ｃ．スペクタビリス（Ｃ．ｓｐｅｃｔａｂｉｌｉｓ）種の植物の花及び／又は芽のアルコール抽出及び／又は水性アルコール抽出の少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは９であり、
    Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニルである）
    で表されるピペラジン誘導体又はその製剤として許容可能な塩の調製方法。
  29. 以下のステップ：
    濃縮；
    濾過；
    液−液抽出；
    アルカリ化；
    カラムクロマトグラフィー分別化；及び
    上記ステップの任意の組合せ
    の少なくとも１つをさらに含むことを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
  30. 請求項２８又は２９に記載の方法により調製された一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体を強酸による酸性化反応に供することを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩の調製方法。
  31. 言及した強酸が塩酸であることを特徴とする、請求項３０記載の方法。
  32. Ｒ ２ が水素であり、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項３０又は３１記載の方法。
  33. 請求項３０又は３１に記載の方法により調製された一般式（ＩＩ）のピペラジン誘導体を還元剤による還元反応に供することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004824693
    （式中、
    ｎは、９であり、
    Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニルであり、
    Ｒ２は、水素又は１〜９個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
    Ｘはハロゲンである）
    で表されるピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩の調製方法。
  34. 還元剤をＮａＢＨ４／Ｈ２Ｏ、エタノールに溶解したナトリウム、ＬｉＡｌＨ４、Ｈ２及びその混合物から選択することを特徴とする、請求項３３記載の方法。
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