JP4824693B2 - ピペリジン誘導体、それを含有する薬剤組成物、及び調製方法 - Google Patents
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(式中、
nは、2〜16の整数に対応し、
R1は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル;フリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、キナゾリル、イソキノリル又はフェニル−Wであり;
この場合、Wは、水素、オルト−アルキル、オルト−シクロアルキル、オルト−アルコキシル、オルト−シクロアルコキシル、オルト−チオキシ、オルト−アリールオキシ、オルト−スルホン、オルト−スルフィド、オルト−スルホキシド、オルト−スルホネート、オルト−スルホンアミド、オルト−アミノ、オルト−アミド、オルト−ハロ、オルト−カルボアルコキシ、オルト−カルボチオアルコキシ、オルト−トリハロアルカン、オルト−シアノ、オルト−ニトロ、メタ−アルキル、メタ−シクロアルキル、メタ−アルコキシル、メタ−シクロアルコキシル、メタ−チオキシ、メタ−アリールオキシ、メタ−スルホン、メタ−スルフィド、メタ−スルホキシド、メタ−スルホネート、メタ−スルホンアミド、メタ−アミノ、メタ−アミド、メタ−ハロ、メタ−カルボアルコキシ、メタ−カルボチオアルコキシ、メタ−トリハロアルカン、メタ−シアノ、メタ−ニトロ、パラ−アルキル、パラ−シクロアルキル、パラ−アルコキシル、パラ−シクロアルコキシル、パラ−チオキシ、パラ−アリールオキシ、パラ−スルホン、パラ−スルフィド、パラ−スルホキシド、パラ−スルホネート、パラ−スルホンアミド、パラ−アミノ、パラ−アミド、パラ−ハロ、パラ−カルボアルコキシ、パラ−カルボチオアルコキシ、パラ−トリハロアルカン、パラ−シアノ又はパラ−ニトロである)
のピペリジンアルカロイドのクラスに属する。
(式中、
nは、2〜16の整数に対応し、
R1は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル;フリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、キナゾリル、イソキノリル又はフェニル−Wであり;
この場合、Wは、水素、オルト−アルキル、オルト−シクロアルキル、オルト−アルコキシル、オルト−シクロアルコキシル、オルト−チオキシ、オルト−アリールオキシ、オルト−スルホン、オルト−スルフィド、オルト−スルホキシド、オルト−スルホネート、オルト−スルホンアミド、オルト−アミノ、オルト−アミド、オルト−ハロ、オルト−カルボアルコキシ、オルト−カルボチオアルコキシ、オルト−トリハロアルカン、オルト−シアノ、オルト−ニトロ、メタ−アルキル、メタ−シクロアルキル、メタ−アルコキシル、メタ−シクロアルコキシル、メタ−チオキシ、メタ−アリールオキシ、メタ−スルホン、メタ−スルフィド、メタ−スルホキシド、メタ−スルホネート、メタ−スルホンアミド、メタ−アミノ、メタ−アミド、メタ−ハロ、メタ−カルボアルコキシ、メタ−カルボチオアルコキシ、メタ−トリハロアルカン、メタ−シアノ、メタ−ニトロ、パラ−アルキル、パラ−シクロアルキル、パラ−アルコキシル、パラ−シクロアルコキシル、パラ−チオキシ、パラ−アリールオキシ、パラ−スルホン、パラ−スルフィド、パラ−スルホキシド、パラ−スルホネート、パラ−スルホンアミド、パラ−アミノ、パラ−アミド、パラ−ハロ、パラ−カルボアルコキシ、パラ−カルボチオアルコキシ、パラ−トリハロアルカン、パラ−シアノ又はパラ−ニトロであり、
R2は、水素又は1〜9個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
Xはハロゲンである)
で表される、一般構造(I)の誘導体のクラスに属する。
(式中、
nは、2〜16の整数に対応し、
R1は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル;フリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、キナゾリル、イソキノリル又はフェニル−Wであり;
この場合、Wは、水素、オルト−アルキル、オルト−シクロアルキル、オルト−アルコキシル、オルト−シクロアルコキシル、オルト−チオキシ、オルト−アリールオキシ、オルト−スルホン、オルト−スルフィド、オルト−スルホキシド、オルト−スルホネート、オルト−スルホンアミド、オルト−アミノ、オルト−アミド、オルト−ハロ、オルト−カルボアルコキシ、オルト−カルボチオアルコキシ、オルト−トリハロアルカン、オルト−シアノ、オルト−ニトロ、メタ−アルキル、メタ−シクロアルキル、メタ−アルコキシル、メタ−シクロアルコキシル、メタ−チオキシ、メタ−アリールオキシ、メタ−スルホン、メタ−スルフィド、メタ−スルホキシド、メタ−スルホネート、メタ−スルホンアミド、メタ−アミノ、メタ−アミド、メタ−ハロ、メタ−カルボアルコキシ、メタ−カルボチオアルコキシ、メタ−トリハロアルカン、メタ−シアノ、メタ−ニトロ、パラ−アルキル、パラ−シクロアルキル、パラ−アルコキシル、パラ−シクロアルコキシル、パラ−チオキシ、パラ−アリールオキシ、パラ−スルホン、パラ−スルフィド、パラ−スルホキシド、パラ−スルホネート、パラ−スルホンアミド、パラ−アミノ、パラ−アミド、パラ−ハロ、パラ−カルボアルコキシ、パラ−カルボチオアルコキシ、パラ−トリハロアルカン、パラ−シアノ又はパラ−ニトロであり、
R2は、水素又は1〜9個の炭素原子を有するアルキルのいずれかであり、
Xはハロゲンである)
で表される、一般構造(I)の誘導体のクラスに属する。
C.スペクタビリスから得た花及び芽のエタノール抽出物を濃縮したところ、粗製物質として39.7gが得られ、これを8:2のメタノール及び水の混合物に溶解した。この混合物を超音波にかけ、不溶残渣(重量10.4g)を紙濾過により除去した。この水性アルコール溶液を液−液抽出にかけ、これから以下のサブ画分、ヘキサン(2.0g)、ジクロロメタン(7.96g)、酢酸エチル(0.34g)、n−ブタノール(2.5g)及び水性画分(11.9g)を得た。
a)2−(R)−メチル−3−(R)−O−t−ブトキシカルボニル−6−(S)−(テトラデシル−13’−オン)−ピペリジンを調製するための合成法
N2雰囲気下で、15mLの無水CH2Cl2中のエスペクタリン(0.5g;1.54mmol)の溶液に、無水Et3Nを0.3mL(2.156mmol)加え、撹拌しながら室温で5分間静置した。その後、15mLのCH2Cl2に溶解した(BoC)2O(369mg;1.694mmol)の溶液を加え、撹拌しながら24時間室温に静置し、これをTLCによりモニターした。次いで、触媒量の4−DMAP及びさらなる100mgの(Boc)2Oを加え、さらに4日間、N2雰囲気下で撹拌を継続した。
一口フラスコ中で、15mgの2−(R)−メチル−3−(R)−0−アセチル−6−(R)−(テトラデシル−13’−オン)−ピペリジン(0.041mmol)を無水ジクロロメタン3mL中に溶解した。キーパー系で、濃HClを加え、次いで、濃H2SO4をゆっくりと加え、この反応系にHCl(g)を通過させた。出発溶媒濃度を維持するように常にジクロロメタンを加えて、この反応を45分間維持した。終了後、溶媒を蒸発させ、固形物質をフラスコ壁に形成させた。この物質をジクロロメタンに再溶解させ、ロータリーエバボレーターで濃縮した。LASSBio−767が定量的な量で得られ、1H及び13CのNMRにより、また物理的化学的データにより特定化した。この水溶性誘導体は、142.8〜147.5℃の融点を示した。
還流冷却器を備えた一口フラスコ中で、375mg(1.15mmol)の2−(R)−メチル−6−(S)−(テトラデシル−13’−オン)−ピペリジン−3−(R)−オールを酢酸エチル10mLに溶解し、続いて4mLの発煙HClを添加した。この反応系を室温で10時間、還流下で4時間保持した。終了後、溶媒を蒸発させ、生成物をメタノール中に再溶解し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。真空下で乾燥させた後、化合物LASSBio−768が定量的に得られた。
LASSBio−767クロルハイドレート製造について記載したのと同じ実験方法を、3−O−Boc−エスペクタリンからのLASSBio−822クロルハイドレートの調製に用いた。誘導体LASSBio−822が定量的な量で得られ、1H及び13CのNMRにより特定化した。水溶性誘導体LASSBio−822は、126〜129.5℃の融点を示した。
この誘導体を調製するための実験法は、例えば、室温でのH2O中のNaBH4反応などのような、この分野のすべての技術者に周知の多数の反応による、単一のカルボニル還元に基づいている。
a)抗コリンエステラーゼ活性アッセイ
本発明の化合物の抗コリンエステラーゼ作用は、本明細書中に、いくつかある他の作用の中で特に化合物LASSBio−767、LASSBio−768及びLASSBio−822の結果によって示している。本発明の化合物をラットの脳組織で試験したところ、発現される酵素の主たる形態は(ヒトと同様)、疎水性鎖を介して膜に結合されているT型サブ−ユニットの四量体である(Boschetti,N.;Liao,J.;Brodbeck,U.,「ラット脳由来のアセチルコリンエステラーゼの膜形態は20KDaの疎水性アンカーを含む(The Membrane Form of Acetylcholinesterase From Rat Brain Contains a 20 KDa Hydrophobic Anchor.)」,Neurochem.Res.1994,19,359〜365;Fernandez,H.L.;Moreno,R.D.;Inestrosa,N.C.,「四量体(G4)アセチルコリンエステラーゼ:構造、局在化及び生理学的調節(Tetrameric (G4)Acetylcholinesterase: Structure,Localization,and Physiological Regulation.)」,J.Neurochem.1996,66,1335〜1346)。Ellman比色定量アッセイ(Ellman,G.L.;Courtney,K.D.;Andres,V.;Featherstone,J.;Featherstone,R.M.,「アセチルコリンエステラーゼ活性の新しい迅速比色定量(A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity.)」,Biochem.Pharmacol.1961,7,88〜95)を、ホモゲナイズしたラット脳中のコリンエステラーゼの総活性の測定に適用した。ウィスター系ラットの脳組織を、58.5g/lのNaCl及び0.05%v/vのトリトンX−100を添加した、2%v/vのリン酸ナトリウム緩衝液0.1M(pH7.4)中でホモゲナイズした。ホモゲナイズした混合物の画分(20μL)をpH8のリン酸緩衝液中で10分間抗コリンエステラーゼ化合物とインキュベートした後、5,5’−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)を、さらに1mMのアセチルチオコリンヨウ化物(SIGMA、米国)を加えた。この反応は、96ウェルのマイクロプレートで235μL中、室温(22〜25℃)で行い、続いて、5分間、412nmのマイクロプレートリーダー(SpectraMAX 250、Molecular Devices、米国)にかけた。すべての実験で、コリンエステラーゼ非依存性物質の加水分解(非特異的)は、THA20μMで処理した実験群を含むことにより測定した。また、適切な組織及び試薬(em branco)も含んでいた。反応速度は、条件によって3回又は4回繰り返すことで決定した。非特異的加水分解速度を差し引いた後、平均値を算出し、対照(溶媒)に対する相対活性の割合として示した。物質は、少なくとも異なる5種類の濃度で試験した。得られた阻害曲線から、500μMに限定した濃度で、20%〜80%の外側の範囲の値を考慮した。単一部位のモデルに基づいたIC50は、線形回帰によって決定した。結果は、2〜4匹の動物から個別に得られたIC50の平均±SEMとして表し、下記の表1に示した。
*標準偏差。
**平均値の標準誤差。
合計39匹のウィスター系ラット(メス−±200g)を用いた。動物を、以下の5つの実験群及び各対照群に分けた:
対照=生理食塩水+生理食塩水−動物11匹
生理食塩水+スコポラミン(1mg/kg)−動物8匹
タクリン(1mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹
LASSBio−767(1mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹
LASSBio−767(3mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹
LASSBio−767(10mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹
LASSBio−822(1mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹。
合計120匹の成熟オス(25〜30g)スイス系マウスを用いた。電気刺激器(0.6mA/3s)に接続された格子製の底部を備え、木製プラットフォーム(3cm3)が入れられてあるボックスから構成されている阻害回避アッセイに、これらの動物を供した。このプラットフォーム上にマウスを置き、動物が格子上に4本の足を置くまでの潜時(秒表示)を計算した。試験の1日目に(「トレーニング」)、動物が格子へステップダウンした場合は常に動物に有害な電気的刺激(0.6mA/3秒)を与えた(ステップダウン潜時−SDL)。この段階では、プラットフォーム上に15秒以上留まる動物は除いた。24時間後、動物をプラットフォーム上に再び誘導し、SDLを計算した(「記憶力」)。
対照=生理食塩水+生理食塩水
生理食塩水+スコポラミン(1mg/kg)
LASSBio−767(1mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)
LASSBio−767(10mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹
LASSBio−822(1mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹
LASSBio−822(3mg/kg)+スコポラミン(1mg/kg)−動物4匹。
薬剤を腹腔内投与した後の10分及び30分後に、動物(n=10マウス/群)について、オープンフィールド試験における精神運動活性、後脚の側方向、震え、唾液分泌、流涙、下痢、排尿、及び低温症を確認した。また、50%の動物が死亡に至る可能性のあるタクリン濃度(LD50)も確認した。
図2は、水迷路試験におけるスコポラミン誘発健忘症の回復での1mg/kg濃度の半合成アルカロイドLASSBio−767の作用を示す。ヒストグラムは、対照群(−μ−)、スコポラミン(−λ−)及びLASSBio−767+スコポラミン(−◇−)の試験期間4日間における逃避潜時(秒表示)を示す。各種値は、平均及び標準偏差として表した;*p<0.05;**p<0.01 Mann−Whitney試験。
図3は、水迷路試験におけるスコポラミン誘発健忘症の回復での10mg/kg濃度の半合成アルカロイドLASSBio−767の作用を示す。ヒストグラムは、対照群(−μ−)、スコポラミン(−λ−)及びLASSBio−767+スコポラミン(−◇−)の試験期間4日間における逃避潜時(秒表示)を示す。各種値は、平均及び標準偏差として表した;*p<0.05;**p<0.01 Mann−Whitney試験。
図4は、水迷路試験におけるスコポラミン誘発健忘症の回復での1mg/kg濃度の半合成アルカロイドLASSBio−822の作用を示す。ヒストグラムは、対照群(−μ−)、スコポラミン(−λ−)及びLASSBio−822+スコポラミン(−◇−)の試験期間4日間における逃避潜時(秒表示)を示す。*p<0.05;**p<0.01 Mann−Whitney試験。
図5は、阻害回避アッセイにおけるマウスのスコポラミン誘発健忘症の回復での1mg/kg及び10mg/kg濃度の半合成アルカロイドLASSBio−767の効果不十分を示す。示した潜時は、第1の試験日(トレーニング)から第2の試験の日(記憶力)である。LASSBio−767で処理した動物は、スコポラミンでのみ処理した動物とは違わないことに注目されたい。各種値は、平均及び標準偏差として表した。
図6は、阻害回避アッセイにおけるマウスでのスコポラミン誘発健忘症の回復での1mg/kg及び3mg/kg濃度のアルカロイドLASSBio−822の作用を示す。示した潜時は、第1の試験日(トレーニング)から第2の試験の日(記憶力)である。LASSBio−822で事前処理した動物はスコポラミン誘発健忘症の有意な部分回復を示すことに注目されたい。各種値は、平均及び標準偏差として表した;*p<0.05;**p<0.01 Mann−Whitney試験。
図7は、阻害回避アッセイにおける誘発健忘症の回復での5.6mg/kg濃度のタクリンの作用を示す。示した潜時は、第1の試験日(トレーニング)から第2の試験の日(記憶力)である。タクリンで事前処理した動物がスコポラミン誘発健忘症の完全回復を示すことに注目されたい。各種値は、平均及び標準偏差として表した;***p<0.001 Mann−Whitney試験。
図8は、タクリンに関するLD50試験を示す。ヒストグラムは、異なる濃度のタクリンを投与した後、10〜30分後に死亡したマウスの割合を示す。
図9は、投与の10〜30分間後に、生理食塩水(白色)、LASSBio−767(斜線)、タクリン10mg/kg(灰白色)、タクリン30mg/kg(灰黒色)及びタクリン50mg/kg(黒色)の投与により誘発したコリン作動性の副作用を示す。各種値は、平均及び標準偏差として表した。
Claims (34)
- R 2 が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする、請求項2記載のピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
- R 2 がメチルであり、Xがヨウ素であることを特徴とする、請求項2記載のピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
- R 2 が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする、請求項3記載のピペリジン誘導体又はその薬剤として許容可能な塩。
- R 1 がアセチルであり、R 2 が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする;
請求項8に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 - R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする;
請求項8に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 - R 1 がt−ブトキシカルボニルであり、R 2 が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする;
請求項8に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 - R 1 がアセチルであり、R 2 がメチルであり、Xがヨウ素であることを特徴とする;
請求項8に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 - R 1 がアセチルであり、R 2 が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする;
請求項9に記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 - R1がアセチルであり、R2が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする、請求項16に記載の薬剤組成物。
- R1が水素であり、R2が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする、請求項16に記載の薬剤組成物。
- R1がt−ブトキシカルボニルであり、R2が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする、請求項16に記載の薬剤組成物。
- R1がアセチルであり、R2がメチルであり、Xがヨウ素であることを特徴とする、請求項16に記載の薬剤組成物。
- R1がアセチルであり、R2が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする、請求項17に記載の薬剤組成物。
- 前記コリン作動性伝達に関連した病状が記憶機能不全であることを特徴とする、請求項15〜22のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 記憶機能不全がアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項23記載の薬剤組成物。
- 前記コリン作動性伝達に関連した病状がパーキンソン病であることを特徴とする、請求項15〜22のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記コリン作動性伝達に関連した病状が重症筋無力症であることを特徴とする、請求項15〜22のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記コリン作動性伝達に関連した病状が、CNS作用物質による中毒によるものであることを特徴とする、請求項15〜22のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 以下のステップ:
濃縮;
濾過;
液−液抽出;
アルカリ化;
カラムクロマトグラフィー分別化;及び
上記ステップの任意の組合せ
の少なくとも1つをさらに含むことを特徴とする、請求項28に記載の方法。 - 言及した強酸が塩酸であることを特徴とする、請求項30記載の方法。
- R 2 が水素であり、Xが塩素であることを特徴とする、請求項30又は31記載の方法。
- 還元剤をNaBH4/H2O、エタノールに溶解したナトリウム、LiAlH4、H2及びその混合物から選択することを特徴とする、請求項33記載の方法。
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