JP4823060B2 - Tweak受容体のマルチマー化およびオリゴマー化可溶性断片に関する組成物および方法 - Google Patents
Tweak受容体のマルチマー化およびオリゴマー化可溶性断片に関する組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
血管形成は多工程の発生過程であり、存在する血管から新しい血管の形成という結果に至る。この空間的および時間的に調節された工程は、プロテアーゼにより存在する血管のマトリックス接触および細胞相互作用の支持を弱め、続いて存在する血管の平滑筋細胞および内皮細胞の協調した運動、形態変化および増殖に関与する。次いで、発生期の細胞は標的組織へ広がり、内皮細胞が、平滑筋細胞が取り囲むチューブを形成する細胞−細胞相互作用が続く。協調した方式で、血管の細胞外マトリックスタンパク質が分泌され、そして内皮周辺支持細胞が補充され、構造的完全性を支持しそして維持する(例えば、Danielら,Ann.Rev.Physiol.2000(62):649,2000を参照されたい)。血管形成は正常のおよび病的な生理機能の両方に重要な役割を果たす。
TREPAおよびApo3Lとも呼ばれるTWEAKタンパク質は、腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのメンバーであり、そして非常に多様なヒト組織において発現する(Chicheporticheら、J.Biol.Chem.,272(51):32401,1997;Wiley,PCT公開公報No.WO98/35061(1998年8月13日)をまた参照されたい)。多くのTNFファミリーのメンバーのように、TWEAKは細胞外C末端ドメインを持つII型膜タンパク質である。TWEAKははじめは弱いアポトーシスの誘導物質として記載されたが、この細胞死の誘導は後に間接的であることが示された(Schneiderら,Eur.J.Immunol.29:1785,1999)。
本発明は、主要な機能性TWEAK受容体(TWEAKR)のマルチマー化可溶性断片、およびオリゴマー化ドメインを含んでなるポリペプチドの同定および特性付けに基づく。驚くことに、これらのポリペプチドは、可溶性モノマー化TWEAKR断片およびオリゴマー化ドメインを含んでなるポリペプチド、またはオリゴマー化ドメインなしのマルチマー化TWEAKR断片を含んでなるポリペプチドのTWEAK結合および競合特性から予測されたものより、TWEAKへの高い結合親和性を有し、および/またはTWEAK結合への優れた競合体である。
もう1つの側面において、本発明は、対象中の血管形成を阻害する方法であって、前記対象に前記ポリペプチドを含んでなる組成物の治療上の有効量を投与することを含んでなる、前記方法を提供する。もう1つの態様において、前記組成物は医薬的に許容できる担体をさらに含んでなる。もう1つの態様において、前記対象は哺乳動物である。もう1つの態様において、前記哺乳動物はヒトである。もう1つの態様において、前記対象は血管形成により仲介されまたは悪化した疾患または状態を有する。もう1つの態様において、前記疾患または状態は眼の新血管新生により特徴付けられる。もう1つの態様において、前記疾患または状態は充実性腫瘍である。もう1つの態様において、前記方法は、放射線で前記対象を治療することをさらに含んでなる。もう1つの態様において、前記方法は、第二化学療法剤で前記対象を治療することをさらに含んでなる。もう1つの態様において、前記第二化学療法剤は:アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、植物由来化学療法剤、ニトロソウレア、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ類似体、副腎皮質抑制剤、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、抗体、免疫療法剤、血球因子、放射線療法剤、および生物学的応答修飾剤からなる群より選択される。もう1つの態様において、前記第二化学療法剤は、シスプラチン、シクロホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ブレオマイシン、カルボプラチン、フルオロウラシル、5−フルオロデオキシウリジン、メトトレキセート、タキソール、アスパラギナーゼ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、リンホカイン、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、アルファインターフェロン、ベータインターフェロン、デルタインターフェロン、TNF、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、Lアスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、メチルヒドラジン、ミトタン、タモキシフェン、およびフルオキシメステロンからなる群より選択される。もう1つの態様において、前記疾患または状態は炎症性疾患または状態である。もう1つの態様において、前記方法は第二療法剤で前記対象を治療することをさらに含んでなる。もう1つの態様において、前記第二療法剤は炎症を促進するサイトカインまたはサイトカイン受容体を阻害する。もう1つの態様において、前記第二療法剤は前記サイトカイン受容体の可溶性断片、前記サイトカインに結合する抗体、または前記サイトカイン受容体に結合する抗体を含んでなる。もう1つの態様において、前記第二療法剤は炎症を阻害する受容体を活性化する。もう1つの態様において、前記第二療法剤は、Flt3リガンド、CD40リガンド、インターロイキン−2、インターロイキン−4アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、インターロイキン−12、4−1BBリガンド、抗4−1BB抗体、TNFアンタゴニスト、TNF受容体アンタゴニスト、TRAIL、CD148アゴニスト、VEGFアンタゴニスト、VEGF受容体アンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、およびTekアンタゴニストからなる群より選択される。
もう1つの側面において、本発明は、前記核酸を含んでなる宿主細胞を提供する。
本発明は、TWEAKRの可溶性断片のマルチマーおよびオリゴマー化ドメインを含んでなるポリペプチドに関する組成物および方法を提供する。
「4−1BB」および「4−1BBリガンド」(4−1BB−L)は、とりわけ米国特許番号5,674,704号に記載されるポリペプチドであり、その可溶性型を含む。
「bFGF」は、塩基性線維芽細胞増殖因子である。
「CD40リガンド」(CD40L)は、とりわけ米国特許番号5,716,805号に記載されるポリペプチドであり、その可溶性型を含む。
「DMEM」は、商業的に利用可能な細胞培養培地である、ダルベッコ修飾イーグル培地である。
「Flt3L」は、とりわけ米国特許番号5,554,512号に記載されるポリペプチドであり、その可溶性型を含む、Flt3リガンドである。
「HUVEC」は、ヒト臍帯静脈内皮細胞の細胞株である。
「PMA」は、ホルボール12−ミリスチン酸−13酢酸塩である。
「Tek」は、Tie2およびorkとも呼ばれ、主に血管内皮で発現するRTKである。ヒトTek(ork)の分子クローニングは、Zieglerによる米国特許番号5,447,860号に記載されている。「Tekアンタゴニスト」は、とりわけCerrettiらのPCT公開公報WO00/75323(2000年12月14日)に記載される。
「TRAIL」は、とりわけ米国特許番号5,763,223号に記載されるTNFファミリーのII型膜貫通ポリペプチドであり、その可溶性型を含む、TNF関連アポトーシス誘導リガンドである。
「VEGF」は、VPFまたは血管浸透因子としても知られる、血管内皮増殖因子である。
天然のヒトTWEAK受容体cDNAは配列番号3の配列を有し、129残基のポリペプチドをコードする(配列番号4)。DNA配列の考察により、およそ78アミノ酸の細胞外ドメイン(シグナルペプチドを含む、配列番号4の1−78番目の残基)、およそ23アミノ酸の膜貫通ドメイン(配列番号4の79−101番目の残基)、およびおよそ28アミノ酸の細胞内ドメイン(配列番号4の102−129番目の残基)を有するポリペプチドが予想された。TWEAK受容体配列は、KatoらのPCT公開公報WO98/55508(1998年12月10日)およびIncyteのPCT公開公報WO99/61471(1999年12月2日)によってもまた報告されている。本明細書で使用される「TWEAKR」は、これらの配列を有するポリペプチドを含み、そして特に配列番号7の28−79のアミノ酸並びに天然に生じるその変異体を含んでなる。
本発明において使用される可溶性TWEAKRポリペプチド、断片および融合タンパク質を含むTWEAKRポリペプチドは、組換え発現システムを使用して調製してよい。TWEAKRポリペプチドをコードする組換え発現ベクターで形質転換された宿主細胞(「組換え宿主細胞」)は、TWEAKRの発現を促進する条件下で培養され、そしてTWEAKRは回収される。TWEAKRポリペプチドは、トランスジェニック植物もしくは動物、または化学合成によりまた生産されうる。
以下に記載したものは、標的組織または細胞のグループにおける血管形成を促進するまたは抑制するための、TWEAK受容体またはリガンド、あるいはTWEAK受容体またはリガンドをコードする遺伝子を採用する方法または組成物である。用語「治療する」、「治療すること」、「治療」、「療法」、「療法の」等は、予防的療法(preventative therapy)、予防的療法(prophylactic therapy)、改良療法、および治療療法を含むことを意図する。
本発明を使用して、限定するわけではないが、関節炎、リウマチおよび乾癬を含む炎症性疾患もまた治療可能である。
本明細書に記載されるTWEAK受容体は、例えばTWEAKRアゴニストおよびアンタゴニストを単離するスクリーニングの種々の方法において使用可能である。TWEAKRアゴニストは、TWEAKRの生物学的活性を促進する化合物であり、そしてTWEAKRアンタゴニストは、TWEAKRの生物学的活性を阻害する化合物である。後述のスクリーニングアッセイを介して同定された化合物は、種々の疾患状態を治療するための血管形成を変調するための組成物および方法において使用可能である。本発明は、(1)標的組織または細胞におけるTWEAK受容体またはリガンドの遺伝子発現を変調し、(2)TWEAK受容体−リガンド相互作用を変調して、血管形成を調節し;(3)TWEAK受容体またはリガンドに結合して、血管形成に影響を及ぼし;または(4)血管形成のような下流の事象への結合したTWEAK受容体−リガンド複合体の影響を干渉する、または調節する、化合物のスクリーニング方法を提供する。
本実施例は、TWEAK受容体のクローニングおよび同定を示す。
TWEAK受容体cDNAの発現クローニング
TWEAK受容体cDNAをクローニングするために、ヒトTWEAKの増殖ホルモンリーダー、ロイシンジッパーマルチマー化ドメイン、およびC末端細胞外ドメインをコードする発現ベクター(Chicheporticheら、J.Biol.Chem.272(51):32401,1997を参照されたい)を構築した。pDC409−LZ−TWEAKと命名されたこの発現ベクターは、配列番号1のDNA配列を含んでなり、そして配列番号2のポリペプチドをコードする。pDC409−LZ−TWEAK馴化上清(conditioned supernatant)を、CV1−EBNA細胞に一過的にトランスフェクションすることにより産生した。ロイシンジッパーに対するマウスモノクローナル抗体とあらかじめインキュベートしたポリクローナルヤギ抗マウス抗体でコートした磁性ビーズと、これらの上清をインキュベートした。対照ビーズは、空ベクターでトランスフェクトした細胞からの上清でコートしたビーズを混合することにより生産した。
COS細胞のスライドを、TWEAKR、DR3または挿入無しのベクター(対照)を含有する発現ベクターでトランスフェクトした。2日後、ロイシンジッパーTWEAK細胞外ドメイン融合タンパク質をコードするベクターでトランスフェクトしたCV−1細胞からの濃縮上清とインキュベートした。1時間後、細胞を洗浄し、そしてロイシンジッパードメインに対するI−125標識抗体で精査した(probe)。スライドを洗浄し、固定し、そしてX線フィルムを使用してオートラジオグラフィーを実行した。TWEAKRトランスフェクト細胞は、かなりの量のTWEAKに結合した。TWEAKは、DR3でトランスフェクトした細胞または対照細胞に結合しなかった。この実験は、DR3よりむしろ、上のパートAにおいて同定されたTWEAKRポリペプチドが、TWEAKの主要な受容体であることを確認した。機能的TWEAK受容体の発見の後、他の研究者もまた、DR3はTWEAKへの主要な受容体ではないと報告した(Kapteinら、FEBS Lett.,485(2−3):135,2000)。TWEAK−TWEAKR結合相互作用を、スキャッチャード解析によりさらに特徴付けた。
TWEAK受容体の発現パターンを決定するために、ノーザンブロット解析を実行した。ヒト複数組織ノーザンブロットを、Clontech(カルフォリニア州パロアルト)から購入し、そしてTWEAK受容体コード領域からP−32標識ランダムプライム化DNAで精査した。ブロットを洗浄し、そしてX線フィルムを使用してオートラジオグラフィーを実行した。結果は、大人において、TWEAKRが心臓、胎盤、およびいくつかの骨格筋試料において発現するということを示した。心臓組織における強い発現が、心臓疾患の診断および治療におけるTWEAKRの有用性をさらに支持した。大人とは反対に、胎児の組織はTWEAKRをより普遍的に発現し;TWEAKR転写物が肺および肝臓において見られた。
本実施例は、可溶性TWEAK受容体Fc(TWEAKR−Fc)融合ポリペプチドの組換え産生を示す。
本実施例は、TWEAK受容体アンタゴニストの活性を測定するために有用な平面内皮細胞移動(創傷閉鎖)アッセイを示す。このアッセイにおいて、内皮細胞移動を、培養された細胞単層における円形創傷の閉鎖の比率として測定する。創傷閉鎖の比率は直線状であり、そしてインビボでの血管形成を刺激しそして阻害する剤により劇的に調節される。
本実施例は、TWEAK受容体アンタゴニストの活性を測定するために有用な、マウス角膜ポケットアッセイを示す。このアッセイにおいて、血管形成活性または抗血管形成活性について試験される剤は、ヒドロン(hydron)ペレット中に持続放出形態で固定され、それは麻酔されたマウスの角膜上皮に作られたマイクロポケット中に埋め込まれる。血管新生を、外見、密度、および通常の無血管の角膜中に、血管新生した角膜縁から内側に増殖した血管の範囲として測定する。
マウス角膜ポケットアッセイにおけるTWEAKR−FcのFGF誘導血管形成に対する効果
本実施例は、TWEAK受容体アンタゴニストの活性を測定するために有用な内皮細胞増殖アッセイを示す。このアッセイにおいて、カルセインAMと呼ばれる細胞標識分子を使用して、マイクロタイターウェル中の4日目の細胞増殖後に、内皮細胞増殖を測定する。細胞により発現したエステラーゼはカルセインを切断し、そして485nmで励起したときそれは蛍光を生じる。非切断カルセインは蛍光を発しない。蛍光の量は、直接的に培養ウェル中の内皮細胞の数に関係する。内皮細胞増殖は、インビボでの血管形成を刺激しおよび/または阻害する剤によりしばしば調節される。
本実施例は、TWEAK受容体アンタゴニストの活性を測定するために有用な、マウス心臓の虚血/移植体モデルを示す。
本実施例は、TWEAK受容体アンタゴニストでの腫瘍の治療の方法を示す。
TWEAKRアンタゴニストを、充実性腫瘍の動物モデルにおいて試験する。TWEAKRアンタゴニストの効果を、腫瘍の頻度および腫瘍増殖を測定することにより決定する。
本実施例は、例えばモノマー化およびマルチマー化TWEAKR−Fcオリゴマーのような、TWEAK結合分子の結合特性を決定するために有用なELISAに基づくアッセイを示す。本実施例のために、huTWEAKR:Fc(配列番号7)、ジ−TWEAKR:Fc(配列番号11)、トリ−TWEAKR:Fc(配列番号13)、およびTWEAKR:DR5:Fc(配列番号9)を使用した。
プレートを5回洗浄し、100μl/ウェルの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)を添加し、そしてプレートを周辺温度で5−20分間インキュベートした。
本実施例は、例えばモノマー化およびマルチマー化TWEAKR−Fcオリゴマーのような、TWEAK結合分子の結合特性を決定するために有用な、ユーロピウム標識TWEAKR:Fcを使用した競合結合アッセイを示す。本実施例のために、huTWEAKR:Fc(配列番号7)、ジ−TWEAKR:Fc(配列番号11)、トリ−TWEAKR:Fc(配列番号13)、およびTWEAKR:DR5:Fc(配列番号9)を使用した。
本実施例は、例えばモノマー化およびマルチマー化TWEAKR−Fcオリゴマーのような、TWEAK結合分子の結合特性を決定するために有用な、ELISA型アッセイを示す。
本実施例は、huTWEAKR:Fc(配列番号7)、TWEAKR40モノ−3(配列番号21)、TWEAKR40ダイマー−1(配列番号23)、TWEAKR40トリマー−5(配列番号25)、TWEAKR40クオド(quad)−2(配列番号27)、TWEAKR40クイント(quint)−1(配列番号29)、TWEAKR43モノ−F4(配列番号31)、TWEAKR43ダイマー−F2(配列番号33)、TWEAKR43トリマー−1(配列番号35)、TWEAKR43クオド−2(配列番号37)、TWEAKR43クイント−3(配列番号39)、TWEAKR43ヘックス(hex)−1(配列番号41)、およびTWEAKR43セプト(sept)−1(配列番号43)を使用する、ELISAに基づくTWEAK結合アッセイの結果を示す。洗浄緩衝液からBSAの存在を省略したことを除いては、実施例8に記載のプロトコルを使用した。結果を図9−12に示す。
本実施例は、実施例9に記載されるユーロピウム標識TWEAKR:Fcを使用した競合結合アッセイの結果を示す。本実施例においては、huTWEAKR:Fc(配列番号7)、TWEAKR40モノ−3(配列番号21)、TWEAKR40ダイマー−1(配列番号23)、TWEAKR40トリマー−5(配列番号25)、TWEAKR40クオド(quad)−2(配列番号27)、TWEAKR40クイント(quint)−1(配列番号29)、TWEAKR43モノ−F4(配列番号31)、TWEAKR43ダイマー−F2(配列番号33)、TWEAKR43トリマー−1(配列番号35)、TWEAKR43クオド−2(配列番号37)、TWEAKR43クイント−3(配列番号39)、TWEAKR43ヘックス(hex)−1(配列番号41)、およびTWEAKR43セプト(sept)−1(配列番号43)を使用した。結果を図13および14に示す。
Claims (44)
- TWEAK受容体の第一可溶性断片、TWEAK受容体の第二可溶性断片、およびオリゴマー化ドメインを含んでなるポリペプチドであって、前記ポリペプチドがTWEAKに結合し、そして前記第一可溶性断片が
a.配列番号7のアミノ酸配列の29番目の残基から70番目の残基
b.配列番号7のアミノ酸配列の28番目の残基から79番目の残基
c.配列番号7のアミノ酸配列の30番目の残基から73番目の残基;および
d.配列番号7のアミノ酸配列の30番目の残基から70番目の残基
からなる群より選択される配列と少なくとも90%、95%または100%同一である配列からなる、前記ポリペプチド。 - 前記第一可溶性断片および前記第二可溶性断片が、それぞれ独立に
a.配列番号7のアミノ酸配列の29番目の残基から70番目の残基
b.配列番号7のアミノ酸配列の28番目の残基から79番目の残基
c.配列番号7のアミノ酸配列の30番目の残基から73番目の残基;および
d.配列番号7のアミノ酸配列の30番目の残基から70番目の残基
からなる群より選択される配列と少なくとも90%、95%または100%同一である配列からなる、請求項1のポリペプチド。 - TWEAK受容体の第三、第四、第五、第六または第七可溶性断片をさらに含んでなる、請求項1のポリペプチド。
- 前記第一可溶性断片、第二可溶性断片、第三可溶性断片、第四可溶性断片、第五可溶性断片、第六可溶性断片、および第七可溶性断片が、それぞれ独立に
a.配列番号7のアミノ酸配列の29番目の残基から70番目の残基
b.配列番号7のアミノ酸配列の28番目の残基から79番目の残基
c.配列番号7のアミノ酸配列の30番目の残基から73番目の残基;および
d.配列番号7のアミノ酸配列の30番目の残基から70番目の残基
からなる群より選択される配列と少なくとも90%、95%または100%同一である配列からなる、請求項3のポリペプチド。 - リンカーをさらに含んでなる、請求項1のポリペプチド。
- 前記リンカーが、前記第一可溶性TWEAKR断片と前記第二可溶性TWEAKR断片を接合する、請求項5のポリペプチド。
- 前記リンカーが、前記第二可溶性TWEAKR断片と前記オリゴマー化ドメインを接合する、請求項5のポリペプチド。
- 第一リンカーおよび第二リンカーをさらに含んでなり、ここで前記第一リンカーは前記第一可溶性TWEAKR断片と前記第二可溶性TWEAKR断片を接合し、そして前記第二リンカーは前記第二可溶性TWEAKR断片と前記オリゴマー化ドメインを接合する、請求項1のポリペプチド。
- 前記リンカーがアミノ酸配列GGGGG(配列番号45)を含んでなる、請求項5のポリペプチド。
- 前記第一可溶性断片および前記第二可溶性断片が、介在ポリペプチド配列なしに共に接合する、請求項1のポリペプチド。
- 前記第一可溶性断片および前記オリゴマー化ドメインが、介在ポリペプチド配列なしに共に接合する、請求項1のポリペプチド。
- 前記第一可溶性断片、前記第二可溶性断片、および前記オリゴマー化ドメインが介在ポリペプチド配列なしに、直鎖状で連続しているポリペプチドにおいて共に接合する、請求項1のポリペプチド。
- 前記オリゴマー化ドメインが、前記第一可溶性TWEAKR断片および前記第二可溶性TWEAKR断片のN末端またはC末端である、請求項1のポリペプチド。
- 前記オリゴマー化ドメインがロイシンジッパーまたは抗体の断片を含んでなる、請求項1のポリペプチド。
- 前記抗体の断片がFcドメインを含んでなる、請求項14のポリペプチド。
- a)配列番号9
b)配列番号11
c)配列番号13
d)配列番号15
e)配列番号17
f)配列番号18
g)配列番号19
h)配列番号21
i)配列番号23
j)配列番号25
k)配列番号27
l)配列番号29
m)配列番号31
n)配列番号33
o)配列番号35
p)配列番号37
q)配列番号39
r)配列番号41
s)配列番号43;および
t)配列番号44
からなる群より選択される配列と少なくとも90%、95%または100%同一である配列を含んでなる、請求項1のポリペプチド。 - 請求項1の第一ポリペプチドおよび請求項1の第二ポリペプチドを含んでなるタンパク質であって、前記第一および第二ポリペプチドが互いにオリゴマー化している、前記タンパク質。
- 前記第一ポリペプチドのアミノ酸配列が前記第二ポリペプチドのアミノ酸配列と同一である、請求項17のタンパク質。
- 前記第一ポリペプチドのアミノ酸配列が前記第二ポリペプチドのアミノ酸配列と同一でない、請求項17のタンパク質。
- 請求項1のポリペプチドを含んでなる、TWEAK受容体を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1のポリペプチドを含んでなる、対象中の血管形成を阻害するための医薬組成物。
- 前記組成物が医薬的に許容できる担体をさらに含んでなる、請求項21の医薬組成物。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項21の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項23の医薬組成物。
- 請求項1のポリペプチドを含んでなる、対象中の血管形成により仲介されまたは悪化した疾患または状態を治療するための医薬組成物。
- 前記疾患または状態が眼の新血管新生により特徴付けられる、請求項25の医薬組成物。
- 前記疾患または状態が充実性腫瘍である、請求項25の医薬組成物。
- 前記対象が放射線で治療されている、請求項27の医薬組成物。
- 第二化学療法剤をさらに含む、請求項27の医薬組成物。
- 前記第二化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、植物由来化学療法剤、ニトロソウレア、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ類似体、副腎皮質抑制剤、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、抗体、免疫療法剤、血球因子、放射線療法剤、生物学的応答修飾剤、シスプラチン、シクロホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ブレオマイシン、カルボプラチン、フルオロウラシル、5−フルオロデオキシウリジン、メトトレキセート、タキソール、アスパラギナーゼ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、リンホカイン、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、アルファインターフェロン、ベータインターフェロン、デルタインターフェロン、TNF、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、Lアスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、メチルヒドラジン、ミトタン、タモキシフェン、およびフルオキシメステロンからなる群より選択される、請求項29の医薬組成物。
- 前記疾患または状態が炎症性疾患または状態である、請求項25の医薬組成物。
- 第二療法剤をさらに含む、請求項31の医薬組成物。
- 前記第二療法剤が炎症を促進するサイトカインまたはサイトカイン受容体を阻害する、請求項32の医薬組成物。
- 前記第二療法剤が前記サイトカイン受容体の可溶性断片、前記サイトカインに結合する抗体、または前記サイトカイン受容体に結合する抗体を含んでなる、請求項33の医薬組成物。
- 前記第二療法剤が炎症を阻害する受容体を活性化する、請求項32の医薬組成物。
- 前記第二療法剤が、Flt3リガンド、CD40リガンド、インターロイキン−2、インターロイキン−4アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、インターロイキン−12、4−1BBリガンド、抗4−1BB抗体、TNFアンタゴニスト、TNF受容体アンタゴニスト、TRAIL、CD148アゴニスト、VEGFアンタゴニスト、VEGF受容体アンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、およびTekアンタゴニストからなる群より選択される、請求項32の医薬組成物。
- 請求項1の前記ポリペプチドをコードする配列を含んでなる、核酸またはその相補体。
- 前記核酸またはその相補体が高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で第二核酸にハイブリダイズし、そして前記第二核酸が、
a)配列番号10
b)配列番号12
c)配列番号14
d)配列番号16
e)配列番号20
f)配列番号22
g)配列番号24
h)配列番号26
i)配列番号28
j)配列番号30
k)配列番号32
l)配列番号34
m)配列番号36
n)配列番号38
o)配列番号40;および
p)配列番号42
からなる群より選択される配列を含んでなる、請求項37の核酸。 - 前記核酸またはその相補体が、
a)配列番号10
b)配列番号12
c)配列番号14
d)配列番号16
e)配列番号20
f)配列番号22
g)配列番号24
h)配列番号26
i)配列番号28
j)配列番号30
k)配列番号32
l)配列番号34
m)配列番号36
n)配列番号38
o)配列番号40;および
p)配列番号42
からなる群より選択される配列に少なくとも90%、95%または100%同一である配列を含んでなる、請求項37の核酸。 - 前記核酸が、
a)配列番号9
b)配列番号11
c)配列番号13
d)配列番号15
e)配列番号17
f)配列番号18
g)配列番号19
h)配列番号21
i)配列番号23
j)配列番号25
k)配列番号27
l)配列番号29
m)配列番号31
n)配列番号33
o)配列番号35
p)配列番号37
q)配列番号39
r)配列番号41
s)配列番号43;および
t)配列番号44
からなる群より選択されるポリペプチド配列をコードする、請求項37の核酸。 - 請求項37の前記核酸を含んでなる、ベクター。
- 前記ベクターが発現ベクターである、請求項41のベクター。
- 請求項37の前記核酸を含んでなる、宿主細胞。
- ポリペプチドを産生する方法であって、前記ポリペプチドの発現を促進する条件下で請求項43の宿主細胞を培養することを含んでなる、前記方法。
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CN102137869B (zh) * | 2008-06-30 | 2018-07-06 | 宾夕法尼亚大学 | Fn14/TRAIL融合蛋白 |
WO2012042480A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Kahr Medical Ltd. | Compositions and methods for treatment of hematological malignancies |
WO2014198817A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Anti-tweakr antibodies and uses thereof |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001045730A2 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Immunex Corporation | Tweak receptor |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2146559A1 (en) | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Melanie K. Spriggs | Methods of preparing soluble, oligomeric proteins |
US5759546A (en) | 1994-02-04 | 1998-06-02 | Weinberg; Andrew D. | Treatment of CD4 T-cell mediated conditions |
JP2001513626A (ja) | 1997-02-12 | 2001-09-04 | アボツト・ラボラトリーズ | 疾患の治療及び診断のために有用なtnfファミリーのメンバー |
WO2000006698A1 (en) | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Human Genome Sciences, Inc. | 98 human secreted proteins |
US7001992B2 (en) | 1997-05-30 | 2006-02-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to secreted protein HEMCM42 |
ATE487737T1 (de) | 1997-05-30 | 2010-11-15 | Human Genome Sciences Inc | 32 humane sekretierte proteine |
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