JP4812770B2 - 立体異性的に富んだ3−アミノカルボニルビシクロヘプテンピリミジンジアミン化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本願は、35 U.S.C.§ 119(e)に基づいて、出願番号第60/628,199号(これは、2004年11月15日に出願された)から優先権を主張しており、この内容は、本明細書中で参考として援用されている
(2.分野)
本開示は、抗増殖活性を示す4N−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−置換フェニル−2,4−ピリミジンジアミン化合物、これらの化合物のプロドラッグ、これらの化合物および/またはプロドラッグを製造する中間体および合成方法、これらの化合物および/またはプロドラッグを含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物および/またはプロドラッグを種々の状況(例えば、増殖性障害(例えば、腫瘍および癌)の治療を含めて)で使用する方法に関する。
癌は、異常細胞の制御できない成長および転移に特徴がある群の多様な疾患である。一般に、全ての種類の癌には、細胞の成長および分裂の制御における何らかの異常性が関与している。細胞分裂および/または細胞伝達を調節する経路は、細胞の成長を抑制し制限する際のこれらの調節機構の効果が失われるか迂回されるように、変化する。継続した回数の突然変異および自然淘汰によって、異常細胞の群(これは、一般に、単一の突然変異細胞に起源する)は、追加突然変異を蓄積し、それは、他の細胞よりも選択的に成長上で有利となり、それゆえ、細胞塊において優勢な細胞型に進展する。この突然変異および自然淘汰のプロセスは、多くの種類の癌細胞により示される遺伝的な不安定性、体細胞の突然変異または生殖系列に由来の遺伝のいずれかによって獲得される不安定性により、高められる。癌細胞の変異性が高められると、それらが悪性細胞の形成に向かって進展する可能性が高まる。癌細胞がさらに発生するにつれて、一部は、局所的に侵襲性となり、次いで、最初の癌細胞組織以外の組織をコロナイズするように転移する。腫瘍細胞の異質性と共に、この性質によって、癌は、治療し根絶するのが特に困難な病気となっている。
一局面では、特定のジアステレオマーに富んだ4N−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−2N−置換フェニル−2,4−ピリミジンジアミン化合物が提供され、これらは、種々の異なる種類の腫瘍細胞に対して、抗増殖活性を示す。いくつかの実施態様では、構造式(I)に従う化合物が提供される:
各R1は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)nOH、−ORa、−O−(CH2)nRa、−O−(CH2)n−Rb、−C(O)ORa、ハロ、−CF3および−OCF3からなる群から選択される;
各R2は、別個に、水素、低級アルキル、−ORa、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−NHC(O)Ra、ハロ、−CF3、−OCF3、および
各R4は、別個に、水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ORa、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORaおよび−C(O)NRcRcからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロ、フルオロ、−CN、−NO2、CO2Raまたは−CF3である;
各nは、別個に、1〜3の整数である;
各Raは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、−ORa、−CF3、−OCF3、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRcおよび−C(O)NRaRdからなる群から選択される;
各Rcは、別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、2個のRc置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員〜7員飽和環を形成し得、該環は、必要に応じて、1個〜2個の追加ヘテロ原子基を含み、該追加ヘテロ原子基は、O、NRa、NRa−C(O)Ra、NRa−C(O)ORaおよびNRa−C(O)NRaからなる群から選択される;そして
各Rdは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルまたは低級ジ−ヒドロキシアルキルである。
(6.1 定義)
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される:
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子(すなわち、C1〜C6とは、1個〜6個の炭素原子を意味する)を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基には、メチル;エチル(例えば、エタニル、エテニル、エチニル);プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、以下で定義する「アルカニル」、「アルケニル」および/または「アルキニル」との術語が使用される。「低級アルキル」とは、1個〜8個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
ある種のN4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−ene−2−イル)−N2−置換フェニル−2,4−ピリミジンジアミン化合物(これは、下記の構造式(I)で表わされる)は、インビトロアッセイにおいて、Auroraキナーゼ活性および腫瘍細胞増殖の強力な阻害剤であることが最近発見された(例えば、出願番号第11/133,419号(これは、2005年5月18日に出願された)、係属中の出願番号第 号(これは、「Stereoisomerically Enriched β−Lactams Using Candida Antarctica」の表題であり、上記出願と同時に出願された(これは、弁護士事件整理番号第375462−030US号として、識別されている)、および国際出願第PCT/US05/17470号(これは、2005年5月18日に出願され、そして本明細書中で参照される先行出願である)を参照のこと):
各R1は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)nOH、−ORa、−O−(CH2)nRa、−O−(CH2)n−Rb、−C(O)ORa、ハロ、−CF3および−OCF3からなる群から選択される;
各R2は、別個に、水素、低級アルキル、−ORa、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−NHC(O)Ra、ハロ、−CF3、−OCF3、および
各R4は、別個に、水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ORa、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORaおよび−C(O)NRcRcからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロ、フルオロ、−CN、−NO2、CO2Raまたは−CF3である;
各nは、別個に、1〜3の整数である;
各Raは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、−ORa、−CF3、−OCF3、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRcおよび−C(O)NRaRdからなる群から選択される;
各Rcは、別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、2個のRc置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜9員飽和環を形成し得、該環は、必要に応じて、1個〜2個の追加ヘテロ原子基を含み、該追加ヘテロ原子基は、O、NRa、NRa−C(O)Ra、NRa−C(O)ORaおよびNRa−C(O)NRaからなる群から選択される;そして
各Rdは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルまたは低級ジ−ヒドロキシアルキルである。
a=(1R,2R,3S,4S)
b=(1S,2S,3R,4R)
c=(1R,2S,3R,4S)
d=(1S,2R,3S,4R)
e=(1R,2R,3R,4S)
f=(1S,2S,3S,4R)
g=(1R,2S,3S,4S)
h=(1S,2R,3R,4R)
r1=2−エキソ−3−エキソシスラセミ化合物
r2=2−エンド−3−エンドシスラセミ化合物
r3=2−エキソ−3−エンドトランスラセミ化合物
r4=2−エンド−3−エキソトランスラセミ化合物。
これらの立体異性的に富んだ化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および/または通常の合成方法により調製された出発物質を使用して、種々の異なる合成経路を経由して、合成され得る。これらの立体異性的に富んだ化合物およびプロドラッグを合成するのに使用できる種々の代表的な合成経路は、WO 03/063794およびUS 2004−0029902で記載されており、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
立体異性的に富んだ活性化合物は、標準的なインビトロ細胞増殖アッセイで測定したとき、約1mM以下の範囲のIC50で、所望の細胞(例えば、腫瘍細胞)の増殖を阻止する。もちろん、当業者は、例えば、10μM、1μM、100nM、10nM、1nMまたはそれ以下の程度のそれより低いIC50を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを理解する。この抗増殖活性は、細胞増殖抑制性または細胞毒性であり得る。特定の細胞型に特異的な抗増殖活性が望ましい場合、この化合物は、所望の細胞型での活性についてアッセイされ得、そして他の細胞型に対する活性の欠如についてカウンタースクリーンされ得る。このようなカウンタースクリーンでの「不活性」の程度、または活性対不活性の所望の割合は、異なる状況について変わり得、そして使用者により選択され得る。
この立体異性的に富んだ活性化合物(それらの種々のプロドラッグ、塩、水和物および/またはN−オキシドを含めて)は、種々の状況において、Auroraキナーゼ、Auroraキナーゼ媒介プロセスおよび/または細胞増殖を阻止するのに使用され得る。いくつかの実施態様によれば、細胞または細胞集団は、Auroraキナーゼの活性、Auroraキナーゼ媒介プロセス、および/または細胞または細胞集団の増殖を阻止するのに有用な量のこのような化合物と接触される。この化合物は、細胞増殖を阻止するのに使用されるとき、細胞毒性的に細胞を殺すように作用するか、または細胞を殺すことなく増殖を阻止するように作用する。
本明細書中で記述した立体異性的に富んだ化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または他の定評のある抗増殖療法に対する補助剤として、またはそれらと併用して、使用され得る。それゆえ、これらの化合物は、伝統的な癌療法(例えば、γ−線およびX線の形態での電離放射線)と併用され得、放射性化合物の移植により外部または内部に送達され得、そして腫瘍の外科的な除去に対する追跡治療として使用され得る。
このような疾患を治療または予防するのに使用するとき、これらの活性化合物およびプロドラッグは、単独で、1種またはそれ以上の活性化合物の混合物として、またはこのような疾患および/またはこのような疾患に付随した症状を治療するのに有用な他の薬剤との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物およびプロドラッグはまた、他の障害または疾患を治療するのに有用な薬剤(例えば、ステロイド、膜安定化剤)との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物またはプロドラッグは、そのまま投与され得るか、もしくは活性化合物またはプロドラッグを含有する薬学的組成物として投与され得る。
これらの活性化合物またはプロドラッグ、もしくはそれらの組成物は、一般に、所期の結果を達成するのに有効な量(例えば、治療する特定の疾患を治療または予防するのに有効な量)で、使用される。この化合物は、治療上の恩恵を得るように、治療的な投与され得る。治療上の恩恵とは、治療する基礎障害の根絶または改善、および/または患者が依然として基礎障害に苦しんでいるにもかかわらず、その基礎障害に関連した1つまたはそれ以上の症状の根絶または改善を意味する。治療上の恩恵には、また、改善が実感されるかどうかとは無関係に、その疾患の進行を停止または遅延することが挙げられる。
本明細書中で記述した化合物および/またはプロドラッグは、キットの形態で組み立てられ得る。いくつかの実施態様では、このキットは、投与用の組成物を調製する化合物および試薬を提供する。この組成物は、乾燥または凍結乾燥形態、または溶液(特に、無菌溶液)中であり得る。この組成物が乾燥形態であるとき、その試薬は、液状処方を調製する薬学的に受容可能な希釈剤を含有し得る。このキットは、これらの組成物を投与または調剤する装置(これには、注射器、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない)を含み得る。
本発明は、以下の実施例を参照して、さらに規定されるが、これらは、本明細書中で記述した種々の化合物の調製、それらの生物学的活性をアッセイする方法、およびそれらの使用方法を記述する。物質および方法の両方に対して、本発明の範囲から逸脱することなく、多くの改良が実行され得ることは、当業者に明らかとなる。
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2−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−カルボキサミドの2−エキソ−3−エキソラセミ化合物から、表題化合物のラセミ混合物を調製した。
鏡像異性体の単離:キラル分取HPLCクロマトグラフィーPhenomenex Chirex 3020 250×10mmカラム(これは、6mL/分の流速で、ヘキサン:ジクロロメタン:メタノールの35:63:2(容量:容量:容量)の混合物で溶出する)により、ラセミ化合物60r1から、ジアステレオマーを分割した。9.44分で溶出する鏡像異性体は、E1鏡像異性体と命名し、そして12.74分で溶出する鏡像異性体は、E2鏡像異性体と命名した。
(7.6.1 立体異性的に純粋なN−Boc−β−ラクタム反応物の調製)
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(7.7.1 立体異性的に純粋なβ−ラクタムの調製)
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(7.8.1 2−エキソ−3−エキソラセミアミンの調製)
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40aからのキラル補助剤の開裂は、困難であることが分かったので、従って、以下のようにして、中間体化合物38aおよび38bからのキラル補助剤の開裂に続いて、アニリン4との第二SNAr反応を実行した。
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下記のようにして、ラセミ化合物60r1および立体異性的に純粋な化合物60aのHCl塩を調製した。
2−エキソ−3−エキソラセミN4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(60r1)(0.140g、0.3mmol)のMeOH(3mL)溶液に、0℃で、HCl(4M、ジオキサン、0.170mL、0.681mmol)を滴下し、次いで、0℃で、1時間、そして室温で、15分間撹拌した。その透明な均一溶液を濾過し、濃縮し、そしてEtOHに再溶解した。この含エーテル溶液に酢酸エチルを加えて、所望生成物を沈殿させ、これを単離して、2−エキソ−3−エキソラセミN4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミンビス塩化水素塩(化合物60r1・2HCl)を得た。LCMS:純度:98%;MS(m/e):453(MH+)。
同様の様式(上記)で、2当量のHCl(4M、ジオキサン)と、立体異性的に純粋な(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(60a)とを相互作用させると、立体異性的に純粋な(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミンビス塩化水素塩(化合物60a・2HCl)が得られた。LCMS:純度:97%;MS(m/e):453(MH+);[α]D+46.3°(c、0.04 MeOH)。
化合物60r1、60r2、60r1・2HCl、60a、60bおよび60a・HClを、標準的なインビトロ抗増殖アッセイを使用して、増殖を阻害する能力について、種々の異なる種類の腫瘍細胞に対して試験した。試験した種々の細胞株としては、以下が挙げられる:A549(肺癌腫);ASPC−1(膵臓腺癌);BXPC−3(膵臓腺癌(pabcreatic adenocarcinoma));CaOV−3(卵巣腺癌);COLO 205(結腸直腸腺癌);DU145(前立腺癌腫);ES−2(卵巣明細胞癌腫);H1299(非小細胞肺癌)H1155(非小細胞肺癌);H460(大細胞肺癌);HELA(子宮頚部腺癌);HL160(前骨髄芽細胞白血病);K562(骨髄慢性骨髄性白血病);L1210(マウスリンパ性白血病);MiaPaCa−2(膵臓癌腫);MOLT4(Tリンパ芽球急性リンパ芽球性白血病);OVCAR−3(卵巣腺癌);MOLT3(Tリンパ芽球急性リンパ芽球性白血病);OVCAR−8(卵巣癌腫);PC3(前立腺腺癌);SK−OV−3(卵巣腺癌);SU86.86(膵臓癌腫);SW620(結腸直腸腺癌);THP−1(単球急性単球性白血病);TOV−21G(卵巣明細胞癌腫);U20S(骨肉腫);ならびにU937(細網肉腫)。
化合物60aおよび60bを、Auroraキナーゼ−Bを阻害する能力について、機能性細胞アッセイ(基質であるヒストンH3のリン酸化を含む)において試験した。このアッセイのために、A549細胞を、1日目の午後遅くにマイクロタイター皿のウェル内に播種した(100μlのF12K培地中で5000細胞/ウェル)。細胞を、一晩増殖させた(37℃、5% CO2)。2日目に、50μlのノコダゾール(培地中1μM)を各ウェルに添加し、333nMの終濃度にした。細胞を、同じ条件下で、さらに18時間増殖させた。
化合物60aをサルに静脈(生理食塩水中で1mg/kg)および経口(生理食塩水中で5mg/kg)投与し、その血漿濃度を、時間の経過と共に、モニターした。静脈内投与したとき、化合物の血漿濃度は、投与に続いて11時間にわたって、7nMのIC50より高いままであった;経口投与したとき、IC50より高い血漿濃度が、20時間にわたって、維持された。
化合物60a・2HClの能力を、A549腫瘍およびColo205腫瘍を縮小させる能力について、SCIDマウスの標準的異種移植治療モデルにおいて試験し、ならびに、Colo205腫瘍およびMiaPaCa腫瘍を縮小させる能力について、SCIDマウスの標準的異種移植再発モデルにおいて試験した。明らかな腫瘍が表れ、そして事前に選択した容量(処置モデルにつき約100mm3、再発モデルにつき300mm3より大)であった場合、以下の表3(処置プロトコール))および表4(再発プロトコール)に特定した量でかつ特定した投薬レジメンに従い、マウスに試験化合物を投与した。
Claims (54)
- 構造式(I)に従う化合物:
R1は、水素、低級アルキル、−(CH2)nOH、−ORa、−O−(CH2)nRa、−O−(CH2)n−Rb、−C(O)ORa、ハロ、−CF3および−OCF3からなる群から選択される;
各R2は、別個に、水素、低級アルキル、−ORa、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−NHC(O)Ra、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R3は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−ORa、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R4は、別個に、水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ORa、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORaおよび−C(O)NRcRcからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロ、フルオロ、−CN、−NO2、CO2Raまたは−CF3である;
各nは、別個に、1〜3の整数である;
各Raは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、−ORa、−CF3、−OCF3、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRcおよび−C(O)NRaRdからなる群から選択される;
各Rcは、別個に、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、2個のRc置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員〜7員飽和環を形成し得、該環は、必要に応じて、1個〜2個の追加ヘテロ原子基を含み、該追加ヘテロ原子基は、O、NRa、NRa−C(O)Ra、NRa−C(O)ORaおよびNRa−C(O)NRaからなる群から選択される;そして
各Rdは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルまたは低級ジ−ヒドロキシアルキルである、
化合物。 - 前記化合物が、(2−エキソ−3−エキソ)立体異性体のみを含む、請求項1に記載の化合物。
- 約60%またはそれ以上の前記構造式(Ia)のジアステレオマーを含有する、請求項1に記載の化合物。
- 約90%またはそれ以上の前記構造式(Ia)のジアステレオマーを含有する、請求項1に記載の化合物。
- 約99%またはそれ以上の前記構造式(Ia)のジアステレオマーを含有する、請求項1に記載の化合物。
- R5が、フルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項7に記載の化合物。
- R4が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3または−C(O)OCH2CH3である、請求項7に記載の化合物。
- R2が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項10に記載の化合物。
- R4が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3または−C(O)CH2CH3である、請求項10に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ、水素であり、そしてR3が、−OCH2NHRaである、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が、それぞれ別個に、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびクロロからなる群から選択されるが、但し、R1、R2およびR3の少なくとも2個が、水素以外のものである、請求項13に記載の化合物。
- (1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]フェニル−2,4−ピリミジンジアミンである、化合物。
- 実質的に純粋である、請求項25に記載の化合物。
- 純粋である、請求項25に記載の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物と、キャリア、賦形剤および/または希釈剤とを含有する薬学的組成物。
- 前記キャリア、賦形剤および/または希釈剤が、薬学的用途に許容可能である、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 細胞の増殖を阻止するための組成物であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項30に記載の組成物。
- 前記腫瘍細胞が、肺、大腸、乳房、胃、卵巣、子宮頚部、黒色腫、腎臓、前立腺、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓、膀胱または肝臓の腫瘍細胞である、請求項31に記載の組成物。
- インビトロでオーロラ(Aurora)キナーゼの活性を阻害する方法であって、該オーロラ(Aurora)キナーゼを、一定量の請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- オーロラ(Aurora)キナーゼが単離または部分的に単離されてインビトロで実行される、請求項33に記載の方法。
- オーロラ(Aurora)キナーゼを発現する細胞を使ってインビトロで実行される、請求項33に記載の方法。
- オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介プロセスを阻害する方法であって、オーロラ(Aurora)キナーゼを発現する細胞を、インビトロで、該オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介プロセスを阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記阻害されるオーロラ(Aurora)キナーゼ媒介プロセスが、有糸分裂である、請求項36に記載の方法。
- 前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項36に記載の方法。
- 前記細胞が、インビトロアッセイにおいて測定されるそのIC50に等しいかそれより高い濃度の前記化合物と接触される、請求項36に記載の方法。
- オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介疾患を治療するための組成物であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介疾患が、増殖性疾患である、請求項40に記載の組成物。
- 前記増殖性疾患が、癌である、請求項41に記載の組成物。
- 前記癌が、転移性腫瘍である、請求項42に記載の組成物。
- 経口投与に適合された、請求項40に記載の組成物。
- 静脈内投与に適合された、請求項40に記載の組成物。
- 前記化合物が、(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]フェニル−2,4−ピリミジンジアミンである、請求項28および29のいずれか1項に記載の組成物。
- オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介疾患を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記オーロラ(Aurora)キナーゼ媒介疾患が、増殖性疾患である、請求項47に記載の使用。
- 前記増殖性疾患が、癌である、請求項48に記載の使用。
- 前記癌が、転移性腫瘍である、請求項49に記載の使用。
- 前記癌が、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚部癌、黒色腫、腎癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膀胱癌、および肝臓癌から選択される、請求項49に記載の使用。
- 前記化合物が、(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]フェニル−2,4−ピリミジンジアミンである、請求項47〜51のいずれかに記載の使用。
- 前記化合物が、(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]フェニル−2,4−ピリミジンジアミンである、請求項30〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物が、(1R,2R,3S,4S)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]フェニル−2,4−ピリミジンジアミンである、請求項40〜45のいずれか1項に記載の組成物。
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