JP4808363B2 - 新規ポリペプチド及びこれを含む抗ｈｉｖ剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、新規ポリペプチド及び該ポリペプチドを有効成分とする抗ＨＩＶウイルス剤等の医薬に関する。
カブトガニ（Ｔａｃｈｙｐｌｅｕｓ属、Ｌｉｍｕｌｕｓ属並びにＣａｒｃｉｎｏｓｃｏｐｉｕｓ属）から分離されたエンドトキシン親和性ポリペプチドの抗ウイルス活性（特開平２−１６７２３０号及び特表平２−５００１９４号）が見出されて以来、これらの化学修飾、低分子量化及び上記ポリペプチドの構造を一部改変して新規な抗ウイルス性ポリペプチドの合成が試みられている（ＷＯ９２／０４３７４、特開平５−１６３２９８及び特表平８−５０４８３７）。最近、新規な低分子量抗ウイルス性ポリペプチドＴ１３４及びＴ１４０が、細胞毒性が低く、優れた抗ＨＩＶウイルス活性を有するポリペプチドであることが見出された（Ｈ．Ｔａｍａｍｕｒａら；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎ．，２５３，８７７−８８２（１９９８））。しかしながら、これらのＴ１３４及びＴ１４０も、医薬として用いるには満足できるものではなかった。
したがって、本発明の目的は優れた抗ＨＩＶウイルス活性を有し、且つ細胞毒性が低いポリペプチドを提供することである。
本発明者は上記課題の解決に鑑み、鋭意探索を行った。その結果、従来よりＣＸＣＲ４リガンドに特異的に結合してＨＩＶの感染を阻害することが知られていたＴ１４０のアミノ酸配列を基に、一部のアミノ酸を他のアミノ酸に置換した新たなポリペプチドが優れた抗ＨＩＶウイルス活性を有し、かつ細胞毒性が低いことを見い出して本発明を完成した。
発明の開示
すなわち本発明は下記式（Ｉ）

（式中、
Ａ１は、水素原子或いはアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン若しくはアラニン残基、又はこれらのアミノ酸のＮ−α置換誘導体残基を表し；
Ａ２は、芳香族アミノ酸残基を表し；
Ａ３、Ａ４及びＡ６は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン又はアラニン残基を表し；
Ａ５は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン又はシトルリン残基を表し；
Ａ７は、カルボキシル基がアミド化されていてもよい、リジン又はアルギニン残基を表し；
Ｘは、下記式（ａ）：

（式中、
Ａ８及びＡ１２は、独立して、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、又はメチオニン残基を表し；
Ａ９は、芳香族アミノ酸残基を表し、Ａ１０は、Ａ３と同一のアミノ酸残基から選択され、Ａ１１は、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン又はメチオニン残基を表すが、但し、１′位と６′位が共にシステイン残基である場合には、これらは、ジスルフィド結合により連結していても良い）で示されるペプチド残基、或いはＤ−オルニチル−プロリン、プロリル−Ｄ−オルニチン、Ｄ−リジル−プロリン、プロリル−Ｄ−リジン、Ｄ−アルギニル−プロリン、プロリル−Ｄ−アルギニン、Ｄ−シトルリル−プロリン、Ｄ−シトルリル−アラニン、Ｄ−アラニル−シトルリン、プロリル−Ｄ−シトルリン、グリシル−オルニチン、オルニチル−グリシン、グリシル−リジン、リジル−グリシン、グリシル−アルギニン、アルギニル−グリシン、グリシル−シトルリン、シトルリル−グリシン、Ｄ−アラニル−プロリン、及びＤ−リジル−アラニンからなる群より選択されるペプチド残基であり、該ペプチド残基の構成アミノ酸であるＤ−アルギニン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−リジン、Ｌ−リジン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンの側鎖ω−アミノ基の水素原子はω−アミノアシル基で置換されていてもよく、これらペプチド残基は７位と９位のアミノ酸残基をペプチド結合を介して連結しているペプチド残基を示し；
上記式中、Ａｒｇはアルギニン残基を示し、Ｃｙｓはシステイン残基を示し、Ｔｙｒはチロシン残基を示し、Ｃｉｔはシトルリン残基を示し、Ｇｌｙはグリシン残基を示し、４位と１２位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結していても良く；
但し、上記ポリペプチド又はその塩においては
Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ７のいずれかのアミノ酸残基がアラニン若しくはシトルリン残基であるか、又は；
ＸがＤ−シトルリン、Ｄ−アラニン、シトルリン、若しくはアラニン残基を含むペプチド残基である）で示されるポリペプチド又はその塩に関する。
本発明の式（Ｉ）のポリペプチドにおいて、Ａ１は、好ましくはアルギニン、アラニン又はシトルリン残基であり；Ａ２は好ましくはトリプトファン又はナフチルアラニン残基であり；Ａ３は好ましくはアルギニン、アラニン又はシトルリン残基であり；Ａ４は、好ましくは、リジン、アラニン又はシトルリン残基であり；Ｘは好ましくは、Ｄ−リジル−プロリン、Ｄ−アラニル−プロリン、Ｄ−リジル−アラニン又はＤ−シトルリル−プロリン残基であり；Ａ５は、好ましくはチロシン又はアラニン残基であり；Ａ６は好ましくはアルギニン、アラニン又はシトルリン残基であり；Ａ７は好ましくはアルギニン残基である。
本発明の最も好ましいポリペプチドの具体例は、Ａ１、Ａ６及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ３がシトルリン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−リジル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基である式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ１、Ａ３、Ａ６及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−シトルリル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基である式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ１、Ａ６及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ３がシトルリン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−シトルリル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基である式（Ｉ）のポリペプチド、及びＡ１がシトルリン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ３、Ａ６及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−シトルリル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基である式（Ｉ）のポリペプチドである。
本発明の好ましいポリペプチドの他の態様としては、Ａ１、Ａ６及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ３がアラニン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−リジル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基である式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ１がシトルリン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ３、Ａ６及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−リジル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基である式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ１、Ａ３及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−リジル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基であり、Ａ６がシトルリン残基である式（Ｉ）のポリペプチド、Ａ１及びＡ３がシトルリン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−リジル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基であり、Ａ６及びＡ７がアルギニン残基である式（Ｉ）のポリペプチド、及びＡ１、Ａ３及びＡ７がアルギニン残基であり、Ａ２がナフチルアラニン残基であり、Ａ４がリジン残基であり、ＸがＤ−シトルリル−プロリン残基であり、Ａ５がチロシン残基であり、Ａ６がシトルリン残基である式（Ｉ）のポリペプチドが例示される。
尚、本発明のポリペプチドにおいてＡ７のアミノ酸は、ポリペプチドの血清中等生体内における安定性の向上の点から、カルボキシル基がアミド化されていることが好ましい。
本発明のポリペプチドの代表的具体例を、公知のＴ１３４及びＴ１４０のポリペプチドと合わせて下記表１に示した。

上記式のポリペプチドにおいて各記号は国際的に認められた三文字表示によるアミノ酸残基であり、該三文字の前に「Ｄ」を付したＤ−アミノ酸以外は全てＬ−アミノ酸を示し、ＮａｌはＬ−３−（２−ナフチル）アラニンを表し、Ｃｉｔは、Ｌ−シトルリン〔＝２−アミノ−５−ウレイドバレリアン酸〕を表す。
発明を実施するための最良の形態
本発明の式（Ｉ）のポリペプチドは、ポリペプチド合成法、例えば固相ペプチド合成法、液相ペプチド合成法などによって製造することができる。例えば、固相合成法では、Ａ７に対応するアミノ酸のα−アミノ基を９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のウレタン型保護基で保護したＮ−保護アルギニン（又はリジン）のカルボキシル基を、場合によりカルボキシル基と結合し得るスペーサーを介して（すなわち、アルギニン（又はリジン）のカルボキシル基をｐ−カルボキシメチルベンジルエステルに変換して）、不溶性樹脂に結合させた後、α−アミノ基の保護基を除去し、Ｎ−保護システインを結合反応させ、以下同様にアミノ末端方向に順次アミノ基を縮合させることによって製造することができる。すなわち、下記式（Ｉ）で示されるアミノ酸配列の１２位から１位に対応する保護アミノ酸を固相合成法に従って順次結合し、次いで不溶性樹脂及び各アミノ酸に結合した保護基を脱離させて、直鎖状の前記式（Ｉ）の本発明のポリペプチドを得ることができる。更に、得られたポリペプチドは、その４位と１２位の２つのシステインは、メルカプト基を介してジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）を形成することができる。

（式中、
Ａ１は、水素原子或いはアルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン若しくはアラニン残基、又はこれらのアミノ酸のＮ−α置換誘導体残基を表し；
Ａ２は、芳香族アミノ酸残基、好ましくはチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン又はナフチルアラニン残基を表し；
Ａ３、Ａ４及びＡ６は、独立して、アルギニン、リジン、オルニチン、シトルリン又はアラニン残基を表し；
Ａ５はチロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン又はシトルリン残基を表し；
Ａ７は、カルボキシル基がアミド化されていてもよい、リジン又はアルギニン残基を表し；
Ｘは、下記式（ａ）：で表されるペプチド残基

（式中、
Ａ８又はＡ１２は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、又はメチオニン残基を表し；
Ａ９は、芳香族アミノ酸残基を表し、Ａ１０は、Ａ３と同一のアミノ酸残基から選択され、
Ａ１１は、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン又はメチオニン残基を示すが、但し、１′位と６′位が共にシステイン残基である場合にはこれらはジスルフィド結合により連結していても良い）で示されるペプチド残基、或いはＤ−オルニチル−プロリン、プロリル−Ｄ−オルニチン、Ｄ−リジル−プロリン、プロリル−Ｄ−リジン、Ｄ−アルギニル−プロリン、プロリル−Ｄ−アルギニン、Ｄ−シトルリル−プロリン、プロリル−Ｄ−シトルリン、Ｄ−シトルリル−アラニン、Ｄ−アラニル−シトルリン、グリシル−オルニチン、オルニチル−グリシン、グリシル−リジン、リジル−グリシン、グリシル−アルギニン、アルギニル−グリシン、グリシル−シトルリン、シトルリル−グリシン、Ｄ−アラニル−プロリン、及びＤ−リジル−アラニンからなる群より選択されるペプチド残基であり、該ペプチド残基の構成アミノ酸であるＤ−アルギニン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−リジン、Ｌ−リジン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンの側鎖ω−アミノ基の水素原子はω−アミノアシル基で置換されていてもよく、これらペプチド残基は７位と９位のアミノ酸残基をペプチド結合を介して連結しているペプチド残基を示し；
上記式中、Ａｒｇはアルギニン残基を示し、Ｃｙｓはシステイン残基を示し、Ｔｙｒはチロシン残基を示し、Ｃｉｔはシトルリン残基を示し、Ｇｌｙはグリシン残基を表し；
上記ポリペプチド又はその塩においては
Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ７のいずれかのアミノ酸残基がアラニン又はシトルリン残基であるか、又は；
ＸがＤ−シトルリン、Ｄ−アラニン、シトルリン、又はアラニン残基を含むペプチド残基である）。
前記のアミノ基を有する不溶性樹脂としては、Ｃ末端のＮ−保護アルギニン（又はリジン）のカルボキシル基又は場合によりこれに結合しているスペーサー（架橋基）と結合可能であり、且つ、ポリペプチド合成後脱離可能なものであれば如何なるものでもよい。
このような不溶性樹脂としては、例えば、アルコ樹脂（ｐ−ベンジルオキシアルコール樹脂）、ベンズヒドリルアミン樹脂、メチルベンズヒドリルアミン樹脂、アミノメチルフェノーキシメチル樹脂、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＳＡＬ樹脂〔（４−（２′，４′−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノエチル）フェノキシリンカー樹脂）、Ｈ．Ｒｉｎｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８：３７８７（１９８７），０．６８ｍｍｏｌｅ／ｇ〕及びこれらの誘導体等が挙げられる。これらの樹脂を用いれば開裂によっていずれも直接目的物を与えるが、収率の点からはアルコ樹脂又はＦｍｏｃ−ＮＨ−ＳＡＬ樹脂が好ましい。
前述の、場合によりＣ末端のアミノ酸のカルボキシル基と結合しているスペーサーとしてはカルボキシル基と結合しうる官能基及びカルボキシル基を有するスペーサーが挙げられ、例えばアルギニン（又はリジン）のカルボキシル基をｐ−カルボキシメチルベンジルエステルに変換しうるものが挙げられるが特に制限はない。
本発明のポリペプチドの合成に用いる保護アミノ酸とは官能基を既知の方法により保護基で保護したアミノ酸であり、各種の保護アミノ酸が市販されている。本発明のポリペプチドを合成する場合には、以下に示す保護基のいずれかを選択するのが好ましい。まず、アミノ酸のα−アミノ基の保護基としてはＢｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）又はＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）が好ましい。アルギニン（Ａｒｇ）のグアニジノ基の保護基としてはＴｏｓ（トシル）、ＮＯ_２（ニトロ）、Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメトチルベンゼンスルホニル）、Ｐｍｃ（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）又はＰｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタヒドロキシジヒドロベンゾフラン−６−スルホニル）が好ましい。システイン（Ｃｙｓ）のメルカプト基の保護基としてはＢｚｌ（ベンジル）、４−ＭｅＯＢｚｌ（４−メトキシベンジル）、４−ＭｅＢｚｌ（４−メチルベンジル）、Ａｃｍ（アセタミドメチル）、Ｔｒｔ（トリチル）、Ｎｐｙｓ（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）、ｔ−Ｂｕ（ｔ−ブチル）、ｔ−ＢｕＳ（ｔ−ブチルチオ）が挙げられるが、４−ＭｅＢｚｌ、Ａｃｍ、Ｎｐｙｓが好ましい。チロシン（Ｔｙｒ）の水酸基の保護基としてはＢｚｌ、Ｃｌ_２Ｂｚｌ（２，６−ジクロロベンジル）、ｔ−Ｂｕが挙げられるが、保護しなくてもよい。リジン（Ｌｙｓ）のεアミノ基の保護基としてはＺ（ベンジルオキシカルボニル）、２−ＣｌＺ（２−クロロベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ、Ｎｐｙｓが挙げられる。各保護基は、ペプチドの合成条件に応じ適当なものをそれ自体既知の保護基の中から選択することが好ましい。
ペプチド合成に際し、保護アミノ酸の結合は、通常の縮合法、例えば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、ＤＩＰＣＤＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）法〔Ｔａｒｔａｒ，Ａ．ら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４，５０００（１９７９）〕、活性エステル法、混合あるいは対称酸無水物法、カルボニルジイミダゾール法、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法〔Ｋｅｏｎｉｇ，Ｗ．ら：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７８８，２０２４，２０３４（１９７０）〕、ジフェニルホスホリルアジド法等に従って行なうことができるが、ＤＣＣ法、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ法、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法、対称酸無水物法が好ましい。これらの縮合反応は、通常、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中で行なわれる。α−アミノ基の保護基の脱離試薬としては、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、ＨＣｌ／ジオキサン、ピペリジン／ジメチルホルムアミド等が用いられ、該保護基の種類により適宜選択する。また、合成の各段階における縮合反応の進行の程度は、Ｅ．カイサーらの方法〔Ａｎａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４，５９５（１９７０）〕（ニンヒドリン反応法）により調べることができる。
上記のようにして、所望のアミノ酸配列を有する保護ポリペプチドを得ることができる。
不溶性樹脂としてアミノメチル樹脂誘導体を用いた場合には、例えば適当な溶媒中においてアンモニアで処理することにより該樹脂から保護ポリペプチドを脱離させることができる。次いで、フッ化水素で処理することにより、前記式で示される、全ての保護基が脱離したポリペプチドアミドが得られる。不溶性樹脂としてベンズヒドリルアミン樹脂、メチルベンズヒドリルアミン樹脂、アミノメチルフェノキシメチル樹脂、ＤＭＢＨＡ樹脂〔Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ．Ｓ．ら；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，３８２〕を用いた場合には、フッ化水素、ＴＦＭＳＡ（トリフルオロメタンスルホン酸）〔Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ編集、Ｙａｊｉｍａ，Ｈ．；“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”ｖｏｌ ５，Ｐ６５（１９８３）〕、ＴＭＳＯＴｆ（トリメチルシリルトリフラート）〔Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．ら；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７、２７４〕又はＴＭＳＢｒ（トリメチルシリルブロミド）〔Ｆｕｊｉｉ、Ｎら；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５，３８８０（１９８７）〕などで処理することにより、該樹脂及び保護基を同時に脱離させることができる。
次いで、所望により、２−メルカプトエタノール、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）などで還元することによりシステインのメルカプト基を還元型とした後、酸化処理することによりジスルフィド結合を形成させ、環状ポリペプチドを得ることができる。
この際の酸化処理は、既知の方法を用いることができ、通常、大気中の酸素やフェリシアン酸塩（例えば、フェリシアン化カリウム）のような酸化剤を用いる。
尚、上記ポリペプチドが樹脂に結合した状態で、抗ＨＩＶ物質を結合させ、本発明のポリペプチドと抗ＨＩＶ物質の複合体とすることができる。上記抗ＨＩＶ物質としては、例えば、逆転写酵素阻害剤やＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などが挙げられる。
上記逆転写酵素阻害剤としては、ＨＩＶの逆転写酵素の活性を阻害する物質であって、ヌクレオシド系及び非ヌクレオシド系の物質が挙げられる。ヌクレオシド系の該阻害剤としては、ピリミジン塩基、プリン塩基、イミダゾール塩基又はトリアゾール塩基のいずれかの塩基と、少なくとも一つの水酸基を有するフラノース又はそのアシクロ体とから構成されるヌクレオシド又はその類縁体が好ましく、例えば、ＡＺＴ（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：３０５１６−８７−１：ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ））、ｄｄＩ（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：６９６５５−０５−６：ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ））、ｄｄＣ（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：７４８１−８９−２：ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ））、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシチミジン（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：３０５６−１７−５：ｄ４Ｔ：スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ））、３′−チア−２′，３′−ジデオキシシチジン（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１３４６７８−１７−４：３ＴＣ：ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））、２′−β−フルオロ−ｄｄＣ、３′−フルオロチミジン（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：２５５２６−９３−６：ＦＬＴ）、９−（２−ホスホニル−メトキシエチル）−アデニン（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１０６９４１−２５−７：ＰＭＥＡ）、６−Ｃｌ−ｄｄＩ、６−Ｃｌ−ｄｄＣ等が挙げられる。
また非ヌクレオシド系の該阻害剤としては例えば、テトラヒドロ−イミダゾ−ベンゾ−ジアゼピン−オンもしくは−チオン（ＴＩＢＯ）誘導体（具体的には、（＋）−Ｓ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ〔４，５，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン）（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１６７２０６−２９−３：Ｒ８２９１３）、
ヒドロキシエトキシ−メチルフェニルチオチミン（ＨＥＰＴ）誘導体、ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１２９６１８−４０−２）、ピリジノン誘導体
等が挙げられる。
これらのうち、上記ポリペプチドとの結合の容易性とＤＮＡ中に取り込まれることによる効果的なＤＮＡ合成の阻害機序を考慮すると、ヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤が好ましく、ヌクレオシド系のＨＩＶ転写酵素阻害剤の中でも、好ましくはすでに臨床においてヒトに投与されているＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ又は３ＴＣであり、より好ましくは、該ポリペプチドと化学的に結合して本発明物質とした際に特に相乗的に抗ウイルス活性が増強されるＡＺＴである。これらのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤等はＨＩＶがＲＮＡから逆転写によってＤＮＡを合成する際にＤＮＡ中に取り込まれ、その結果ＤＮＡの合成を阻害するために非天然型ヌクレオシド又はヌクレオシドアナローグであることが好ましい。上記ヌクレオシドアナローグとは、ヌクレオシドと類似の立体構造をもつ非ヌクレオシド化合物を指す。また、これらの逆転写酵素阻害剤は、市販のものあるいは既知の合成法に従って調製したものを使用することが可能である。
また、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、ＨＩＶのプロテアーゼの活性を阻害する物質であって、該プロテアーゼの基質遷移状態ミミック化合物である阻害剤が好ましい。基質遷移状態ミミックとは、酵素の基質結合部位に結合可能な物質で、酵素基質複合体における基質と類似の立体構造を有する物質を指す。例えば、Ｒｏ ３１−８９５９（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１２７７７９−２０−８：サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））、Ａ−７７００３（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１３４８７８−１７−４）、Ａ−８０９８７（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１４４１４１−９７−９）、ＫＮＩ−９３（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１３８２５８−６４−７）、ＫＮＩ−１０２（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１３９６９４−６５−８）、ＫＮＩ−１７４、ＫＮＩ−２２７（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１４７３８４−６９−８）、ＫＮＩ−２７２（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１４７３１８−８１−８）、Ｌ−７３５５２７（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１５０３７８−１７−９：インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ））、ＳＣ−５２１５１（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１４３２２４−３４−４：テリナビル（Ｔｅｌｉｎａｖｉｒ））、ＶＸ−４７８、ＡＢＴ−５３８（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１５５２１３−６７−５：リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ））、ＤＭＰ−３２３（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１５１８６７−８１−１）、Ｕ−９６９８８（ＣＡＳ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ＮＵＭＢＥＲＳ：１４９３９４−６５−０）等が挙げられる。より好ましくは高い抗ウイルス活性を有するＲｏ ３１−８９５９、Ｌ−７３５５２７及びＫＮ−２７２が好ましいが特に限定はされない。これらＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、市販のものあるいは既知の合成法に従って調製したものを使用することができる。Ｒｏ ３１−８９５９については例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，ｐ２３００−２３１０（１９９３）に記載の調製法が挙げられる。
上記複合体では、上記ポリペプチドと上記抗ＨＩＶ活性物質とが化学的に結合しているが、その結合が化学的に形成された結合であれば特に限定はされず、具体的には、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ジスルフィド結合等が挙げられる。これらのうちエステル結合は、結合した抗ＨＩＶ活性物質が生体内の標的細胞内に運搬された後、細胞内エステラーゼ等で切断が可能な結合であり抗ＨＩＶ活性物質の作用点近傍で該抗ＨＩＶ活性物質を遊離しうるが、標的細胞への運搬途中においては容易に切断されることがない程度の安定性を有する結合である。したがってエステル結合が最も好ましい。
上記複合体の調製方法としては、例えばＡＺＴなどの抗ＨＩＶ物質とピリジンなどの有機溶媒中で結合させ、ポリペプチドのアミノ末端又はカルボキシル末端と上記抗ＨＩＶ物質との複合体を調製することも可能である。このような複合体を調製するに当たっては、例えばコハク酸やグルタル酸等のスペーサーをポリペプチドと抗ＨＩＶ物質との間に使用することができる。その場合は、例えばＡＺＴなどの抗ＨＩＶ物質にジメチルアミノピリジン存在下で、コハク酸或いはグルタル酸の無水物を用いてこれらのカルボン酸をエステル結合させ、次いでその複合体と、上記樹脂に結合した状態のポリペプチドのＮ末端部のアミノ酸のα−アミノ基若しくはω−アミノ基とを結合させることができる。本発明のポリペプチドのアミノ末端のアルギニン残基に樹枝状のスペーサー（例えばポリリジンなど）を公知の方法により予め調製しておき、公知の方法（例えばＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法）により縮合させて結合させることがも可能である。
尚、上記抗ＨＩＶ物質の結合と同様の方法により、本発明物質にポリエチレングリコール（米国特許第５３４２９４０号等）又はその誘導体、コンドロイチン等のグリコサミノグリカン（米国特許第５３１０８８１号、米国特許第４５８５７５４号等）、レシチン（米国特許第５１０９１１８号、５３１０９５８号、５３６２４９１号等）等の脂質、各種オリゴ糖を結合したスチレン誘導体ポリマー（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．，１７：５６７，１９８５等）等の生体内半減期延長作用物質を結合させることで、本発明物質の生体内での半減期を延長することも可能である。
このようにして得られたポリペプチドは、それ自体既知のポリペプチドの単離精製手段、例えば、抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー（ゲルろ過、イオン交換、分配、吸着、逆相）、電気泳動、向流分配等により単離精製することができるが、とりわけ逆相高速液体クロマトグラフィーによる方法が最も効果的である。
また、このようにして得られたポリペプチドは、カブトガニ由来の公知のポリペプチド、Ｔ１３４及びＴ１４０と同様に、エンドトキシン結合能、抗菌活性、エンドトキシン感作血球溶血性、抗ウイルス活性を有していると考えられるが、殊にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して良好な抗ウイルス活性を示し、その細胞毒性は、従来のＴ１３４及びＴ１４０に比べて大幅に減少した。
本発明の、式（Ｉ）で示されるポリペプチドは、構成するアミノ酸の特徴から塩基性を示すので酸付加により形成した塩の形態としてもよい。例えば、式（Ｉ）で示されたポリペプチドは無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸など、）又は有機カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸など）若しくは有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を形成する。本発明の式（Ｉ）で示されるポリペプチドは、これらの医薬として許容し得る塩として医薬組成物の有効成分として用いることができる。
尚、式（Ｉ）のポリペプチドは、ＣＸＣＲ４リガンドに特異的に結合する働きを有しており、その特異性により抗ＨＩＶウイルス活性を示すと考えられるが、抗ＨＩＶウイルス剤の他にもＣＸＣＲ４リガンドが関与している疾病であるガン、急性リンパ腫、骨肉腫、異所性骨形成、リウマチなどの治療のための医薬組成物として利用することもできると考えられる。
実施例
＜ポリペプチドの製造＞
ポリペプチドＴＣ１４００５の製造
Ｈ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＤＣｉｔ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｉｔ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨ（ＴＣ１４００５）
１．ＴＣ１４００５保護ポリペプチド樹脂の合成
最初の１４位（式（Ｉ）の１３位）アルギニンを導入したアルコ樹脂のＦｍｏｃ−Ａｇｒ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（０．７４ｍｇ／ｇ）２７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）からＦｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去後、アルコ樹脂に対し、１３位（式（Ｉ）の１２位）に相当するＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．５ｅｑ）を加えＤＭＦ中、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。縮合反応の進行の程度は、Ｋａｉｓｅｒ．Ｅら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４：５９５（１９７０））のニンヒドリン試験により調べた。
２．１２位〜１位アミノ酸の導入
以下同様にして、順次に、Ｃｉｔ、Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）、Ｎａｌ、Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、Ａｒｇ（Ｐｂｆ）残基をＤＭＢＨＡ樹脂に導入して保護基保護化ポリペプチド（Ｉ）樹脂を得た。
３．脱保護基、樹脂からのポリペプチドの分離及び精製
保護基保護化ポリペプチド（１）樹脂は、２０％ピペリジン／ＤＭＦ処理によりＦｍｏｃ基を除去し、次いで該樹脂１００ｍｇ当り１Ｍ−ＴＭＳＢｒ−チオアニソール／ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）系（ｍ−クレゾール（１００ｅｑ）、エタンジチオール（３００ｅｑ）が存在するトリフルオロ酢酸１０ｍｌ）で２５℃、２時間反応させた。反応混合物から樹脂を濾別し、トリフルオロ酢酸１ｍｌで２回洗浄し、濾液、洗液を合わせたものに氷冷乾燥エーテル１００ｍｌを加え、生じた沈殿物を遠心分離し、残査をデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残査を冷エーテルで洗浄し、４Ｎ酢酸１０ｍｌに溶解し、８３０ｍｇ（８０ｅｑ）のジチオスレイトールを加え、その混合溶液を１夜攪拌した。反応溶液を遠心分離し、上澄みをセファデックスＧ−１０（ファルマシア社製：３．７×５０ｃｍ）で処理し、４Ｎ酢酸でゲル濾過し、素通り画分である主溶出部分を集め、凍結乾燥して粉末状の部分精製未環化ポリペプチドＴＣ１４００５を得た。
４．空気酸化による環化
上述のポリペプチドの１／２量を濃アンモニア水でｐＨ７．５に調整し、通気による空気酸化を行い環化させた。空気酸化終了後、環化されたポリペプチドをダイアオンＨＰ−２０樹脂（三菱化学株式会社製）１０ｇに吸着させ、次いで６０％アセトニトリル（１Ｎ酢酸中）を用いて脱着溶出した。該溶出液を室温下で減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、更に凍結乾燥により粉末とした。更に、該粉末を水に溶解し、ＨＰＬＣ（コスモジール５Ｃ１８ＡＲＩＩカラム：アセトニトリル傾斜溶出）により精製し単一ピークのポリペプチドを得た。純度は、ＨＰＬＣにより確認した。
〔α〕Ｄ（ｃ．０．１：Ｈ_２Ｏ）：＋４２．７３
イオンスプレーマススペクトル（ＩＳ−ＭＳ）：（Ｃ_９０Ｈ_１４０Ｎ_３４Ｏ_１９Ｓ_２）
計算値：２０６６．４３ 実測値：２０６７
（トリプルステージ四重極型質量分析装置ＡＰＩＩＩ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳｃｉｅＸ）
ポリペプチドＴＣ１４０１２の製造
Ｈ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｉｔ−Ｌｙｓ−ＤＣｉｔ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｉｔ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ_２（ＴＣ１４０１２）
１．ＴＣ１４０１２保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＳＡＬ樹脂（０．６８ｍｍｏｌｅ／ｇ）１．４７ｇ（１ｍｍｏｌｅ）のＦｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去後、ＮＨ−ＳＡＬ樹脂に対して１４位に相当するＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２．５ｅｑ）を加えＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔにより縮合反応を行った。
２．１３位〜１位アミノ酸の導入
以下同様にして、順次に、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ），Ｃｉｔ，Ａｒｇ（Ｐｂｆ），Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ），Ｐｒｏ，Ｄ−Ｃｉｔ，Ｌｙｓ（Ｂｏｃ），Ｃｉｔ，Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ），Ｃｙｓ（Ｔｒｔ），Ｎａｌ，Ａｒｇ（Ｐｂｆ），Ａｒｇ（Ｐｂｆ）残基をＮＨ−ＳＡＬ樹脂に導入して官能基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
その後、ＴＣ１４００５の合成の時と同様にして、脱保護基、樹脂からのポリペプチドの分離及び精製を行い、空気酸化によって環化を行ってＴＣ１４０１２を得た。
収量 １．４３２ｇ（収率５９％）
〔α〕Ｄ（ｃ０．４１：Ｈ_２Ｏ）：−６０．６７
イオンスプレーマススペクトル（ＩＳ−ＭＳ）：（Ｃ_９０Ｈ_１４０Ｎ_３４Ｏ_１９Ｓ_２）
計算値：２０６６．４３ 実測値：２０６５．７３
（トリプルステージ四重極型質量分析装置ＡＰＩＩＩ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳｃｉｅＸ）
同様にして、表１に示した本発明の他のポリペプチドを合成し、ＩＳ−ＭＳを下記表２に示した。

なお、旋光度として、以下の値を得た。
ＴＣ１４００３：〔α〕Ｄ（ｃ．０．１：Ｈ_２Ｏ）：０
ＴＣ１４０１１：〔α〕Ｄ（ｃ．０．１：Ｈ_２Ｏ）：−４７．６１
ＴＣ１４０１８：〔α〕Ｄ（ｃ．０．１：Ｈ_２Ｏ）：−２５．５１
ＴＣ１４０２０：〔α〕Ｄ（ｃ．０．１：Ｈ_２Ｏ）：−４１．７４
ＴＮ１４００３：〔α〕Ｄ（ｃ．０．１：Ｈ_２Ｏ）：−３７．０９
ＴＮ１４００５：〔α〕Ｄ（ｃ．０．１：Ｈ_２Ｏ）：−２７．５８
本発明のポリペプチドＴＣ１４００３及びＴＣ１４００５のＣＤスペクトルを測定した。１ｃｍセルを用いてＪ−７２０ｓｐｅｃｔｒｏｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（ＪＡＳＣＯ社製）を用い、１ｎｍ間隔で５回測定し、５回の平均値を求め、従来のＴ１４０のＣＤスペクトルと一緒に図１に示した。２１０ｎｍ近辺のマイナスピークと１９７ｎｍ近辺の強いプラスピークが観察されたので、これらのペプチドがβ−シート構造を有していることが明らかとなった。
＜抗ＨＩＶ活性及び細胞毒性＞
ＨＩＶ−１に予め感染させたＭＯＬＴ／ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）細胞から得られたＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）株を使用した。ＨＩＶ感染させたＭＴ−４細胞に、本発明のポリペプチドを種々の濃度で添加し、３７℃で５日間培養した後の生存細胞数を３′−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリニウムブロミド（ＭＴＴ）法を用いて決定した。抗ＨＩＶ活性は、ＨＩＶ感染によるＭＴ−４細胞死を５０％抑制する濃度（ＥＣ_５０値）で表す。本発明のペプチドの細胞毒性は、種々な濃度の本発明のポリペプチドをウイルス非感染ＭＴ−４細胞と共に培養し、生存細胞数をＭＴＴ法を用いて決定し、５０％生存濃度で表した（試験Ｉ：ＣＣ_５０値）。更に、ヒト抹消血単球（ＰＢＭＣ）での生存数をトリパンブルー染色法により決定し、５０％生存濃度でも表した（試験ＩＩ：ＣＣ_５０値）。各ＣＣ_５０値とＥＣ_５０値の比を、選択係数（ＳＩ）として表した。公知のポリペプチドＴ１３４及びＴ１４０、並びに医薬品と使用されている抗ＨＩＶ化合物：３′−アジド−２′，３′−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）を対照の抗ＨＩＶ剤として得た値を表にまとめた。

荷電は、それぞれのペプチドの全陽荷電の数であり；全ての値は、少なくとも３回の測定値の平均値であり；ＮＴは、試験されていないこと示す。
上記の表から、本願の化合物、特にＴＣ１４００３、ＴＣ１４００５、ＴＣ１４０２０、及びＴＮ１４００５は、公知のＴ１４０に比べ、抗ＨＩＶ活性はほぼ同等であるが、細胞毒性が大幅に低下していることが明らかである。そして、ＴＣ１４０１１、ＴＣ１４０１２、ＴＣ１４０１８、ＴＣ１４０２０、及びＴＮ１４００３は、細胞毒性の低下に加え、更に高い抗ＨＩＶ活性を有していることが明かである。
＜血清中での安定性＞
Ｔ１４０、又はＴＣ１４０１２を１００ｎｍｏｌでネコ血清（１００μＬ／１００μＬ Ｗａｔｅｒ）に溶解し、３７℃で保温した。０時間、１時間、２時間、５時間、及び１６時間経過後、それぞれ８μＬずつ採取し、１６％アセトニトリルを使用した逆相ＨＰＬＣにより解析した。その結果、Ｔ１４０は１６時間経過時点で、約７０％が分解していたのに対し、ＴＣ１４０１２はほとんど分解が観察されなかった（図２）。
このことは本発明のポリペプチドのカルボキシル末端をアミド化することが、血清中でのポリペプチドの安定性を格段に向上することを示している。
配列表フリーテキスト
配列番号１：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号２：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号３：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号４：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号５：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号６：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号７：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号８：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号９：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１０：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、１Ｘａａ：Ｌ−シトルリン、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１１：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、６Ｘａａ：Ｌ−シトルリン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１２：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、７Ｘａａ：Ｌ−シトルリン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１３：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−シトルリン、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１４：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−Ｌｙｓ、１１Ｘａａ：Ｌ−シトルリン、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１５：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、６Ｘａａ：Ｌ−シトルリン、８Ｘａａ：Ｌ−Ｌｙｓ、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１６：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、１Ｘａａ：Ｌ−シトルリン、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−シトルリン、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
配列番号１７：カブトガニのタキプレシンファミリーポリペプチドに基づきデザインしたペプチド、３Ｘａａ：Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、８Ｘａａ：Ｄ−シトルリン、１１Ｘａａ：Ｌ−シトルリン、１２Ｘａａ：Ｌ−シトルリン
産業上の利用可能性
本発明によれば、低細胞毒性であり、かつ高い抗ＨＩＶ活性を有する新規ポリペプチドを提供できる。
【配列表】

【図面の簡単な説明】
図１は、本発明のポリペプチドＴＣ１４００３及びＴＣ１４００５、並びにＴ１４０のＣＤスペクトルである。
図２は、本発明のポリペプチドＴＣ１４０１２並びにＴ１４０の血清中での安定性を示すＨＰＣＬチャートである。

Claims (6)

1. 下記ＴＡ１４００１、ＴＡ１４００５、ＴＡ１４００６、ＴＡ１４００７、ＴＡ１４００８、ＴＡ１４００９、ＴＡ１４０１０、ＴＣ１４００１、ＴＣ１４００３、ＴＮ１４００３、ＴＣ１４００４、ＴＣ１４００５、ＴＮ１４００５、ＴＣ１４００６、ＴＣ１４０１１、ＴＣ１４０１２及びＴＣ１４０１８からなる群から選択されるポリペプチド又はその塩。
   

   
2. ＴＣ１４００３、ＴＣ１４００５、ＴＣ１４０２０、ＴＮ１４００５及びこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
3. ＴＣ１４０１１、ＴＣ１４０１２、ＴＣ１４０１８、ＴＮ１４００３及びこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
4. ＴＮ１４００３又はその塩である、請求項１に記載のポリペプチド。
5. 請求項１から４の何れか１項に記載のペプチド又はその塩に逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、または生体内半減期延長作用物質が結合した複合体。
6. 有効成分として、請求項１から４の何れか１項に記載のペプチド又はその塩、或いは請求項５に記載の複合体を含む、医薬。

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