JP4722297B2 - Ethylene-vinyl alcohol polymer hollow fiber membrane - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はエチレン−ビニルアルコール（以下、エチレン−ビニルアルコールを「ＥＶＡ」と略称する。）系重合体からなる中空糸膜（以下、ＥＶＡ系重合体からなる中空糸膜を「ＥＶＡ中空糸膜」と略称する。）に関し、特に、血液透析膜、血液透析濾過膜、血液濾過膜、持続緩徐式血液濾過膜などの血液浄化膜に用いられるＥＶＡ中空糸膜に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ＥＶＡ系重合体からなる中空糸膜は、親水性に優れているので、工業用、医療用等の種々の分離膜の用途に広く利用されている（特開平５−４２２０８号公報などを参照）。特に、この中空糸膜は、生体適合性および化学的安定性に優れ、溶出物が非常に少ないことから、広く医療用途に実用化されている。その代表的な用途としては、例えば血液透析膜を挙げることができる。
【０００３】
かかるＥＶＡ中空糸膜において、高い透過性と高い分画性とを両立させるものとして、分画性および透過性を主に支配する内表面の緻密層と、これを支持する多孔層とを備えた非対称構造を有する膜構造が、特公昭５８−３６６０２号公報、特開昭５８−４５２３９号公報、特開平５−４２２０８号公報等に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
近年、透析により、尿素、クレアチニン等の低分子量物質（分子量：１０００未満）を除去するのみでなく、例えばβ2 −ミクログロブリン（以下、β2 −ミクログロブリンを「β2 −ＭＧ」と略称する。）（分子量１１８００）に代表される中高分子量物質（分子量：１０００〜４００００程度）をも除去することが要望されている。しかしながら、上記の非対称構造を有するＥＶＡ中空糸膜は、血液中の尿素、クレアチニン等の低分子量物質を除去することを主眼に開発されており、中高分子量物質の除去性能は必ずしも満足しうるものではない。
【０００５】
本発明は、この様な従来技術の問題点の解決を目的としたものであって、特に、中高分子量物質の除去性能に優れ、しかもアルブミンの損失の少ないＥＶＡ中空糸膜を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる目的を達成するために鋭意努力した結果、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分に多孔層を有し、空隙率等が特定範囲にあるＥＶＡ中空糸膜が中高分子物質の除去性能と分画性能との双方に優れることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、ＥＶＡ系重合体から構成され、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分に多孔層を有し、空隙率が６０〜９０％であり、水系におけるミオグロビンの総括物質移動係数が０．００３ｃｍ／ｍｉｎ以上であり、牛血系におけるアルブミンの阻止率が９７％以上であることを特徴とするＥＶＡ中空糸膜である。
【０００８】
また、本発明のＥＶＡ中空糸膜は、膜面積１．６ｍ2 において、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液流量５００ｍＬ／ｍｉｎにおける牛血系での尿素のクリアランスが１７５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、かつβ2 −ＭＧのクリアランスが３５ｍＬ／ｍｉｎ以上である上記のＥＶＡ中空糸膜を好ましい態様として包含する。
【０００９】
さらに、本発明のＥＶＡ中空糸膜は、内表面から厚さ方向に１μｍの位置における開孔率が３０％以上であり、内表面の緻密層を形成しているノジュールの径が５〜５０ｎｍである上記のＥＶＡ中空糸膜を好ましい態様として包含する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のＥＶＡ中空糸膜において、緻密層以外の部分にある多孔層は、比較的大きな空孔を有している。透過性に及ぼす影響が小さい限り、孔形状は、網目、マクロボイドなどのいずれであってもよく、任意である。
【００１１】
本発明のＥＶＡ中空糸膜の空隙率は、６０％以上であるので、中高分子量物質の透過性が高く、また９０％以下であるので、機械的強度が高い。空隙率は、６５〜８５％であることが好ましい。
【００１２】
空隙率は、式：
〔空隙率〕（％）
＝｛（ＷW −ＷD ）／ρW ｝／｛ＷD ／ρE ＋（ＷW −ＷD ）／ρW ｝×１００
（式中、ＷW は含水膜の重量、ＷD は乾燥膜の重量、ρW は水の比重、ρE はＥＶＡの比重を示す）
によって求められるものである。
【００１３】
本発明のＥＶＡ中空糸膜の水系におけるミオグロビンの総括物質移動係数は、中高分子量物質の除去性能を高める観点から、０．００３ｃｍ／ｍｉｎ以上であるが、０．００５ｃｍ／ｍｉｎ以上であることが好ましい。
【００１４】
本発明のＥＶＡ中空糸膜の牛血系におけるアルブミンの阻止率は、人体に有用なタンパクの漏出を最低限に抑える観点から、９７％以上であるが、９８％以上であることが好ましい。
【００１５】
また、膜面積１．６ｍ2 において、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎおよび透析液流量５００ｍＬ／ｍｉｎにおける牛血系での尿素のクリアランスは、低分子量物質の除去性能を高める観点から、１７５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることが好ましく、１８０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがより好ましく、１８５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがさらに好ましい。
【００１６】
β2 −ＭＧのクリアランスは、中高分子量物質の除去性能を高める観点から、３５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることが好ましく、４０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがより好ましく、４５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがさらに好ましい。
【００１７】
なお、ミオグロビンの総括物質移動係数、アルブミンの阻止率、尿素のクリアランスおよびβ2 −ＭＧのクリアランスは、いずれも、ダイアライザー性能評価基準〔佐藤威他：各種の血液浄化法の機能と適応−血液浄化器の性能評価法と機能分類．「透析会誌」、社団法人日本透析医学会発行、２９（８）、１２３１〜１２４５、１９９６年〕に従って求められる。
【００１８】
ミオグロビンの総括物質移動係数は、水系（濾過流量ＱF ’＝０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ2 ）で測定したクリアランスから式：
Ｋ（総括物質移動係数）（ｃｍ／ｍｉｎ）
＝ＱB ／Ａ×（１−Ｚ）×ｌｎ（１−Ｅ×Ｚ）／（１−Ｅ）
〔式中、Ｅ＝ＣＬ／ＱB 、Ｚ＝ＱB ／ＱD であり、ＣＬはクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）、ＱB は血液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、ＱD は透析液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）を示す〕
にしたがって算出される。
【００１９】
アルブミンの阻止率、尿素のクリアランスおよびβ2 −ＭＧのクリアランスは、牛血系（ＱF ’＝１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ2 ）で測定したものである。
【００２０】
本発明のＥＶＡ中空糸膜において、内表面から厚さ方向に１μｍの位置における開孔率が３０％以上であり、内表面の緻密層を形成しているノジュールの径が５〜５０ｎｍであることが、中高分子量物質の透過性が高い点で好ましい。開孔率は、３５％以上であることがより好ましく、ノジュールの径は、５〜４５ｎｍの範囲内にあることがより好ましい。
【００２１】
開孔率は、電子顕微鏡写真（倍率：６００００倍）を画像解析することによって求めることができる。具体的には、開孔率は、中空糸膜の破断面の電子顕微鏡写真の内表面から厚さ方向に１μｍの位置における孔の部分を黒く塗りつぶし、画像処理装置を用いて孔の面積Ｓ1 と全体の面積Ｓ2 を求め、式：
〔開孔率〕（％）＝（Ｓ1 ／Ｓ2 ）×１００
に基づいて計算することにより、求められる。
【００２２】
また、ノジュールとは、高分子化合物の粒子が密にパッキングされているもののことであり、内表面を原子間力顕微鏡で観察した場合に、中空糸膜の長さ方向に並んだフィブリル状の繊維または粒子として観察されるものである。
【００２３】
本発明のＥＶＡ中空糸膜において、緻密層とは、５〜５０ｎｍの孔径を有する領域のことである。この緻密層の孔径は、緻密層表面、すなわちＥＶＡ中空糸膜の内表面を電子顕微鏡（倍率：６００００倍）で観察することにより求めたものである。
【００２４】
緻密層の厚さは、０．１〜２μｍの範囲内にあることが、緻密層に欠点が生じにくく、アルブミンの阻止率が高く、また中高分子量物質の透過性が高い点で好ましい。緻密層の厚さは、中高分子量物質のより高い透過性の確保の観点から、０．１〜１μｍであることが好ましい。
【００２５】
ＥＶＡ中空糸膜の形状は、中空糸状である。また、ＥＶＡ中空糸膜の膜厚は、曳糸性および機械的強度の確保ならびに中高分子量物質の除去性能の確保の観点から、３〜２０００μｍの範囲内にあることが好ましく、１０〜１０００μｍの範囲内にあることがより好ましく、１０〜４００μｍの範囲内にあることがさらに好ましい。ＥＶＡ中空糸膜の外径は、通常、４０〜５０００μｍ、好ましくは４０〜３０００μｍ、より好ましくは１００〜１０００μｍの範囲内にあることが望ましい。
【００２６】
次に、本発明のＥＶＡ中空糸膜の製造方法について説明する。まず、ＥＶＡ系重合体を溶媒に溶解して製膜原液を作製する。
【００２７】
ＥＶＡ系重合体は、エチレンとビニルアルコールとのランダム共重合体、ブロック共重合体およびグラフト共重合体のいずれであってもよい。ＥＶＡ系重合体におけるエチレン含有率が１０〜６０モル％であり、ケン化度が９５モル％以上であることが、湿潤時の機械的強度の確保および生体親和性の確保の観点から好ましい。ＥＶＡ系重合体には、メタクリル酸、ビニルクロライド、メチルメタクリレート、アクリロニトリルなどの共重合可能な重合性単量体が１５モル％以下の範囲で共重合されていてもよい。
【００２８】
ＥＶＡ系重合体を溶解する溶媒としては、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃという）、Ｎ−メチルピロリドン（以下、ＮＭＰという）、これらの成分を含有する混合溶媒などを挙げることができる。それらの中では、本発明で目的とする膜構造および性能のＥＶＡ中空糸膜を容易に得ることができ、また比較的毒性が低い点から、ＤＭＳＯが好ましい。
【００２９】
製膜原液中のＥＶＡ系重合体の濃度は、５〜５０重量％の範囲内にあることが好ましく、１０〜３０重量％の範囲内にあることがより好ましい。この範囲を外れて濃度が高くなりすぎると中高分子量物質の透過性が下がり、また濃度が低くなりすぎると製膜原液の粘度が低くなって曳糸性に乏しくなり、また中空糸膜の機械的強度が低下することがある。
【００３０】
製膜原液には、相分離温度および粘度を調整するために添加剤を添加してもよい。添加剤としては、水；メタノール、エタノール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ポリエチレングリコール、キトサン、キチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン等の高分子化合物類；塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸リチウム、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩類などを挙げることができる。それらの中では、揮発性および毒性の心配のない水が好適である。また、内表面に目的とする緻密層を形成させるためには、塩化リチウム、酢酸リチウムなどのリチウム塩などを用いることが好ましい。
【００３１】
製膜原液は、高温では透明均一であるが、温度を下げると相分離が起こる。相分離が起こるときの温度（以下、この温度を「ＬＳＴ」と表記する。）は、５≦ＬＳＴ≦４０（℃）に調整することが好ましい。このためには、製膜原液中の添加剤の濃度を２０重量％以下にすることが好ましい。この範囲を外れて濃度が高すぎると、適当なＬＳＴを得ることができず、またＥＶＡ系重合体を製膜原液に溶解することができなくなることがある。ＬＳＴは、１０〜４０℃の範囲内であることがより好ましく、１５〜４０℃の範囲内がさらに好ましい。ここでいうＬＳＴは、９０℃から毎分１℃の割合で温度を下げたときに製膜原液が白濁するときの温度のことである。
【００３２】
本発明で目的とする膜構造および性能のＥＶＡ中空糸膜を得るためには、製膜方式は、乾湿式であることが好ましい。乾湿式による場合、二重環状ノズルの内部に中空形成剤を注入しながら製膜原液を空気中に押し出し、内表面から凝固させることにより、内表面に緻密層を形成させ、その後水浴中に導入する。製膜溶液を直接水浴中に押し出して凝固させる湿式製膜では、内表面に加えて外表面からも凝固が起こるため、外表面にも緻密層が形成されやすい。
【００３３】
また、製膜原液の温度（ＴD ）、ＬＳＴおよび通過する空気の温度（ＴA ）は、ＴD ≦ＬＳＴ＋２０、およびＬＳＴ≧ＴA という関係を満足することが好ましい。ＴD ＞ＬＳＴ＋２０またはＬＳＴ＜ＴA であると、アルブミンの阻止率が低下し、また、製膜が困難となることがある。上記の空気の温度（ＴA ）は、ＬＳＴ−５℃以下であることがより好ましい。
【００３４】
内表面に目的とする緻密層を形成させるためには、凝固を促進させることが必要であるので、ＥＶＡ系重合体を凝固させる作用を有する溶液を中空形成剤として使用することが好ましい。中空形成剤としては、ＥＶＡ系重合体を凝固させる作用を有し、かつ上記溶媒と混和性がある材料であれば特に制限なく用いることができる。中空形成剤には、通常、水性の媒体が使用される。中空形成剤としては、例えば、水；ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、アルコール等の水に対して可溶性である溶媒と水との混合物などを挙げることができる。また、必要に応じて、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸リチウム、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩を含有する水溶液などを中空形成剤に使用することもできる。
【００３５】
一般に、凝固完了後のＥＶＡ中空糸膜には湿熱処理を施す。湿熱処理温度は、通常、４０〜８０℃の範囲内、好ましくは５５〜７０℃の範囲内である。これ未満の温度では、乾燥後の寸法および性能の保存安定性が低下し、これを超える温度では、膜構造および性能に変化が生じることがある。湿熱処理は、通常、水洗を兼ねて温熱水にＥＶＡ中空糸膜を通過させる方法によって行うことができるが、湿熱処理と水洗とを必ずしも同時に行う必要がなく、飽和水蒸気雰囲気中にＥＶＡ中空糸膜を通過させて湿熱処理を行った後、水洗を行うことも可能であり、逆に水洗後湿熱処理を行うことも可能である。しかしながら、工程の簡略化の観点から、湿熱処理と水洗とを同時に行うことが好ましい。
【００３６】
湿潤状態のＥＶＡ中空糸膜は、水混和性揮発性有機溶媒に浸漬し、膜表面または内部に存在する水を置換した後、常圧ないし減圧で乾燥させる。この場合、有機溶媒としては炭素数１〜５の低級脂肪族アルコールまたはケトンを用いることが好ましい。好適な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどが挙げられる。乾燥時の温度は、５５℃以下であることが好ましく、５０℃以下であることがより好ましい。また、水蒸気圧は、約０．００２７ＭＰａ（２０ｍｍＨｇ）以下であることが好ましく、約０．００１４ＭＰａ（１０ｍｍＨｇ）以下であることがより好ましい。かかる条件により、湿潤状態の性能を維持した状態で、ＥＶＡ中空糸膜を乾燥させることができる。
【００３７】
乾燥後のＥＶＡ中空糸膜には乾熱処理を行う。乾熱処理温度は、３０〜７０℃の範囲内にあることが好ましく、３０〜６５℃の範囲内にあることがより好ましい。この範囲を超える温度では膜構造および性能に変化が生じ、この範囲未満の温度では充分な熱固定ができず、寸法および性能の保存安定性が得られないことがある。乾熱処理雰囲気下の水蒸気圧は、約０．００８０ＭＰａ（６０ｍｍＨｇ）以下にすることが好ましい。これを超える水蒸気圧では、ＥＶＡ系共重合体への水分子の吸着が起こり、乾熱処理後、ＥＶＡ系共重合体を室温雰囲気に曝された際に、この水分子の脱離に伴って膜構造や性能が変化することがある。
【００３８】
このようにして得られたＥＶＡ中空糸膜は、乾燥状態における寸法安定性に優れ、乾燥させているので、輸送等にも便利である。また、乾燥したＥＶＡ中空糸膜は、使用前に水または生理食塩水で再湿潤させることにより、乾燥前の構造および性能を再現させることができる。
【００３９】
【実施例】
以下に、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
エチレン含量３２モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１５重量部、ＤＭＳＯ７３重量部、水１０重量部および塩化リチウム２重量部を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液のＬＳＴは２８℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら４０℃の製膜原液を押し出し、１５℃の空気中を通過させ水浴中に導入した。以下、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。
【００４１】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。製膜条件を表１に、得られた膜を電子顕微鏡（倍率：６００００倍）および原子間力顕微鏡で観察した構造および性能を表２に示す。
【００４２】
実施例２
実施例１と同じ製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４３】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００４４】
実施例３
エチレン含量４７モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ ＥＳ−Ｇ１１０Ａ）１５重量部、ＤＭＳＯ７８重量部、水５重量部および酢酸リチウム２重量部からなる製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４５】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００４６】
実施例４
エチレン含量４７モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体１６重量部、ＤＭＳＯ８３重量部および水１重量部からなる製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４７】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００４８】
比較例１
エチレン含量３２モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体１５重量部、ＤＭＳＯ８４重量部および水１重量部の製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４９】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００５０】
比較例２〜３
比較例１と同じ製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥させて中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００５１】
各比較例で得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた膜の構造および性能を表２に示す。
【００５２】
比較例４
エチレン含量３２モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体１５重量部、ＤＭＳＯ６３重量部、水２０重量部および酢酸リチウム２重量部からなる製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥させて中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００５３】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた膜の構造および性能を表２に示す。
【００５４】
比較例５
実施例３と同じ製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥させて中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００５５】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた膜の構造および性能を表２に示す。
【００５６】
【表１】
【表２】
【発明の効果】
本発明のＥＶＡ中空糸膜は、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分に多孔層を有するので、代表的な中高分子量物質であるミオグロビンの高い透過性とアルブミンの高い阻止率を示すという効果を奏する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a hollow fiber membrane made of an ethylene-vinyl alcohol (hereinafter, ethylene-vinyl alcohol is abbreviated as “EVA”) polymer (hereinafter referred to as an EVA hollow fiber membrane). In particular, the present invention relates to EVA hollow fiber membranes used for blood purification membranes such as hemodialysis membranes, hemodiafiltration membranes, blood filtration membranes, and sustained slow blood filtration membranes.
[0002]
[Prior art]
Hollow fiber membranes made of EVA polymers are excellent in hydrophilicity, and thus are widely used for various separation membranes such as industrial and medical use (see JP-A-5-42208). . In particular, this hollow fiber membrane is excellent in biocompatibility and chemical stability, and has very little eluate, so that it is widely used in medical applications. As its typical use, for example, a hemodialysis membrane can be mentioned.
[0003]
In this EVA hollow fiber membrane, as a material that achieves both high permeability and high fractionability, the dense layer on the inner surface mainly governing fractionation and permeability, and a porous layer that supports the dense layer were provided. A film structure having an asymmetric structure is disclosed in Japanese Patent Publication Nos. 58-36602, 58-45239, and 5-42208.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In recent years, not only low molecular weight substances (molecular weight: less than 1000) such as urea and creatinine are removed by dialysis, but, for example, β 2 -microglobulin (hereinafter β 2 -microglobulin is abbreviated as “β 2 -MG”). .) It is also desired to remove medium high molecular weight substances (molecular weight: about 1000 to 40000) represented by (molecular weight 11800). However, the EVA hollow fiber membrane having the above asymmetric structure has been developed mainly to remove low molecular weight substances such as urea and creatinine in blood, and the removal performance of medium high molecular weight substances is not always satisfactory. Absent.
[0005]
The object of the present invention is to solve such problems of the prior art, and in particular, to provide an EVA hollow fiber membrane that is excellent in removal performance of medium high molecular weight substances and has little albumin loss. And
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent efforts to achieve the above object, the inventors of the present invention have an EVA hollow having a dense layer on the inner surface, a porous layer in a portion other than the dense layer, and a porosity and the like in a specific range. The present inventors have found that the thread membrane is excellent in both the removal performance and the fractionation performance of the medium polymer substance, and reached the present invention.
[0007]
That is, the present invention is composed of an EVA polymer, has a dense layer on the inner surface, has a porous layer in a portion other than the dense layer, has a porosity of 60 to 90%, and contains myoglobin in an aqueous system. An EVA hollow fiber membrane characterized by having a general mass transfer coefficient of 0.003 cm / min or more and a blocking rate of albumin in a bovine blood system of 97% or more.
[0008]
Further, the EVA hollow fiber membrane of the present invention has a bovine blood clearance of 175 mL / min or more in a bovine blood system at a blood flow rate of 200 mL / min and a dialysate flow rate of 500 mL / min in a membrane area of 1.6 m 2 , and β The above EVA hollow fiber membrane having a 2- MG clearance of 35 mL / min or more is included as a preferred embodiment.
[0009]
Furthermore, the EVA hollow fiber membrane of the present invention has a porosity of 30% or more at a position of 1 μm in the thickness direction from the inner surface, and the diameter of nodules forming a dense layer on the inner surface is 5 to 50 nm. The above EVA hollow fiber membrane is included as a preferred embodiment.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the EVA hollow fiber membrane of the present invention, the porous layer in a portion other than the dense layer has relatively large pores. As long as the influence on the permeability is small, the pore shape may be any of mesh, macro void and the like, and is arbitrary.
[0011]
Since the porosity of the EVA hollow fiber membrane of the present invention is 60% or more, the medium high molecular weight substance has high permeability, and since it is 90% or less, the mechanical strength is high. The porosity is preferably 65 to 85%.
[0012]
The porosity is the formula:
[Porosity] (%)
= {(W W −W D ) / ρ W } / {W D / ρ E + (W W −W D ) / ρ W } × 100
(Wherein, W W is the weight of the water-containing film, W D is the weight of the dry film, [rho W is the water density, [rho E represents the specific gravity of EVA)
Is required.
[0013]
The overall mass transfer coefficient of myoglobin in the aqueous system of the EVA hollow fiber membrane of the present invention is 0.003 cm / min or more, preferably 0.005 cm / min or more, from the viewpoint of improving the removal performance of medium high molecular weight substances. .
[0014]
The inhibition rate of albumin in the bovine blood system of the EVA hollow fiber membrane of the present invention is 97% or more from the viewpoint of minimizing the leakage of proteins useful for the human body, but is preferably 98% or more.
[0015]
Further, in the membrane area of 1.6 m 2 , the clearance of urea in the bovine blood system at a blood flow rate of 200 mL / min and a dialysate flow rate of 500 mL / min is 175 mL / min or more from the viewpoint of enhancing the removal performance of low molecular weight substances. It is preferably 180 mL / min or more, more preferably 185 mL / min or more.
[0016]
The clearance of β 2 -MG is preferably 35 mL / min or more, more preferably 40 mL / min or more, and further preferably 45 mL / min or more, from the viewpoint of enhancing the removal performance of medium high molecular weight substances. .
[0017]
Note that the overall mass transfer coefficient of myoglobin, the inhibition rate of albumin, the clearance of urea, and the clearance of β 2 -MG are all dialyzer performance evaluation criteria [Takeshi Sato et al .: Functions and indications of various blood purification methods-Blood purification Performance evaluation method and function classification. [Dialysis Society Journal, published by Japan Dialysis Medical Association, 29 (8), 1231-1245, 1996].
[0018]
The overall mass transfer coefficient of myoglobin is calculated from the clearance measured in an aqueous system (filtration flow rate Q F ′ = 0 mL / min / m 2 ):
K (Overall Mass Transfer Coefficient) (cm / min)
= Q B / A × (1-Z) × ln (1-E × Z) / (1-E)
[In the formula, E = CL / Q B , Z = Q B / Q D , CL is clearance (mL / min), Q B is blood side inlet flow rate (mL / min), Q D is dialysate side inlet Indicates the flow rate (mL / min)]
Is calculated according to
[0019]
The inhibition rate of albumin, the clearance of urea, and the clearance of β 2 -MG were measured in a bovine blood system (Q F ′ = 10 mL / min / m 2 ).
[0020]
In the EVA hollow fiber membrane of the present invention, the porosity at a position of 1 μm in the thickness direction from the inner surface is 30% or more, and the diameter of the nodules forming the dense layer on the inner surface is 5 to 50 nm. However, it is preferable in terms of high permeability of the medium high molecular weight substance. The open area ratio is more preferably 35% or more, and the nodule diameter is more preferably in the range of 5 to 45 nm.
[0021]
The hole area ratio can be determined by image analysis of an electron micrograph (magnification: 60000 times). Specifically, the hole area ratio is determined by blackening a hole portion at a position of 1 μm in the thickness direction from the inner surface of the electron micrograph of the fracture surface of the hollow fiber membrane, and using an image processing apparatus, the hole area S 1. And the total area S 2 and the formula:
[Aperture ratio] (%) = (S 1 / S 2 ) × 100
It is calculated | required by calculating based on.
[0022]
A nodule is a densely packed polymer compound particle. When the inner surface is observed with an atomic force microscope, the fibers are aligned in the length direction of the hollow fiber membrane. Or it is observed as particles.
[0023]
In the EVA hollow fiber membrane of the present invention, the dense layer is a region having a pore diameter of 5 to 50 nm. The pore diameter of the dense layer is determined by observing the dense layer surface, that is, the inner surface of the EVA hollow fiber membrane, with an electron microscope (magnification: 60000 times).
[0024]
The thickness of the dense layer is preferably in the range of 0.1 to 2 μm from the viewpoints that defects in the dense layer hardly occur, albumin rejection is high, and permeability of medium high molecular weight substances is high. The thickness of the dense layer is preferably 0.1 to 1 μm from the viewpoint of ensuring higher permeability of the medium high molecular weight substance.
[0025]
The shape of the EVA hollow fiber membrane is a hollow fiber shape. The thickness of the EVA hollow fiber membrane is preferably in the range of 3 to 2000 μm, preferably in the range of 10 to 1000 μm, from the viewpoint of securing spinnability and mechanical strength and securing the removal performance of medium high molecular weight substances. It is more preferable that it is in the range of 10 to 400 μm. The outer diameter of the EVA hollow fiber membrane is usually 40 to 5000 μm, preferably 40 to 3000 μm, and more preferably 100 to 1000 μm.
[0026]
Next, the manufacturing method of the EVA hollow fiber membrane of this invention is demonstrated. First, an EVA polymer is dissolved in a solvent to prepare a film forming stock solution.
[0027]
The EVA polymer may be any of a random copolymer of ethylene and vinyl alcohol, a block copolymer, and a graft copolymer. The ethylene content in the EVA polymer is preferably 10 to 60 mol%, and the saponification degree is preferably 95 mol% or more from the viewpoint of ensuring mechanical strength when wet and ensuring biocompatibility. The EVA polymer may be copolymerized with a polymerizable monomer such as methacrylic acid, vinyl chloride, methyl methacrylate, acrylonitrile and the like in a range of 15 mol% or less.
[0028]
The solvent for dissolving the EVA polymer contains dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO), N, N-dimethylacetamide (hereinafter referred to as DMAc), N-methylpyrrolidone (hereinafter referred to as NMP), and these components. A mixed solvent etc. can be mentioned. Among them, DMSO is preferable because an EVA hollow fiber membrane having a membrane structure and performance intended in the present invention can be easily obtained and has relatively low toxicity.
[0029]
The concentration of the EVA polymer in the film-forming stock solution is preferably in the range of 5 to 50% by weight, and more preferably in the range of 10 to 30% by weight. If the concentration is too high outside this range, the permeability of the medium high molecular weight substance will decrease, and if the concentration is too low, the viscosity of the membrane forming solution will be low and the spinnability will be poor, and the mechanical properties of the hollow fiber membrane will be low. The strength may decrease.
[0030]
In order to adjust the phase separation temperature and the viscosity, an additive may be added to the membrane forming stock solution. Additives include: water; alcohols such as methanol, ethanol, glycerin, ethylene glycol, and diethylene glycol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; polymer compounds such as polyethylene glycol, chitosan, chitin, dextran, and polyvinylpyrrolidone; lithium chloride And salts of sodium chloride, calcium chloride, lithium acetate, sodium sulfate, sodium hydroxide, and the like. Among them, water that is free from volatile and toxicity concerns is preferred. In order to form a desired dense layer on the inner surface, it is preferable to use lithium salts such as lithium chloride and lithium acetate.
[0031]
The film-forming stock solution is transparent and uniform at high temperatures, but phase separation occurs when the temperature is lowered. The temperature at which phase separation occurs (hereinafter, this temperature is referred to as “LST”) is preferably adjusted to 5 ≦ LST ≦ 40 (° C.). For this purpose, the concentration of the additive in the film-forming stock solution is preferably 20% by weight or less. If the concentration is outside this range and the concentration is too high, an appropriate LST cannot be obtained, and the EVA polymer may not be dissolved in the film-forming stock solution. LST is more preferably within a range of 10 to 40 ° C, and further preferably within a range of 15 to 40 ° C. LST here is the temperature at which the film-forming stock solution becomes cloudy when the temperature is lowered from 90 ° C. at a rate of 1 ° C. per minute.
[0032]
In order to obtain the EVA hollow fiber membrane having the target membrane structure and performance in the present invention, the membrane formation method is preferably dry and wet. In the case of dry and wet, the membrane forming stock solution is extruded into the air while injecting a hollow forming agent into the double annular nozzle and solidified from the inner surface to form a dense layer on the inner surface and then introduced into a water bath To do. In wet film formation in which a film-forming solution is directly extruded into a water bath and solidified, solidification occurs from the outer surface in addition to the inner surface, so that a dense layer is easily formed on the outer surface.
[0033]
Moreover, it is preferable that the temperature (T D ), the LST, and the temperature (T A ) of the passing air satisfy the relationship of T D ≦ LST + 20 and LST ≧ T A. If it is T D> LST + 20 or LST <T A, and decreased albumin blocking rate, also film may be difficult. The air temperature (T A ) is more preferably LST-5 ° C. or lower.
[0034]
In order to form a desired dense layer on the inner surface, it is necessary to promote coagulation, and therefore, it is preferable to use a solution having an action of coagulating the EVA polymer as a hollow forming agent. As the hollow forming agent, any material can be used without particular limitation as long as it has a function of coagulating the EVA polymer and is miscible with the solvent. For the hollow forming agent, an aqueous medium is usually used. Examples of the hollow forming agent include water; a mixture of water and a solvent that is soluble in water such as DMSO, DMAc, NMP, and alcohol. If necessary, an aqueous solution containing an inorganic salt such as lithium chloride, sodium chloride, calcium chloride, lithium acetate, sodium sulfate, or sodium hydroxide can be used as the hollow forming agent.
[0035]
In general, the EVA hollow fiber membrane after completion of coagulation is subjected to wet heat treatment. The wet heat treatment temperature is usually in the range of 40 to 80 ° C, preferably in the range of 55 to 70 ° C. Below this temperature, the storage stability of the dimensions and performance after drying decreases, and above this temperature, the membrane structure and performance may change. The wet heat treatment can be usually performed by a method in which the EVA hollow fiber membrane is passed through warm water that also serves as water washing, but the wet heat treatment and the water washing do not necessarily have to be carried out simultaneously, and the EVA hollow fiber membrane is in a saturated steam atmosphere. It is possible to carry out wet heat treatment after passing through the substrate, and it is also possible to perform wet heat treatment after washing with water. However, from the viewpoint of simplifying the process, it is preferable to perform wet heat treatment and water washing at the same time.
[0036]
The wet EVA hollow fiber membrane is immersed in a water-miscible volatile organic solvent to replace water existing on or inside the membrane, and then dried under normal or reduced pressure. In this case, it is preferable to use a lower aliphatic alcohol or ketone having 1 to 5 carbon atoms as the organic solvent. Suitable organic solvents include, for example, methanol, ethanol, amyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and the like. The temperature during drying is preferably 55 ° C. or less, and more preferably 50 ° C. or less. Further, the water vapor pressure is preferably about 0.0027 MPa (20 mmHg) or less, and more preferably about 0.0014 MPa (10 mmHg) or less. Under such conditions, the EVA hollow fiber membrane can be dried while maintaining the wet performance.
[0037]
The EVA hollow fiber membrane after drying is subjected to a dry heat treatment. The dry heat treatment temperature is preferably within a range of 30 to 70 ° C, and more preferably within a range of 30 to 65 ° C. If the temperature exceeds this range, the film structure and performance change, and if the temperature is below this range, sufficient heat fixation cannot be performed, and storage stability of dimensions and performance may not be obtained. The water vapor pressure in the dry heat treatment atmosphere is preferably about 0.0080 MPa (60 mmHg) or less. When the water vapor pressure exceeds this, adsorption of water molecules to the EVA copolymer occurs, and after the dry heat treatment, when the EVA copolymer is exposed to a room temperature atmosphere, the membrane is accompanied by the desorption of the water molecules. Structure and performance may change.
[0038]
The EVA hollow fiber membrane thus obtained has excellent dimensional stability in a dry state and is dried, so that it is convenient for transportation and the like. Moreover, the dry EVA hollow fiber membrane can reproduce the structure and performance before drying by re-wetting with water or physiological saline before use.
[0039]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[0040]
Example 1
15 parts by weight of an EVA polymer (EVAL EC-F100A, manufactured by Kuraray Co., Ltd.) having an ethylene content of 32 mol% and a saponification degree of 99%, heated at 90 ° C., 73 parts by weight of DMSO, 10 parts by weight of water and 2 parts by weight of lithium chloride It melt | dissolved and the film forming stock solution was obtained. LST of the obtained film forming stock solution was 28 degreeC. While injecting water into the double annular nozzle, a 40 ° C. film-forming stock solution was extruded, passed through 15 ° C. air, and introduced into a water bath. Then, according to a conventional method, washing with water, wet heat treatment, drying, and dry heat treatment were performed to obtain a dry hollow fiber membrane.
[0041]
The obtained hollow fiber membrane had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. The film forming conditions are shown in Table 1, and the structure and performance of the obtained film observed with an electron microscope (magnification: 60000 times) and an atomic force microscope are shown in Table 2.
[0042]
Example 2
Using the same film-forming stock solution as in Example 1, film formation was performed under the film-forming conditions shown in Table 1 to obtain a dry hollow fiber membrane. The conditions other than those in Table 1 are the same as in Example 1.
[0043]
The obtained hollow fiber membrane had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. The structure and performance of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 2.
[0044]
Example 3
A film-forming stock solution comprising 15 parts by weight of an EVA polymer having an ethylene content of 47 mol% and a saponification degree of 99% (EVAL ES-G110A manufactured by Kuraray Co., Ltd.), 78 parts by weight of DMSO, 5 parts by weight of water and 2 parts by weight of lithium acetate Was used for film formation under the conditions shown in Table 1 to obtain a dry hollow fiber membrane. The conditions other than those in Table 1 are the same as in Example 1.
[0045]
The obtained hollow fiber membrane had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. The structure and performance of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 2.
[0046]
Example 4
Film formation was carried out under the film formation conditions shown in Table 1 using a film-forming stock solution comprising 16 parts by weight of an EVA polymer having an ethylene content of 47 mol% and a saponification degree of 99%, 83 parts by weight of DMSO and 1 part by weight of water. A dry hollow fiber membrane was obtained. The conditions other than those in Table 1 are the same as in Example 1.
[0047]
The obtained hollow fiber membrane had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. The structure and performance of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 2.
[0048]
Comparative Example 1
Film formation was carried out under the film forming conditions shown in Table 1, using 15 parts by weight of an EVA polymer having an ethylene content of 32 mol% and a saponification degree of 99%, 84 parts by weight of DMSO and 1 part by weight of water. A dry hollow fiber membrane was obtained. The conditions other than those in Table 1 are the same as in Example 1.
[0049]
The obtained hollow fiber membrane had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. The structure and performance of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 2.
[0050]
Comparative Examples 2-3
Using the same film forming stock solution as in Comparative Example 1, a film was formed under the film forming conditions shown in Table 1, and dried to obtain a hollow fiber membrane. The conditions other than those in Table 1 are the same as in Example 1.
[0051]
The hollow fiber membranes obtained in the respective comparative examples had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. Table 2 shows the structure and performance of the obtained film.
[0052]
Comparative Example 4
Film formation shown in Table 1 using a film-forming stock solution comprising 15 parts by weight of an EVA polymer having an ethylene content of 32 mol% and a saponification degree of 99%, 63 parts by weight of DMSO, 20 parts by weight of water and 2 parts by weight of lithium acetate Film formation was performed under the conditions, and drying was performed to obtain a hollow fiber membrane. The conditions other than those in Table 1 are the same as in Example 1.
[0053]
The obtained hollow fiber membrane had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. Table 2 shows the structure and performance of the obtained film.
[0054]
Comparative Example 5
Using the same film forming stock solution as in Example 3, the film was formed under the film forming conditions shown in Table 1, and dried to obtain a hollow fiber membrane. The conditions other than those in Table 1 are the same as in Example 1.
[0055]
The obtained hollow fiber membrane had an outer diameter of 265 μm, an inner diameter of 175 μm, and a film thickness of 45 μm. Table 2 shows the structure and performance of the obtained film.
[0056]
[Table 1]
[Table 2]
【The invention's effect】
The EVA hollow fiber membrane of the present invention has a dense layer on the inner surface and a porous layer in a portion other than the dense layer, so that high permeability of myoglobin, which is a typical medium high molecular weight substance, and high blocking rate of albumin The effect is to show.
Claims (3)
製膜原液の温度（Ｔ Ｄ ）、ＬＳＴおよび通過する空気の温度（Ｔ Ａ ）が、Ｔ Ｄ ≦ＬＳＴ＋２０、およびＬＳＴ≧Ｔ Ａ という関係を満足するように、前記製膜原液を空気中に押し出して製造されるエチレン−ビニルアルコール系重合体中空糸膜。It is composed of an ethylene-vinyl alcohol polymer having an LST of 5 to 40 ° C. as a film forming stock solution, has a dense layer on the inner surface, has a porous layer in a portion other than the dense layer, and has a porosity of 60 ˜90%, the overall mass transfer coefficient of myoglobin in the water system is 0.003 cm / min or more, the inhibition rate of albumin in the bovine blood system is 97% or more, and at a position of 1 μm from the inner surface in the thickness direction. Ri der opening ratio is 30% or more,
Temperature of the film-forming solution (T D), LST and passing air temperature (T A) is, so as to satisfy the relationship T D ≦ LST + 20, and LST ≧ T A, extruding the film-forming stock solution in the air An ethylene-vinyl alcohol polymer hollow fiber membrane produced by
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