JP4705591B2 - 抗原または免疫原に対する免疫応答を仕立てる方法。 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年1月7日に出願された米国仮出願番号第60/534,923号の利益を主張し、その明細書は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
本明細書に記載される本発明は、全部または一部が、疾病対策予防センターからの助成R31/CCR922413−01;R31/CCR924378−01によって支援された。合衆国政府は、本発明に特定の権利を有している。
種々の病原体(例えば、感染性微生物)に対する有効な予防的および治療的ワクチンの開発は、世界的に疾病対策のための重要な目的である。多くの場合、最も有効なワクチンは、鼻通路、肺、生殖道および消化管を含む、微生物の最も一般的な侵入口、身体の粘膜表面を標的にする。
Csencsitsら、1999、JI.1382〜1389 Liu Mら、1982. J.Immunology.129(6):2653〜2661 Bice DEら、1980.Int.Arch Allergy Appl Immunol.63(4):438〜45 Bice DEら、1993.Am J Respir Cell Mol Biol.8(6):662〜667 Thompson AH.Vaccine 17:1404〜15 Liuら、Ann.N.Y.Acad.Sci.772、1995 PardollおよびBeckerieg、Immunity 3:165、1995 McDonnelおよびAskari、N.Engl.J.Med.334:42、1996 Manickanら、J.Immunol.155:259、1995 Sedegahら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:9866、1994 Barryら、Nature 377:632、1995 XuおよびLiew、Vaccine 12:1534、1994
本発明の1つの局面は、動物において所望の免疫応答を惹起することを提供し、方法であって、該動物に、抗原をコードする核酸配列を含むプライミング調製物、およびこの抗原およびリポソームを含む追加免疫調製物(抗原−リポソーム調製物)を投与する工程を包含し(異種免疫化)、それによって該動物において所望の免疫応答を惹起する。
(I.概説)
本発明は、少なくとも一部は、異種免疫化プロトコールを、リポソームと混合された抗原または免疫原と組み合わせると、豊富な免疫応答を惹起するという驚くべき発見に基づく。本出願人らは、抗原または免疫原に対する所望の免疫応答を惹起するために新規な方法を考案した。2つの例は、本発明の方法が、動物において惹起し得る頑強な免疫応答を強調する。第1に、本発明の方法は、生存ウイルスのような生存する病原体によるチャレンジから動物を保護する免疫応答を惹起するために用いられ得る。第2に、本発明の方法を用いるワクチン化は、現在利用可能なワクチンに非応答性である個体に免疫を与える。さらに、本明細書で提供される新規な方法は、リポソーム以外の任意のアジュバントの必要性なくして所望の免疫応答を達成し、それ故、多くのアジュバント、特にコレラトキシン(CT)およびE.coli熱分解性エントロトキシン(LT)のような細菌トキシンにともなうリスクおよび合併症を避ける。用いられる特定の免疫化プロトコールに依存して、本明細書に記載される方法は、以下の組み合わせを含む広範な範囲の免疫応答を誘導し得る:頑強な抗体応答、CTL生成のようなT細胞応答、ならびにTh1型サイトカイン産生および粘膜部位における局所免疫。
本発明の方法およびキットの1つの構成要素は、「プライミング(priming)」免疫の使用であり、これは、1種以上の抗原のその後の投与に備えて、その同じ抗原を動物(特に、ヒト患者)に初期投与することを包含する。具体的には、用語「プライミング」とは、本明細書で使用される場合、望ましい抗原に対する免疫応答を誘導する抗原を用いる最初の免疫をいい、同じかまたは異なる、ワクチン送達系の状況で投与される場合に、その望ましい抗原でその後に再度免疫される際に、その同じ抗原に対するより高いレベルの免疫応答を再現する。
本明細書で使用される場合、用語「抗原」または「免疫原」とは、交換可能に使用され、関心のある動物内で免疫応答を誘導し得る、全てのペプチド配列またはタンパク質配列を包含すると解釈される。この用語「抗原」または「免疫原」は、既知の抗原または野生型抗原のペプチドアナログまたはタンパク質アナログを包含し、これらのアナログは、野生型抗原よりも可溶性でありかつ安定性であり得、そして抗原が、より免疫学的に活性であるかまたは特定の細胞型における発現のためにより最適である(すなわち、ヒト化コドンの利用)ようにする、特定の変異または改変も含みうる。抗原はまた、特定のアミノ酸置換が、天然に存在する抗原に対して行われたペプチドであり得る。この置換は、天然に存在する抗原のタンパク質構造、もしくはその一部(既知の防御性エピトープ(すなわち、CTLエピトープ)、または既知のエピトープ(1つの病原体に限定されていても、されていなくてもよい)の合成由来のつらなり(string)(多価ワクチン)を含む)を変化させる。
(C.albicansが挙げられる);Cryptococcus spp.(C.neoformansが挙げられる)。
プライミング調製物において使用される核酸は、RNAまたはDNA(ゲノムDNA、合成DNAまたはcDNAが挙げられる)であり得る。好ましくは、そのヌクレオチド配列は、DNA配列であり、最も好ましくは、cDNA配列である。哺乳動物内での抗原性ペプチドの発現を得るために、その抗原性ペプチドをコードするヌクレオチド配列が適切なベクター系中に与えられることが必要である。「適切なベクター」とは、本明細書で使用される場合、その抗原性ペプチドが、免疫応答を誘起するに十分な量で哺乳動物内で発現されることを可能にする任意のベクターを意味する。
用語「病原体」とは、本明細書で使用される場合、宿主細胞において感染を引き起こし、、任意のウイルス、細菌および寄生生物をいう。
本発明はまた、粘膜部位を介したワクチン適用のためのリポソームベースの抗原送達プラットフォーム技術を提供する。本発明は、よりバランスのとれたTh応答、または混合されたTh応答を達成するために、リポソーム封入技術、粘膜部位への特異的送達、ならびにアジュバントおよび異種免疫プロトコルの使用を組み合わせる。
本発明のリポソームを、以下の脂質濃度で調製した:ホスファチジルコリン/コレステロール/ジセチルホスフェートが7/3/0.5モル%。ジセチルホスフェートを、クロロホルム+5%エタノールに溶解し、超音波処理し、次いでホスファチジルコリンおよびコレステロールを添加した。脂質をLabconcoロータリーエバポレーターにおいて1時間乾燥し、そして痕跡量のクロロホルムを、Freezone 4.5 Freeze Dry Systemを一晩用いた凍結乾燥によって除去した。脂質薄膜を、10mM HEPES−緩衝液、150mM NaCl(pH7.4)(HBS)中の125〜300μg/mlの濃度の抗原(例えば、B型肝炎表面抗原(HBsAg))とともに水和し、そして0.2μmナイロンフィルターで濾過した。この混合物を徹底的にボルテックスし、そして1時間沈降させ、次いで再度ボルテックスして、多層小胞の形成を確実にした。次いで、得られたリポソームを3サイクルの凍結−融解に供した(1サイクル=1時間の凍結および室温での1時間の融解)。リポソームのサイズを、N4 MD Submicron Particle Size Analyzer(Coulter Electronics)を用いて測定した。ζ電位を、Zeta−Puls ζ電位分析器(Brookhaven Instruments)を用いて、5mM HEPES緩衝液、1.0mM NaCl(pH7.4)中で測定した。
本発明のリポソームを、以下の脂質濃度で調製した:ホスファチジルコリン/コレステロール/ジセチルホスフェートが7/3/0.5モル%。ジセチルホスフェートを、クロロホルム+5%エタノール中に溶解し、超音波処理し、次いでホスファチジルコリンおよびコレステロールを添加した。脂質をLabconcoロータリーエバポレーターにおいて1時間乾燥し、そして痕跡量のクロロホルムを、Freezone 4.5 Freeze Dry Systemを一晩用いた凍結乾燥によって除去した。脂質薄膜を、10mM HEPES−緩衝液、150mM NaCl(pH7.4)中の125〜300μg/mlの濃度の抗原(例えば、HBsAg)とともに水和し、そして0.2μナイロンフィルターで濾過した。この混合物を徹底的にボルテックスし、そして1時間沈降させ、次いで再度ボルテックスして、多層小胞の形成を確実にした。次いで、このリポソームを3サイクルの凍結−融解に供した(1サイクル=1時間の凍結および室温での1時間の融解)。第3サイクルの後、リポソームを水浴中で50℃まで温め、そして携帯型Avanti−マイクロエクストルーダを用いて、1.0μmの孔サイズを有するポリカーボネートフィルターを通して押出した。リポソームのサイズを、上記の通りに測定した。
本発明のリポソームを、以下の脂質濃度で調製した:ホスファチジルコリン/コレステロール/リン酸ジセチル 7/3/0.5モル%。リン酸ジセチルを、クロロホルム+5%のエタノール中に溶解させ、超音波処理し、次いで、ホスファチジルコリンおよびコレステロールを添加した。脂質をLabconcoロータリーエバポレーターで1時間乾燥させ、クロロホルムの痕跡をFreezone 4.5凍結乾燥システムを用いて一晩凍結乾燥することによって除去した。脂質フィルムを、10mM HEPES緩衝液、150mM NaCl(pH7.4)中の125μg/ml〜300μg/mlの濃度で抗原(例えば、HBsAg)を用いて水和し、0.2μmのナイロンフィルターで濾過した。その混合物を徹底的にボルテックスし、1時間静置し、次いで、再度ボルテックスして多重膜の小胞の形成を確実にした。次いで、そのリポソームを3サイクルの凍結−解凍(1サイクル=1時間凍結させ、室温で1時間解凍する)に供した。3回目のサイクルの後、リポソームを水浴中で50度に温め、手持ち式のAvanti押出し成形機を用いて最初に1.0μmの孔径、次いで0.4μmの孔径、最後に0.2μmの孔径を有するポリカーボネートフィルターを通して押し出した。次いで、リポソームのサイズを上記のように測定した。
本発明のリポソームを以下の脂質濃度で調製した:ホスファチジルコリン/コレステロール/リン酸ジセチル 7/3/0.5モル%。リン酸ジセチルを、クロロホルム+5%のエタノール中に溶解させ、超音波処理し、次いで、ホスファチジルコリンおよびコレステロールを添加した。脂質をLabconcoロータリーエバポレーターで1時間乾燥させ、クロロホルムの痕跡をFreezone 4.5凍結乾燥システムを用いて一晩凍結乾燥することによって除去した。脂質フィルムを、100mg/mlのマルトースを含むHBS中の125μg/ml〜300μg/mlの濃度で抗原(例えば、HBsAg)を用いて水和し、0.2μmのナイロンフィルターで濾過した。その混合物を徹底的にボルテックスし、1時間静置し、次いで、再度ボルテックスして多重膜の小胞の形成を確実にした。次いで、そのリポソームを3サイクルの凍結−解凍(1サイクル=1時間凍結させ、室温で1時間解凍する)に供した。リポソームのサイズを測定し、リポソームをFreezone 4.5凍結乾燥システムを用いて一晩凍結乾燥した。凍結乾燥リポソームを、必要な抗原濃度に達するように、対応する量の水とともにボルテックスすることによって再構成した。
以下のアッセイは、本発明の特定の工程を行うために必要とされ得る。通常、当業者が認識するように、異なるが機能的に等価な多くのアッセイが、同一の目的を達成するために使用され得る。従って、具体的に記載されるアッセイのいずれも、明確に記載されない限り限定するものではない。
免疫したマウスの収集したサンプルにおける抗HBsAg特異的抗体応答(例えば、Ig、IgG、IgA、IgG1およびIgG2a)を、ELISAによって試験した。3層の(抗原−試験サンプルまたはIg標準物質−HRP結合検出抗体)ELISAを、Ig、IgG、IgG1およびIgG2a抗体を試験するために設計した。10μg/mlの純粋なHBsAg(50μl)(Advanced Immune Chemical)を、96ウェルのELISAプレートにコーティングした。血清または分泌サンプルの連続希釈物を、遮断工程の後に添加した。ヤギ抗マウスIg(H+L)−HRP、ヤギ抗マウスIgG−HRP、ヤギ抗マウスIgG1−HRPおよびヤギ抗マウスIgG2a−HRP(SouthernBiotech)を検出抗体として使用して、サンプル中の抗HBsAg特異的Ig、IgG、IgG1およびIgG2aをそれぞれ試験した。連続希釈したIgG、IgG1およびIgG2a標準物質を使用して、それぞれ、IgG、IgG1およびIgG2a抗体ELISAについての標準曲線を作成した。5層捕捉ELISAを用いて、マウスIgAおよびマウスIgGについて粘膜サンプルを試験した。4mg/mlのラット抗マウスIgA捕捉抗体(50μl)をELISAプレートにコーティングして、血清および粘膜(糞便、膣、肺洗浄物および唾液)部位からIgA抗体を捕捉した。2μg/mlの精製HBsAg(100μl)を添加して、抗HBsAg特異的IgA抗体に結合させる。ヤギ抗HBsAgを使用して、上記工程において捕捉されたHBsAgに特異的に結合させる。ロバ抗ヤギIgA−HRPが、基質−TMBからの発色前の最終的な検出抗体であった。粘膜IgGの検出のために、ラット抗マウスIgG抗体を捕捉抗体として使用し、その後、HBsAg、ヤギ抗HBsAgおよびロバ抗ヤギIgG−HRPを、IgA ELISAで使用したのと同じ濃度で使用した。
HBsAg特異的IgG抗体のアビディティを、定量的ELISAアビディティアッセイを用いて評価する。アッセイを、抗原−抗体相互作用を妨げるためにカオトロピック試薬の尿素を追加して、IgG抗体についての最適条件を用いて実施する。一貫した正確な結果を保証するために、試験したサンプル希釈物中のIgGの相対量は、100ng/ml〜150ng/mlであり、これは、標準曲線の直線で定量的な部分の範囲内である。希釈したサンプルを、最初にHBsAgをコーティングしたELISAプレート上で室温にて1時間インキュベートして、抗原−抗体結合を生じさせる。ウェルを洗浄し、続いて標準的なELISA緩衝液(0.05% Tween−20および1%ウシ血清アルブミンを含むPBS)またはELISA緩衝液中の種々の濃度の尿素とともに室温で15分間インキュベートする。さらに洗浄した後、ELISAを従来のとおりに行う。アビディティ指標(AI)を、以下の式に従って計算する:尿素の非存在下でのIgG(ng/ml)/尿素の存在下でのIgG(ng/ml)。
免疫したマウスおよび無刺激マウス由来の脾臓または末梢血液細胞を、ELISPOTアッセイによるIFN−γおよびIL−10分泌細胞の測定のために、インビトロで培養した。ELISPOTアッセイを、市販の抗体ペアおよび試薬(BD Pharmingen)ならびにMultiscreen−IPマルチウェルELISPOTプレート(Millipore、Hopkington、MA)を用いて確立した。インビトロ培養物を、1mlあたり10μg/2.5×106細胞の濃度にてHBsAgペプチドで20〜22時間刺激した。ペプチドを含まない培養物をネガティブコントロールとして使用し、抗CD3またはCon Aで刺激した培養物をポジティブコントロールとして使用した。この研究からのIFN−γおよびIL−10 ELISPOTプレートを、Cellular Technology Ltd.(Cleveland、OH)によって、スポットの頻度およびスポットサイズの両方について、この目的のために設計されたデジタルプレートリーダーおよびソフトウェアを用いて定量的に分析した。
インビボCTLアッセイは、免疫した動物におけるCTL活性を測定することについて最近文献に記載されている(参考文献:Estcourt,M.J.ら、2002、Int.Immunol.14(1):31−37;Barber,D.L.ら、2003、J.Immunol.171:27−31;Kumaraguru,U.ら、2004、J.Immunol.172:33719−3724)。このインビボアッセイは、2ラウンドのHBsAg−DNAワクチンIM、その後、本発明のリポソーム調製物(例えば、HBsAg−リポソーム)INを与えたマウスを使用する。抗体応答の測定のためにサンプル収集を完了した後(INブーストの6週間もしくはそれ以上の期間後)、マウスにDNAブーストを与え、記憶T細胞を活性化エフェクター細胞に動員する。7日〜12日後、動員したエフェクター細胞の活性を、これらの細胞がマウスに静脈内養子移入されるHBsAgペプチドでパルスした標的を特異的に殺傷する能力を決定することによって定量する。マウスに、生体内色素であるCFSE(FITCチャネルにおける蛍光放射)で差次的に標識される無刺激マウス由来の2つの細胞集団(ペプチドでパルスされないCFSElow細胞、およびHBsAg由来のL(d)−限定的免疫優性ペプチド(HBsAgの28〜39)でパルスされるCFSEhigh細胞)を与える。非パルスCFSElow集団と比較したペプチドパルスCFSEhigh集団の消失が、以下に示される式によるペプチド特異的殺傷の指標である。無刺激レシピエントのコホートにおけるこれら2つの集団のパーセンテージが、細胞移入についての内部標準として役立つ。このアッセイの概要を以下に示す。
________________________________________
標的細胞調製:
無刺激脾細胞:CFSElowで標識する。ペプチドでパルスしない。フローサイトメトリーによって標識を確認する。
無刺激脾細胞:CFSEhighで標識する。ペプチドでパルスしない。フローサイトメトリーによって標識を確認する。
同数のCFSElow細胞とCFSEhigh細胞とを混合する(各々、1〜1.5×107細胞)。
インビボCTLアッセイ:
免疫したマウスおよび無刺激マウスの両方のコホートに細胞を静脈内移入する。
20〜24時間後、脾臓を採取し、フローサイトメトリーおよびELISPOTアッセイのために処理する。
割合=CFSElow細胞 : CFSEhigh細胞のパーセンテージ
特異的溶解%=1−(無刺激マウスにおける割合/免疫したマウスにおける割合)×100
________________________________________
。
B型肝炎ウイルスは、高度に種特異的であり、ヒトおよびいくつかの非ヒト霊長類のみに感染する。この問題を回避するために、HBsAgを発現する組換えウイルスを、マウスにおける生ウイルスチャレンジのために使用して、HBVワクチン接種プロトコルの保護効力を試験した。本発明者らは、ベクターHBsAg抗原を発現する遺伝子操作した弱毒化ワクシニアウイルス(VV−HBsAg)(これは、Bernard Moss博士、Laboratory of Viral Diseases、NIAID、NIH(Smith,MackettおよびMoss、1983、Nature 302:490−495)により快く提供された)を使用してマウスをチャレンジした。ウイルスチャレンジのために病原抗原を発現する組換えワクシニアウイルスを使用することの可能性および有用性は、C型肝炎およびHIVを含む数種のウイスル疾患モデルにおいて、マウスで最近実証されている(Pancholi,P.ら、2004、J.Virol.77(1):382−90;Marata,K.ら、2003、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(11);Belyakov,IMら、1998、Proc.Natl.Acad.Sci USA 95(4):1709−14)。
CTLは、十分に認識され標準化されたプロトコル(例えば、BD Biosciences、San Diego、CAによって提供される試薬およびキットを参照のこと)に従って、表面CD8+細胞内IFNγ+表現型によって規定され得る。これらの試薬を使用して、表現型によって規定されるCTLの頻度を、フローサイトメトリー分析によって決定した。この目的のために、肺および脾臓から回収した単核細胞をHBsAg CTLペプチド(HBsAgの28〜39)を用いてインビトロでゴルジインヒビターの存在下で5時間活性化し、蓄積した細胞内サイトカインの分泌を防いだ。次いで、製造業者の指針に従って、細胞をCD8について表面染色し、透過化処理し、そして細胞内IFNγを染色した。
宿主動物(例えば、CD1マウスまたはBalb/cマウス)を免疫するために、本願HBsAg−リポソーム調製物を使用する一次免疫を、0週目にその動物に投与した。6週目に、HBsAg−リポソーム二次ブースト免疫を、投与した。
図3は、15μgのHBsAg−リポソームでCD1マウスを鼻内免疫した後の、HBsAg特異的抗体の血清力価を示す。HBsAg特異的抗体の力価の有意なブーストが、同じAg調製物の二次ブースト投与を使用した場合、観察された。しかし、ブースト投与をしない場合、力価は、一次免疫後約4週間目にそのピークに到達し、8週を通して同様のレベルのままであった。さらに、15μgのHBsAg−リポソームは、3μg投与量の市販のGSKワクチンと少なくとも同程度に有効である。
CD1マウスを、上記リポソーム調製物中に封入した3μgまたは15μgのいずれかのHBsAgで免疫し、二次ブースト投与を行ったか、または二次ブースト投与は行わなかった。図4は、15μgのHBsAg−リポソームは、市販のGSKワクチン(3μg)と少なくとも同程度に有効であったことを示す。しかし、同じリポソーム調製物中にある3μgのHBsAgは、それよりもかなり有効ではなく、二次ブースト投与は、力価の有意な増加をもたらさないようであった。
投与経路の効果を試験するために、CD1マウスおよびBalb/cマウスを、上記と同じHBsAg−リポソーム調製物を用いて、鼻内(IN)投与または筋肉内(IM)投与を介して免疫した。抗体力価を、(一次)免疫の8週間後に測定した。CD1およびBalb/cの両方において、15μgのHBsAg−リポソームのIN投与およびIM投与の両方(二次ブーストを伴うか、または二次ブーストを伴わない)は、3μgの上記GSKワクチンと少なくとも同程度に有効であった(図5および図6)。
上記HBsAg−リポソーム調製物が、新鮮な形態または凍結乾燥形態として使用されなければならないか否かを試験するために、CD1マウスを、新鮮なリポソーム調製物または凍結乾燥リポソーム調製物のいずれかで、鼻内投与経路または筋肉内投与経路のいずれかによって免疫した。すべての血清Ig力価は、一次免疫の8週間後に測定した。
リポソームサイズの効果を、サイズが4μm、1μmおよび0.2μmであるリポソーム中にHBsAg(15μg/マウス)を封入することによって評価した。定量的ELISAアッセイを使用して、単一サイズのリポソームによる鼻内免疫後または3種すべてのサイズの等量混合物による鼻内免疫後に、HBsAg特異的血清IgGレベルを測定した。種々のサイズのリポソームの混合物は、単一サイズのリポソームよりも免疫原性であり得ることが可能である。HBsAgの全量および脂質の全量は、4つの群において同じであった。
本発明者らは、HBsAg特異的血清IgG抗体を生成する際のリポソーム:タンパク質比の重要性を決定した。この決定は、マウスを、本発明者らの標準的リポソーム含量またはそのリポソーム濃度の1/2および1/3のHBsAg−リポソーム(15μg/マウス、0週目にプライムし、6週目にブーストした)で鼻内免疫することによった。そのリポソーム:HBsAg比を1/2および1/3に減少させると、血清IgG応答が、不釣合いなことに、本発明者らの標準リポソーム調製物から得た応答のそれぞれ35%および2%まで減少した(n=8匹の動物/群;血清IgGを、ブーストの2週間後に各群から得た血清プールに関して測定した)。従って、上記HBsAgを封入するために使用したリポソームの量は、高レベルのHBsAg特異的血清抗体応答を生成するために有意な効果を有する。
サイトカインは、免疫系(例えば、細胞媒介性免疫およびアレルギー型応答)における生物学的効果のほとんどの原因となる、ホルモン性メッセンジャーである。このサイトカインは、多数であるが、サイトカインは、機能的に2つの群(炎症促進性であるサイトカイン、および本質的に抗炎症性であるがアレルギー応答を促進するサイトカイン)に分割され得る。
1960年代後期において始まって、粘膜免疫は、この免疫がヒトにおける呼吸ウイルスに対する防御と相関することが示されたときに、呼吸ウイルスに対する重要な防御であると認識された。ほぼ同時期に、IgAクラスの抗体は、気道および他の粘膜表面において特に優勢であること、および粘膜免疫の媒介因子であることが、見出された。他の研究は、局所ワクチン接種を介して感染に対する防御を発生させる際に、粘膜免疫が理想的には刺激され得ることをその後に確認した。
§測定せず。
¶サンプルを入手不能。
DNAワクチン免疫は、宿主(ヒトを含む)において防御免疫応答を生じると最近記載された。米国特許第6,632,663号およびWO 03/075955 A1(本明細書中に参考として援用される)を参照のこと。
HBsAg−DNA免疫は、弱い抗体応答誘導因子である(実施例10)が、T細胞応答の非常に強い誘導因子である。HBsAg−DNAで筋肉内免疫(0週間目および6週間目に100μg、記憶CTLを動員するために11週間目にブースター投与)した後、平均87%±8%のHBsAg特異的死滅が、インビボCTLアッセイを使用して読出し情報として観察された(n=4匹のマウス)。HBsAg−DNA免疫はまた、HBsAg特異的T細胞によるサイトカイン応答を、1型サイトカインプロフィールに向って強く偏向させた。図13は、HBsAg−DNAで免疫したマウスに由来する脾細胞による、IFN−γおよびIL−10についてのELISPOTアッセイからの結果を示す。HBsAgタンパク質(T細胞エピトープを含む)およびHBsAg由来の免疫優性CTLペプチド(Ishikawa,T.ら、1998、J.Immunol.161:5842)の両方ともが、高頻度でIFN−γ分泌細胞を生じたが、非常に少数のIL−10分泌細胞しか生じなかった。従って、HBsAg−DNAによる同種免疫は、代表的な強く偏向したTh1型プロフィールを生じる。このことは、2種の異なるマウス系統において観察されたTh1型IgG1:IgG2a比と一致する(図10および図11)。
HBsAg−リポソームによる筋肉内DNA免疫は、全抗体の生成に対する弱い刺激であった(実施例11)が、これは、Th1偏向型細胞媒介性免疫応答を刺激する際に非常に有効であった(実施例11)。記憶T細胞応答および記憶B細胞応答を生じる際にDNA免疫が有効であったか否かを決定するために、本発明者らは、異種免疫プロトコルを開発した。このプロトコルにおいて、HBsAg−DNA免疫を、プライミング投与として使用し、HBsAg−リポソームを、ブースター投与として使用する。DNAが、T細胞記憶応答およびB細胞記憶応答を生成する際に有効である場合には、これらの応答は、種々の形態の上記抗源(HBsAg−リポソーム)でブーストした後に示され得る。従って、本発明は、異種免疫実験設計を提供する。このプロトコルの変化形は、慣用的に過ぎず、充分に本発明の範囲内にある(上記プロトコルに関する並べ替えについて、実施例16を参照のこと)。
抗体アビディティ(すなわち、抗原−抗体結合の全体的強さ)は、病原体の制御において重要な役割を果たし得、アビディティが高い抗体は、アビディティが低い抗体よりも一般的に有効である。上記HBsAg抗原についてのHBsAg特異的IgG血清抗体の結合強度を決定するために、定量的IgGアビディティアッセイを、抗原−抗体複合体を破壊するためにカオトロピック試薬である尿素を使用して開発した。アビディティが高い抗体ほど、その抗体に結合した上記抗原を解離させるためには、より高濃度の尿素を必要とする。図18は、同種免疫レジメンにより免疫したマウスにおけるIgGアビディティの代表的結果(左パネル)および異種免疫レジメンにより免疫したマウスにおけるIgGアビディティの代表的結果(右パネル)を示す。結果は、アビディティ指数として示される。このアビディティ指数は、(尿素非存在下での遊離IgGのμg)/(尿素存在下での遊離IgGのμg)である。このアッセイにおいて得られ得る最大比は、1.0である。この最大比は、各グラフの上部に点線として示される。
C57BL/6マウスは、上記HBsAgタンパク質に対して非応答性である(参考文献:Schirmbeck,R.ら、J.Virol.69(10):5929〜34)。上記のHBsAgについての市販のGSKワクチンを受けるヒトの約5%〜約10%も、同様である。異種免疫が非応答性マウスにおける免疫応答を誘導し得るか否かを決定するために、以下の実験を実施した(表D)。1つの群(A群)のC67BL/6マウスを、HBsAg−リポソームを2回鼻内送達して免疫した。予期したとおり、これらのマウスは、検出可能なレベルの抗HBsAg血清IgGを生じなかった。その後、これらのマウスと、第二群の未刺激マウス(B群)とを、HBsAg−DNAを2回筋肉内送達して免疫した。DNAワクチン接種に応答した両方の群のマウスにおける血清IgGレベルは、同等であった(A群およびB群について、それぞれ12.8μg/mlおよび8.0μg/ml)。その後、各群を、HBsAg−リポソームでさらにブーストし、その後、最終血清IgGレベルを測定した。驚くべきことに、両方の群のC57BL/6マウスは、等しく高レベルの抗HBsAg血清IgGを示した(A群、238μg/ml;B群、310μg/ml)。この実験からの結果は、3つの事項を示す。1)異種免疫は、非応答性マウス系統において高い抗体応答を刺激し得る。2)免疫の順序が、血清IgG応答の誘導のために重要である。3)相乗作用的抗体応答が、異種免疫応答後に観察される。
多くの細胞内病原体からの防御免疫には、しばしば、IFN−γ高産生性であるTh1偏向型免疫応答と、病原体に感染した細胞を死滅させ得る細胞溶解性Tリンパ球(CTL)の生成とが、必要である。本発明者らのワクチン送達プロトコルにより生成される細胞媒介性免疫応答を評価するために、本出願人らは、CTL応答を測定するためのインビボアッセイと、HBsAg特異的IFN−γ分泌細胞およびHBsAg特異的IL−10分泌細胞(それぞれ、Th1応答およびTh2応答)の頻度を数えるためのELISPOTアッセイとを確立した。
さらなる研究によって、上記異種免疫プロトコルの2つのパラメーター(DNAプライミングおよび抗原−リポソームブースト)が、CTL応答および/または抗体応答について良好な免疫原性を依然として保持しながら変化され得る程度を、決定した。表Eは、DNAプライミング投与が用量および送達速度に関して変化した、マウスにおけるインビボCTL死滅活性および血清IgG応答の結果を示す。示される第一のプロトコル(A)は、0週間目および3週間目のDNA送達(合計用量200μg)と、6週間目のHBsAg−リポソームブーストとからなる。このプロトコルは、前の実施例において示されたように、ほぼ最大の特異的CTL死滅活性および高レベルのHBsAg特異的血清IgGを生じる。合計200μgである2回の投与から合計100μgである1回の投与へとそのDNAを減少させる(B)と、同レベルのCTL応答および抗体応答を生じる。その1回の(1×)DNAプライミング用量を、3日間のタイムスパン内で送達される2つの部分に分割することと、そのリポソームブースト投与を3週間短縮することとからなる、さらなる改変(C)によって、高いCTL死滅活性および抗体応答が維持された。減少したDNAプライミング用量(D)において、CTLレベルおよび抗体レベルの両方が減少し始める徴候が存在する。100分の1のDNA(E)において、CTL活性は、依然として、最大値の約2/3であり、一方、抗体レベルは、ほぼ検出不能である。従って、そのDNAブースター免疫の用量およびタイミングの両方におけるかなりの変動が、高いCTLレベルおよび抗体レベルという望ましい結果を依然として維持しながらも、可能である。
上記異種免疫レジメンが、そのCD8+IFNγ+表現型により規定される局所粘膜CTLまたは全身CTLを生じたか否かを決定するために、Balb/cマウスを、2回のHBsAg−DNA IM(筋肉内)とその後の1回のHBsAg−リポソームIN(鼻内)とによって、免疫した。2回のHBsAg−DNAでの免疫後に1回の空リポソームで免疫したBalb/cマウスと、非免疫マウスとが、コントロールとして役立った。これらのマウスに、上記リポソーム免疫の14日間後に、上記HBsAgを発現する組換えワクシニアウイルス(VV−HBsAg)で鼻内チャレンジした。ウイルスチャレンジの5日間後に、肺(局所粘膜区画)単核球および脾臓(全身区画)単核球を、単離し、そしてCTLの存在について試験した。抗原特異的CTLを、フローサイトメトリー分析により決定されるそのCD8+IFNγ+表現型によって同定した。表Gは、その肺または脾臓のいずれかにおいて、未刺激マウスはほとんどCTLを生じなかったことを示す。かなりの数のCTLが、DNAおよび空リポソームで免疫したマウスの肺において生じた。かなり少ない数のCTLがまた、その脾臓において生じた。しかし、DNAとHBsAg−リポソームとの組み合わせで免疫したマウスは、その肺において局所的にHBsAg特異的CTLの広範囲の増殖を生じ、脾臓区画においてかなりの数のHBsAg特異的CTLを生じた。これらのデータは、この異種免疫プロトコルの両方の要素が、ウイルスによるチャレンジの後に、肺粘膜において多数の抗原特異的局所CTLを生じることを示す。著しいことには、抗原特異的CTLはまた、その脾臓区画においても検出される。このことは、抗原特異的CTLの全身応答を示す。
ζ 免疫蛍光分析を、ウイルスチャレンジの5日間後に、肺単核球(n=1/群)および脾細胞(n=5/群)に対して実施した。細胞を、106細胞について10μmのHBsAg CTLペプチドを用いて、インビトロにて5時間刺激した。その後、細胞を、表面のCD8および細胞内IFN−γについて染色した。
表Hは、特定のHBsAgワクチン送達プラットフォームを用いて生じた免疫応答の特徴を要約する。11種の別個の免疫プロトコル(同種免疫プロトコルおよび異種免疫プロトコル)を開発した。これらのプロトコルに対する免疫応答を特徴付けた。免疫スケジュールおよびワクチン成分は、示される通りである。すべての抗体応答は、最後のブースター免疫の2週間後に測定した。プロトコル8およびプロトコル9は、上記異種免疫プラットフォームの短縮バージョンであることが、留意されるべきである。HBsAgをモデル抗原として使用して、本出願人らは、免疫応答が、特定の結果(すなわち、抗体応答レベル、Tヘルパーサイトカインプロフィール(Th1対Th2)、分泌IgA粘膜免疫の発生、および細胞溶解性T細胞の惹起)に向かって方向付けら得ることを示した。これらの研究は、特定の環境下で特定の病原体に対する防御免疫を生じてTh1型免疫応答もしくはTh2型免疫応答または混合型応答/よりバランスのとれた(more balanced)応答を支持するように免疫応答を調節するために使用され得る、合理的基礎を提供する。
当業者は、本明細書中に記載される発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を、認識するか、または慣用的に過ぎない実験しか使用せずに確認し得る。そのような等価物は、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (14)
- 動物において所望の免疫応答を惹起するためのキットであって、以下:
a)抗原をコードする核酸を含むプライミング調製物;および
b)リポソーム中にカプセル化された該抗原を含む追加免疫調製物
を含み、該プライミング調製物は筋肉内投与され、そして、該追加免疫調製物が鼻腔内投与されることを特徴とする、キット。 - 前記所望の免疫応答が病原体に対するものであり、そして前記抗原が病原体特異的抗原である、請求項1に記載のキット。
- 前記免疫応答が、前記病原体に対する保護免疫を与える、請求項2に記載のキット。
- 前記病原体が、ウイルスである、請求項2または3に記載のキット。
- 前記ウイルスがHBVであり、そして前記病原体特異的抗原がHBsAgである、請求項4に記載のキット。
- 前記所望の免疫応答が前記動物におけるTh1応答に偏向している、請求項1に記載のキット。
- 前記追加免疫調製物中のリポソームが、0.5〜5μmの平均サイズである、請求項1に記載のキット。
- 前記追加免疫調製物中のリポソームが、2〜4μmの平均サイズである、請求項7に記載のキット。
- 前記リポソームがアニオン性リポソームである、請求項1に記載のキット。
- 前記アニオン性リポソームがホスファチジルコリン、コレステロールおよびジセチルホスフェートを含む、請求項9に記載のキット。
- ホスファチジルコリン、コレステロールおよびジセチルホスフェートが、7モル%:3モル%:0.5モル%の比である、請求項10に記載のキット。
- 前記追加免疫調製物がアジュバントを含まない、請求項1に記載のキット。
- 請求項1に記載のキットであって、さらに、以下:
c)前記動物に前記プライミング調製物を筋肉内投与し、次いで、前記追加免疫調製物を鼻腔内投与して、該動物における免疫応答を惹起するための使用者に対する指示書
を備える、キット。 - 前記動物が、ヒトである、請求項1に記載のキット。
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