JP4696256B2 - バンコマイシン耐性グラム陽性細菌用抗菌剤 - Google Patents
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Description
重合開始・安定剤として、デキストラン又はデキストランとグルコースを用いて、バンコマイシン(VCM)抱合粒子を製造した。デキストランとしては、平均分子量が10K(10,000)、70K及び150Kのものを用いた。
VCM抱合量=VCM添加量−抱合されなかったVCM量
VCM抱合率(%)=VCM抱合量÷VCM添加量×100
0.001N塩酸溶液20mLに、VCM 40mg及びグルコース1000mg(反応液中濃度5w/v%)を溶解した。次いで、200μLのnBCA(反応液中濃度1.0v/v%)を撹拌下加えた。600rpmで2時間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。その後、反応溶液に0.1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、中和後15分間撹拌した。Millex-SV (5μm)filter(商品名)で濾過後、濾液をCentriprep-YM10 Filter (商品名)を用いて2000rpmで10分間遠心濾過した。
0.001N塩酸溶液10mlに、VCM 20mgと糖類を加えて溶解した。糖類としては、デキストラン70K 100mg(V-1%D)、グルコース500mg(V-5%G)、又はデキストラン70K 100mg及びグルコース500mg(V-1%D5%G)を用いた。また、コントロールとして、0.001N塩酸溶液10mlに糖類のみ(デキストラン70K 10mg及びグルコース100mg)を溶解したものを調製した(1%D5%G-Blank)。次いで、100μLのnBCAを撹拌下加えた。600rpmで1時間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。重合反応時の反応溶液のpHは3.6であった。その後、反応溶液に0.1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、中和後15分間撹拌した。Millex-SV (5μm)filter(商品名)で濾過後、濾液をCentriprep-YM10 Filter (商品名)を用いて2600rpmで15分間遠心濾過した。
0.001N塩酸溶液7mLに、VCM 20mgと糖類を加えて溶解した。糖類としては、デキストラン70K 100mg(30%EtOH-V-1%D)、グルコース500mg(30%EtOH-V-5%G)、又はデキストラン70K 100mg及びグルコース500mg(30%EtOH-V-1%D5%G)を用いた。また、コントロールとして、0.001N塩酸溶液7mLに糖類のみ(デキストラン70K 100mg及びグルコース500mg)を溶解したものを調製した(30%EtOH-1%D5%G-Blank)。撹拌下、3mLのEtOHを加え、次いで100μLのnBCAを加えた。600rpmで15分間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。その後、反応溶液に0.1N水酸化ナトリウム水溶液(110μL)を滴下し、中和後10分間撹拌した。Millex-SV (5μm)filter(商品名)で濾過後、濾液をCentriprep-YM10 Filter (商品名)を用いて2600rpmで15分間遠心濾過した。
(方法1)
0.001N塩酸−10%エタノール水溶液40mLに、VCM 80mgを加えて溶解した。該VCM溶液10mLに糖類を加えて溶解した。糖類としては、デキストラン70K 100mg(10%EtOH-V-1%D)、又はデキストラン70K 100mg及びグルコース500mg(10%EtOH-V-1%D5%G)を用いた。また、コントロールとして、0.001N塩酸−10%エタノール水溶液10mLに糖類のみ(デキストラン70K 100mg及びグルコース500mg)を溶解したものを調製した(10%EtOH-DG-Blank)。次いで、100μLのnBCAを撹拌下加えた。600rpmで30分間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。重合反応時の反応溶液のpHは3.6であった。
0.001N塩酸−20%エタノール水溶液40mLに、VCM 80mgを加えて溶解した。該VCM溶液10mLに糖類を加えて溶解した。糖類としては、デキストラン70K 100mg(20%EtOH-V-D)、グルコース500mg(20%EtOH-V-G)、又はデキストラン70K 100mg及びグルコース500mg(20%EtOH-V-DG)を用いた。また、コントロールとして、0.001N塩酸−20%エタノール水溶液10mLに糖類のみ(デキストラン70K 100mg及びグルコース500mg)を溶解したものを調製した(20%EtOH-DG-Blank)。次いで、100μLのnBCAを撹拌下加えた。600rpmで30分間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。重合反応時の反応溶液のpHは3.6であった。
(方法1、水溶媒)
0.001N塩酸溶液10mLに、VCM 20mg及び重合開始・安定剤を加えて溶解した。重合開始・安定剤としては、Tween20(商品名) 100μL(VTw)、又はTween20(商品名) 100μL及びグルコース500mg(VGTw)を用いた。次いで、100μLのnBCAを撹拌下加えた。600rpmで1時間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。重合反応時の反応溶液のpHは3.8であった。nBCA添加から1分間後、各反応溶液に薄白濁が見られた。
0.001N塩酸−10%エタノール水溶液溶媒10mLに、VCM 20mg及び重合開始・安定剤を加えて溶解した。重合開始・安定剤としては、Tween20(商品名) 100μL(10%EtOH-V-1%T)、又はTween20(商品名) 100μL及びグルコース500mg(10%EtOH-V-1%T5%G)を用いた。コントロールとして、上記溶媒10mLに重合開始・安定剤のみ(Tween20(商品名) 100μL(10%EtOH-1%T-Blank)、又はTween20(商品名) 100μLとグルコース500mg(10%EtOH-1%T5%G-Blank))を溶解したものを調製した。次いで、100μLのnBCAを撹拌下加えた。600rpmで1時間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。重合反応時の反応溶液のpHは3.8であった。nBCA添加から1分間後、各反応溶液に薄白濁が見られた。
製造例5で製造したVCM抱合粒子(10%EtOH-V-1%D5%G、実施例1)及び製造例6で製造したVCM抱合粒子(10%EtOH-V-1%T5%G、実施例2)を用いて、各種菌株に対する抗菌活性(最小発育阻止濃度;MIC)を調べた。比較として、粒子に抱合しないVCMの抗菌活性を調べた(比較例1)。
10mLの0.001N塩酸溶液に、アンピシリン(ABPC)20mg、デキストラン70K 100mg及びグルコース500mgを加えて溶解した。次いで、100μLのnBCA (Histoacryl(登録商標)、Braun社、独国Melsungen)(反応液中濃度1.0v/v%)を撹拌下加えた。600rpmで2時間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。重合反応時の反応溶液のpHは3.6であった。その後、0.1N水酸化ナトリウム水溶液110μLを滴下し、中和後30分間撹拌した。Millex-SV (5μm)filter(商品名、MILLIPORE社)で濾過後、濾液をCentriprep-YM10 Filter (商品名、MILLIPORE社)を用いて2600rpmで15分間遠心濾過した。
ABPC抱合量=ABPC添加量−抱合されなかったABPC量
ABPC抱合率(%)=ABPC抱合量÷ABPC添加量×100
製造例7で製造したABPC抱合粒子(ADG、実施例3)を用いて、上記実施例1、2及び比較例1に記載した方法と同様の方法により、各種菌株に対する抗菌活性(最小発育阻止濃度;MIC)を調べた。比較として、粒子に抱合しないABPCの抗菌活性を調べた(比較例2)。その結果を下記表8に示す。
0.01N塩酸溶液10mLに、LVFX 20mg、Tween20(商品名) 100μL及びグルコース500mgを加えて溶解し、溶液のpH値を3.2付近に0.1N HClをもちいて調製した。次いで、100μLのnBCAを撹拌下加えた。600rpmで1時間室温にて撹拌し、重合反応を行なった。重合反応時の反応溶液のpHは3.8であった。nBCA添加から2分後、各反応溶液に薄白濁が見られた。その後、0.1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、中和後30分間撹拌した。Millex-SV (5μm)filter(商品名、MILLIPORE社)で濾過後、濾液をCentriprep-YM10 Filter (商品名、MILLIPORE社)を用いて2600rpmで15分間遠心濾過した。
LVFX抱合量=LVFX添加量−抱合されなかったLVFX量
LVFX抱合率(%)=LVFX抱合量÷LVFX添加量×100
製造例8で製造したLVFX抱合粒子(LTwG、実施例4)を用いて、上記実施例1、2及び比較例1に記載した方法と同様の方法により、各種菌株に対する抗菌活性(最小発育阻止濃度;MIC)を調べた。比較として、粒子に抱合しないLVFXの抗菌活性を調べた(比較例3)。その結果を下記表10に示す。
Claims (14)
- 抗生物質を抱合するシアノアクリレートポリマー粒子を有効成分として含有する、該抗生物質の単独処理に対し耐性を有するバンコマイシン耐性腸球菌用の抗菌剤。
- 前記耐性の有無は、米国CLSIが定めるMICに基づく基準値と比較して、抗菌すべき前記細菌に対する前記抗生物質のMIC値が高いか否かにより決定される請求項1記載の抗菌剤。
- 前記抗生物質が、ペプチド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、キノロン系抗生物質及びテトラサイクリン系抗生物質から成る群より選ばれる少なくとも1種である請求項1又は2記載の抗菌剤。
- 前記抗生物質が、バンコマイシン、アンピシリン、セフジニル、セフチブテン、メロペネム、ビアペネム、レボフロキサシン、テトラサイクリン及びミノサイクリンから成る群より選ばれる少なくとも1種である請求項3記載の抗菌剤。
- 前記抗生物質が、バンコマイシン、アンピシリン及びレボフロキサシンから成る群より選ばれる少なくとも1種である請求項4記載の抗菌剤。
- 前記抗生物質がバンコマイシンである請求項5記載の抗菌剤。
- 前記粒子が、シアノアクリレートモノマー、糖類及び/又はポリソルベート、並びに前記抗生物質の共存下において、前記モノマーをアニオン重合させることにより製造された粒子であり、前記糖類が、水酸基を有する単糖類、水酸基を有する二糖類及び水酸基を有する多糖類から成る群より選ばれる少なくとも1種である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の抗菌剤。
- 前記アニオン重合が低級アルコール水溶液を溶媒として行なわれる請求項7記載の抗菌剤。
- 前記溶媒が5〜25体積%エタノール水溶液である請求項8記載の抗菌剤。
- 前記糖類が、水酸基を有する単糖類及び水酸基を有する多糖類から成る群より選ばれる少なくとも1種の糖類である請求項7ないし9のいずれか1項に記載の抗菌剤。
- 前記ポリソルベートがポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートである請求項7ないし10のいずれか1項に記載の抗菌剤。
- 前記粒子の平均粒径が40nm〜600nmである請求項1ないし11のいずれか1項に記載の抗菌剤。
- シアノアクリレートモノマー、ポリソルベート及び/又は糖類、並びに抗生物質の共存下において、低級アルコール水溶液中で前記シアノアクリレートモノマーをアニオン重合させることを含む、抗生物質を抱合するシアノアクリレートポリマー粒子の製造方法であって、前記糖類が、水酸基を有する単糖類、水酸基を有する二糖類及び水酸基を有する多糖類から成る群より選ばれる少なくとも1種である、方法。
- 前記アニオン重合がポリソルベート及び前記糖類の共存下で行なわれる請求項13記載の方法。
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